CN108463219B - 用于治疗化学治疗引起的周围神经病变的用途的il-8抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及IL‑8抑制剂化合物，优选为CXCR1/CXCR2受体双重抑制剂，其用于治疗和/或预防化学治疗引起的神经病变，优选用于治疗和/或预防化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)或化学治疗引起的视神经病变。

Description

用于治疗化学治疗引起的周围神经病变的用途的IL-8抑制剂
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗化学治疗引起的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)，特别是与其相关的异常性疼痛(allodynia)的IL-8抑制剂。
背景技术
化学治疗通常与神经毒性副作用有关，其构成了这种治疗的主要剂量限制因素。特别地，已经报道化学治疗引起周围神经病变以及眼部并发症，如视神经病变。
“化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)”表示化学治疗对周围神经的剂量限制性神经毒性作用。许多不同的症状与CIPN相关：痛觉过敏、异常性疼痛和自发感觉，如灼痛、疼痛、麻木、痉挛和瘙痒。特别地，尽管由化学治疗剂的神经毒性引起的一些症状因患者而异，但是导致疼痛感觉异常的普通感觉中断对于所有患病的患者都是常见的。
在约60％的癌症患者中出现CIPN(Windebank等人,J Peripher Nerv Syst 2008；13:27-46)，并且其可以导致剂量限制或者甚至治疗的停止，从而最终影响患者的生存(Mielke等人,Eur J Cancer 2006；42:24-30)。
由细胞毒性化学治疗引起的广谱的眼科并发症包括可逆的和不可逆的急性和慢性疾病。轻度至中度的眼科并发症是非常常见的，并且在停止抗癌治疗之后是可逆的。一些主要的眼部毒性可能需要减少剂量或停止细胞毒性的化学治疗，以防止视力丧失。在眼部并发症中，由于与使用一些化学治疗剂相关的前部缺血性视神经病变，已经报道了与颅内压升高相关的化学治疗引起的视神经病变。
特别地，最常与神经病变的发作相关的化学治疗剂包括基于铂的药物(platinum-based drugs)，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂；紫杉烷类化合物(taxanes)，例如紫杉醇、卡巴他赛和多西他赛；埃博霉素类化合物(epothilones)，例如伊沙匹隆(ixabepilone)；植物生物碱，例如长春碱、长春新碱、长春瑞滨和依托泊苷；沙利度胺、来那度胺和泊马度胺(pomalidomide)；卡非佐米和硼替佐米；艾日布林(eribulin)(Brewer等人,GynecologicOncology 2016；140:176-83)。
尽管在实验研究和临床试验中已经研究了多种神经保护方法，但是目前还没有针对CIPN或化学治疗引起的视神经病变的可用预防策略或有效治疗，也是因为它们的病因尚未被完全阐明。
已经提出了多种机制作为神经病变发展和维持的基础。
一些证据提示炎性细胞因子/趋化因子，特别是TNF-α、IL-1β、IL-6和CCL2可以在CIPN中的化学治疗剂引起的疼痛症状中发挥作用(Wang等人,Cytokine 2012；59(1):3-9)。然而，有力的证据也提示化学治疗药物对感觉神经元的直接作用(Argyriou等人,Crit RevOnol Hematol 2012；82(1):51-77,Boyette-Davis等人,Pain,2011；152:308-13；Pachman等人,Clin Pharmacol Ther 2011；90:377-387)。特别地，已经确定大多数化学治疗药物能够容易地穿透血-神经屏障(BNB)，并结合到背根神经节(DRG)和外周轴突(Wang等人，见上文)。也有证据表明，这些药物直接损伤DRG细胞和周围神经的结构，导致感觉纤维变性并丧失表皮层中的小神经纤维(Argyriou等人,Cancer Manag Res.2014；6:135–147)。
在细胞水平，神经毒性化学治疗剂损伤微管，干扰基于微管的轴突转运(LaPointe等人,Neurotoxicology 2013；37:231–9)，通过诱导α-微管蛋白乙酰化影响微管动力学，打断线粒体功能或直接靶向DNA。来自用紫杉醇、奥沙利铂或长春新碱处理的实验动物和患者的神经活组织检查显示了相同的形态学变化，提示了潜在的共同发病机制。
白细胞介素-8(IL-8；CXCL8)被认为是PMN(多形核中性粒细胞)募集的主要介质，并且其涉及多种病状，包括银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病和移植器官中的再灌注损伤(Griffin等人,Arch Dermatol 1988,124:216；Fincham等人,J Immunol 1988,140:4294；Takematsu等人,Arch Dermatol 1993,129:74；Liu等人,1997,100:1256；Jeffery,Thorax 1998,53:129；Pesci等人,Eur Respir J.1998,12:380；Lafer等人,Br JPharmacol.1991,103:1153；Romson等人,Circulation1993,67:1016；Welbourn等人,Br JSurg.1991,78:651；Sekido等人,Nature 1993,365,654)。IL-8的生物活性由两种受体CXCR1和CXCR2的相互作用介导，所述受体属于7TM-GPCR家族，在人PMN的表面上表达。CXCR1是选择性的，其仅以高的亲和力结合两种趋化因子CXCL6和IL-8，并且对IL-8显示出高得多的亲和力(Wolf等人，Eur J Immunol 1998,28:164)，而人CXCR2是一种更混杂的(promiscuous)受体，其结合许多不同的细胞因子和趋化因子。因此，CXCR2介导许多不同生物分子的活性。
发明内容
本发明人已经令人惊讶地发现，抑制IL-8能够减少或预防与全身性抗癌化学治疗的毒性相关的症状的发生，所述全身性抗癌化学治疗的毒性导致化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)和化学治疗引起的视神经病变。
因此，本发明的第一目的为一种IL-8抑制剂，优选抗体或小分子量分子，优选CXCR1抑制剂，更优选CXCR1/CXCR2双重抑制剂，其用于预防和/或治疗化学治疗引起的神经病变的用途。本发明的第二目的为如上面所定义的所述IL-8抑制剂在制备用于预防和/或治疗CIPN或化学治疗引起的视神经病变的药物中的用途。
本发明的第三目的为一种用于预防和/或治疗CIPN和化学治疗引起的视神经病变的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的所述IL-8抑制剂的步骤。
本发明的第四目的为一种用于预防和/或治疗CIPN和化学治疗引起的视神经病变的药物组合物，其包含根据本发明的IL-8抑制剂和药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
附图说明
图1表示缩爪阈值，表明了由机械性刺激引起异常性疼痛，在未经受任何紫杉醇和/或载体(vehicle)/药物处理的动物(假模组(Sham))，用紫杉醇和载体处理的动物(对照组(Control))，或者用紫杉醇和DF2726A处理的动物(DF2726A处理组(DF2726A-TREATED))中，在对照组和DF2726A组施用紫杉醇之前(第-1天)或之后(第5、7、10、14天)，以克(g)为单位测量所述缩爪阈值。数据显示为每组10只动物的平均值±SEM。***表示相比于假模组P<0.001；###表示相比于对照组P<0.001，#表示相比于对照组P<0.05。
图2表示缩爪的次数，表明了由冷刺激引起异常性疼痛，所述缩爪的次数被测量为在5分钟的间隔内将丙酮涂抹于爪背面之后缩足响应的次数，在未经受任何紫杉醇和/或载体/药物处理的动物(假模组)，用紫杉醇和载体处理的动物(对照组)，或者用紫杉醇和DF2726A处理的动物(DF2726A处理组)中，在对照组和DF2726A组施用紫杉醇之前(第-1天)和之后(第5、7、10、14天)评价所述缩爪的次数。数据显示为每组10只动物的平均值±SEM。***表示相比于假模组P<0.001；###表示相比于对照组P<0.001，#表示相比于对照组P<0.05。
图3表示缩爪阈值，表明了由机械性刺激引起异常性疼痛，在未经受任何紫杉醇和/或载体/药物处理的动物(假模组)，用紫杉醇和载体处理的动物(对照组)，或者用紫杉醇和DF1681B处理的动物(DF1681B处理组)中，在载体组和药物处理组施用紫杉醇之前(第-1天)或之后(第5、7、10、14天)，以克(g)为单位测量所述缩爪阈值。数据显示为每组10只动物的平均值±SEM。***表示相比于假模组P<0.001，**表示相比于假模组P<0.01；###表示相比于对照组P<0.001，##表示相比于对照组P<0.01。
图4表示缩爪的次数，表明了冷刺激引起异常性疼痛，所述缩爪的次数被测量为在5分钟的间隔内将丙酮涂抹于爪背面之后缩足响应的次数，在未经受任何紫杉醇和/或载体/药物处理的动物(假模组)，用紫杉醇和载体处理的动物(对照组)，或者用紫杉醇和DF1681B处理的动物(DF1681B处理组)中，在载体组和药物处理组施用紫杉醇之前(第-1天)和之后(第5、7、10、14天)评价所述缩爪的次数。数据显示为每组10只动物的平均值±SEM。***表示相比于假模组P<0.001；###表示相比于对照组P<0.001，##表示相比于对照组P<0.01。
图5和图6表示溶解在赖氨酸水溶液中以形成原位盐(in situ salt)(DF1681B)的瑞帕利辛(reparixin)对奥沙利铂引起的异常性疼痛的作用。在第0、3、5、7、10、14、21天评价冷异常性疼痛(图5)和机械性异常性疼痛(图6)。数据显示为每组5-10只动物的平均值±SEM。***表示相比于假模组P<0.001，**表示P相比于假模组<0.01，*表示相比于假模组P<0.05；###表示相比于对照组P<0.001，##表示相比于对照组P<0.01。
图7和图8表示口服施用DF2726A对奥沙利铂引起的异常性疼痛的作用。在第0、3、5、7、10、14、21天，在口服施用之后一小时评价冷异常性疼痛(图7)和机械性异常性疼痛(图8)。数据显示为每组5-10只动物的平均值±SEM。***表示相比于假模组P<0.001，**表示相比于假模组P<0.01，*表示相比于假模组P<0.05；###表示相比于对照组P<0.001，##表示相比于对照组P<0.01，#表示相比于对照组P<0.05。
具体实施方式
如将在实验部分中详细公开，本发明人已经发现，作为IL-8活性抑制剂的分子在由不同化学治疗剂引起的神经性疼痛的动物模型中具有治疗功效。此外，本发明人还发现，抑制IL-8能够抵消化学治疗剂对细胞骨架组分和组织的活性，所述活性是其神经毒性作用的原因。
因此，本发明的第一目的为IL-8抑制剂，其用于治疗和/或预防化学治疗引起的神经病变的用途。
优选地，所述IL-8抑制剂用于预防和/或治疗化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)或化学治疗引起的视神经病变。
根据一个更优选的实施方案，所述IL-8抑制剂用于预防和/或治疗与CIPN相关的异常性疼痛。
根据另一个优选的实施方案，所述IL-8抑制剂用于预防和/或治疗与视神经病变相关的眼部疼痛。
根据本申请的术语“IL-8抑制剂”是指能够部分或完全抑制IL-8的生物活性的任何化合物。这种化合物可以通过降低IL-8的表达或活性，或者通过抑制由IL-8受体活化的细胞内信号传导的触发而发挥作用。优选地，所述IL-8抑制剂能够以等于或低于500nM，优选低于100nM的浓度，在PMN中抑制至少50％，优选至少60％的由IL-8引起的趋化性。
本发明的第二目的为IL-8抑制剂在制备用于治疗和/或预防化学治疗引起的神经病变的药物中的用途。
优选地，所述IL-8抑制剂用于预防和/或治疗化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)或化学治疗引起的视神经病变。
根据本发明的一个优选的实施方案，所述药物用于治疗和/或预防与化学治疗引起的周围神经病变相关的异常性疼痛。
根据另一个优选的实施方案，所述IL-8抑制剂用于预防和/或治疗与视神经病变相关的眼部疼痛。
本发明的第三目的为一种用于治疗和/或预防化学治疗引起的神经病变的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的如上面所定义的IL-8抑制剂的步骤。
优选地，所述方法用于预防和/或治疗化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)或化学治疗引起的视神经病变。
根据本发明的一个优选的实施方案，所述方法用于治疗和/或预防与化学治疗引起的周围神经病变相关的异常性疼痛。
根据另一个优选的实施方案，所述方法用于治疗和/或预防与视神经病变相关的眼部疼痛。
如本文所使用，“治疗有效量”是指足以实现治疗或预防疾病的量。基于实现期望的作用，有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内。有效量将取决于以下因素，包括但不限于受试者的体重和/或受试者罹患的疾病或不期望的病症的程度。如本文所使用的术语“治疗”和“预防”分别是指根除/改善或预防/延迟所治疗的疾病或与其相关的一种或多种症状的发作，尽管患者可能仍然患有潜在的疾病。
本发明的第四目的为一种包含IL-8抑制剂的药物组合物，其与药学上合适的赋形剂联合用于治疗和/或预防化学治疗引起的神经病变的用途。
优选地，所述药物组合物用于预防和/或治疗化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)或化学治疗引起的视神经病变。
根据本发明的一个优选的实施方案，所述药物组合物用于治疗和/或预防与化学治疗引起的周围神经病变相关的异常性疼痛。
根据另一个优选的实施方案，所述组合物用于预防和/或治疗与视神经病变相关的眼部疼痛。
根据一个优选的实施方案，本发明所有目的的IL-8抑制剂抑制由CXCR1受体介导的或由CXCR1和CXCR2受体双重介导的IL-8的活性。
优选地，根据该实施方案，所述IL-8抑制剂为CXCR1受体或者CXCR1和CXCR2受体二者的变构抑制剂或正构(orthosteric)拮抗剂。
优选地，所述IL-8抑制剂对CXCR1受体具有选择性，或者对CXCR1和CXCR2受体是同样有效的。
根据本发明，“对CXCR1具有选择性”是指化合物显示出对CXCR1的IC50值相比对CXCR2的IC50值高至少2个，优选3个对数级(Bertini R.等人,Proc.Nat.Acad.Sci.美国(2004),101(32),第11791-11796页)。
“对CXCR1和CXCR2同样有效”是指化合物显示出对CXCR1和CXCR2的IC50值为10皮摩尔(10-11M)至1微摩尔(10-6M)(Bertini R.等人,Br.J.Pharm.(2012),165,第436-454页)。
更优选地，根据本发明的IL-8抑制剂具有低纳摩尔范围，优选0.02-5纳摩尔范围的对CXCR1受体的IC50值。
根据一个优选的实施方案，还结合前面的实施方案，所述IL-8抑制剂选自小分子量分子和抗体，更优选其为小分子量分子。
根据上面定义的IL-8抑制剂是本领域已知的，其能够抑制由CXCR1受体介导的或由CXCR1和CXCR2受体双重介导的IL-8的活性。
根据本发明的优选的IL-8抑制剂选自1,3-噻唑-2-基氨基苯基丙酸衍生物、2-苯基-丙酸衍生物及其药学上可接受的盐。
在上面的化合物当中，所述1,3-噻唑-2-基氨基苯基丙酸衍生物优选为式(I)化合物：
Figure BDA0001721846870000071
或其药学上可接受的盐，其中
-R1为氢或CH3；
-R2为氢或直链C1-C4烷基，优选R2为氢；
-Y为选自S、O和N的杂原子；优选Y为S；
-Z选自卤素、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8链烷磺酸酯、直链或支链C1-C8链烷磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰基甲基；优选Z为三氟甲基；
-X为OH或式NHR3的残基；其中R3选自：
-氢、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C5烷氧基，
或者C1-C6苯基烷基，其中烷基、环烷基或烯基可以被COOH残基取代
-式SO2R4的残基，其中R4为C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基。
优选地，在上面的化合物中，X为OH。
在上面的化合物当中，特别优选的是所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为CH3；
R2为氢或直链C1-C4烷基，优选R2为氢；
Y为选自S、O和N的杂原子；优选Y为S；
Z选自卤素、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8链烷磺酸酯、直链或支链C1-C8链烷磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰基甲基；优选Z为三氟甲基；
X为OH或式NHR3的残基；其中R3选自：
-氢、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C5烷氧基，
或者C1-C6苯基烷基，其中烷基、环烷基或烯基可以被COOH残基取代
-式SO2R4的残基，其中R4为C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基。
优选地，在这些化合物中，X为OH。
在上面的化合物当中，特别优选的还是所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢；
R2为氢或直链C1-C4烷基，优选R2为氢；
Y为选自S、O和N的杂原子；优选Y为S；
Z选自卤素、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8链烷磺酸酯、直链或支链C1-C8链烷磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰基甲基；优选Z选自三氟甲基；
X为OH或式NHR3的残基；其中R3选自
-氢、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C5烷氧基，
或者C1-C6苯基烷基，其中烷基、环烷基或烯基可以被COOH残基取代
-式SO2R4的残基，其中R4为C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基。更优选地，X为NH2。
优选地，在上面的化合物中，X为OH。
在上面的化合物当中，特别优选的还是所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或CH3；
R2为氢或直链C1-C4烷基，优选R2为氢；
Y为选自S、O和N的杂原子；优选Y为S；
Z选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基、卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基；优选地，Z选自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基，更优选地Z为三氟甲基；
X为OH；
在上面的化合物当中，特别优选的还是所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为CH3；
R2为氢或直链C1-C4烷基，优选R2为氢。
Y为选自S、O和N的杂原子；优选Y为S。
Z选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基、卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基；优选地，Z选自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基，更优选Z为三氟甲基。
在上面的化合物当中，特别优选的还是所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢；
X为OH；
R2为氢或直链C1-C4烷基，优选R2为氢；
Y为选自S、O和N的杂原子；优选Y为S；
Z选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基、卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基；优选Z为三氟甲基。
优选地，在上面的所有式(I)化合物中，其中R1为氢。
苯基丙酸基团的手性碳原子为S构型。特别优选的根据本发明的式(I)化合物选自2-甲基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(在本文中也被表示为DF2726Y)及其药学上可接受的盐，优选其钠盐(在本文中也被表示为DF2726A)，和2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸及其药学上可接受的盐，优选(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(也被称为DF2755Y)及其钠盐，也被称为DF2755A。
式(I)化合物在WO2010/031835中被公开，其还公开了它们的合成方法，它们作为IL-8抑制剂的活性，以及它们在治疗IL-8依赖性病状(如短暂性脑缺血、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维化、肾小球肾炎，和由缺血和再灌注引起的损伤)中的用途。
在上面的IL-8抑制剂当中，所述2-苯基-丙酸衍生物优选为式(II)化合物：
Figure BDA0001721846870000111
或其药学上可接受的盐，
其中
R4为直链或支链C1-C6烷基、苯甲酰基、苯氧基、三氟甲磺酰氧基；优选R4选自苯甲酰基、异丁基和三氟甲磺酰氧基。此外，根据一个优选的实施方案，R4在苯环的3或4位上，更优选R4为3-苯甲酰基、4-异丁基或4-三氟甲磺酰氧基。
R5为H或直链或支链C1-C3烷基，优选R5为H。
R6为直链或支链C1-C6烷基或三氟甲基；优选地，R6为直链或支链C1-C6烷基，更优选R6为CH3。
在上面的化合物当中，优选的是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为C1-C6烷基或苯甲酰基；优选R4在3位和4位，更优选地，R4为3-苯甲酰基或4-异丁基。
R5为H或直链或支链C1-C3烷基，优选R5为H，
R6为直链或支链C1-C6烷基或三氟甲基；优选R6为直链或支链C1-C6烷基，更优选R6为CH3。
在上面的化合物当中，优选的是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为三氟甲磺酰氧基，优选4-三氟甲磺酰氧基，
R5为H或直链或支链C1-C3烷基，优选R5为H，
R6为直链或支链C1-C6烷基或三氟甲基；优选R6为直链或支链C1-C16烷基，更优选R6为CH3。
在上面的化合物当中，还优选式(III)化合物：
Figure BDA0001721846870000121
或其药学上可接受的盐，
其中
R'为氢；
R为式SO2Ra的残基，其中Ra为直链或支链C1-C4烷基或卤代C1-C3烷基，优选Ra为CH3。优选地，在上面的式(II)化合物或(III)化合物中，苯基丙酸基团的手性碳原子为R构型。
根据本发明的特别优选的式(II)化合物选自R-(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺(也被称为瑞帕利辛)及其药学上可接受的盐。优选地，所述化合物为R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺的赖氨酸原位盐(在本文中也被表示为DF1681B)。根据本发明的进一步特别优选的式(II)化合物或式(III)化合物为2-(4-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺及其药用盐，优选其钠盐，优选R(-)-2-(4-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺(也被称为DF2156Y)及其钠盐(也被称为拉达利辛(Ladarixin)或DF2156A)。
式(II)和式(III)的IL-8抑制剂在WO0024710和WO2005/090295中被公开，其还公开了它们的合成方法，它们作为IL-8抑制剂的活性，以及它们作为由IL-8诱导的嗜中性粒细胞趋化性和脱粒的抑制剂的用途，和用于治疗IL-8依赖性病状(如银屑病、溃疡性结肠炎、黑色素瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维化、肾小球肾炎和由缺血和再灌注引起的损伤)的用途。
根据本发明的化学治疗引起的周围神经病变可以由具有神经毒性副作用的任何化学治疗剂引起。优选地，所述化学治疗剂选自基于铂的药物、紫杉烷类化合物、埃博霉素类化合物、植物生物碱、沙利度胺、来那度胺和泊马度胺、卡非佐米、硼替佐米和艾日布林。更优选地，所述化学治疗剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、卡巴他赛、多西他赛、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米、硼替佐米和艾日布林。根据一个优选的实施方案，化学治疗引起的周围神经病变为由紫杉烷类化合物，更优选紫杉醇引起的周围神经病变。
实施例
方法
由紫杉醇或奥沙利铂引起神经病变的模型
将雄性Wistar大鼠(200-250g，Harlan意大利)饲养在具有受控的温度(22±1℃)、湿度(60±10％)和光照(每天12h)的房间中；食物和水可随意获得。
大鼠接受：
1-如在Polomano等人，Pain 2001,94:293-294中所描述，四次(每天一次)腹膜内(i.p.)注射紫杉醇(Tocris，意大利)(2mg/kg/日i.p.；累积剂量8mg/kg i.p.)或载体(盐水，1ml/kg/日i.p.)，隔日(第0、2、4和6天)施用。在施用紫杉醇/载体之前(第-1天)进行行为测试，并在注射紫杉醇/载体之后第5-7-10-14天再次进行行为测试；
或者
2-如在Cavaletti等人,Eur.J.Cancer,2001 37,2457–63中所描述，将溶解于5％葡萄糖溶液中的奥沙利铂(2.4mg/kg)以0.5mL/大鼠的体积每周连续5天腹膜内(i.p.)施用持续3周。在施用奥沙利铂/载体之前(第-1天)进行行为测试，并在注射奥沙利铂/载体之后第3-5-7-10-14-21天再次进行行为测试。
在上面模型中的药物处理
1.在紫杉醇模型中施用DF2726A和DF1681B
在两项独立研究中，如下面所描述施用(2-甲基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸钠(在本文中也被表示为DF2726A)或溶解在赖氨酸水溶液中以形成原位盐(在本文中也被表示为DF1681B)的R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺(瑞帕利辛，DF1681Y)。
将DF2726A(30mg/kg)(5mg/1ml；0.5ml/os/大鼠)溶解于10％SOLUTOL-HS15和N-甲基吡咯烷酮(NMP)(SOLUTOL：NMP 2:1w/v)和90％PBS 1X中，并从第-3天至施用紫杉醇之后第11天每天施用一次。在施用紫杉醇之后第5、7、10和14天评估抗异常性疼痛作用。对照动物接受载体(10％SOLUTOL-NMP 2:1w/v和90％PBS，5mg/1ml；0.5ml/os/大鼠)。
使用ALZET渗透泵型号2ML2(Charles River)，通过连续皮下输注施用DF1681B。具体地，将DF1681B(9.37g)以375mg/ml的浓度溶解于无菌盐水(25ml)中，并涡旋10分钟。通过肩胛骨间的手术切口，在麻醉下(100mg/kg氯胺酮和10mg/kg甲苯噻嗪，i.p.)植入渗透泵。在首次注射紫杉醇之前3天(第-3天)植入泵。药物递送连续进行至第+11天。对照动物接受载体(无菌盐水)。
2.在奥沙利铂模型中施用DF2726A和DF1681B
在两项独立研究中，如下面所描述施用2-甲基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸钠盐(在本文中也被表示为DF2726A)或溶解在赖氨酸水溶液中以形成原位盐(在本文中也被表示为DF1681B)的R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺(瑞帕利辛，DF1681Y)。
将DF2726A(30mg/kg/os)溶解于PBS中，并且在施用奥沙利铂之前3天开始至在第一次施用奥沙利铂之后21天继续连续施用24天。在此期间，在奥沙利铂处理之后2h给予化合物。由于DF2726A为钠盐，将其以16mg/ml的浓度溶解，以达到30mg/kg的活性药物剂量。
使用ALZET渗透泵型号2ML2(Charles River)，通过连续皮下输注施用DF1681B。为了获得如Cavalieri等人Int J Immunopathol Pharmacol,2005,18:475-86所描述的8mg/hr/kg的输注速率，将DF1681B(9.37g)以375mg/ml的浓度溶解于无菌盐水(25ml)中，并涡旋10分钟。在麻醉下(100mg/kg氯胺酮和10mg/kg甲苯噻嗪，i.p.)植入渗透泵。根据Alzet说明表准备泵。简言之，使用无菌注射器，用2ml DF1681B溶液或载体填充泵。最后，将泵在炉子中在水浴中于37℃保持过夜。
将渗透泵(Alzet型号2ML2；Charles River)通过背部的手术切口插入。简言之，在肩胛骨间的皮肤中形成小切口，并通过分开皮下结缔组织形成口袋，最后用缝合线缝合并闭合切口。在奥沙利铂注射之前3天(第-3天)植入泵，并在植入之后第14天用新的泵替换。
机械性异常性疼痛的评价
为了评估机械性异常性疼痛的发展，使用动态足底触觉计(Dynamic PlantarAesthesiometer)(DPA，Ugo Basile，意大利)测量对触觉刺激的敏感性。将动物放置在具有网状金属地板并由塑料穹顶覆盖的房间中，所述房间使得动物能够自由行走，但不能跳跃。然后，在后爪的足底中部皮肤中传递机械性刺激。截止值(cut-off)固定在50g。在施用紫杉醇/载体之前(第-1天)和施用之后第5、7、10和14天对两只爪进行测试，或者在施用奥沙利铂/载体之后第0、3、5、7、10、14和21天对两只爪进行测试。
冷异常性疼痛的评价
将冷敏感度测量为将丙酮涂抹于爪背面之后缩足响应的次数(2)。当大鼠站立在金属网上时，用与薄聚乙烯管连接的注射器将一滴丙酮涂抹于爪背面。在丙酮在爪背面铺开之后，快速缩足响应被视为是冷异常性疼痛的体征。在施用紫杉醇/载体之前(第-1天)和施用之后第5、7、10和14天对两只爪测量冷响应，或者在施用奥沙利铂/载体之后第0、3、5、7、10、14和21天对两只爪测量冷响应。
统计分析
所有数据均以平均值±SEM表示。通过双向方差分析(ANOVA)和其后的用于多重比较的邦弗朗尼事后检验(Bonferroni post hoc test)确定组间差异的显著性。显著性水平设定为P<0.05。
实施例1
DF2726A在紫杉醇引起的机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛中的作用
在三组动物中评价机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛：未接受紫杉醇和其他任何处理的假模组，接受紫杉醇和载体的对照组，以及接受紫杉醇和DF2726A的DF2726A处理组。根据在方法中所描述的方案进行处理的施用。
在施用紫杉醇之后，与假模组大鼠相比，对照组和DF2726A处理组的动物显示出明显的机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛(图1和图2)。
特别地，在对照组中，在动态足底触觉计测试中，在第5、7、10和14天缩爪阈值显著降低，证明了神经病变的发作(图1，黑色柱)。
在同一组中，在冷异常性疼痛测试中，在第5、7、10和14天缩爪阈值的数量显著增加，证明了神经病变的发作(图2，黑色柱)。
与用载体处理的动物相比，用DF2726A长期处理的动物(DF2726A处理组)在第5天(P<0.05)、第7天(P<0.001)和第10天(P<0.001)显示出机械性异常性疼痛的显著降低。在第14天没有测量到额外的显著的抗异常性疼痛作用(图1)。
类似地，与用载体处理的动物相比，DF2726A处理组中的动物在第5天(P<0.05)、第7天(P<0.001)和第10天(P<0.001)显示出冷异常性疼痛的显著降低。在第14天没有测量到额外的抗异常性疼痛作用(图2)。
所获得的结果清楚地显示，长期口服施用DF2726A持续14天(从第-3天到第11天)导致在施用紫杉醇之后第5、7和10天机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛的显著降低。
在施用紫杉醇之后第+12天至第+14天，大鼠未接受药理学处理。如在图1和图2中所报道，在第14天，在DF2726A处理组中没有观察到额外的抗异常性疼痛作用，证实抗异常性疼痛活性与该化合物的施用直接相关。
实施例2
DF1681B在紫杉醇引起的机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛中的作用
在三组动物中评价机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛：未接受紫杉醇和其他任何处理的假模组，接受紫杉醇和载体的对照组，以及接受紫杉醇和DF1681B的DF1681B处理组。根据在方法中所描述的方案进行处理的施用。
在施用紫杉醇之后，与假模组大鼠相比，对照组和DF1681B处理组的动物显示出明显的机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛(图3和图4)。特别地，在对照组中，在DPA测试中，在第5、7、10和14天缩爪阈值显著降低，证明了神经病变(图3)。
与用载体处理的动物相比，用DF1681B处理的动物在第5天(P<0.01)、第7天(P<0.001)和第10天(P<0.001)显示出机械性异常性疼痛的显著降低。在第14天没有测量到额外的抗异常性疼痛作用(图4)。在冷异常性疼痛实验中，在对照组中，在第5、7、10和14天缩爪阈值的数量显著增加，证明了神经病变(图3)。与用载体处理的动物相比，用DF1681B处理的动物在第5天(P<0.01)、第7天(P<0.001)和第10天(P<0.001)显示出冷异常性疼痛的显著降低。在第14天没有测量到额外的抗异常性疼痛作用(图4)。所获得的结果清楚地显示，DF1681B导致在施用紫杉醇之后第5、7和10天机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛的显著降低。在紫杉醇之前在第-3天植入泵产生长达10天的显著的活性。在第14天，DF1681B施用中断之后三天，没有观察到作用，证实抗异常性疼痛活性与该化合物的递送直接相关。
实施例3
DF1681B在奥沙利铂引起的机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛中的作用
在三组动物中评价机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛：未接受奥沙利铂和其他任何处理的假模组，接受奥沙利铂和载体的对照组，以及接受奥沙利铂和DF1681B的DF1681B处理组。根据在方法中所描述的方案进行处理的施用。
在冷异常性疼痛实验中，用载体处理的动物在所有实验时间点(第3、5、7、10、14、21天)显示出由于神经病变引起的缩爪次数的显著增加(图5)。DF1681B在第3天没有显示出抗异常性疼痛作用(图5)，而在第5、7、10、14、21天，其显示出冷异常性疼痛的显著降低(图5)。
在机械性异常性疼痛实验中，缩爪阈值仅在第14天和第21天显著降低(图6)；在这些天当中，DF1681B显示出显著的抗异常性疼痛作用(图6)。
实施例4
DF2726A在奥沙利铂引起的机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛中的作用
在三组动物中评价机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛：未接受奥沙利铂和其他任何处理的假模组，接受奥沙利铂和载体的对照组，以及接受奥沙利铂和DF2726A的DF2726A处理组。根据上面的方法中所描述的方案进行处理药物的施用。
在冷异常性疼痛实验中，用载体处理的动物在所有实验时间点(第3、5、7、10、14、21天)显示出由于神经病变引起的缩爪次数的显著增加(图7)。DF2726A在第3天没有显示出抗异常性疼痛作用，而在第5、7、10、14、21天，其显示出冷异常性疼痛的显著降低(图7)。在机械性异常性疼痛实验中，缩爪阈值仅在第14天和第21天显著降低(图8)；在这些天当中，DF2726A显示出显著的抗异常性疼痛作用(图8)。
实施例5
瑞帕利辛在紫杉醇引起的细胞骨架修饰中的作用
在本研究中，进行紫杉醇对细胞骨架组分和组织的作用的研究，所述紫杉醇被单独施用或与溶解在赖氨酸水溶液中以形成原位盐的瑞帕利辛(DF1681Y；R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺)组合施用。作为实验模型，使用F-11细胞系，其为小鼠神经母细胞瘤细胞系N18TG-2细胞与胚胎大鼠背根神经节感觉神经元的融合产物。选择这些细胞是因为存在亲本大鼠感觉神经元特有的神经元标记和性质。
细胞培养和处理
在补充有10％FBS，美国来源(Sigma-Aldrich St.Louis，CO，美国)，1％青霉素/链霉素(Euroclone)和1％谷氨酰胺(Euroclone)的DMEM(Euroclone，MI，意大利)介质中培养F11细胞(ECACC，Salisbury，英国)。然后，用溶解于具有1％青霉素/链霉素和1％谷氨酰胺(不含FBS)的DMEM的终浓度为50ng/ml的小鼠NGF(mNGF)使细胞分化。介质每3天替换直至完全分化(在7天之后出现)。神经元不被处理(对照)，或者用瑞帕利辛[终浓度10μM]、紫杉醇(Sigma-Aldrich)[终浓度10nM]和两种分子的组合处理24小时。
免疫荧光
将细胞在室温在PBS中的4％多聚甲醛中固定20分钟，并在-20℃在甲醇中透化5分钟。然后，将细胞用含有4％BSA的PBS封闭30分钟，并与稀释于封闭溶液中的一级抗体在4℃孵育过夜：兔β-微管蛋白(Abcam，Cambridge，英国)1:500、小鼠α-微管蛋白(Abcam)1:200和乙酰化的小鼠α-微管蛋白(Abcam)1:1000。然后，将细胞在PBS中冲洗几次，再于室温与二级抗体(与Alexafluor 633缀合的山羊抗兔抗体(1:2000)和与Alexafluor 488缀合的山羊抗小鼠抗体(1:2000)，(Life Technologies，CA，美国))孵育30分钟。在彻底清洗之后，将盖玻片用含有DAPI的Vectashield封固介质(Vector Laboratories Burlingame，CA，美国)封固，然后在激光共聚焦显微镜下观察。
结果
在用于探测抗乙酰化α-微管蛋白(稳定微管的标记物)的对照神经元中，乙酰化微管蛋白看起来适度存在。在紫杉醇处理的神经元中评价了相同的标记物。与文献一致，紫杉醇增加乙酰化α-微管蛋白，影响微管动力学并导致树突棘的稳定化和成熟。事实上，神经突中的荧光强度看起来更强，并且神经突直径和细胞骨架组织的增加是明显的。
在使用紫杉醇和瑞帕利辛的组合的实验中，乙酰化α-微管蛋白看起来与对照相似，因此表明瑞帕利辛的存在能够抵消紫杉醇的作用，所述瑞帕利辛通过增加乙酰化α-微管蛋白和神经突厚度导致微管稳定性的增加。然后，在对照条件和处理条件下用抗α-微管蛋白和抗-β-微管蛋白分析细胞，并评价双重和单独免疫荧光。当用紫杉醇处理神经元时，观察到β-微管蛋白的荧光强度的降低。在α-和β-微管蛋白的该实验中，紫杉醇与瑞帕利辛的组合能够抵消单独的紫杉醇对二聚体形成的作用，并且细胞看起来更类似于对照细胞。
结果表明，抑制IL-8能够预防大鼠模型中化学治疗对异常性疼痛(机械性异常性疼痛和冷异常性疼痛)的作用，以及抵消紫杉醇在嵌合神经元细胞系中对微管稳定性和细胞骨架组织的作用。
大量发现提供了证据表明，促炎细胞因子和趋化因子涉及了急性和慢性外周疼痛的发病机制(Wang XM等人,Cytokine 2012；59:3-9；Ramesh G.2014；Inflamm Cell Signal1(3))。响应于化学治疗引起的损伤，巨噬细胞浸润导致随后产生过量的介质，其中促炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8)在CIPN的起始和进展中发挥重要作用。最特别地，趋化因子IL-8与直接促成运动神经元变性有关(De Paola M等人,Neuroimmunomodulation2007；14(6):310-6)。
关于IL-8抑制剂减弱CIPN的机制，体外研究揭露瑞帕利辛能够抵消由紫杉醇引起的对细胞骨架组分和组织的作用。特别地，该化合物能够消除α-微管蛋白乙酰化的诱导，微管稳定性的标记和紫杉醇处理引起的神经突厚度的增加，有助于恢复生理微管动力学。

Claims (29)

1.IL-8抑制剂在制备用于预防和/或治疗化学治疗引起的神经病变的药物中的用途，其中所述IL-8抑制剂为：
式(I)化合物
Figure FDA0003082883900000011
其中
-R1为氢或CH3；
-R2为氢或直链C1-C4烷基；
-Y为选自S、O和N的杂原子；
-Z选自卤素、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8链烷磺酸酯、直链或支链C1-C8链烷磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰基甲基；
-X为OH或式NHR3的残基；其中R3选自：
-氢、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C5烷氧基，
或者C1-C6苯基烷基，其中烷基、环烷基或烯基可以被COOH残基取代，
-式SO2R4的残基，其中R4为C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基；
或者
式(II)化合物
Figure FDA0003082883900000021
或其药学上可接受的盐，
其中：
R4为直链或支链C1-C6烷基、苯甲酰基、苯氧基、三氟甲磺酰氧基；
R5为H或直链或支链C1-C3烷基；
R6为直链或支链C1-C6烷基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化学治疗引起的神经病变为化学治疗引起的周围神经病变或化学治疗引起的视神经病变。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述化学治疗引起的神经病变为与化学治疗引起的周围神经病变相关的异常性疼痛。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为由CXCR1受体介导的IL-8的活性的抑制剂。
5.根据权利要求1所述的用途，其中由CXCR1和CXCR2受体双重介导的IL-8的活性的抑制剂。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(I)化合物，其中R2为氢。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(I)化合物，其中Y为S。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(I)化合物，其中Z为三氟甲基。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(I)化合物，其中R1为氢或CH3；
X为OH；
R2为氢或直链C1-C4烷基，
Y为选自S、O和N的杂原子；
Z选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基、卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(I)化合物，其中R1为氢，苯基丙酸基团的手性碳原子为S构型。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂选自2-甲基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸及其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为2-甲基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸的钠盐。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸及其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸的钠盐。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(II)化合物，其中R4选自苯甲酰基、异丁基和三氟甲磺酰氧基。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(II)化合物，其中R4在苯环的3或4位上。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(II)化合物，其中R4为3-苯甲酰基、4-异丁基或4-三氟甲磺酰氧基。
18.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(II)化合物，其中R5为H。
19.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(II)化合物，其中R6为直链或支链C1-C6烷基。
20.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(II)化合物，其中R6为CH3。
21.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为式(II)化合物，其中苯基丙酸基团的手性碳原子为R构型。
22.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-8抑制剂为选自R-(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺及其药学上可接受的盐的式(II)化合物。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物为R-(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺的赖氨酸原位盐。
24.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为R(-)-2-(4-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺及其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述化合物为R(-)-2-(4-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺的钠盐。
26.根据权利要求2所述的用途，其中所述化学治疗引起的周围神经病变由选自基于铂的药物、紫杉烷类化合物、埃博霉素类化合物、植物生物碱、沙利度胺、来那度胺和泊马度胺、卡非佐米、硼替佐米和艾日布林的化学治疗剂引起。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述化学治疗剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、卡巴他赛、多西他赛、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米、硼替佐米和艾日布林。
28.根据权利要求26所述的用途，其中所述化学治疗剂选自紫杉烷类化合物和基于铂的药物。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述紫杉烷类化合物为紫杉醇，并且所述基于铂的药物为奥沙利铂。
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