CN108467498A - 一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶及其制备方法与应用，属于生物材料领域。该超分子水凝胶含有β‑环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖与明胶通过主客体作用而结合的部分；β‑环糊精羧基化衍生物通过酰胺基团接枝到壳聚糖上。制备方法为将活化的β‑环糊精羧基化衍生物通过酰胺基团接枝到壳聚糖上，然后加入明胶，使接枝的β‑环糊精羧基化衍生物与明胶上的芳香基团通过主客体相互作用，即得壳聚糖和明胶的超分子水凝胶。本发明所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶具有剪切稀化和自愈合特性，能用于可注射的细胞或药物的载体；水凝胶中的β‑环糊精基团与明胶中的芳香基团通过主客体作用，可用于细胞载体与组织工程材料。

Description

一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
壳聚糖是一种资源非常丰富的多糖，具有良好的生物相容性与可降解性，是制备水凝胶的优良材料。目前壳聚糖水凝胶的制备途径主要是化学交联法，通过化学交联剂与壳聚糖氨基、羟基等活性基团反应，构成水凝胶网络；但化学交联剂往往具有细胞毒性，限制了壳聚糖水凝胶在细胞载体与组织工程的应用。同时化学交联的壳聚糖水凝胶不具有触变性与可逆性，不能通过注射的方式进入体内。
明胶是胶原的分解产物，含有角蛋白、弹性蛋白、软骨素等，可以促进细胞粘附和生长。明胶具有热可逆性，当适当浓度的明胶水溶液温度由40℃降至25℃左右时，明胶的分子构象由自由卷曲转变为螺旋形，形成凝胶，升温后又可变回溶胶，因此明胶在细胞载体与组织工程中有广泛的应用。但明胶的上临界溶解温度过低(通常低于25℃)，在体内环境中不能维持凝胶状态，因此作为细胞载体或水凝胶支架时不能起到输送和保护细胞的作用。
结合壳聚糖和明胶的优势构建两者的复合材料是目前的研究热点之一，尤其是复合膜和多孔支架材料。例如蔡宁等报道利用静电纺丝法制备壳聚糖/明胶复合纳米纤维膜，具有良好的力学性能与耐水性能(中国发明专利CN201611270384.4)。杨正龙报道以有机硅烷偶联剂KH-560为交联剂，采用冷冻干燥法，制备出力学性能优良的交联壳聚糖/明胶复合多孔支架，用于细胞粘附与增殖(中国发明专利CN201310724099.5)。壳聚糖和明胶的复合水凝胶亦有报道。高大元等报道了以羧甲基壳聚糖和明胶为原料，利用静电纺丝技术制得复合纤维膜，再与戊二醛蒸汽进行交联反应得到复合水凝胶，可用于伤口敷料(中国发明专利CN201510952349.X)。
尽管壳聚糖/明胶复合水凝胶材料已有报道，但如何构建具有可逆溶胶-凝胶转变、可注射性，同时提高明胶上临界溶解温度的壳聚糖/明胶复合水凝胶仍属空白，而这种新型壳聚糖/明胶复合水凝胶在细胞载体与组织工程有巨大的应用潜力。
发明内容
本发明针对现有技术中壳聚糖和明胶复合水凝胶包含有毒化学交联剂、不具有可逆的溶胶和凝胶转变与可注射性以及明胶上临界溶解温度过低的问题，提供了一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶及其制备方法与应用。
根据本发明的第一方面，提供了一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶，该超分子水凝胶含有β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖与明胶通过主客体作用而结合的部分；所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖由β-环糊精羧基化衍生物通过酰胺基团接枝到壳聚糖上。
优选地，所述主客体作用是所述接枝到壳聚糖上的β-环糊精羧基化衍生物与明胶中上的芳香基团相互作用形成。
优选地，所述接枝到壳聚糖上的β-环糊精羧基化衍生物为端羧基的β-环糊精衍生物；所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖中壳聚糖的粘均分子量为5万道尔顿～15万道尔顿，脱乙酰度大于85％。
优选地，所述超分子水凝胶的上临界溶解温度为22.8℃～27.5℃；当温度为25℃时，所述超分子水凝胶的凝胶时间为3s～120s；所述超分子水凝胶的弹性模量为1000Pa～2000Pa，具有剪切稀化与自愈合能力。
优选地，当该超分子水凝胶处于溶胶状态时，所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的浓度为0.5mg/mL～4.0mg/mL；优选地，所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的浓度为1.0mg/mL～3.0mg/mL；所述明胶的质量为超分子水凝胶的质量的4％～10％；优选地，所述明胶的质量为超分子水凝胶的质量的6～8％。
按照本发明的另一方面，提供了一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶的制备方法，包含以下步骤：
(1)活化β-环糊精羧基化衍生物：配制β-环糊精羧基化衍生物溶液，加入催化剂，充分混匀，使β-环糊精羧基化衍生物的羧基活化，得到活化的β-环糊精羧基化衍生物溶液；
(2)制备β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖：配制壳聚糖溶液，将该壳聚糖溶液加入到步骤(1)得到的活化的β-环糊精羧基化衍生物溶液中，充分混匀后，20℃-35℃条件下充分反应1h～4h，所述活化的β-环糊精羧基化衍生物上的活化羧基与所述壳聚糖上的氨基发生酰胺反应，使所述β-环糊精羧基化衍生物接枝到所述壳聚糖上，纯化后即得β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖；
(3)制备超分子水凝胶：将步骤(2)所得β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶解后，得到β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶液，向该β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶液中加入明胶，充分混匀后，所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖上接枝的β-环糊精羧基化衍生物与所述明胶上的芳香基团通过主客体相互作用，即得壳聚糖和明胶的超分子水凝胶。
优选地，步骤(1)所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的混合物；步骤(3)所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶液中β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的浓度为0.5mg/mL～4.0mg/mL，优选为1.0mg/mL～3.0mg/mL；所述明胶的质量为所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶的质量的4％～10％，优选为6％～8％。
优选地，步骤(1)所述β-环糊精羧基化衍生物溶液的浓度为0.02mg/mL～0.08mg/mL；步骤(2)所述壳聚糖溶液的浓度为5mg/mL～20mg/mL；步骤(2)中所述壳聚糖溶液与所述活化的β-环糊精羧基化衍生物溶液的体积比为(3～6):1；步骤(2)中所述壳聚糖溶液和步骤(3)中所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶液的pH均为3.5～5.5。
按照本发明的另一方面，提供了所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶应用于可注射体内的细胞或药物载体。
按照本发明的另一方面，提供了所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶应用于组织工程材料。
与现有的壳聚糖与明胶复合水凝胶相比，本发明提供的壳聚糖与明胶的超分子水凝胶具有如下优势：
(1)本发明中β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的引入可显著提高明胶的上临界溶解温度与弹性模量。流变学测试表明，所述超分子水凝胶的凝胶动力学可通过改变水凝胶组分的含量进行调节，上临界溶解温度随β-环糊精修饰的壳聚糖的含量增加而上升；凝胶时间随β-环糊精修饰的壳聚糖的含量增加而缩短；所述超分子水凝胶的弹性模量随β-环糊精修饰的壳聚糖的含量增加而呈上升趋势。
(2)通过剪切速率扫描试验表明，本发明所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶具有剪切稀化和自愈合特性，在持续剪切力的作用下，所述超分子水凝胶的粘度快速下降，状态从凝胶向溶胶转变；当停止剪切时，所述超分子水凝胶的粘度迅速恢复，状态又从溶胶向凝胶转变。这一特性使本发明提供的超分子水凝胶具有可注射性，可通过微创注射的方式进入体内，最大程度地减小伤口，同时保护所装载的细胞或药物等功能成分。
(3)本发明所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶具有良好的生物相容性，所述超分子水凝胶的制备不使用化学交联剂以及其他共价结合的方式。本发明中明胶中的芳香基团被壳聚糖侧链的β-环糊精的空腔结构包裹，因此所述超分子水凝胶为壳聚糖侧链的β-环糊精基团与明胶中氨基酸(如酪氨酸、苯丙氨酸等)的芳香基团通过主客体作用结合形成，主客体作用温和且可逆，而且还是人体内普遍存在的超分子作用力，因此本发明所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶可用于细胞载体与组织工程材料。
附图说明
图1为不同β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖含量的超分子水凝胶。
图2为不同β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖含量的超分子水凝胶的弹性模量。
图3为不同β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖含量的超分子水凝胶的剪切稀化与自愈合性质，其中图3(a)为剪切速率与剪切粘度之间的关联曲线，图3(b)剪切恢复后，剪切速率与剪切粘度之间的曲线。
图4为本发明所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶的结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶的制备方法，包含以下步骤：
(1)β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的合成：称取4.0g羧甲基β-环糊精溶解于80mL去离子水，加入3.6g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2.2g N-羟基丁二酰亚胺的混合物，充分搅拌混匀2h，使羧甲基β-环糊精的羧基活化，得到活化的羧甲基β-环糊精溶液；称取4g壳聚糖溶解于400mL 1％醋酸溶液，加入到活化的羧甲基β-环糊精溶液，充分混匀，室温下搅拌反应24h。用截留分子量2000的透析袋透析3天，然后10000转/分钟离心5分钟，收集上清液，冻干，即得羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖；
(2)超分子水凝胶的制备：称取5mg步骤(1)所得羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖溶解于10mL体积分数1％醋酸溶液，得到浓度为0.5mg/mL的羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖溶液；称取0.8g明胶分别加入所述羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖溶液中，40℃下充分搅拌溶解，常温下静置得到超分子水凝胶。
实施例2
以实施例1为基础，不同点为：将步骤(2)中羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的量改为10mg，其余均与实施例1相同。
实施例3
以实施例1为基础，不同点为：将步骤(2)中羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的量改为20mg，其余均与实施例1相同。
实施例4
以实施例1为基础，不同点为：将步骤(2)中羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的量改为40mg，其余均与实施例1相同。
以上实施例制备的壳聚糖与明胶的超分子水凝胶如图1所示，图1中，Gel/CS-g-CD表示壳聚糖和明胶的超分子水凝胶，8/0.5,8/1.0,8/2.0,8/4.0分别表示β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的浓度分别为0.5mg/mL、1.0mg/mL、2.0mg/mL和4.0mg/mL，明胶的质量占超分子水凝胶的质量为8％。通过氢谱核磁共振表明羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的接枝率约为20％。图4为本发明壳聚糖和明胶超分子水凝胶的结构示意图，从图4可以得知，所述β-环糊精羧基化衍生物接枝到所述壳聚糖上，纯化后即得β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖，明胶中的芳香基团被壳聚糖侧链的β-环糊精的空腔结构包裹。
流变测试结果表明，当羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的浓度依次为0mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、2.0mg/mL和4.0mg/mL时，超分子水凝胶的上临界溶解温度分别为22.8℃,23.8℃,24.5℃,25.6℃,27.5℃(表1),表1为不同含量β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖含量的超分子水凝胶的上临界溶解温度，Gel/CS-g-CD表示所述壳聚糖与明胶的超分子水凝胶，8/0.5,8/1.0,8/2.0,8/4.0分别表示羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖浓度为0.5mg/mL、1.0mg/mL、2.0mg/mL和4.0mg/mL，明胶的含量为质量百分比8％，UCST为上临界溶解温度。当羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的浓度依次为0mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、2.0mg/mL和4.0mg/mL时，超分子水凝胶在25℃下的凝胶时间依次为116s,60s,42s,18s和3s(表2)。温度越低，凝胶时间越短；一定温度范围内，温度越高，凝胶时间越长。表2为不同含量β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖含量的超分子水凝胶在25℃下的凝胶时间。Gel/CS-g-CD表示所述壳聚糖与明胶的超分子水凝胶，8/0.5,8/1.0,8/2.0,8/4.0分别表示羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖含量为0.5mg/mL,1.0mg/mL,2.0mg/mL和4.0mg/mL，明胶的含量为质量百分比8％，GT为凝胶时间。
表1
表2
频率扫描试验表明，超分子水凝胶的弹性模量随羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的浓度增加而上升(图2)；剪切速率扫描试验表明，超分子水凝胶的粘度随剪切速率迅速下降，从最初的5000～6000Pa.s下降至不足100Pa.s，如图3(a)所示；停止剪切后10分钟，其粘度恢复65～75％，恢复程度随羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的浓度增加而增加，如图3(b)所示。以上结果表明，表明本实施例制备的壳聚糖与明胶的超分子水凝胶可通过改变羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的浓度调节其凝胶动力学与力学性能，在明胶过量的情况下，增加羧甲基β-环糊精修饰的壳聚糖的浓度可增加两者之间的主客体作用，从而提高超分子水凝胶的上临界溶解温度，缩短成胶时间，提高弹性模量，并加速自愈合进程。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶，其特征在于，该超分子水凝胶含有β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖与明胶通过主客体作用而结合的部分；所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖由β-环糊精羧基化衍生物通过酰胺基团接枝到壳聚糖上。
2.如权利要求1所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶，其特征在于，所述主客体作用是所述接枝到壳聚糖上的β-环糊精羧基化衍生物与明胶中上的芳香基团相互作用形成。
3.如权利要求1所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶，其特征在于，所述接枝到壳聚糖上的β-环糊精羧基化衍生物为端羧基的β-环糊精衍生物；所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖中壳聚糖的粘均分子量为5万道尔顿～15万道尔顿，脱乙酰度大于85％。
4.如权利要求1所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶，其特征在于，所述超分子水凝胶的上临界溶解温度为22.8℃～27.5℃；当温度为25℃时，所述超分子水凝胶的凝胶时间为3s～120s；所述超分子水凝胶的弹性模量为1000Pa～2000Pa，具有剪切稀化与自愈合能力。
5.如权利要求1所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶，其特征在于，当该超分子水凝胶处于溶胶状态时，所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的浓度为0.5mg/mL～4.0mg/mL；优选地，所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的浓度为1.0mg/mL～3.0mg/mL；所述明胶的质量为超分子水凝胶的质量的4％～10％；优选地，所述明胶的质量为超分子水凝胶的质量的6～8％。
6.一种壳聚糖和明胶的超分子水凝胶的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)活化β-环糊精羧基化衍生物：配制β-环糊精羧基化衍生物溶液，加入催化剂，充分混匀，使β-环糊精羧基化衍生物的羧基活化，得到活化的β-环糊精羧基化衍生物溶液；
(2)制备β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖：配制壳聚糖溶液，将该壳聚糖溶液加入到步骤(1)得到的活化的β-环糊精羧基化衍生物溶液中，充分混匀后，20℃-35℃条件下充分反应1h～4h，所述活化的β-环糊精羧基化衍生物上的活化羧基与所述壳聚糖上的氨基发生酰胺反应，使所述β-环糊精羧基化衍生物接枝到所述壳聚糖上，纯化后即得β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖；
(3)制备超分子水凝胶：将步骤(2)所得β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶解后，得到β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶液，向该β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶液中加入明胶，充分混匀后，所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖上接枝的β-环糊精羧基化衍生物与所述明胶上的芳香基团通过主客体相互作用，即得壳聚糖和明胶的超分子水凝胶。
7.如权利要求6所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的混合物；步骤(3)所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶液中β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖的浓度为0.5mg/mL～4.0mg/mL，优选为1.0mg/mL～3.0mg/mL；所述明胶的质量为所述壳聚糖和明胶的超分子水凝胶的质量的4％～10％，优选为6％～8％。
8.如权利要求6所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述β-环糊精羧基化衍生物溶液的浓度为0.02mg/mL～0.08mg/mL；步骤(2)所述壳聚糖溶液的浓度为5mg/mL～20mg/mL；步骤(2)中所述壳聚糖溶液与所述活化的β-环糊精羧基化衍生物溶液的体积比为(3～6):1；步骤(2)中所述壳聚糖溶液和步骤(3)中所述β-环糊精羧基化衍生物修饰的壳聚糖溶液的pH均为3.5～5.5。
9.权利要求1-5任一所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶应用于可注射体内的细胞或药物载体。
10.权利要求1-5任一所述的壳聚糖和明胶的超分子水凝胶应用于组织工程材料。
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