KR20180101390A - 화학요법으로 유발된 말초 신경병증의 치료에 사용하기 위한 il-8 억제제 - Google Patents

화학요법으로 유발된 말초 신경병증의 치료에 사용하기 위한 il-8 억제제 Download PDF

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돔페 파르마써티씨 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은, 화학요법으로 유발된 신경병증의 치료 및/또는 예방에, 바람직하게는 화학요법으로 유발된 말초 신경병증(CIPN) 또는 화학요법으로 유발된 시신경병증의 치료 및/또는 예방에 유용한, IL-8 억제제 화합물, 바람직하게는 이중 CXCR1/CXCR2 수용체 억제제에 관한 것이다.

Description

화학요법으로 유발된 말초 신경병증의 치료에 사용하기 위한 IL-8 억제제
본 발명은 화학요법으로 유발된 말초 신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 및 특히 이와 관련된 이질통(allodynia)의 예방 및 치료용 IL-8 억제제(IL-8 inhibitors)에 관한 것이다.
화학요법은 종종 신경독성 부작용과 관련이 있으며, 이는 이 치료에 대한 주요 용량 제한 요소를 구성한다. 특히, 화학요법은 말초 신경병증 뿐만 아니라 안과적 합병증, 예컨대 시신경병증 둘 다를 일으키는 것으로 보고되었다.
"화학요법으로 유발된 말초 신경병증(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy, CIPN)"은 화학요법이 말초 신경에 미치는 용량-제한 신경독성 효과를 나타낸다. 다수의 상이한 증상은 CIPN과 관련되어 있다: 통각과민, 이질통, 및 자발적인 감각, 예컨대 작열감, 통증, 무감각, 경련, 및 가려움증. 특히, 화학치료요법제의 신경독성에 의해 유발되는 증상 중 일부가 환자마다 다르지만, 통증이 있는 감각이상을 초래하는 일반적인 감각 장애는 모든 영향받은 환자에게 흔하다.
CIPN은 암 환자의 약 60%에서 발생하며(Windebank et al, J Peripher Nerv Syst 2008; 13:27-46), 용량 제한 또는 심지어 치료 중단을 초래하며, 따라서 궁극적으로 환자의 생존에 영향을 미칠 수 있다(Mielke et al, Eur J Cancer 2006; 42:24-30).
세포독성 화학요법에 의해 유발된 광범위한 안과적 합병증은 가역적 및 비가역적 급성 및 만성 장애를 포함한다. 경증 내지 중간 정도의 안과적 합병증은 항암 치료요법의 중단 후에 매우 흔하며 가역적이다. 일부 주요 안독성(ocular toxicity)은 시력 상실을 예방하기 위해 용량 감소 또는 세포독성 화학요법의 중단을 요구할 수 있다. 안과적 합병증 중에서, 화학요법으로 유발된 시신경병증(chemotherapy-induced optic neuropathy)은 일부 화학치료요법제의 사용과 관련된 전방 허혈성 시신경병증으로 인한 상승된 두개내압과 관련된 것으로 보고되었다.
특히, 신경병증의 발병과 가장 일반적으로 관련된 화학치료요법제는 백금계 약물, 예를 들어 시스플라스틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀, 카바지탁셀 및 도세탁셀; 에포틸론, 예를 들어 익사베필론; 식물 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 에토포시드; 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도이드; 카르필조밉 및 보르테조밉; 에리불린을 포함한다(Brewer et al, Gynecologic Oncology 2016; 140:176-83).
실험 연구와 임상 시험 둘 다에서 다양한 신경보호 접근법이 연구되었지만, 또한 이들의 병인이 아직 완전히 밝혀지지 않았기 때문에, 현재로는 CIPN 또는 화학요법으로 유발된 시신경병증에 대해 이용가능한 예방 전략 또는 효과적인 치료법이 없다.
신경병증의 발달과 유지에 근거가 되는 여러 기전이 제안되었다.
일부 증거는 염증성 사이토카인(cytokines)/케모카인(chemokines), 특히 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 CCL2가 CIPN에서 화학치료요법제로 유발된 통증 증상에 역할을 할 수 있음을 시사한다(Wang et al, Cytokine 2012; 59 (1): 3-9). 그러나, 강력한 증거는 또한 감각 뉴런에 대한 화학치료요법 약물의 직접적인 효과를 시사한다(Argyriou et al, Crit Rev Onol Hematol 2012; 82(1): 51-77, Boyette-Davis et al, Pain, 2011; 152: 308-13; Pachman et al, Clin Pharmacol Ther 2011; 90: 377-387). 특히, 대부분의 화학치료요법 약물은 혈액-신경-장벽(blood-nerve-barrier, BNB)에 용이하게 침투하여 배근 신경절(dorsal root ganglia, DRG)과 말초 축삭(peripheral axons)에 결합할 수 있다는 것이 밝혀졌다(Wang et al, 상기 참조). 또한, 이들 약물들은 이어서 DRG 세포와 말초 신경의 구조를 직접적으로 손상시키고 그 결과로 감각 섬유가 퇴행하고 표피층에서 작은 신경 섬유가 소실된다는 증거가 있다(Argyriou et al, Cancer Manag Res. 2014; 6: 135-147).
세포 수준에서 신경독성 화학치료요법제는 미세소관을 손상시키거나, 미세소관을 기반으로 한 축삭 수송을 방해하거나(LaPointe et al, Neurotoxicology 2013; 37: 231-9), α-튜불린 아세틸화를 유발함에 의해 미세소관 역학에 영향을 미치거나, 미토콘드리아 기능을 방해하거나, DNA를 직접적으로 표적으로 한다. 파클리탁셀, 옥살리플라틴 또는 빈크리스틴으로 처리한 실험 동물과 환자의 신경 생검은 동일한 형태학적 변화를 보여주는데, 이는 근간이 되는 일반적인 병인 기전(pathogenetic mechanism)을 시사한다.
인터류킨-8(IL-8; CXCL8)은 PMN(다핵성 호중구: Polymorphonuclear Neutrophils) 결집(recruitment)의 주요 중재자로 간주되며 건선, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환 및 이식된 기관에서의 재관류 손상(reperfusion injury)을 포함하는 몇몇 병리학에 관여한다(Griffin et al, Arch Dermatol 1988, 124: 216; Fincham et al, J Immunol 1988, 140: 4294; Takematsu et al, Arch Dermatol 1993, 129: 74; Liu et al, 1997, 100:1256; Jeffery, Thorax 1998, 53: 129; Pesci et al, Eur Respir J. 1998, 12: 380; Lafer et al, Br J Pharmacol. 1991, 103: 1153; Romson et al, Circulation 1993, 67: 1016; Welbourn et al, Br J Surg. 1991, 78: 651; Sekido et al, Nature 1993, 365, 654). IL-8의 생물학적 활성은 인간 PMN의 표면 상에 발현되는 7TM-GPCR 패밀리에 속하는, 2개의 수용체인 CXCR1 및 CXCR2와의 상호작용에 의해 매개된다. CXCR1은 선택적으로 2개의 케모카인인 CXCL6 및 IL-8에만 높은 친화성으로 결합하고, IL-8에 대해 훨씬 더 큰 친화성을 나타내지만(Wolf et al, Eur J Immunol 1998, 28: 164), 인간 CXCR2는 다수의 상이한 사이토카인과 케모카인과 결합하는 보다 난잡한 수용체이다. 따라서, CXCR2는 다수의 상이한 생물학적 분자의 활성을 매개한다.
본 발명자들은 놀랍게도 IL-8의 억제가, 화학요법으로 유발된 말초 신경병증(CIPN) 및 화학요법으로 유발된 시신경병증을 초래하는 전신 항암 화학요법의 독성과 관련된 증상의 발생을 감소 또는 예방할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 화학요법으로 유발된 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, IL-8 억제제, 바람직하게는 항체 또는 저 분자량 분자, 바람직하게는 CXCR1 억제제, 보다 바람직하게는 이중 CXCR1/CXCR2 억제제이다. 본 발명의 제2 목적은 CIPN 또는 화학요법으로 유발된 시신경병증의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 상기 IL-8 억제제의 용도이다.
본 발명의 제3 목적은 치료학적 유효량의 상기 IL-8 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CIPN 및 화학요법으로 유발된 시신경병증의 예방 및/또는 치료 방법이다.
본 발명의 제4 목적은 본 발명에 따른 IL-8 억제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는, CIPN 및 화학요법으로 유발된 시신경병증의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물이다.
도 1은 대조군 및 DF2726A 그룹에서 파클리탁셀 투여 전(-1일) 또는 후(5, 7, 10, 14일), 파클리탁셀 및/또는 비히클/약물로 어떠한 처리도 하지 않은 동물(모의(Sham)), 파클리탁셀과 비히클로 처리된 동물(대조군), 또는 파클리탁셀과 DF2726A로 처리된 동물(DF2726A-처리된)에서, 그램(g)으로 측정된 기계적 자극에 의한 이질통의 유발을 나타내는, 발 회피 역치(paw withdrawal threshold)를 나타낸다. 데이터는 그룹 당 10마리 동물의 평균 ± SEM으로서 나타낸다. sham 그룹에 대해 ***은 P <0.001을 나타내며; 대조군에 대해 ###는 P <0.001을 나타내며, #은 P <0.05를 나타낸다.
도 2는 대조군 및 DF2726A 그룹에서 파클리탁셀 투여 전(-1일) 및 후(5, 7, 10, 14일), 파클리탁셀 및/또는 비히클/약물로 어떠한 처리도 하지 않은 동물(모의(Sham)), 파클리탁셀과 비히클로 처리된 동물(대조군), 또는 파클리탁셀과 DF2726A로 처리된 동물(DF2726A-처리된)에서 5분 간격으로 평가한 발등 표면(dorsal surface of the paw)에 아세톤을 적용한 후 발 회피 반응의 횟수로서 측정된, 냉 자극에 의해 유발된 이질통의 유발을 나타내는 발 회피의 횟수를 나타낸다. 데이터는 그룹 당 10마리 동물의 평균 ± SEM으로서 나타낸다. sham 그룹에 대해 ***은 P <0.001을 나타내며; 대조군에 대해 ###는 P <0.001을 나타내며, #은 P <0.05를 나타낸다.
도 3은 비히클 및 약물-처리된 그룹에서 파클리탁셀 투여 전(-1일) 또는 후 (5, 7, 10, 14일), 파클리탁셀 및/또는 비히클/약물로 어떠한 처리도 하지 않은 동물(모의(Sham)), 파클리탁셀과 비히클로 처리된 동물(대조군), 또는 파클리탁셀과 DF1681B로 처리된 동물(DF1681B-처리된)에서, 그램(g)으로 측정된 기계적 자극에 의한 이질통의 유발을 나타내는, 발 회피 역치를 나타낸다. 데이터는 그룹 당 10마리 동물의 평균 ± SEM으로서 나타낸다. sham 그룹에 대해 ***은 P <0.001을 나타내며 sham 그룹에 대해 **는 P<0.01을 나타내며; 대조군에 대해 ###는 P <0.001을 나타내며 대조군 그룹에 대해 ##은 P<0.01을 나타낸다.
도 4는 비히클 및 약물-처리된 그룹에서 파클리탁셀 투여 전(-1일) 또는 후 (5, 7, 10, 14일), 파클리탁셀 및/또는 비히클/약물로 어떠한 처리도 하지 않은 동물(Sham), 파클리탁셀과 비히클로 처리된 동물(대조군), 또는 파클리탁셀과 DF1681B로 처리된 동물(DF1681B-처리된)에서 5분 간격으로 평가한 발등 표면에 아세톤을 적용한 후 발 회피 반응의 횟수로서 측정된, 냉 자극에 의해 유발된 이질통의 유발을 나타내는 발 회피의 횟수를 나타낸다. 데이터는 그룹 당 10마리 동물의 평균 ± SEM으로서 나타낸다. sham 그룹에 대해 ***는 P<0.001을 나타내며; 대조군 그룹에 대해 ###는 P<0.001을 나타내며 ##는 P<0.01을 나타낸다.
도 5 및 도 6은 옥살리플라틴으로 유발된 이질통에 대한 동일반응계 염(DF1681B)을 형성하기 위해 리신 수용액에 용해된 레파릭신의 효과를 나타낸다. 냉 이질통(도 5) 및 기계적 이질통(도 6)은 0, 3, 5, 7, 10, 14, 21일 째에 평가되었다. 데이터는 그룹 당 5-10마리 동물의 평균 ± SEM으로서 나타낸다. sham 그룹에 대해 ***는 P<0.001을 나타내며 **는 P<0.01을 나타내며 *는 P<0.05를 나타내며; 대조군 그룹에 대해 ###는 P<0.001을 나타내며 ##는 P<0.01을 나타낸다.
도 7 및 8은 옥살리플라틴으로 유발된 이질통에 대한 경구 DF2726A 투여의 효과를 나타낸다. 냉 이질통(도 7) 및 기계적 이질통(도 8)은 경구 투여 1시간 후에 0, 3, 5, 7, 10, 14, 21일 째에 평가되었다. 데이터는 그룹 당 5-10마리 동물의 평균 ± SEM으로서 나타낸다. sham 그룹에 대해 ***는 P<0.001을 나타내며 **는 P<0.01을 나타내며 *는 P<0.05를 나타내며; 대조군 그룹에 대해 ###는 P<0.001을 나타내며 ##는 P<0.01을 나타내며 #는 P<0.05를 나타낸다.
실험 섹션에서 상세히 개시되는 바와 같이, 본 발명자들은 IL-8 활성의 억제제로서 작용하는 분자들이 상이한 화학치료요법제에 의해 신경병증성 통증-유발된 동물 모델에서 치료학적 효능을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들 또한 IL-8 억제가 세포골격 성분 및 이들의 신경독성 효과에 기여하는 조직에 대한 화학치료요법제의 활성에 대응할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 화학요법으로 유발된 신경병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-8 억제제이다.
바람직하게는, 상기 IL-8 억제제는 화학요법으로 유발된 말초 신경병증(CIPN) 또는 화학요법으로 유발된 시신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
보다 바람직한 양태에 따르면, 상기 IL-8 억제제는 CIPN과 관련된 이질통의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
추가의 바람직한 양태에 따르면, 상기 IL-8 억제제는 시신경병증과 관련된 안구 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 출원에 따른 용어 "IL-8-억제제"는 IL-8의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 전체적으로 억제할 수 있는 임의의 화합물을 말한다. 그러한 화합물은 IL-8의 발현 또는 활성을 감소시키거나, IL-8 수용체에 의해 활성화된 세포내 신호전달의 유발을 억제함으로써 작용할 수 있다. 상기 IL-8 억제제는 500nM 이하, 바람직하게는 100nM 이하의 농도로 PMN에서 IL-8에 의해 유발된 주화성의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%를 억제할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 제2 목적은 화학요법으로 유발된 신경병증의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 IL-8 억제제의 용도이다.
바람직하게는, 상기 IL-8 억제제는 화학요법으로 유발된 말초 신경병증(CIPN) 또는 화학요법으로 유발된 시신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 약제는 화학요법으로 유발된 말초 신경병증과 관련된 이질통의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
추가의 바람직한 양태에 따르면, 상기 IL-8 억제제는 시신경병증과 관련된 안구 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 제3 목적은 상기 정의된 바와 같은 치료학적 유효량의 IL-8 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 화학요법으로 유발된 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이다.
바람직하게는, 상기 방법은 화학요법으로 유발된 말초 신경병증(CIPN) 또는 화학요법으로 유발된 시신경병증의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 방법은 화학요법으로 유발된 말초 신경병증과 관련된 이질통의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
추가의 바람직한 양태에 따르면, 상기 방법은 시신경병증과 관련된 안구 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료학적 유효량"은 질환의 치료 또는 예방을 달성하기에 충분한 양을 말한다. 유효량의 결정은 목적하는 효과의 달성에 기반한 당업자의 능력범위 내에 있다. 유효량은 이들로 제한되지는 않지만, 대상체의 체중 및/또는 대상체가 겪는 질환 또는 원치 않는 상태의 정도를 포함하는 인자에 좌우될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료" 및 "예방"은 환자가 기저 장애에 여전히 걸릴 수 있다는 사실에도 불구하고, 각각, 치료되는 장애 또는 이의 관련 증상들 중 하나 이상의 발병시 근절/개선 또는 예방/지연을 말한다.
본 발명의 제4 목적은 약제학적으로 적합한 부형제와 함께 화학요법으로 유발된 신경병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, IL-8 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 화학요법으로 유발된 말초 신경병증(CIPN) 또는 화학요법으로 유발된 시신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 화학요법으로 유발된 말초 신경병증과 관련된 이질통의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
추가의 바람직한 양태에 따르면, 상기 조성물은 시신경병증과 관련된 안구 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 모든 목적의 IL-8 억제제는 CXCR1 수용체에 의해 매개되거나 CXCR1 수용체와 CXCR2 수용체 둘 다에 의해 매개된 IL-8의 활성을 억제한다.
바람직하게는, 이 양태에 따르면, 상기 IL-8 억제제는 CXCR1 수용체, 또는 CXCR1 수용체와 CXCR2 수용체 둘 다의 알로스테릭(allosteric) 억제제 또는 오르토스테릭(orthosteric) 길항제이다.
바람직하게는, 상기 IL-8 억제제는 CXCR1 수용체에 대해 선택적이거나, CXCR1 수용체와 CXCR2 수용체에 대해 동등하게 강력하다.
본 발명에 따라 "CXCR1에 대해 선택적"이란, IC50 값이 적어도 2, 바람직하게는 3이고, CXCR2보다 CXCR1에 대해 더 높은 로그를 나타내는 화합물을 의미한다. (Bertini R. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA (2004), 101 (32), pp. 11791-11796).
"CXCR1 및 CXCR2에 대해 동등하게 강력한"이란, CXCR1과 CXCR2에 대해 IC50 값이 10피코몰(10-11M) - 1마이크로몰(10-6M) 범위를 나타내는 화합물을 의미한다(Bertini R. et al., Br. J. Pharm. (2012), 165, pp. 436-454).
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 IL-8 억제제는 CXCR1 수용체에 대한 IC50 값이 낮은 나노몰(nanomolar) 범위, 바람직하게는 0.02-5나노몰 범위이다.
바람직한 양태에 따르면, 또한 선행 양태와 조합하여, 상기 IL-8 억제제는 저 분자량 분자 및 항체로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 저 분자량 분자이다.
CXCR1 수용체에 의해 매개되거나 CXCR1 수용체와 CXCR2 수용체 둘 다에 의해 매개되는 IL-8의 활성을 억제할 수 있는, 상기 정의에 따른 IL-8 억제제는 당업계에 알려져 있다.
본 발명에 따른 바람직한 IL-8 억제제는 1,3-티아졸-2-일아미노페닐프로피온산 유도체(1,3-thiazol-2-ylaminophenylpropionic acid derivatives), 2-페닐-프로피온산 유도체(2-phenyl-propionic acid derivatives) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
상기 화합물 중에서, 상기 1,3-티아졸-2-일아미노페닐프로피온산 유도체는 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
- R1은 수소 또는 CH3이며;
- R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 수소이며;
- Y는 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며; 바람직하게는 S이며;
- Z는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 하이드록실, 카복실, C1-C4 아실옥시, 페녹시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4 아실아미노, 할로 C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알콕시, 벤조일, 선형 또는 분지형 C1-C8 알칸설포네이트, 선형 또는 분지형 C1-C8 알칸설폰아미드, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬설포닐메틸로부터 선택되며; 바람직하게는 트리플루오로메틸이며;
- X는 OH 또는 화학식 NHR3의 잔기(residue)이며; 여기서, R3은
- 수소, 하이드록실, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C1-C5 알콕시, 또는 C1-C6 페닐알킬(여기서, 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐 기는 COOH 잔기에 의해 치환될 수 있다);
- 화학식 SO2R4의 잔기(여기서, R4는 C1-C2 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬이다)로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물에서, X는 OH이다.
상기 화합물 중에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하며, 여기서,
R1은 CH3이며;
R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 수소이며;
Y는 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며; 바람직하게는 S이며;
Z는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 하이드록실, 카복실, C1-C4 아실옥시, 페녹시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4 아실아미노, 할로 C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알콕시, 벤조일, 선형 또는 분지형 C1-C8 알칸설포네이트, 선형 또는 분지형 C1-C8 알칸설폰아미드, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬설포닐메틸로부터 선택되며; 바람직하게는 트리플루오로메틸이며;
X는 OH 또는 화학식 NHR3의 잔기이며; 여기서, R3은
- 수소, 하이드록실, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C1-C5 알콕시, 또는 C1-C6 페닐알킬(여기서, 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐 기는 COOH 잔기에 의해 치환될 수 있다);
- 화학식 SO2R4의 잔기(여기서, R4는 C1-C2 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬이다)로부터 선택된다.
바람직하게는, 이들 화합물에서, X는 OH이다.
상기 화합물 중에서, 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하며, 여기서,
R1은 수소이며;
R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 수소이며;
Y는 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며; 바람직하게는 S이며;
Z는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 하이드록실, 카복실, C1-C4 아실옥시, 페녹시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4 아실아미노, 할로 C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알콕시, 벤조일, 선형 또는 분지형 C1-C8 알칸설포네이트, 선형 또는 분지형 C1-C8 알칸설폰아미드, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬설포닐메틸로부터 선택되며; 바람직하게는 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
X는 OH 또는 화학식 NHR3의 잔기이며; 여기서, R3은
- 수소, 하이드록실, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C1-C5 알콕시, 또는 C1-C6 페닐알킬(여기서, 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐 기는 COOH 잔기에 의해 치환될 수 있다);
- 화학식 SO2R4의 잔기(여기서, R4는 C1-C2 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬이다)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, X는 NH2이다.
바람직하게는, 상기 화합물에서, X는 OH이다.
상기 화합물 중에서, 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하며, 여기서,
R1은 수소 또는 CH3이며;
R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 수소이며;
Y는 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며; 바람직하게는 S이며;
Z는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알콕시, 할로 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알콕시로부터 선택되며; 바람직하게는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸이며;
X는 OH이다.
상기 화합물 중에서, 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하며, 여기서,
R1은 CH3이며;
R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 수소이며,
Y는 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며; 바람직하게는 S이며;
Z는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알콕시, 할로 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알콕시로부터 선택되며; 바람직하게는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
상기 화합물 중에서, 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하며, 여기서,
R1은 수소이며;
X는 OH이며;
R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 수소이며;
Y는 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며; 바람직하게는 S이며;
Z는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알콕시, 할로 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알콕시로부터 선택되며; 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물 모두에서 R1은 수소이다.
페닐프로피온산 기의 키랄 탄소 원자(chiral carbon atom)는 S 배열(S configuration)로 있다. 2-메틸-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산(2-methyl-2-(4-{[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino} phenyl)propanoic acid)(본원에서 DF2726Y로도 나타냄) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이의 나트륨 염(본원에서 DF2726A로도 나타냄) 및 2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산(2-(4-{[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propanoic acid) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 (2S)-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산((2S)-2-(4-{[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl] amino} phenyl) propanoic acid)(DF2755Y로도 알려져 있음) 및 이의 나트륨 염(DF2755A로도 알려져 있음)으로부터 선택된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 WO2010/031835에 개시되어 있으며, 또한 상기 특허에는 이들의 합성 방법, IL-8 억제제로서의 이들의 활성 뿐만 아니라 IL-8 의존성 병리학, 예컨대 일과성 뇌 허혈(transient cerebral ischemia), 수포성 유천포창(bullous pemphigoid), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 특발성 섬유증(idiopathic fibrosis), 사구체신염(glomerulonephritis), 및 허혈 및 재관류에 의해 유발된 손상(damages caused by ischemia and reperfusion)의 치료에서 이들의 용도가 개시되어 있다.
상기 IL-8 억제제 중에서, 상기 2-페닐-프로피온산 유도체는 바람직하게는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 화학식 II에서,
R4는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 벤조일(benzoyl), 페녹시(isobutyl), 트리플루오로메탄설포닐옥시(trifluoromethanesulfonyloxy); 바람직하게는 벤조일, 이소부틸 및 트리플루오로메탄설포닐옥시로부터 선택된다. 또한, 바람직한 양태에 따르면 R4는 페닐 환(phenyl ring) 상의 3 또는 4 위치에 있으며, 보다 바람직하게는 3-벤조일, 4-이소부틸 또는 4-트리플루오로메탄설포닐옥시이며,
R5는 H이거나, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 H이며,
R6은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 트리플루오로메틸이며; 바람직하게는, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이며, 보다 바람직하게는 CH3이다.
상기 화합물 중에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하며, 여기서,
R4는 C1-C6 알킬 또는 벤조일이며; 바람직하게는 3 및 4위치에 있으며, 보다 바람직하게는, 3-벤조일 또는 4-이소부틸이며,
R5는 H이거나, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 H이며,
R6은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 트리플루오로메틸이며; 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이며, 보다 바람직하게는 CH3이다.
상기 화합물 중에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하며, 여기서,
R4는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 바람직하게는 4-트리플루오로메탄설포닐옥시이며,
R5는 H이거나, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 H이며,
R6은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 트리플루오로메틸이며; 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-C16 알킬이며, 보다 바람직하게는 CH3이다.
상기 화합물 중에서, 또한 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 화학식 III에서,
R'는 수소이며;
R은 화학식 SO2Ra의 잔기이며, 여기서, Ra는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 할로 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 CH3이다. 바람직하게는, 상기 화학식 II 또는 III의 화합물에서, 페닐프로피온산 기의 키랄 탄소 원자는 R 배열로 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화학식 II의 화합물은 R-(-)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 메탄설폰아미드(R-(-)-2-(4-isobutylphenyl)propionyl methansulfonamide)(레파릭신(Reparixin)으로도 알려져 있음) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 R(-)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 메탄설폰아미드(R(-)-2-(4-isobutylphenyl)propionyl methansulfonamide)의 리신 동일반응계 염(lysine in situ salt)(본원에서 DF1681B로도 나타냄)이다. 본 발명에 따른 추가의 특히 바람직한 화학식 II 또는 III의 화합물은 2-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시)페닐]-N-메탄설포닐 프로피온아미드(2-(4-trifluoromethanesulfonyloxy)phenyl]-N-methanesulfonyl propionamide) 및 이의 약제학적 염, 바람직하게는 이의 나트륨 염, 바람직하게는 R(-)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시)페닐]-N-메탄설포닐 프로피온아미드(R(-)-2-(4-trifluoromethanesulfonyloxy)phenyl]-N-methanesulfonyl propionamide)(DF2156Y로도 알려져 있음) 및 이의 나트륨 염(라다릭신 또는 DF2156A로도 알려져 있음)이다.
화학식 II 또는 III의 IL-8 억제제는 WO0024710 및 WO2005/090295에 개시되어 있으며, 또한 상기 특허에는 이들의 합성 방법, IL-8 억제제로서의 이들의 활성 뿐만 아니라 IL-8에 의해 유발된 호중구 주화성(neutrophils chemotaxis) 및 탈과립화의 억제제로서의 이들의 용도 및 IL-8 의존성 병리학, 예컨대 건선, 궤양성 대장염, 흑색종, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 수포성 유천포창, 류마티스 관절염, 특발성 섬유증, 사구체신염, 및 허혈 및 재관류에 의해 유발된 손상의 치료에서의 이들의 용도가 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화학요법으로 유발된 말초 신경병증은 신경독성 부작용을 갖는 임의의 화학치료요법제에 의해 유발된 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학치료요법제는 백금계 약물, 탁산(taxanes), 에포틸론(epothilones), 식물 알칼로이드, 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide) 및 포말리도마이드(pomalidomide), 카르필조밉(carfilzomib), 보르테조밉(bortezomib) 및 에리불린(eribulin)으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 화학치료요법제는 시스플라스틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 카바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 익사베필론(ixabepilone), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 에토포시드(etoposide), 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 카르필조밉, 보르테조밉 및 에리불린으로부터 선택된다. 바람직한 양태에 따르면, 화학요법으로 유발된 말초 신경병증은 탁산에 의해, 보다 바람직하게는 파클리탁셀에 의해 유발된 것이다.
실시예
방법
파클리탁셀 ( Paclitaxel ) 또는 옥살리플라틴(oxaliplatin)에 의한 신경병증 유발 모델
수컷 위스타 래트(Male Wistar rats)(200-250g, Harlan Italy)를 온도(22±1℃), 습도(60±10%) 및 빛(하루 12시간)이 조절된 방에 넣었다; 음식과 물은 자유롭게 사용할 수 있었다.
래트에 다음과 같이 투여하였다:
1- 문헌(Polomano et al, Pain 2001, 94: 293-294)에 기재된 바와 같이, 파클리탁셀(Tocris, Italy)(2mg/kg/일 i.p.; 누적 용량 8mg/kg i.p.) 또는 비히클 (염수, 1ml/kg/일 i.p.)이 하루 4회 복강내(i.p.) 주사로 격일로(0, 2, 4, 및 6일) 투여된다. 거동 시험은 파클리탁셀/비히클 투여 전(-1일)과 파클리탁셀/비히클 주사 후 5-7-10-14일 째에 다시 수행하였거나;
또는
2- 문헌(Cavaletti et al., Eur. J. Cancer, 2001 37, 2457-63)에 기재된 바와 같이, 3주 동안 매주 연속 5일 동안, 5% 글루코스 용액에 용해된 옥살리플라틴(2.4mg/kg)을 복강내(i.p.) 0.5mL/래트의 부피로 투여하였다. 거동 시험은 옥살리플라틴/비히클 투여 전(-1일)과 옥살리플라틴/비히클 주사 후 3-5-7-10-14-21일 째에 다시 수행하였다.
상기 모델에서 약물 처리
1. 파클리탁셀 모델에서 DF2726A 및 DF1681B의 투여
두 개의 개별적인 연구에서, 동일반응계 염(본원에서 DF1681B로 표시됨)을 형성하기 위해 리신 수용액에 용해된 (2-메틸-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산 나트륨 염(본원에서 DF2726A로도 나타냄) 또는 R-(-)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 메탄설폰아미드(레파릭신, DF1681Y)를 하기 기재된 바와 같이 투여하였다.
DF2726A(30mg/kg)(5mg/1ml; 0.5ml/os/래트)를 10% SOLUTOL-HS15 및 N-메틸피롤리돈(NMP)(SOLUTOL: NMP 2:1 w/v) 및 90% PBS 1X에 용해시키고, 파클리탁셀 투여 -3일부터 11일 후까지 1일 1회 투여하였다. 파클리탁셀 투여 후 5, 7, 10 및 14일 째에 항-이질통 효과를 평가하였다. 대조군 동물은 비히클(10% SOLUTOL-NMP 2:1 w/v 및 90% PBS, 5mg/1ml; 0.5m1/os/래트)을 투여받았다.
DF1681B는 ALZET 삼투 펌프 모델 2ML2(Charles River)를 사용하여 연속 피하 주입에 의해 투여하였다. 상세히, DF1681B(9.37g)를 375mg/ml의 농도로 멸균 염수 (25ml)에 용해시키고, 10분 동안 볼텍싱(vortexed)하였다. 삼투 펌프를 견갑골 사이에 외과적 절개를 통해 마취(100mg/kg 케타민 및 10mg/kg 자일라진 i.p.) 하에 이식하였다. 펌프를 첫번 째 파클리탁셀 주입 3일 전(-3일) 이식하였다. 약물 전달은 +11일 까지 계속적으로 수행하였다. 대조군 동물은 비히클(멸균 염수)을 투여받았다.
2. 옥살리플라틴 모델에서 DF2726A 및 DF1681B의 투여
두 개의 개별적인 연구에서, 동일반응계 염(본원에서 DF1681B로 표시됨)을 형성하기 위해 리신 수용액에 용해된 2-메틸-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산 나트륨 염(본원에서 DF2726A로도 나타냄) 또는 R-(-)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 메탄설폰아미드(레파릭신, DF1681Y)를 하기 기재된 바와 같이 투여하였다.
DF2726A(30mg/kg)를 PBS에 용해시키고, 옥살리플라틴 투여 3일 전에 개시하여 옥살리플라틴 첫 투여 후 다른 21일 동안 계속되는, 연속 24일 동안 투여하였다. 이 기간 동안 상기 화합물은 옥살리플라틴 처리 2시간 후에 제공되었다. DF2726A가 나트륨 염이기 때문에, 16mg/ml의 농도로 용해되어, 30mg/kg의 활성 약물 용량에 도달한다.
DF1681B는 ALZET 삼투 펌프 모델 2ML2(Charles River)를 사용하여 연속 피하 주입에 의해 투여하였다. 문헌(Cavalieri et al Int J Immunopathol Pharmacol, 2005, 18: 475-86)에 기재된 바와 같이 8mg/hr/kg의 주입 속도를 얻기 위해, DF1681B(9.37g)를 375mg/ml의 농도로 멸균 염수(25ml)에 용해시키고, 10분 동안 볼텍싱하였다. 삼투 펌프를 마취(100mg/kg 케타민 및 10mg/kg 자일라진 i.p.) 하에 이식하였다. 펌프를 Alzet 지침서에 따라 준비하였다. 간단히, 펌프를 멸균 주사기를 사용하여 2ml의 DF1681B 용액 또는 비히클로 채웠다. 마지막으로, 펌프를 37℃의 스토브에서 수욕(water bath)에서 밤새 유지시켰다.
삼투 펌프(Alzet 모델 2ML2; Charles River)를 등의 외과적 절개를 통해 삽입하였다. 간단히, 작은 절개가 견갑골 사이의 피부에 이루어졌고, 피하 결합 조직을 벌려서 포켓을 형성하고, 마지막으로 절개를 봉합하고 봉합사로 닫았다. 펌프는 옥살리플라틴 주사 3일 전(-3일) 이식하였고, 이식 후 14일 째에 새 것으로 교체되었다.
기계적 이질통의 평가
기계적 이질통의 발생을 평가하기 위해, 촉각 자극에 대한 민감도는 동적 발바닥 촉각계(Dynamic Plantar Aesthesiometer)(DPA, Ugo Basile, Italy)를 사용하여 평가하였다. 동물이 자유롭게 걸을 수 있지만 점프는 할 수 없는 플라스틱 돔으로 덮은 메쉬 금속 바닥이 있는 챔버에 동물을 두었다. 이어서, 기계적 자극을 뒷발의 발바닥 중간 피부에 전달하였다. 컷-오프를 50g으로 고정시켰다. 시험은 파클리탁셀/비히클 투여 전(-1일)에 이어서 투여 후 5, 7, 10 및 14일 째에 또는 옥살리팔틴/비히클 투여 후 0, 3, 5, 7, 10, 14 및 21일 째에 둘 다 수행되었다.
냉 이질통의 평가
냉 민감도는 발등 표면에 아세톤을 적용한 후 발 회피 반응의 횟수로서 측정되었다(2). 래트가 금속 메쉬에 서 있는 동안 얇은 폴리에틸렌 튜브에 연결된 주사기로 발등 표면에 아세톤 한 방울을 적용했다. 발등 표면에 아세톤을 펴바른 후에, 활발한 발 회피 반응은 냉 이질통의 징후로 간주되었다. 냉 반응은 파클리탁셀/비히클 투여 전(-1일)에 이어서 투여 후 5, 7, 10 및 14일 째에 또는 옥살리팔틴/비히클 투여 후 0, 3, 5, 7, 10, 14 및 21일 째에 둘 다 측정되었다.
통계학적 분석
모든 데이터는 평균 ±SEM으로 나타내었다. 그룹 간 차이의 유의성은 이원 분산 분석(ANOVA: two-way analyses of variance)에 이어 다중 비교를 위한 본페로니 사후 시험(Bonferroni post hoc test)에 의해 결정되었다. 유의미한 수준은 P <0.05로 설정되었다.
실시예 1
파클리탁셀로 유발된 기계적 이질통과 냉 이질통에서 DF2726A의 효과
기계적 이질통과 냉 이질통은 3개의 동물 그룹에서 평가되었다: 파클리탁셀 또는 어떠한 다른 치료제도 투여 받지 않은 SHAM, 파클리탁셀과 비히클을 투여받은 대조군, 및 파클리탁셀과 DF2726A를 투여받은 DF2726A-처리된(DF2726A-treated) 그룹. 치료제의 투여는 방법에 기재된 프로토콜에 따라 수행되었다.
파클리탁셀 투여 후에, 대조군 및 DF2726A-처리된 그룹 둘 다에서 동물은 sham 래트와 비교하여 명백한 기계적 이질통과 냉 이질통을 나타냈다(도 1 및 도 2).
특히, 대조군 그룹에서, 동적 발바닥 촉각계 시험에서, 신경병증 발병의 증거인 발 회피 역치는 5, 7, 10 및 14일 째에 유의미하게 감소하였다(도 1, 검은색 기둥).
동일한 그룹에서, 냉 이질통 시험에서, 신경병증 발병의 증거인 발 회피 역치의 횟수는 5, 7, 10 및 14일 째에 유의미하게 증가하였다(도 2, 검은색 기둥).
DF2726A로 만성적으로 처리된 동물(DF2726A-처리된 그룹)은 비히클로 처리된 동물과 비교하여 5일(P<0.05), 7일(P<0.001), 및 10일(P<0.001) 째에 기계적 이질통의 유의미한 감소를 나타냈다. 어떠한 추가의 유의미한 항이질통 효과도 14일 째에 측정되지 않았다(도 1).
유사하게, DF2726A-처리된 그룹에서의 동물은 비히클로 처리된 동물과 비교하여 5일(P<0.05), 7일(P<0.001), 및 10일(P<0.001) 째에 냉 이질통의 유의미한 감소를 나타냈다. 어떠한 추가의 유의미한 항이질통 효과도 14일 째에 측정되지 않았다(도 2).
수득한 결과는 DF2726A의 14일 동안(-3일부터 11일까지)의 만성 경구 투여가 파클리탁셀 투여 후 5, 7 및 10일 째에 기계적 이질통과 냉 이질통의 유의미한 감소를 초래하는 것을 명백히 보여준다.
파클리탁셀 투여후 +12일부터 +14일 까지, 래트는 약리학적 치료를 받지 않았다. 도 1 및 2에 보고된 바와 같이, 14일 째에, DF2726A-처리된 그룹에서 어떠한 추가의 항이질통 효과도 관찰되지 않았으며 이를 통해 항이질통 활성이 화합물의 투여와 직접적으로 관련이 있음을 확인하였다.
실시예 2
파클리탁셀로 유발된 기계적 이질통과 냉 이질통에서 DF1681B의 효과
기계적 이질통과 냉 이질통은 3개의 동물 그룹에서 평가되었다: 파클리탁셀 또는 어떠한 다른 치료제도 투여 받지 않은 Sham, 파클리탁셀과 비히클을 투여받은 대조군, 및 파클리탁셀과 DF1681B를 투여받은 DF1681B-처리된 그룹. 치료제의 투여는 방법에 기재된 프로토콜에 따라 수행되었다.
파클리탁셀 투여 후에, 대조군 및 DF1681B-처리된 그룹 둘 다에서 동물은 Sham 래트와 비교하여 명백한 기계적 이질통과 냉 이질통을 나타냈다(도 3 및 도 4). 특히, 대조군 그룹에서, DPA 시험에서, 신경병증의 증거인 발 회피 역치는 5, 7, 10 및 14일 째에 유의미하게 감소되었다(도 3).
DF1681B로 처리된 동물은 비히클로 처리된 동물과 비교하여 5일(P<0.01), 7일(P<0.001), 및 10일(P<0.001) 째에 기계적 이질통의 유의미한 감소를 나타냈다. 어떠한 추가의 항이질통 효과도 14일 째에 측정되지 않았다(도 4). 냉 이질통 실험에서, 대조군 그룹에서, 신경병증의 증거인 발 회피 역치의 횟수는 5, 7, 10 및 14일 째에 유의미하게 증가하였다(도 3). DF1681B로 처리된 동물은 비히클로 처리된 동물과 비교하여 5일(P<0.01), 7일(P<0.001), 및 10일(P<0.001) 째에 냉 이질통의 유의미한 감소를 나타냈다. 어떠한 추가의 항이질통 효과도 14일 째에 측정되지 않았다(도 4). 수득한 결과는 DF1681B가 파클리탁셀 투여 후 5, 7 및 10일 째에 기계적 이질통과 냉 이질통의 유의미한 감소를 초래하는 것을 명백히 보여준다. 파클리탁셀 -3일 전에 펌프의 이식은 최대 10일까지 상당한 활성을 생성한다. 14일 째에, DF1681B 투여가 중단된지 3일 후, 항이질통 활성이 화합물의 전달과 직접적으로 관련됨을 확인하는 어떠한 효과도 관찰되지 않았다.
실시예 3
옥살리플라틴으로 유발된 기계적 이질통과 냉 이질통에서 DF1681B의 효과
기계적 이질통과 냉 이질통은 3개의 동물 그룹에서 평가되었다: 옥살리플라틴 또는 어떠한 다른 치료제도 투여 받지 않은 Sham, 옥살리플라틴과 비히클을 투여받은 대조군, 및 옥살리플라틴과 DF1681B를 투여받은 DF1681B-처리된 그룹. 치료제의 투여는 방법에 기재된 프로토콜에 따라 수행되었다.
냉 이질통 실험에서, 비히클로 처리된 동물은 신경병증으로 인해 모든 실험 시점(3, 5, 7, 10, 14, 21일)에서 유의미하게 증가된 발 회피 횟수를 나타냈다(도 5). DF1681B는 3일 째에는 항이질통 효과를 나타내지 않았고(도 5), 5, 7, 10, 14, 21일 째에, 냉 이질통의 유의미한 감소를 나타냈다(도 5).
기계적 이질통 실험에서, 발 회피 역치는 14일과 21일 째에만 유의미하게 감소했으며(도 6); 이 날에서 DF1681B는 유의미한 항이질통 효과를 나타냈다(도 6).
실시예 4
옥살리플라틴으로 유발된 기계적 이질통과 냉 이질통에서 DF2726A의 효과
기계적 이질통과 냉 이질통은 3개의 동물 그룹에서 평가되었다: 옥살리플라틴 또는 어떠한 다른 치료제도 투여 받지 않은 Sham, 옥살리플라틴과 비히클을 투여받은 대조군, 및 옥살리플라틴과 DF2726A를 투여받은 DF2726A-처리된 그룹. 치료 약물의 투여는 방법에 기재된 프로토콜에 따라 수행되었다.
냉 이질통 실험에서, 비히클로 처리된 동물은 신경병증으로 인해 모든 실험 시점(3, 5, 7, 10, 14, 21일)에서 유의미하게 증가된 발 회피 횟수를 나타냈다(도 7). DF2726A는 3일 째에는 항이질통 효과를 나타내지 않았고, 5, 7, 10, 14, 21일 째에, 냉 이질통의 유의미한 감소를 나타냈다(도 7). 기계적 이질통 실험에서, 발 회피 역치는 14일과 21일 째에만 유의미하게 감소했으며(도 8); 이 날에서 DF2726A는 유의미한 항이질통 효과를 나타냈다(도 8).
실시예 5
파클리탁셀로 유발된 세포골격 변형에서 레파릭신의 효과
이 연구에서, 세포골격 성분 및 조직에 대한, 동일반응계 염을 형성하기 위해 단독으로 또는 리신 수용액에 용해된 레파릭신(DF1681Y; R-(-)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 메탄설폰아미드)과 함께 투여된 파클리탁셀의 효과를 수행하였다. 실험 모델로서, 마우스 신경모세포종 세포주 N18TG-2 세포와 배아 래트 배근 신경절 감각 뉴런의 융합 생성물인 F-11 세포주가 사용되었다. 이들 세포는 모(parental) 래트 감각 뉴런에 고유한 뉴런 마커 및 성질의 존재 때문에 선택되었다.
세포 배양 및 처리
F11(ECACC, Salisbury, UK) 세포는 10% FBS, USA 오리진, (Sigma-Aldrich St. Louis, CO, USA), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Euroclone) 및 1% 글루타민(Euroclone)으로 보충된 DMEM (Euroclone, MI, Italy) 배지에서 배양하였다. 그 후, 최종 농도 50ng/ml에서 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% 글루타민(FBS 비함유)을 갖는 DMEM에 용해된 마우스 NGF(mNGF)로 세포를 분화시켰다. 완전한 분화가 7일 후에 발생할 때까지 배지를 3일마다 교체하였다. 뉴런은 처리하지 않거나 (대조군) 또는 레파릭신[10μM 최종 농도], 파클리탁셀(Sigma-Aldrich)[10nM 최종 농도] 및 상기 두 분자의 조합물로 24시간 동안 처리하였다,
면역형광법 ( Immunofluorescence )
세포는 실온에서 20분 동안 PBS 중 파라포름알데하이드 4%에서 고정시켰고, -20℃에서 5분 동안 메탄올에서 투과되었다. 이어서, 세포를 4% BSA 함유 PBS로 30분 동안 차단하고, 4℃에서 밤새 차단 용액 중에서 희석한 1차 항체로 항온처리하였다: 토끼 ß-튜불린(Abcam, Cambridge, UK) 1:500; 마우스 α-튜불린(Abcam) 1:200 및 마우스 α-튜불린 아세틸화(Abcam) 1:1000. 이어서, 세포를 PBS로 수회 세정한 후 2차 항체, 알렉사플루오르 633(1:2000)과 접합된 염소 항 토끼, 및 알렉사플루오르 488(1:2000)과 접합한 염소 항 마우스(Life Technologies, CA,　USA)로 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 광범위한 세척 후에, 커버슬립을 DAPI(Vector Laboratories Burlingame, CA, USA)를 갖는 Vectashield 탑재 배지로 탑재한 다음, 공초점 레이저 현미경으로 관찰하였다.
결과
항-아세틸화 α-튜불린(안정한 미세소관의 마커)에 대해 프로빙된 대조군 뉴런에서, 아세틸화 튜불린은 적당히 존재하는 것으로 나타났다. 동일한 마커가 파클리탁셀-처리된 뉴런에서 평가되었다. 문헌과 일치하여, 파클리탁셀은 아세틸화 α-튜불린을 증가시켰고, 미세소관 역학에 영향을 미치며 수지상 돌기의 안정화 및 성숙을 일으킨다. 사실, 신경돌기에서의 형광 강도는 보다 강하게 나타나며 신경돌기 직경 및 세포골격 조직의 증가가 명백하다.
파클리탁셀과 레파릭신의 조합물을 사용한 실험에서, 아세틸화 α-튜불린은 대조군과 유사하게 나타나며, 따라서 레파릭신의 존재가 아세틸화 α-튜불린 및 신경돌기 두께를 증가시킴으로써 미세소관 안정성을 증가시키는 파클리탁셀 효과에 대응할 수 있음을 나타낸다. 이어서, 세포를 대조군 및 처리된 조건에서 항-α-튜불린 및 항-ß-튜불린 둘 다로 분석하고, 이중 및 단일 면역형광을 평가하였다. 뉴런을 파클리탁셀로 처리했을 경우, ß-튜불린의 형광 강도의 감소가 관찰되었다. 또한 α- 및 ß-튜불린에 대한 이 실험에서, 파클리탁셀과 레파릭신의 조합물은 파클리탁셀 단독의 이량체 형성에 대한 효과에 대응할 수 있으며 세포는 대조군 세포와 더 유사하게 나타났다.
결과는 IL-8의 억제가 래트 모델에서 화학요법의 이질통(기계적 및 냉)에 대한 효과를 예방할 수 있을 뿐만 아니라 키메라 뉴런 세포주에서 파클리탁셀의 미세소관 안정성 및 세포골격 조직에 대한 효과에 대응할 수 있음을 입증한다.
일련의 발견들은 염증촉진성 사이토카인 및 케모카인이 급성 및 만성 말초 통증의 발병과 관련이 있다는 증거를 제공한다[Wang XM et al, Cytokine 2012; 59:3-9; Ramesh G. 2014; Inflamm Cell Signal 1(3)]. 화학요법으로 유발된 손상에 대응하여, 대식세포 침윤은 매개체의 후속적인 과다 생성을 초래하며 그 중에서도 염증촉진성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8)은 CIPN의 개시와 진행에 필수적인 역할을 한다. 가장 주목할 만한 것은, 케모카인 IL-8이 운동-뉴런 퇴행에 직접적으로 기여하는데 관련되어 있다[De Paola M et al, Neuroimmunomodulation 2007;14(6):310-6].
IL-8 억제제에 의한 CIPN 약화의 기전과 관련하여, 시험관내 연구는 레파릭신이 파클리탁셀에 의해 유발된 세포골격 성분 및 조직에 대한 효과에 대응할 수 있음을 밝혔다. 특히, 화합물은, 미세소관 안정성의 마커인 α-튜불린 아세틸화의 유도 및 파클리탁셀 처리에 의해 유발된 신경돌기 두께 증가를 없앨 수 있으며 이는 생리학적 미세소관 역학을 회복하는데 기여한다.

Claims (21)

  1. 화학요법으로 유발된 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, IL-8 억제제.
  2. 제1항에 있어서,
    화학요법으로 유발된 말초 신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy) 또는 화학요법으로 유발된 시신경병증(chemotherapy-induced optic neuropathy)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, IL-8 억제제.
  3. 제2항에 있어서,
    화학요법으로 유발된 말초 신경병증과 관련된 이질통(allodynia)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, IL-8 억제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    저 분자량 분자 및 항체로부터 선택되는, IL-8 억제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IL-8 억제제는 CXCR1 수용체에 의해 매개되는 IL-8의 활성의 억제제인, IL-8 억제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IL-8 억제제는 상기 CXCR1 수용체와 CXCR2 수용체 둘 다에 의해 매개되는 IL-8의 활성의 억제제인, IL-8 억제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1,3-티아졸-2-일아미노페닐프로피온산 유도체(1,3-thiazol-2-ylaminophenylpropionic acid derivatives), 2-페닐-프로피온산 유도체(2-phenyl-propionic acid derivatives) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, IL-8 억제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 1,3-티아졸-2-일아미노페닐프로피온산 유도체는 화학식 I의 화합물이고,
    화학식 I
    Figure pct00004

    상기 화학식 I에서,
    - R1은 수소 또는 CH3이며;
    - R2는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 수소이며;
    - Y는 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며; 바람직하게는 S이며;
    - Z는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 하이드록실, 카복실, C1-C4 아실옥시, 페녹시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C4 아실아미노, 할로 C1-C3 알킬, 할로 C1-C3 알콕시, 벤조일, 선형 또는 분지형 C1-C8 알칸설포네이트, 선형 또는 분지형 C1-C8 알칸설폰아미드, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬설포닐메틸로부터 선택되며; 바람직하게는 트리플루오로메틸이며;
    - X는 OH 또는 화학식 NHR3의 잔기(residue)이며; 여기서, R3은
    - 수소, 하이드록실, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C1-C5 알콕시, 또는 C1-C6 페닐알킬(여기서, 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐 기는 COOH 잔기에 의해 치환될 수 있다);
    - 화학식 SO2R4의 잔기(여기서, R4는 C1-C2 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬이다)로부터 선택되는, IL-8 억제제.
  9. 제8항에 있어서,
    R1이 수소 또는 CH3이며;
    X가 OH이며;
    R2가 수소 또는 선형 C1-C4 알킬이며;
    Y가 S, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이며;
    Z가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알콕시, 할로 C1-C3 알킬 및 할로 C1-C3 알콕시로부터 선택되는, IL-8 억제제.
  10. 제8항에 있어서,
    R1은 수소이며, 상기 페닐프로피온산 기의 키랄 탄소 원자(chiral carbon atom)는 S 배열(S configuration)로 있는, IL-8 억제제.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    2-메틸-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산(2-methyl-2-(4-{[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino} phenyl) propanoic acid) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이의 나트륨 염으로부터 선택되는, IL-8 억제제.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 (2S)-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}페닐)프로판산((2S)-2-(4-{[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl] amino} phenyl) propanoic acid) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이의 나트륨 염인, IL-8 억제제.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 2-페닐-프로피온산 유도체(2-phenyl-propionic acid derivatives)는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
    화학식 II
    Figure pct00005

    상기 화학식 II에서,
    R4는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 벤조일, 페녹시, 트리플루오로메탄설포닐옥시(trifluoromethanesulfonyloxy)이며; 바람직하게는 벤조일(benzoyl), 이소부틸(isobutyl) 및 트리플루오로메탄설포닐옥시로부터 선택되고, 바람직한 양태에 따르면, R4는 페닐 환(phenyl ring) 상의 3 또는 4 위치에 있으며, 보다 바람직하게는 3-벤조일, 4-이소부틸 또는 4-트리플루오로메탄설포닐옥시이며:
    R5는 H이거나, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 H이며;
    R6은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 트리플루오로메틸이며; 바람직하게는, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이며, 보다 바람직하게는 CH3인, IL-8 억제제.
  14. 제7항에 있어서,
    상기 2-페닐-프로피온산 유도체는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
    화학식 III
    Figure pct00006

    상기 화학식 III에서,
    R'는 수소이며;
    R은 화학식 SO2Ra의 잔기이며, 여기서, Ra는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 할로 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 CH3인, IL-8 억제제.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 페닐프로피온산 기의 키랄 탄소 원자가 R 배열로 있는, IL-8 억제제.
  16. 제12항 또는 제15항에 있어서,
    상기 화합물은 R-(-)-2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 메탄설폰아미드(R-(-)-2-(4-isobutylphenyl)propionyl methanesulfonamide) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 리신 동일반응계 염(lysine in situ salt)으로부터 선택되는, IL-8 억제제.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 R(-)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시)페닐]-N-메탄설포닐 프로피온아미드(R(-)-2-(4-trifluoromethanesulfonyloxy)phenyl]-N-methanesulfonyl propionamide) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이의 나트륨 염인, IL-8 억제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학요법으로 유발된 말초 신경병증은, 백금계 약물, 탁산(taxanes), 에포틸론(epothilones), 식물 알칼로이드, 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide) 및 포말리도마이드(pomalidomide), 카르필조밉(carfilzomib), 보르테조밉(bortezomib) 및 에리불린(eribulin)으로부터 선택된 화학치료요법제에 의해 유발되는, IL-8 억제제.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 화학치료요법제는 시스플라스틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 카바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 익사베필론(ixabepilone), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 에토포시드(etoposide), 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 카르필조밉, 보르테조밉 및 에리불린으로부터 선택되는, IL-8 억제제.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 화학치료요법제는 탁산 및 백금계 약물로부터 선택되는, IL-8 억제제.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 탁산은 파클리탁셀(Paclitaxel)이며, 상기 백금계 약물이 옥살리플라틴(oxaliplatin)인, IL-8 억제제.
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