CN108014344A - pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体及制备方法与应用 - Google Patents

pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体及制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体及制备方法与应用。该纳米药物载体为核壳结构，所述核壳结构由壳聚糖和三聚磷酸钠通过离子交联组成核，由环糊精羧基化衍生物堆积组成壳。该纳米药物载体的制备方法包括以下步骤：环糊精羧基化衍生物的活化、环糊精化壳聚糖的合成和环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备。通过疏水相互作用将疏水性药物载入所述纳米粒子，该纳米药物载体具有pH和温度双重响应，可用于靶向药物输送，提高药物的利用率。

Description

pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体及制备方法与应用
技术领域
本发明属于纳米医药领域，具体涉及一种pH/温度双重响应的环糊精化壳聚糖纳米药物载体及其制备方法。
背景技术
壳聚糖是由甲壳素经过脱乙酰基后的产物，是天然多糖中唯一的碱性多糖，具有很好的生物相容性、可降解性、可修饰性，因而广泛应用于生物医学领域的各个方面。基于壳聚糖的两亲性纳米药物载体能有效解决抗肿瘤药物溶解度小、吸收差、生物利用度低等问题。目前常用的制备两亲性壳聚糖纳米粒子的方法有共价改性-自组装法和离子交联-自组装法。例如，马小军等报道利用亲油性小分子石胆酸对壳聚糖进行修饰，得到两亲性的壳聚糖材料，再经自组装获得粒径200-400nm且分布均匀的纳米胶束(中国发明专利CN200810013523.4)；姜丹宁等报道通过低分子量的壳聚糖聚阳离子与三聚磷酸钠(TPP)进行离子交联制备壳聚糖纳米微球，并利用壳聚糖链上丰富的氨基与荧光素异硫氰酸酯(FITC)反应得到壳聚糖纳米微球荧光探针(中国发明专利CN201410420061.3)。共价改性-自组装法制备的壳聚糖纳米粒子由于其对生物活性大分子独特的保护与缓释作用，主要用于基因包载，同时存在生物毒性、产率低、过程繁琐、成本高昂等缺点；离子交联-自组装法操作更加简单，环境友好，易于实现，但由于离子键作用较弱，形成的纳米粒子骨架密度低，药物主要分布于粒子表面，容易造成药物突释。
在药物控制释放方面，现有技术中已经报道了一些能够智能响应控制药物释放的壳聚糖纳米粒子，主要是将具有温敏、光敏、磁响应特性的材料引入到壳聚糖纳米粒子中，使其能够响应温度、光照、磁场等信号的变化而控制药物的释放。例如，崔巍等报道了将光敏性小分子二酸芘甲酯引入壳聚糖纳米药物载体，在365nm紫外光照射下，纳米粒子破碎，同时释放出药物(中国发明专利CN200910308930.2)。利用载体对肿瘤与正常组织及血液间pH差异的响应，来实现药物在肿瘤组织的特异性释放，是当前研究肿瘤靶向药物载体的热点。pH响应的药物载体不需要外部信号刺激(如光照、磁场等)，能够利用对体内pH变化的响应自动调节药物的释放，简单方便，条件温和。尽管现有技术中已有多种pH响应的肿瘤靶向纳米药物载体，但还没有壳聚糖纳米药物载体。此外，构建具有多重响应性的纳米药物载体也是当前肿瘤靶向治疗的前沿研究方向。
发明内容
本发明解决了现有技术中药物载体导致药物突释，需要外部信号刺激来响应的技术问题，提供了一种pH和温度双重响应的壳聚糖纳米药物载体。
根据本发明的第一方面，提供了一种pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体，该纳米药物载体为核壳结构，所述核壳结构由壳聚糖和交联剂通过离子交联组成核，由环糊精羧基化衍生物堆积组成壳。
优选地，所述交联剂为三聚磷酸钠、三聚磷酸钾或焦磷酸钾中的至少一种。
优选地，所述纳米药物载体为实心核壳结构或空心核壳结构；所述核壳结构为粒径100nm～300nm的纳米粒子。
优选地，所述环糊精羧基化衍生物为含有端羧基的环糊精衍生物；
优选地，所述环糊精羧基化衍生物为羧甲基环糊精。
优选地，所述环糊精羧基化衍生物的环糊精基团为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
优选地，所述壳聚糖的粘均分子量为5万道尔顿～15万道尔顿，脱乙酰化程度大于80％。
根据本发明的另一方面，提供了一种pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)环糊精羧基化衍生物的活化：将环糊精羧基化衍生物溶解于去离子水，得到环糊精羧基化衍生物溶液；在该环糊精羧基化衍生物溶液中加入催化剂后充分混匀，使环糊精羧基化衍生物的羧基活化，得到活化的环糊精羧基化衍生物溶液；
(2)环糊精化壳聚糖的合成：将壳聚糖溶解于pH为5～6的酸性溶液中，得到壳聚糖溶液；将步骤(1)得到的活化的环糊精羧基化衍生物溶液加入到所述壳聚糖溶液中，充分混匀后，所述活化的环糊精羧基化衍生物通过酰胺反应修饰到壳聚糖分子链上，分离纯化后即得到环糊精化壳聚糖；
(3)环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备：将步骤(2)得到的环糊精化壳聚糖溶解于pH为5～6的酸性溶液中，得到环糊精化壳聚糖溶液；将三聚磷酸钠溶于去离子水中，得到三聚磷酸钠溶液；将所述三聚磷酸钠溶液加入到所述环糊精化壳聚糖溶液中，充分混匀后得到乳白色的悬浊液，经0.8μm～1μm微孔过滤器过滤除去杂质，得到pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体。
优选地，步骤(1)所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的混合物，其中1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的质量之比为1:1～2:1；步骤(1)所述的环糊精羧基化衍生物溶液的浓度为0.02g/mL～0.1g/mL；步骤(2)所述的壳聚糖溶液的浓度为0.01g/mL～0.05g/mL；步骤(2)所述的环糊精羧基化衍生物溶液与壳聚糖溶液的体积比为1：3～1：6；步骤(3)所述的环糊精化壳聚糖溶液的浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL；步骤(3)所述的三聚磷酸钠溶液的浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL，步骤(3)所述的三聚磷酸钠溶液与环糊精化壳聚糖溶液的体积比为1：1～1：5；步骤(2)和步骤(3)所述的酸性溶液为醋酸、甲酸、柠檬酸和稀盐酸溶液中的至少一种；步骤(2)所述的充分混匀的方法为搅拌12h～36h；步骤(3)所述的充分混匀的方法为搅拌1h～3h。
优选地，步骤(2)中将疏水性药物溶液加入到所述环糊精化壳聚糖溶液中，充分混匀后得到含药物的环糊精化壳聚糖溶液；步骤(3)中将所述三聚磷酸钠溶液加入到所述含药物的环糊精化壳聚糖溶液中，充分混匀后得到乳白色的悬浊液，经0.8μm～1μm微孔过滤器过滤除去杂质，得到pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体；
优选地，所述疏水性药物溶解于N,N-二甲基乙二酰胺中，得到浓度为0.1～0.5mg/mL的疏水性药物溶液；所述疏水性药物溶液与所述环糊精化壳聚糖溶液的体积比为1:2～1:4，搅拌1h～3h后充分混匀得到含药物的环糊精化壳聚糖溶液。
优选地，步骤(2)所述活化的环糊精羧基化衍生物与壳聚糖的反应式为：
其中R为烷烃链；n为155～465。
根据本发明的另一方面，提供了pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体的应用，用于包载疏水性药物；
优选地，所述疏水性药物为疏水性抗肿瘤药物；
优选地，疏水性抗肿瘤药物包括阿霉素、紫杉醇和喜树碱中的至少一种。
与现有技术相比，本发明提供的pH和温度双重响应的环糊精化壳聚糖纳米药物载体具有如下有益效果：
(1)本发明所述的纳米药物载体具有pH响应性，能够响应肿瘤微环境与正常组织及血管间pH差异，在血液偏中性环境中保持稳定，而在肿瘤弱酸性环境中快速释放药物。能够响应肿瘤微环境与正常组织及血管间pH差异，在模拟的人体血液环境(pH 7.4)中保持稳定，其24小时的累积药物释放率约为40％，48小时的累积药物释放率约为50％；而在模拟的肿瘤弱酸性环境(pH 5.5)中能够快速释放药物，其24小时、48小时的累积药物释放率分别达到约65％和80％。因此该药物载体可用于肿瘤靶向药物的输送，提高药物的生物利用度，降低毒副作用。现有技术是通过外部信号刺激如光照、磁场等进行响应，本发明所述的纳米粒子载体能受pH响应而不需要外部信号刺激，能够利用对体内pH变化的响应自动调节药物的释放，简单方便，条件温和。
(2)兼具温度响应性，在室温25℃下，其24小时、48小时的累积药物释放率分别约为30％和35％，而在模拟体内温度37℃下，其24小时、48小时的累积药物释放率分别达到约40％和50％。因此，该药物载体在室温下较为稳定，有利于保存和运输，而在体内较为活跃，有利于药物释放。保持了离子交联-自组装法制备壳聚糖纳米粒子的优点，即操作简单，环境友好，易于实现，同时克服了该方法在包载药物方面的缺点，pH和温度双重响应实现药物的稳定与控制释放，现有技术采用离子交联-自组装法制备的壳聚糖纳米粒子容易造成药物突释，而我们可以通过pH和温度控制药物释放，没有突释现象，实现了药物的稳定与控制释放。
附图说明
图1为实心核壳结构的环糊精化壳聚糖纳米药物载体的透射电镜(TEM)图像；
图2为空心核壳结构的环糊精化壳聚糖纳米药物载体的透射电镜(TEM)图像；
图3为包载阿霉素的环糊精化壳聚糖纳米粒子的体外药物释放。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
pH/温度双重响应的实心环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备
(1)环糊精化壳聚糖(CS-g-CD)的合成：称取2g壳聚糖(脱乙酰化程度95％，粘均分子量10万)溶解于100mL 1％醋酸水溶液(pH～5.6)，得到浓度为2％(w/v)的壳聚糖溶液；称取2g羧甲基化环糊精溶解于50mL去离子水，得到浓度为4％(w/v)的环糊精溶液；往所述环糊精溶液中加入2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与1g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，室温下搅拌反应2h，使环糊精衍生物的羧基活化，得到活化环糊精溶液。将所述活化环糊精溶液与所述壳聚糖溶液充分混合，室温下搅拌反应24h，所述环糊精羧基化衍生物通过酰胺反应修饰到壳聚糖分子链上，活化的环糊精羧基化衍生物与壳聚糖发生接枝反应，使用截留分子量为2000的透析袋将反应产物往蒸馏水中透析三天(每6小时换一次水)，然后将透析后的反应产物以4000转/分钟的速度离心5分钟，将所得沉淀物冷冻真空干燥24小时，即得到环糊精化壳聚糖。
(2)环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备：称取8mg上述环糊精化壳聚糖溶解于20mL1％醋酸水溶液(pH～5.6)，得到浓度为0.4mg/mL的环糊精化壳聚糖溶液；将24mg三聚磷酸钠TPP溶于60mL去离子水中，得到同浓度的TPP溶液。将所述TPP溶液缓慢加入到所述环糊精化壳聚糖溶液中，室温下搅拌反应1h，得到乳白色的悬浊液，TPP与环糊精化壳聚糖的壳聚糖主链通过离子相互作用形成紧密交联的疏水核结构，而环糊精化壳聚糖的侧链环糊精基团具有亲水性，因此在外面形成一层亲水壳结构。经0.8μm微孔过滤器过滤除去杂质，即得到环糊精化壳聚糖纳米粒子。
本实施例制备的环糊精化壳聚糖纳米粒子如图1所示，为平均直径约200nm的实心球形颗粒，其中，经TPP交联改性的壳聚糖组成疏水核，亲水性的环糊精基团肩并肩紧密排列形成壳。核壳结构为粒径100nm～300nm的纳米粒子。
实施例2
pH/温度双重响应的空心环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备
以实施例1为基础，不同点为：将实施例1步骤(2)中所述TPP溶液的制备过程修改为：将8mg TPP溶于20mL去离子水中，得到0.4mg/mL的TPP溶液，其余步骤均与实施例1相同。
本实施例制备的环糊精化壳聚糖纳米粒子如图2所示，为平均直径约250nm的空心球形颗粒，其中，经TPP交联改性的壳聚糖组成空心的疏水核，亲水性的环糊精基团肩并肩紧密排列形成壳。与实施例1所制备的实心环糊精化壳聚糖纳米粒子相比，本实施例所制备的纳米粒子的疏水核为空心结构，这可能是因为本实施例中TPP与壳聚糖的离子交联程度较小的原因。
实施例3
包载阿霉素的pH/温度双重响应的环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备
将1mg盐酸阿霉素溶于5mL N,N-二甲基乙二酰胺(DMF)，加入2μL三乙胺使盐酸阿霉素脱盐，得到浓度为0.2mg/mL阿霉素溶液，将所述药物溶液与实施例1中步骤(2)所述环糊精化壳聚糖溶液(20mL，0.4mg/mL)搅拌混合2h，得到含阿霉素的环糊精化壳聚糖溶液。采用实施例1步骤(2)所述的环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备方法，分别往所述含阿霉素的环糊精化壳聚糖溶液中加入TPP溶液、搅拌反应、过滤，即得到包载阿霉素的pH/温度双重响应的环糊精化壳聚糖纳米粒子，药物包载于疏水核和环糊精基团的空腔中。
体外药物释放实验表明，本实施例制备的载药纳米粒子可以响应pH和温度变化实现对阿霉素的控制释放，如图3所示，在模拟的人体血液环境(pH 7.4)中，载药纳米粒子24小时的累积药物释放率约为40％，48小时的累积药物释放率约为50％；而在模拟的肿瘤弱酸性环境(pH 5.5)中药物释放速率明显加快，其24小时、48小时的累积药物释放率分别达到约65％和80％。这是由于在pH 5.5条件下，TPP的磷酸基团部分质子化，导致TPP与壳聚糖的离子相互作用减弱，从而使纳米粒子结构变得不稳定，加速了药物的释放。此外，在室温25℃下，其24小时、48小时的累积药物释放率分别约为30％和35％，而在模拟体内温度37℃下，其24小时、48小时的累积药物释放率分别达到约40％和50％。这是由于在37℃下，药物与纳米粒子各组分之间的范德华力减弱，从而使药物更容易释放。
实施例4
包载紫杉醇的pH/温度双重响应的环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备
以实施例3为基础，不同点为：将药物换成紫杉醇，药物溶液的配制过程为：将1mg紫杉醇溶于5mL DMF，得到浓度为0.2mg/mL紫杉醇溶液，其余均与实施例3相同。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体，其特征在于，该纳米药物载体为核壳结构，所述核壳结构由壳聚糖和交联剂通过离子交联组成核，由环糊精羧基化衍生物堆积组成壳。
2.如权利要求1所述的pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体，其特征在于，所述交联剂为三聚磷酸钠、三聚磷酸钾或焦磷酸钾中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体，其特征在于，所述纳米药物载体为实心核壳结构或空心核壳结构；所述核壳结构为粒径100nm～300nm的纳米粒子。
4.如权利要求1或2所述的pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体，其特征在于，所述环糊精羧基化衍生物为含有端羧基的环糊精衍生物；
优选地，所述环糊精羧基化衍生物为羧甲基环糊精；
优选地，所述环糊精羧基化衍生物的环糊精基团为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
5.如权利要求1所述的pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体，其特征在于，所述壳聚糖的粘均分子量为5万道尔顿～15万道尔顿，脱乙酰化程度大于80％。
6.一种pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)环糊精羧基化衍生物的活化：将环糊精羧基化衍生物溶解于去离子水，得到环糊精羧基化衍生物溶液；在该环糊精羧基化衍生物溶液中加入催化剂后充分混匀，使环糊精羧基化衍生物的羧基活化，得到活化的环糊精羧基化衍生物溶液；
(2)环糊精化壳聚糖的合成：将壳聚糖溶解于pH为5～6的酸性溶液中，得到壳聚糖溶液；将步骤(1)得到的活化的环糊精羧基化衍生物溶液加入到所述壳聚糖溶液中，充分混匀后，所述活化的环糊精羧基化衍生物通过酰胺反应修饰到壳聚糖分子链上，分离纯化后即得到环糊精化壳聚糖；
(3)环糊精化壳聚糖纳米粒子的制备：将步骤(2)得到的环糊精化壳聚糖溶解于pH为5～6的酸性溶液中，得到环糊精化壳聚糖溶液；将三聚磷酸钠溶于去离子水中，得到三聚磷酸钠溶液；将所述三聚磷酸钠溶液加入到所述环糊精化壳聚糖溶液中，充分混匀后得到乳白色的悬浊液，经0.8μm～1μm微孔过滤器过滤除去杂质，得到pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体。
7.如权利要求6所述的pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的混合物，其中1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的质量之比为1:1～2:1；步骤(1)所述的环糊精羧基化衍生物溶液的浓度为0.02g/mL～0.1g/mL；步骤(2)所述的壳聚糖溶液的浓度为0.01g/mL～0.05g/mL；步骤(2)所述的环糊精羧基化衍生物溶液与壳聚糖溶液的体积比为1：3～1：6；步骤(3)所述的环糊精化壳聚糖溶液的浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL；步骤(3)所述的三聚磷酸钠溶液的浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL，步骤(3)所述的三聚磷酸钠溶液与环糊精化壳聚糖溶液的体积比为1：1～1：5；步骤(2)和步骤(3)所述的酸性溶液为醋酸、甲酸、柠檬酸和稀盐酸溶液中的至少一种；步骤(2)所述的充分混匀的方法为搅拌12h～36h；步骤(3)所述的充分混匀的方法为搅拌1h～3h。
8.如权利要求7所述的pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将疏水性药物溶液加入到所述环糊精化壳聚糖溶液中，充分混匀后得到含药物的环糊精化壳聚糖溶液；步骤(3)中将所述三聚磷酸钠溶液加入到所述含药物的环糊精化壳聚糖溶液中，充分混匀后得到乳白色的悬浊液，经0.8μm～1μm微孔过滤器过滤除去杂质，得到pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体；
优选地，所述疏水性药物溶解于N,N-二甲基乙二酰胺中，得到浓度为0.1～0.5mg/mL的疏水性药物溶液；所述疏水性药物溶液与所述环糊精化壳聚糖溶液的体积比为1:2～1:4，搅拌1h～3h后充分混匀得到含药物的环糊精化壳聚糖溶液。
9.如权利要求6-8任一所述的pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述活化的环糊精羧基化衍生物与壳聚糖的反应式为：
其中R为烷烃链；n为155～465。
10.如权利要求1-5任一所述的pH和温度响应的壳聚糖纳米药物载体的应用，其特征在于，用于包载疏水性药物；
优选地，所述疏水性药物为疏水性抗肿瘤药物；
优选地，所述疏水性抗肿瘤药物包括阿霉素、紫杉醇和喜树碱中的至少一种。
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