CN108430640A - 样品制备装置 - Google Patents

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Abstract

一种人工致动的层析装置，其包括：用于接收液体样品的腔室、具有计量阀的泵以及层析元件，其中所述泵将预定体积的液体从所述样品腔室移动到所述层析元件。

Description

样品制备装置
发明领域
本发明涉及用于恒温核酸扩增的样品的制备。具体地，本发明涉及人工操作的层析装置、其中可用的组合物、用于制备用于恒温核酸扩增的样品的装置、用于执行恒温核酸扩增的试剂盒、以及用于执行恒温核酸扩增的方法。本发明还提供其中可用的泵和计量阀。
发明背景
涉及生物反应的许多诊断测试必须由熟练技术人员和/或复杂设备在实验室中执行。这些实验室可能是政府监管的对象。遵守这些规定的成本可增加患者和医疗保健支付者的诊断测试的成本，并将这些测试排除在定点照护设施之外。
WO2013/041713公开了用于执行恒温核酸扩增的定点照护系统。
然而，已经发现，在某些情况下，为了测试某些流体(诸如尿液、血液、血浆、血清、唾液、脑脊髓液、泪液和汗液，或来自阴道、鼻腔、喉咙、阴茎、肛门或皮肤拭子的洗脱物)，在于已知核酸扩增测定中进行测试之前，原始样品可能需要经历多个制备步骤。
因此，对于实现用于恒温核酸扩增和其他测试的样品的定点照护制备的装置、方法和试剂盒存在未满足的需求。这些装置需要是使用起来简单且生产成本低廉的。
本发明解决了关于现有技术的这些和其他问题。
发明概述
因此，在第一方面，本发明提供一种层析装置。所述装置优选地是人工致动的。所述装置包括用于接收液体样品的腔室、具有计量阀的泵以及层析元件。优选地，所述装置是尺寸排阻层析装置并且所述层析元件是尺寸排阻层析元件，凝胶过滤层析元件是特别优选的。在使用中，所述泵使预定体积的液体从所述样品腔室移动到所述层析元件。通常，所述泵使预定体积的液体从所述样品腔室移动穿过所述层析元件。优选地，所述泵使预定体积的液体从所述样品腔室移动穿过所述层析元件以到达样品收集容器。优选地，所述装置是单次使用的。
替代性固定相层析元件也可以用于本发明的装置。合适的替代性固定相层析元件包括但不限于：离子交换层析元件，包括阳离子和阴离子交换层析元件；反相层析元件；以及亲和力层析元件。因此，本发明的装置可用于离子交换层析、反相层析和亲和层析。
优选地，所述装置可通过单次移动(通常是单次推动或旋转)来致动。
通常，在使用中，所述泵和/或泵送是气动的。这是有利的，因为这意味着所述装置的分离性能基本上与致动所述装置的力和速度无关。实质上，所述液体样品穿过所述层析元件的速率基本上与用户施加的力无关。
优选地，所述液体样品的处理在以下预定时间段内完成：至少约30秒、至少约1分钟、至少约2分钟、至少约3分钟、至少约4分钟、至少约5分钟、至少约6分钟、至少约7分钟、至少约8分钟、至少约9分钟、至少约10分钟。优选地，小于约10分钟、优选小于约8分钟、优选小于约7分钟、优选小于约6分钟、优选小于约5分钟、优选小于约4分钟。优选地，所述液体样品的处理在约1分钟至约5分钟的预定时间段内完成，约1分钟至约3分钟的预定时间段是特别优选的。
在实施方案中，所述预定体积的流体为约0.1ml至约100ml，优选约0.25ml至约10ml，更优选约0.5ml至约1ml。优选地，所述预定体积的流体是至少约100μL、至少约200μL、至少约300μL、至少约400μL、至少约500μL、至少约600μL、至少约700μL、至少约800μL、至少约900μL、至少约1mL、至少约2mL、至少约3mL、至少约4mL、至少约5mL。
在本发明的所有方面中，将要测试的样品(即，液体或原始样品)通常将是生物流体，诸如尿液、血液、血浆、血清、唾液、脑脊髓液、泪液，或来自阴道、鼻腔、喉咙、阴茎、肛门或皮肤拭子的洗脱物。
已经发现，某些流体、诸如上面所指出的那些的原始样品可能包含在某些情况下对测定的性能有负面影响的剂，并且具体地包含对恒温核酸扩增测定的性能有负面干扰的剂。负面干扰可以采取抑制核酸扩增本身和/或发荧光以使得不能可靠地检测扩增的剂的形式。已经发现，这些测定干扰剂倾向于具有比靶核酸更低的分子量，并且因此可通过尺寸排阻层析来移除。本发明使得能够在定点照护环境中以简单的一步过程来执行尺寸排阻层析。由此，使得能够更快速地执行测试并且更快速地实现所需的任何治疗，从而为患者和医疗保健专业人员等提供益处。已经认识到，不是移除所有的测定/核酸干扰剂；然而，将移除足够的量以使得能够执行和测量核酸扩增。通常，移除基本上所有的核酸扩增干扰剂。通常，核酸扩增干扰试剂将是液体样品中所存在的盐和低分子量分子诸如蛋白质或脂质，其分子量通常小于约5000kDa。通常，所述尺寸排阻层析元件移除分子量小于约5000kDa的分子。技术人员将理解的是，可以通过选择不同的层析树脂来增加或减少分子量截留。
可以与本发明一起使用的恒温核酸扩增测定包括重组酶聚合酶扩增(RPA)、切口和延伸扩增反应(NEAR)、链置换扩增以及环介导恒温扩增。
WO2009/012246中详细讨论了切口和延伸扩增反应，所述专利通过引用并入本文。
WO2003/072805、WO2005/118853、WO2010/141940、WO2008/035205、WO2007/096702、WO2011/038197和WO2012/138989中详细讨论了重组酶聚合酶扩增反应，所述专利的内容通过引用并入本文。
除了恒温核酸扩增测定之外，本发明还可以用于制备用于免疫测定、质量分光光度测定和聚合酶链式反应测定的液体样品。
在本发明的实施方案中，所述装置包括第一部分和可接收在所述第一部分中的优选地分开的第二部分。通常，所述第一部分和所述第二部分可操作地接合以使预定体积的流体从所述样品腔室移动到所述层析元件。所述泵可通过所述装置的所述第二部分可操作地接合所述装置的所述第一部分来致动。类似地，所述计量阀可通过所述装置的所述第二部分可操作地接合所述装置的所述第一部分来致动。
通常，所述计量阀包括计量腔室，所述计量腔室具有由可移动计量构件分开的上部和下部。因此，所述计量腔室的所述上部和所述下部的体积是可变的。通常，所述计量构件和所述计量腔室将具有匹配的不对称横截面。通常，所述计量腔室的内壁将具有D形横截面。类似地，所述计量构件的外壁通常将具有可接收在所述计量腔室中的D形横截面。通常，所述计量构件将与所述计量腔室的所述内壁形成过盈配合，优选为液密过盈配合。优选地，所述计量构件是杯。
在实施方案中，所述计量腔室的所述上部和所述下部选择性地流体连通。也就是说，它们可处于其中它们流体连通的构型以及其中它们不流体连通的构型。所述计量阀可以包括例如用于在所述计量腔室的所述上部与所述下部之间提供流体连通的流体旁路通道或压力释放通道。所述计量构件相对于所述流体旁路通道的移动可允许所述计量腔室的所述上部与所述下部之间的选择性流体连通。如果所述计量构件位于所述流体旁路通道上方，那么所述计量腔室的这两个部分之间不存在流体连通。然而，所述计量构件可下降以暴露所述流体旁路通道。通常，所述流体旁路通道是压力释放通道。通常，所述流体旁路通道在压力下将空气从所述计量的所述下部释放到所述腔室的所述上部。
在实施方案中，所述装置包括溶解剂，所述溶解剂用于在所述样品到达所述层析元件之前处理所述样品。将所述样品暴露于溶解剂引起所述液体样品中存在的任何细胞的快速溶解，从而释放细胞内核酸以用于测试。通常，溶解剂位于所述计量腔室中。所述溶解剂将优选地选自由表面活性剂或碱组成的组。优选的碱包括氢氧化钾和氢氧化钠。通常由网片保持在适当地方的至少一个氢氧化钾或氢氧化钠小粒是特别优选的。优选的表面活性剂可选自由以下各项组成的组：十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵及其组合。通常，所述溶解剂将是干的。
有利的是，在层析之前溶解所述液体样品的内容物，使得也移除在细胞溶解期间产生的恒温核酸扩增抑制剂。
通常，所述层析元件包括容纳层析底物的分离腔室。优选地，所述尺寸排阻层析元件包括容纳尺寸排阻层析凝胶悬浮液的分离腔室。优选地，所述层析元件(优选尺寸排阻层析元件)包括含有用于测定(优选用于恒温核酸扩增)的缓冲剂的溶液，所述缓冲剂优选为醋酸镁。优选地，所述尺寸排阻层析元件包括含有用于恒温核酸扩增的缓冲剂的溶液，其中悬浮有凝胶过滤层析颗粒。
所述尺寸排阻层析元件中的所述缓冲剂的浓度被选择成使得经处理样品中的缓冲剂浓度处于期望水平。所述尺寸排阻层析元件中的所述缓冲剂的典型浓度为约10mM至约200mM。优选地，经处理样品的pH为约pH 6至约pH 9。这些优选的pH和浓度适用于本发明的所有方面。所选择的特定浓度和pH将取决于应用，例如，RPA或NEAR。
此类布置是有利的，因为收集在收集容器中的经处理样品然后立即准备好用于测试，从而减少过程中的步骤数量。
可用于本发明的所有方面的优选凝胶过滤颗粒具有约10μm至约100μm、更优选约15μm至约88μm的粒度范围，并且对于肽和球状蛋白质来说优选地具有1000Da至5000Da的分级范围。优选地，所述颗粒包括与表氯醇交联的葡聚糖。可替代地，技术人员可以根据需要从样品中移除的剂的特性来选择层析凝胶。
在替代性方面中，本发明提供一种用于制备用于测定、优选用于恒温核酸扩增的样品的装置，其包括第一部分和可接收在所述第一部分中的分开的第二部分，其中所述第一部分包括用于接收所述样品的容器，并且所述第二部分包括用于从所述样品中移除测定干扰剂、优选为核酸扩增抑制剂和/或荧光剂的分离元件。当所述第二部分被接收在所述第一部分中时，所述第一部分和所述第二部分可操作地接合以使样品从所述样品腔室移动到所述分离元件。优选地，所述装置是单次使用的。优选地，所述装置是人工致动的，优选地所述装置可由单次用户施加的推动或旋转来致动。
通常，所述第一部分包括计量阀，所述计量阀用于计量来自所述样品腔室的预定体积的样品并且可通过所述装置的所述第二部分接合所述装置的所述第一部分来致动。
在使用中，所述装置常常将会将预定体积的流体从所述样品腔室泵送穿过所述分离元件。优选地，所述泵使预定体积的流体从所述样品腔室移动穿过所述分离元件以到达样品收集容器。优选地，所述预定体积的流体为约0.1ml至约100ml，优选约0.25ml至约10ml，更优选约0.5ml至约1ml。优选地，所述泵是气动的。
所述计量阀通常将包括计量腔室，所述计量腔室具有由可移动计量构件分开的上部和下部。
通常，所述计量阀包括计量腔室，所述计量腔室具有由可移动计量构件分开的上部和下部。因此，所述计量腔室的所述上部和所述下部的尺寸是可变的。通常，所述计量腔室的内壁将具有D形横截面。类似地，所述计量构件的外壁通常将具有D形横截面，其可接收在所述计量腔室中。通常，所述计量构件将与所述计量腔室的所述内壁具有过盈配合，优选为液密过盈配合。优选地，所述计量构件是杯。
在实施方案中，所述计量腔室的所述上部和所述下部选择性地流体连通。也就是说，它们可处于其中它们流体连通的构型以及其中它们不流体连通的构型。所述计量阀可以包括例如用于在所述计量腔室的所述上部与所述下部之间提供流体连通的流体旁路通道。所述计量构件相对于所述流体旁路通道的移动可允许所述计量腔室的所述上部与所述下部之间的选择性流体连通。通常，所述流体旁路通道是压力释放通道。
在另外的实施方案中，所述装置包括溶解剂，所述溶解剂用于在所述样品移动到所述分离元件之前处理所述样品。通常，溶解剂位于所述计量腔室中。所述溶解剂将优选地选自由表面活性剂或碱组成的组。优选的碱包括氢氧化钾和氢氧化钠。使用掺杂有氢氧化钾的材料网片或优选地由网片保持在适当地方的至少一个氢氧化钾或氢氧化钠小粒是特别优选的。优选的表面活性剂可选自由以下各项组成的组：十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵及其组合。
如以上所讨论，有利的是在分离之前执行溶解，因为溶解期间产生的测定干扰剂也可以被移除。
所述分离元件通常包括尺寸排阻层析悬浮液。优选地，所述分离元件包括含有用于恒温核酸扩增的缓冲剂的溶液，所述优选为醋酸镁、Tris或磷酸盐缓冲剂。
在替代性实施方案中，所述分离元件可包括过滤器或合适的固定相层析元件，其选自下组：离子交换层析元件，包括阳离子和阴离子交换层析元件；反相层析元件；以及亲和力层析术层析元件。因此，本发明的装置可用于离子交换层析、反相层析和亲和层析。
在另一方面，本发明提供一种用于制备用于恒温核酸扩增的样品的装置，其包括溶解元件以及用于从溶解产物中移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂的分离元件。
通常，所述溶解元件包括溶解剂。所述溶解剂将优选地选自由表面活性剂或碱组成的组。优选的碱包括氢氧化钾和氢氧化钠。掺杂有氢氧化钾的材料网片是特别优选的；更优选的是使用通常由网片保持在适当地方的至少一个氢氧化钾或氢氧化钠小粒。优选的表面活性剂可选自由以下各项组成的组：十二烷基硫酸钠、 十六烷基三甲基溴化铵及其组合。
本发明还设想到一种计量阀，其包括计量腔室，所述计量腔室包括干溶解剂。
所述溶解剂将优选地选自由表面活性剂或碱组成的组。优选的碱包括氢氧化钾和氢氧化钠。掺杂有氢氧化钾的材料网片是特别优选的；更优选的是使用通常由网片保持在适当地方的至少一个氢氧化钾或氢氧化钠小粒。优选的表面活性剂可选自由以下各项组成的组：十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵及其组合。
在本发明的另一方面，提供一种用于对样品执行恒温核酸扩增的试剂盒。所述试剂盒通常将包括：液体转移装置，所述液体转移装置优选地包括具有移液管尖端的壳体和柱塞组件；反应腔室，所述反应腔室容纳用于恒温核酸扩增反应的试剂；样品储器；以及样品制备装置，所述样品制备装置包括分离元件，所述分离元件能够在执行所述恒温核酸扩增之前从所述样品中移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂。
在所述试剂盒的实施方案中，所述反应容器容纳用于重组酶聚合酶扩增(RPA)的试剂，诸如重组酶、单链结合蛋白和聚合酶。所述重组酶可选自T4UvsX、T6UvsX或RecA。DNA聚合酶可选自由以下各项组成的组：大肠杆菌DNA聚合酶I克列诺片段、嗜热脂肪芽孢杆菌聚合酶(Bst)、枯草芽孢杆菌Phi-29聚合酶、枯草芽孢杆菌聚合酶I(Bsu)。所述单链结合蛋白通常是gp32。
用于重组酶聚合酶扩增的试剂通常还包括拥挤剂、ATP(三磷酸腺苷)或ATP类似物、dNTP或T4噬菌体UvsY。优选的拥挤剂可选自包括以下各项(优选地由以下各项组成)的组：聚乙二醇(PEG)、葡聚糖、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚蔗糖。
当存在时，PEG优选地为PEG1450、PEG3000、PEG8000或PEG10000。PEG优选地将具有约15000与约20000之间的分子量。
当存在时，dNTP优选地选自由以下各项组成的组：dATP、dGTP、dCTP和dTTP。
当存在时，ATP或ATP类似物通常选自ATP、ATP-γ-S、ATB-β-S、ddATP或其组合。
可替代地，所述反应容器可容纳用于切口和延伸扩增反应(NEAR)的试剂。NEAR试剂通常包括切口酶、正向模板核酸、反向模板核酸和聚合酶。
试剂通常呈干燥形式或冻干形式，但可以呈液体形式。
所述试剂盒还可以包括患者收集容器以及用于将流体从所述患者收集容器转移到样品制备装置的移液管。
优选地，所述样品制备装置容纳溶解剂，样品暴露于所述溶解剂，之后所述分离元件从溶解产物中移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂。使用通常由网片保持在适当地方的至少一个氢氧化钾或氢氧化钠小粒是特别优选的。
通常，所述分离元件包括容纳尺寸排阻层析凝胶悬浮液的分离腔室。优选地，所述尺寸排阻层析元件包括含有用于恒温核酸扩增的缓冲剂的溶液，所述缓冲剂优选为醋酸镁。优选地，所述尺寸排阻层析元件包括含有用于恒温核酸扩增的缓冲剂的溶液以及悬浮的凝胶过滤层析颗粒。
在替代性实施方案中，所述分离元件可包括过滤器。
所述样品制备装置可以是根据本发明的任何前述方面的装置。
具体地，所述样品制备装置可以是人工致动的尺寸排阻层析装置。所述装置包括用于接收液体样品的腔室、具有计量阀的泵以及尺寸排阻层析元件。在使用中，所述泵使预定体积的液体从所述样品腔室移动到所述尺寸排阻层析元件。通常，所述泵使预定体积的流体从所述样品腔室移动穿过所述尺寸排阻层析元件。优选地，所述泵使预定体积的流体从所述样品腔室移动穿过所述尺寸排阻层析元件以到达样品收集容器。优选地，所述装置是单次使用的。优选地，所述装置可通过单次向下推动或旋转来致动。通常，所述泵是气动的。
可替代地，所述样品制备装置可以是用于制备用于恒温核酸扩增的样品的装置，其包括第一部分和可接收在所述第一部分中的分开的第二部分，其中所述第一部分包括用于接收所述样品的容器，并且所述第二部分包括用于从所述样品移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂的分离元件，其中当所述第二部分被接收在所述第一部分中时，所述第一部分和所述第二部分可操作地接合以使样品从所述样品腔室移动到所述分离元件。
可替代地，所述样品制备装置可包括溶解元件以及用于从溶解产物中移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂的分离元件。
在实施方案中，所述液体转移装置的壳体被配置来与所述反应腔室可密封地接合。在一些实施方案中，所述液体转移装置的壳体可包括被配置来与所述反应腔室可密封地接合的密封部件。在一些实施方案中，所述反应腔室可包括被配置来与所述液体转移装置可密封地接合的密封部件。所述系统还可包括流体储器，并且所述反应腔室可任选地被配置来与所述流体储器可锁定地接合。
优选地，所述样品制备装置可与所述流体储器可移除地接合。优选地，所述样品制备装置在定位在所述流体储器中时优选地通过抵靠所述流体储器推动所述装置来致动。通常，所制备样品被收集在所述流体储器中。
所述液体转移装置可被配置来例如在不分配液体样品的情况下、在分配所述液体样品之前和/或在分配所述液体样品之后与所述反应腔室可锁定地接合。在一些实施方案中，所述反应腔室包括生物反应的一种或多种组分。
所述液体转移装置可包括具有移液管尖端的壳体；以及设置在所述壳体和所述移液管尖端内的柱塞组件，其中所述柱塞组件的一部分被配置来接合流体储器，使得所述柱塞组件相对于所述流体储器保持静止并且所述壳体相对于所述柱塞组件移动。
通常，所述壳体相对于所述柱塞组件的移动导致在所述移液管尖端内形成真空，并且任选地，所述柱塞组件可被配置来锁定在导致形成所述真空的位置。所述壳体可被配置来通过将所述壳体向下推动到所述流体储器上来相对于所述柱塞组件移动。所述装置可进一步被配置来提供所述柱塞组件处于导致形成所述真空的位置的听觉和/或视觉指示。
所述试剂盒可包括所述液体转移装置以及流体储器和反应腔室中的一个或多个。所述反应腔室可被配置来在所述液体转移装置和所述反应腔室接口连接时解锁所述柱塞组件。
所述液体转移装置可被配置来通过以下方式从流体储器汲取样品：抵靠所述储器以及包括所述液体转移装置以及反应腔室和流体储器中的一者或两者的系统推动所述装置。
在上述系统中，所述液体转移装置、所述反应腔室、所述样品制备装置以及所述流体储器中的全部四者可具有兼容的不对称横截面。
在另一方面，本发明提供一种用于执行恒温核酸扩增的系统，其包括根据本发明的前述方面的试剂盒以及检测装置。
所述检测装置通常将包括适于牢固地固持所述样品收集腔室的第一站和适于牢固地固持所述反应腔室的第二站。当使用时，将所述样品制备装置定位在所述样品收集腔室中。通常，将所述装置的所述第一部分放置到所述样品收集腔室中。然后，将原始样品放置到所述装置的所述计量腔室中。然后，将所述装置的所述第二部分插入到所述装置的所述第一部分中。然后，将所述装置的所述第二部分推入到所述第一部分中，通常直到发出可听或视觉信号为止，并将所制备样品收集在所述样品收集容器中。然后移除并处置所述样品制备装置。
所述转移装置可在所述第一站处的所述收集腔室与所述第二站的所述反应腔室之间移动。
所述检测装置包括可在所述检测装置正在操作时或为了储存而闭合的盖。
可存在用于输入数据并显示关于测定的信息的触摸屏用户界面。所述第二站可包括条形码阅读器或类似装置以自动检测扩增腔室上所存在的条形码或类似代码。所述第一站和所述第二站可适于加热或冷却所述样品收集腔室和所述反应腔室的内容物。所述第二站还可以适于对微管提供光学、荧光或其他监测和/或搅动。
在一些实施方案中，本文公开的液体转移装置或移液管尖端可被配置来收集和分配1μl与5ml之间的体积(例如，以下各项中的任两者之间的体积：1μl、2μl、5μl、10μl、20μl、50μl、100μl、200μl、500μl、1ml、2ml和5ml)。
在另一方面，本发明提供一种用于执行恒温核酸扩增的方法。所述方法包括以下步骤：提供用于测试的原始液体样品；处理所述原始液体样品以移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂；对所述经处理样品执行恒温核酸扩增；以及针对所扩增核酸进行监测。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于凝胶过滤层析的组合物，其包括含有恒温核酸扩增缓冲剂的水性溶液以及凝胶过滤层析颗粒分散液。通常，所述缓冲剂选自由醋酸镁或Tris醋酸盐组成的组；优选为醋酸镁。
优选的凝胶过滤颗粒具有约10μm至约100μm、更优选约15μm至约88μm的粒度范围，并且对于肽和球状蛋白质来说优选地具有约1000Da至约5000Da的分级范围。优选地，所述颗粒包括与表氯醇交联的葡聚糖。可替代地，所述尺寸排阻层析凝胶可由技术人员选择。
本发明还考虑到在制备用于恒温核酸扩增的样品中使用此类组合物。
本发明还提供一种用于泵的计量阀。所述计量阀通常将包括：计量腔室，所述计量腔室具有由可移动计量构件分开的上部和下部；以及压力释放通道。优选地，所述计量构件和所述压力释放通道被布置成使得所述计量构件可从初始位置移动到随后位置，在所述初始位置中所述计量构件将所述上部与所述下部分开，在所述随后位置中所述压力释放通道在所述计量腔室的所述下部与所述计量腔室的所述上部之间提供流体连通。
因此，当所述计量构件下降、由此减小所述计量腔室的所述下部的体积时，所述计量腔室的所述下部中的压力增大。在所述计量构件已经前进预定距离之后，所述压力释放通道能够在所述计量腔室的所述下部与所述上部之间提供流体连通。一旦处于流体连通，来自所述计量腔室的下部的空气就将沿着所述压力释放通道移动，并且排开所述计量腔室的所述上部中的流体。
通常，提供流体出口通道。优选地，所述流体沿着所述出口通道排出并由此离开所述计量阀。在优选实施方案中，所述流体出口通道位于用于所述计量阀的可移动致动器内。在此类实施方案中，所述可移动致动器可操作地接合所述计量构件，使得所述致动器的移动计量预定体积的样品并且将所述预定体积泵送出所述出口通道。
通常，所述计量构件将与所述计量腔室的所述内壁具有过盈配合，优选为液密过盈配合。所述计量腔室的内壁可具有不对称的横截面，优选为D形横截面。类似地，所述计量构件的外壁可具有与所述计量腔室的所述横截面相匹配的不对称横截面，通常为D形横截面。优选地，所述计量构件是杯。通常，所述可移动致动器可操作地接合所述杯的内底板。
通常，所述计量腔室将具有用于接收将要计量的液体样品以及所述可移动致动器的单个开口。通常，在所述可移动致动器被接收在所述计量腔室的所述开口内时，所述开口的周边将与所述可移动致动器的外壁形成过盈配合，优选为液密过盈配合。
在本发明的另一方面，提供一种制造单次使用计量阀的方法。所述方法包括以下步骤：提供具有第一开口和第二开口的计量腔室以及部分地沿着所述腔室的内壁、通常沿轴向方向延伸的压力释放通道；提供可接收在所述计量腔室中以将所述计量腔室分成第一部分和第二部分的计量构件；将所述计量构件定位在所述计量腔室中，使得所述压力释放通道不在所述第一部分与所述第二部分之间提供流体连通；以及用密封件来密封所述计量腔室的开口。通常，所述计量构件可在所述计量腔室内移动。优选地，所述计量构件通过将要被密封的开口滑动到适当位置，并且优选地，另一开口不被密封。
在所述方法的实施方案中，优选通过邻接部(优选为环形邻接部)、更优选通过所述第一开口处的环形邻接部来防止所述计量构件移动穿过所述第一开口。
通常，所述计量构件通过所述第二开口进入所述计量腔室并且沿着所述计量腔室前进，直到所述计量构件接合邻接部(通常为环形邻接部)为止。
优选地，所述计量构件与所述计量腔室形成过盈配合，优选为液密过盈配合。优选地，所述计量构件是杯。
本发明还提供一种人工致动的泵，其包括第一部分和能够可操作地接收在所述第一部分中的分开的第二部分。通常，所述第一部分和所述第二部分接合以形成计量阀，优选地，所述第一部分包括用于接收液体样品的计量腔室、可移动计量构件以及压力释放通道，并且所述第二部分包括致动器，所述致动器被布置来在所述第二部分被接收在所述第一部分中时可操作地接合所述计量构件。在使用中，所述第二部分被推进到所述第一部分中并且预定体积的流体通过出口通道离开所述泵，所述预定体积的流体通常将包括预定体积的液体样品和预定体积的空气。通常，所述出口通道设置在所述第二部分中。在优选实施方案中，所述流体出口通道位于所述致动器内。所述泵通常是单次使用的。
通常，所述计量腔室将具有用于接收将要计量的液体样品以及所述致动器的单个开口。通常，在所述可移动致动器被接收在所述计量腔室的所述开口内时，所述开口的周边将与所述致动器的外壁形成过盈配合，优选为液密过盈配合。
通常，所述计量构件将与所述计量腔室的所述内壁具有过盈配合，优选为液密过盈配合。所述计量构件由此将所述计量腔室分成上部和下部。所述计量腔室的内壁可具有不对称的横截面，优选为D形横截面。类似地，所述计量构件的外壁可具有与所述计量腔室的所述横截面相匹配的不对称横截面，通常为D形横截面。优选地，所述计量构件是杯。通常，所述可移动致动器可操作地接合所述杯的内底板。
在使用中，所述致动器前进到所述计量腔室中时由所述致动器排开的流体、通常为空气的体积导致所述计量腔室的上部内的压力增大，并由此使所述预定体积的流体移动穿过所述出口通道。选择正确的体积排出量在技术人员的能力范围内。
所述压力释放通道在所述计量腔室的所述上部与所述下部之间提供选择性流体连通。当所述计量构件处于其初始位置时，所述计量腔室的所述上部和所述下部是分开的，即不处于流体连通。当所述计量构件由所述致动器沿着所述计量腔室移动时，所述压力释放通道被暴露并且实现所述计量腔室的所述上部与所述下部之间的流体连通。在优选实施方案中，所述压力释放通道位于所述计量腔室壁中。所述压力释放通道可以呈开放式凹槽或封闭式导管的形式。通常，所述压力释放通道将从所述计量腔室的基部处或其附近延伸到处于初始位置的所述计量构件的顶部下方的位置。
优选地，所述计量腔室包括溶解剂。早先已经在本公开中讨论了合适的溶解剂。
本发明的另一方面提供一种用于计量预定体积的液体的泵，优选为人工驱动的泵，其包括：容器，所述容器包括样品腔室和计量腔室；致动器，所述致动器包括流体出口通道，所述流体出口通道在所述致动器的远侧部分中具有开口，其中所述致动器可从第一位置移动到第二位置，在所述第一位置中所述致动器的远端位于所述样品腔室中，在所述第二位置中所述流体出口通道的所述开口位于所述计量腔室中，并且其中当所述致动器处于所述第一位置时，所述样品腔室与计量腔室流体连通，并且当所述致动器处于所述第二位置时，所述样品腔室与所述计量腔室分开；其中所述计量腔室由可移动计量构件分成上部和下部，并且其中所述计量腔室还包括压力释放通道；并且其中所述计量构件、所述压力释放通道以及所述致动器被布置成使得在所述致动器从其第一位置移动到其第二位置时，所述计量构件从初始位置移动到随后位置，在所述初始位置中所述计量构件将所述上部与所述下部分开，在所述随后位置中所述压力释放通道在所述计量腔室的所述下部与所述计量腔室的所述上部之间提供流体连通。
通常，所述计量构件将与所述计量腔室的所述内壁具有过盈配合，优选为液密过盈配合。所述计量构件由此将所述计量腔室分成上部和下部。所述计量腔室的内壁可具有不对称的横截面，优选为D形横截面。类似地，所述计量构件的外壁可具有与所述计量腔室的所述横截面相匹配的不对称横截面，通常为D形横截面。优选地，所述计量构件是杯。通常，所述可移动致动器可操作地接合所述杯的内底板。
在使用中，所述致动器前进到所述计量腔室中时由所述致动器排开的流体、通常为空气的体积导致所述计量腔室的上部内的压力增大，并由此使所述预定体积的流体移动穿过所述流体出口通道。所述计量腔室的所述上部由所述致动器排开的体积应当优选地大于将要移动的所述液体样品的体积，使得当所述计量构件由所述致动器完全移位时，所述计量腔室的所述上部中的所有液体样品都被迫离开所述计量腔室。过量的体积确保一定体积的空气也穿过所述装置的所述第二部分以防止滴落并确保剂量均匀性。选择所述计量腔室要由所述致动器排开的正确体积在技术人员的能力范围内。
在优选实施方案中，所述压力释放通道位于所述计量腔室壁中。所述压力释放通道可以呈开放式凹槽或封闭导管的形式。通常，所述压力释放通道将从所述计量腔室的基部处或其附近延伸到处于初始位置的所述计量构件的顶部下方的位置。
优选地，所述计量腔室和/或所述样品腔室包括溶解剂。早先已经在本公开中公开了合适的溶解剂。
所述泵通常是单次使用的。为了本发明的目的，单次使用意味着在正常使用中，不能重置和重用所述泵。
根据本发明的这些方面的泵和计量阀具体地被考虑用于根据本发明的前述方面的装置。
为了本发明的目的，人工致动具有其正常含义。也就是说，装置、泵和计量阀可用手致动。尽管设想到本发明的某些方面和实施方案也可以通过替代方式来致动，但本发明的所有装置、泵和计量阀都可手动致动。
附图和下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据说明书和附图以及权利要求书将明白本发明的其他特征、目标和优点。
附图简述
图1示出现有技术的系统。
图2示出示例性装置的分解图。
图3示出使用前的装置的示例性第一部分。
图4示出移除样品腔室盖的装置的示例性第一部分。
图5示出装置的示例性第二部分。
图6示出接合第一部分并计量原始样品的体积的第二部分。
图7示出已经使计量构件移位的第二部分。
图8示出完全压下的第二部分。
图9至图11示出原位处于用于执行和监测恒温核酸扩增的装置中的示例性装置。
图12示出所制备样品被传输到反应腔室。
图13a至图13e提供计量腔室在使用期间的示意性图示。
发明详述
本发明涉及用于用于测定的样品的制备，并且具体地涉及用于恒温核酸扩增的样品的制备。具体地，本发明涉及人工操作的层析装置、其中可用的组合物、用于制备用于恒温核酸扩增的样品的装置、用于执行恒温核酸扩增的试剂盒、以及用于执行恒温核酸扩增的方法。本发明还提供泵和计量阀。
图1示出适用于图13所示系统的反应容器(200)、样品收集储器(300)和液体转移装置(100)。每个子组件可以具有与另外两个子组件兼容的D形或其他不对称横截面(105、205、305)，使得子组件仅可以在一个方向上彼此配合。
反应腔室200包括保持在反应容器本体的底部中的孔口内的微管220。
图1将如上所述的转移装置100和反应容器200示出为具有一个移液管尖端120和一个微管220。然而，转移装置可具有两个或更多个移液管尖端，并且反应容器可具有两个或更多个微管。
WO2013/041713中详细讨论了此类组件，所述专利通过引用并入本文。
图2是根据本发明的装置(20)的分解图。所述装置包括第一部分(20a)和第二部分(20b)。第二部分(20b)可接收在第一部分(20a)中。还示出了样品储器(210)。第一部分(20a)可接收在样品收集储器(210)中。
第一部分(20a)包括主体(21)。主体(21)包括样品腔室(未示出)和计量腔室(211)。计量腔室(211)和样品腔室流体连通。计量构件(22)呈具有D形横截面的杯形构件的形式。计量腔室(211)也具有D形横截面。计量构件(22)通常将容纳脱水溶解剂。通常，至少一个溶解剂(通常是氢氧化钾或氢氧化钠)小粒(221)由丝网(222)保持在适当地方。存在氢氧化钾/氢氧化钠以引起样品流体中的细胞物质的快速溶解，由此释放将要通过恒温核酸扩增检测的细胞内核酸。
计量构件(22)能够可移动地接收在计量腔室(211)中。在使用中，计量构件(22)将计量腔室分成上部和下部。计量构件(22)与计量腔室(211)的内壁形成液密过盈配合。气密薄膜(23)封闭计量腔室的端部。在制造中，将计量构件(22)插入到计量腔室(211)的基部中并向上推动，直到计量构件(22)恰好位于将计量腔室与样品接收腔室分开的环形密封件(不可见)的下方为止。然后将气密薄膜(23)热密封在计量腔室(211)的基部之上。
第二部分(20b)包括主体(24)，所述主体(24)包括可接收在第一部分(20a)的样品腔室中的致动器(25)。在使用中，致动器(25)可操作地与计量构件(22)接合。致动器(25)具有远端(215)和近端(216)。孔口(214)位于致动器(25)的远端中。孔口(214)与容纳水性溶液的分离腔室(未示出)流体连通，所述水性溶液包含恒温核酸扩增缓冲剂和凝胶过滤层析颗粒的分散液。合适的凝胶过滤颗粒由GE Healthcare以商品名Sephadex G-25 Superfine出售，其他合适的层析底物是技术人员已知的。微流体通道(未示出)在分离腔室与返回腿(26)的远端处的离开孔口(217)之间提供流体连通。插入件(27)插入返回腿(26)中并封闭分离腔室。致动器(25)的外壁包括用于接合第一部分的肩部(213)。肩部(213)中存在通道(212)。在使用中，通道(213)允许过量的液体在密封计量腔室之前从计量腔室逸出。
可剥离密封件(223、224)设置在第一部分和第二部分上。
图3示出使用前的装置的第一部分(32)。可剥离密封件(31)覆盖样品腔室(未示出)。在使用之前，可剥离密封件(31)保护第一部分(32)的内容物免受污染并保护干溶解剂以免受潮。完好的可剥离密封件(31)还向用户指示装置之前未被使用。装置的第一部分(32)与样品储器(33)接合。
图4示出移除可剥离密封件的装置的第一部分(42)。样品腔室(41)现在是可接近的。再次地，装置的第一部分(42)与样品储器(43)接合。
图5示出装置的第二部分(60)。装置的第二部分(60)包括第一致动器腿(63)和第二返回腿(62)。止挡件(61)固定在适当地方。可剥离密封件(64)覆盖位于致动器腿和返回腿的远端处的孔口，以防止致动器内的流体的污染和/或泄漏。
在使用中，在使第二部分与第一部分接合之前移除可剥离密封件(64)。可剥离密封件(64)防止污染和泄漏。完好的可剥离密封件(64)向用户指示装置之前未被使用。
微流体路径(不可见)从致动器腿(63)的顶部并且沿着返回腿(62)的内侧向下延伸，在使用中，经处理液体流过所述返回腿(62)。
装置的第二部分(60)通过注塑模制来制成两件：外壁(65)和插入件(66)。插入件填充返回腿(62)的大部分并且包括在第二部分(60)的顶表面上可见的圆形部分(66)。插入件的返回腿部分中存在凹槽(未示出)，在插入返回腿(62)中时，所述凹槽形成封闭通道。如图2中更好地示出的，在致动器腿(25)中，插入件(27)将顶部熔块(218)向下压缩到基质(219)和底部熔块(220)上，并且包括允许经处理流体横移到返回腿(26)的开口和凹槽(未示出)。
图6a示出第二部分(71)插入第一部分(72)中的本发明的装置。再次地，装置的第一部分(72)与样品收集储器(73)接合。
图6b示出穿过图7a所示的装置的第一部分(72)和第二部分(71)以及样品储器(73)的截面。
图6b中的横截面揭示容纳尺寸排阻层析基质(75)的分离腔室(76)。容纳基质的腔室(76)配备有顶部熔块(77)和底部熔块(78)，以将基质(75)保持在适当地方。模制塑料中还存在切口特征(十字形状)，其允许流体扩散并进入分离腔室(75)。
在使用中，用户被指导将第二部分(71)引入到第一部分(72)中。所述装置被设定形状成使得致动器腿(79)明显地是要被引入到原始样品所添加到的腔室(711)中的腿。
假设已经在处于原始位置时添加足够的液体样品以填充计量腔室的上部(712)，并且优选地允许液体位于将计量腔室与样品腔室(711)分开的环形密封件(713)上方，那么将获得期望体积的经处理样品。
当将第二部分(71)插入时，致动器腿的较窄部分首先突出穿过环形密封件(713)并进入计量腔室(714)中。致动器腿的直径初始地小于环形密封件(713)的直径，因此在致动器(79)将液体从计量腔室的上部(712)排开时，液体可围绕致动器腿(79)的边缘向上方逸出到样品腔室(711)中。
在图6a和图6b中，第二部分(71)已经用手推入到第一部分(72)中，使得肩部(715)与定位在样品腔室(711)与计量腔室(714)之间的环形密封件(713)接合。在此位置中，肩部(715)中的凹槽(未示出)在计量腔室(714)与样品腔室(711)之间提供流体连通。致动器的远端(718)刚刚接合计量构件(717)。计量腔室的上部围绕致动器的体积限定将穿过尺寸排阻层析凝胶(75)的原始样品的体积。尺寸排阻层析凝胶(75)悬浮在包含适用于恒温核酸扩增的缓冲剂(通常为醋酸镁)的溶液中。分离腔室(76)中的缓冲剂的浓度应当是这样以使得它以正确的浓度存在于经处理样品中。
在图6b所示的位置中，计量构件(717)位于压力释放通道(719)的上端的上方。这意味着压力释放通道(719)不在计量腔室(714)的上部(712)与下部(720)之间提供流体连通。因此，当致动器进一步下降时，它使计量构件(717)前进并使下腔室(720)中的空气的压力升高。
图7a和图7b示出第二部分(81)已经被进一步推入到第一部分(82)中的装置。在此位置中，致动器肩部(84)已经下降到环形密封件(85)的下方，所述环形密封件(85)现在与致动器(86)的外壁接合，由此将计量腔室(87)与样品腔室(88)封离。致动器(86)已经将计量构件(89)推到更低位置，使得压力释放通道(810)的上端现在暴露于计量构件(89)上方。压力释放通道(810)在计量腔室(87)的下部(811)与计量腔室(87)的上部(812)之间提供流体连通，并且因为腔室的下部(811)中的压力高于腔室的上部(812)中的压力，所以空气沿着压力释放通道(810)从腔室的下部(811)行进到腔室的上部(812)，从而作为上部(812)的内部体积因上部(812)中存在致动器(86)而收缩的结果，在容纳液体样品的杯形计量构件(89)上方形成高压区域。进而，液体样品被迫穿过致动器(86)的远端中的孔(814)并进入尺寸排阻层析/分离腔室(815)中以进行处理。
原始样品的一部分保持密封在样品腔室(88)中。这可以与设备一起被处置。
当装置的第二部分(81)被进一步推入到第一部分(82)中时，致动器(86)使计量构件(89)在计量腔室(87)内进一步向下移动，从而迫使空气沿着压力释放通道(810)从下部(811)到上部(812)，并且由此使样品沿着装置的第二部分(81)的水平上部中的微流体通道(未示出)并沿着第二部分(81)的返回腿(817)中的通道行进穿过分离腔室(815)中的尺寸排阻层析凝胶，之后离开第二部分(81)并滴落到样品收集储器(818)中。
尺寸排阻层析凝胶从样品中移除恒温核酸扩增抑制剂和/或荧光剂。因此，收集在样品收集储器(818)中的经处理样品充分地摆脱所述抑制剂/荧光剂，使得可以成功地对样品中存在的核酸执行恒温核酸扩增，然后进行检测。此外，因为尺寸排阻层析凝胶悬浮在包含用于执行恒温核酸扩增的缓冲剂的溶液中。收集在样品收集储器(818)中的经处理样品处于用于执行恒温核酸扩增的正确pH。通常，pH为约6至约9。这避免了对另外样品制备步骤的需要。
图8a和图8b示出完全插入到第一部分(92)中的第二部分(91)。可听提示(通常为咔嗒声)向用户指示已经实现完全插入并因此将处理正确量的样品。在使用中，用户通常将用手指或拇指执行单次推动，直到听到咔嗒声为止。造成可听咔哒声的构件通常将是闩锁，它也将第二部分(91)锁定在第一部分(92)中。这也意味着未处理的原始样品被安全地容纳以便于处置。优选地，在第二部分(91)的顶部与样品腔室(94)之间形成液密密封，由此容纳过量的原始样品流体(93)并防止原始样品在处置装置时溢出。
在完全插入时，来自计量腔室(96)的下部(95)的空气继续流入计量腔室(96)的上部(97)中，直到两个腔室中的压力相等为止。如图8b所示，无原始样品保持在计量腔室(96)中。此外，少量空气行进穿过装置的第二部分(91)并通过返回腿(99)的端部处的孔(98)离开。这将通道中存在的液体推出并防止滴落。这还允许驱散装置的样品侧的任何残留压缩气体。这进一步在已经将装置从样品收集容器(910)移除之后防止残留流体被推动穿过柱，以防止过量的流体潜在地从返回腿(99)滴出并污染工作区域。
这通过确保以下事项来实现：当致动器完全插入时，计量腔室的由致动器排开的体积大于计量用于进行处理的原始样品的体积。
在可听咔哒声与所有经处理样品到达样品收集储器(910)之间通常会存在延迟。这是由于压缩计量腔室(96)的下部(95)中的空气产生的阻尼效应以及通过装置释放该压力而引起的。由流体阻力引起的这种阻尼效应是有利的，因为它减慢正在处理的样品的流速并确保样品得到尺寸排阻层析凝胶的适当处理。如果样品过快地行进穿过凝胶，则将发生核酸扩增抑制剂/荧光剂的不充分移除，并且装置不能实现其期望的功能。达到正确水平的阻尼在技术人员的能力范围内。
在图8b所示的位置中，样品收集储器(910)将容纳准备用于恒温核酸扩增的经处理样品。经处理样品缓冲至所要求pH并且充分摆脱核酸扩增抑制剂和荧光剂，以执行和检测扩增。使用液体转移装置(未示出)来将经处理样品的一部分从样品收集容器(910)吸移到测试装置以用于执行恒温核酸扩增测定。
图9至图12示出原位处于用于执行恒温核酸扩增的样品处理装置(101)中的根据本发明的装置(10)。在图9中，根据本发明的装置的第一部分(102)位于样品收集容器(103)中，所述样品收集容器(103)又被接收在样品处理装置(101)中。合适的样品处理装置可以商品名Alere i购自Alere有限公司。
在图9中，反应容器(103)原位处于样品处理装置中。样品处理装置可以与被配置来执行NEAR和/或RPA恒温核酸扩增的反应容器一起使用。因此，反应腔室可以容纳对引入到所述腔室中的样品执行NEAR和/或RPA所必需的试剂。合适的反应容器(105)可购自Alere有限公司。
在图9中，已经移除覆盖样品腔室(104)的保护性可剥离膜。在此位置中，使用移液管将原始样品引入到样品腔室中，通常将引入1.5ml的原始样品。
图10示出其中装置的第二部分(113)部分地插入到装置(111)的第一部分(112)中的本发明的系统(11)。而图11示出其中装置(121)的第二部分(123)被完全下压到装置(121)的第一部分(122)中的本发明的系统(12)。一旦已经处理样品并将其收集在样品收集储器(124)中，就可以移除并处置用于制备样品的装置(121)。然后使用液体转移装置将经处理样品的一部分转移到反应容器(125)以用于测试。
图12示出液体转移装置(100)、反应容器(200)和样品收集储器(300)以及样品处理装置(400)。在使用中，屏幕(440)向用户提供逐步指导并显示恒温核酸扩增测试的结果。本发明设想到包括反应容器(200)、液体转移装置(100)、样品收集腔室(300)和样品制备装置的试剂盒，以及包括试剂盒和样品处理装置(400)的系统。
图12示出具有示例性检测装置(400)的系统。检测装置(400)包括适于牢固地固持样品收集容器(300)的第一站(410)和适于牢固地固持反应腔室(200)的第二站(420)。在使用时，在第一站(410)处的样品收集容器(300)与第二站(420)处的反应腔室(200)之间移动转移装置(100)。检测装置包括可在检测装置(400)正在操作时或为了储存而闭合的盖(430)。存在用于输入数据并显示关于测定的信息的触摸屏用户界面(440)。第二站(420)可以包括条形码阅读器或类似装置以自动检测反应腔室(200)上所存在的条形码或类似代码。第一站(410)和第二站(420)可适用于加热或冷却样品收集容器(300)和反应腔室(200)的内容物。第二站(420)还可以适于对微管(220)提供光学、荧光或其他监测和/或搅动。
图13a至图13e提供在使用期间的装置的示意性图示。
图13a示出其中第一部分(141)与第二部分(142)分开的使用前的装置。杯形计量构件(143)位于计量腔室(144)的顶部处，邻接抵靠将样品腔室(146)与计量腔室(144)分开的环形密封件(145)。
在图13b中，原始液体样品(147)已经被引入到样品腔室(146)和计量腔室(144)中的杯形计量构件(143)中。优选地，液体的液位高于环形密封件(145)。
在图13c中，可移动致动器(148)已经穿过样品腔室(146)下降并进入计量腔室(144)中，使得可移动致动器(148)的远端已经接合计量构件(143)并且其肩部(1410)几乎接合环形密封件(145)。在环形密封件(145)在肩部(1410)的远处接合致动器(148)的外壁(1411)时杯形计量构件(143)中的液体的体积是计量用于进行处理的液体(1412)的预定体积，如图13d所示。
在图13d中，可移动致动器(148)已经使计量构件(143)沿计量腔室(144)移动，从而减小计量腔室(144)的下部(1413)的体积并增大上部(1414)的体积。计量腔室(144)的下部和上部通过计量腔室的壁中的压力释放通道(1415)来流体连通。当可移动致动器(148)前进到计量腔室(144)中时，计量腔室(144)的内部体积减小，由此增大其中容纳的空气的压力。计量腔室(144)内的这种气压增大进而迫使所计量液体样品(1412)通过位于可移动致动器(148)中的出口通道(未示出)离开计量腔室(144)。
当可移动致动器(148)被完全压下时，如图13e所示，计量腔室(144)中由可移动致动器(148)排开的空气的体积大于所计量液体样品的体积，使得基本上所有的液体都被迫通过出口通道(未示出)离开计量腔室(144)。未处理的原始样品(1416)储存在样品腔室(146)中以便于安全处置。

Claims (79)

1.一种人工致动的层析装置，其包括：用于接收液体样品的腔室、具有计量阀的泵以及层析元件，其中所述泵使预定体积的液体从所述样品腔室移动到所述层析元件。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述层析元件是尺寸排阻层析元件。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述装置包括第一部分和可接收在所述第一部分中的分开的第二部分，优选地，其中所述泵通过所述装置的所述第二部分可操作地接合所述装置的所述第一部分来致动。
4.根据权利要求3中任一项所述的装置，其中所述计量阀通过所述装置的所述第二部分可操作地接合所述装置的所述第一部分来致动。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其中所述泵使预定体积的液体从所述样品腔室移动穿过所述尺寸排阻层析元件。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其中所述泵使预定体积的液体从所述样品腔室移动穿过所述尺寸排阻层析元件以到达样品收集容器。
7.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述计量阀包括计量腔室，所述计量腔室具有由可移动计量构件分开的上部和下部。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述计量腔室的所述上部和所述下部选择性地流体连通。
9.根据权利要求7或8所述的装置，其中所述计量阀包括压力释放通道，所述压力释放通道用于在所述计量腔室的所述上部与所述下部之间提供流体连通。
10.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述泵是气动的。
11.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述预定体积的流体为约0.1ml至约100ml，优选约0.25ml至约10ml，更优选约0.5ml至约1ml。
12.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述装置包括溶解剂，所述溶解剂用于在所述样品到达所述尺寸排阻层析元件之前处理所述样品。
13.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中溶解剂位于所述计量腔室中。
14.根据权利要求13所述的装置，其中所述溶解剂选自由表面活性剂或碱组成的组。
15.根据权利要求14所述的装置，其中所述溶解剂包括碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠，优选至少一个氢氧化钾或氢氧化钠小粒，或掺杂有氢氧化钾的材料。
16.根据权利要求14所述的装置，其中所述溶解剂包括选自由以下各项组成的组的表面活性剂：十二烷基硫酸钠、 十六烷基三甲基溴化铵及其组合。
17.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述层析元件包括分离腔室。
18.根据权利要求17所述的装置，其中所述分离腔室具有的体积为约0.1ml至约100ml；优选约0.25ml至约10ml，更优选约0.5ml至约1.5ml，优选约1ml。
19.根据权利要求17或18所述的装置，其中所述分离腔室容纳尺寸排阻层析凝胶。
20.根据权利要求19所述的装置，其中所述尺寸排阻层析凝胶包括含有用于恒温核酸扩增的缓冲剂的水性溶液，所述缓冲剂优选为醋酸镁。
21.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述装置在所述预定体积的液体之后将预定体积的空气移动到所述层析元件。
22.一种用于制备用于恒温核酸扩增的液体样品的装置，其包括第一部分和可接收在所述第一部分中的分开的第二部分，其中所述第一部分包括用于接收所述液体样品的腔室，并且所述第二部分包括用于从所述液体样品移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂的分离元件，其中当所述第二部分被接收在所述第一部分中时，所述第一部分和所述第二部分可操作地接合以使液体样品从所述样品腔室移动到所述分离元件。
23.根据权利要求22所述的装置，其中所述第一部分包括计量阀，所述计量阀用于计量来自所述样品腔室的预定体积的样品。
24.根据权利要求23所述的装置，其中所述计量阀通过所述装置的所述第二部分可操作地接合所述装置的所述第一部分来致动。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的装置，所述装置将预定体积的液体从所述样品腔室泵送穿过所述分离元件。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的装置，其中所述泵使预定体积的液体从所述样品腔室移动穿过所述分离元件以到达样品收集容器。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的装置，其中所述计量阀包括计量腔室，所述计量腔室具有由可移动计量构件分开的上部和下部。
28.根据权利要求27所述的装置，其中所述计量腔室的所述上部和所述下部选择性地流体连通。
29.根据权利要求27或28所述的装置，其中所述计量阀包括压力释放通道。
30.根据权利要求29中任一项所述的装置，其中所述压力释放通道在所述计量腔室的所述上部与所述下部之间提供流体连通。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的装置，其中所述预定体积的流体为约0.1ml至约100ml，优选约0.25ml至约10ml，更优选约0.5ml至约1ml。
32.根据权利要求22至31中任一项所述的装置，其中所述装置包括溶解剂，所述溶解剂用于在所述样品到达所述分离元件之前处理所述样品。
33.根据从属于权利要求23至31时的权利要求32所述的装置，其中溶解剂位于所述计量腔室中。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的装置，其中所述溶解剂包括氢氧化钾或氢氧化钠，优选掺杂有氢氧化钾的材料，或至少一个氢氧化钾或氢氧化钠小粒。
35.根据权利要求22至34中任一项所述的装置，其中所述分离元件包括分离腔室。
36.根据权利要求22至35中任一项所述的装置，其中所述分离腔室具有的体积为约0.1ml至约100ml；优选约0.25ml至约10ml，更优选约0.5ml至约1.5ml，优选约1ml。
37.根据权利要求35或36所述的装置，其中所述分离腔室容纳尺寸排阻层析凝胶。
38.根据权利要求37所述的装置，其中所述尺寸排阻层析凝胶包括含有用于恒温核酸扩增的缓冲剂的水性溶液，所述缓冲剂优选为醋酸镁。
39.根据权利要求22至38中任一项所述的装置，其中所述装置在所述预定体积的液体之后将预定体积的空气移动到所述分离元件。
40.一种用于对液体样品执行恒温核酸扩增的试剂盒，其包括：
a.样品制备装置，所述样品制备装置具有分离元件，所述分离元件能够从液体样品中移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂而不移除用于扩增的核酸，
b.样品储器，所述样品储器用于接收所制备样品，
c.反应腔室，所述反应腔室容纳用于恒温核酸扩增的试剂，
d.液体转移装置，所述液体转移装置用于将所制备样品从样品储器移动到所述反应腔室，所述液体转移装置优选地包括具有移液管尖端的壳体和柱塞组件。
41.根据权利要求40所述的试剂盒，其中所述样品制备装置将所述液体样品暴露于溶解剂，之后所述分离元件从溶解产物中移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂。
42.根据权利要求40或41所述的试剂盒，其中所述装置如权利要求1至39或78或79中任一项所述。
43.一种用于执行恒温核酸扩增的系统，其包含根据40至42中任一项所述的试剂盒以及样品处理装置。
44.一种用于执行恒温核酸扩增的方法，其包括：
a.提供用于测试的原始液体样品；
b.处理所述原始液体样品以移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂；
c.对所述经处理样品执行恒温核酸扩增；以及
d.针对所扩增核酸进行监测。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述处理步骤包括尺寸排阻层析。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述处理步骤包括将所述原始样品暴露于溶解剂，之后对溶解产物执行尺寸排阻层析。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述处理步骤包括在移除所述核酸扩增抑制剂和/或荧光剂之前、期间或之后，优选在期间，缓冲所述原始样品。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述处理步骤利用根据权利要求1至39或77或78中任一项所述的装置来执行。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述原始液体样品选自由以下各项组成的组：尿液、血液、血浆、血清、唾液、脑脊髓液、泪液，或来自阴道、鼻腔、喉咙、阴茎、肛门或皮肤拭子的洗脱物。
50.一种用于泵的计量阀，其包括容纳干溶解剂的计量腔室。
51.根据权利要求50所述的计量阀，其中所述溶解剂是氢氧化钾或氢氧化钠。
52.根据权利要求51所述的计量阀，其中所述氢氧化钾在材料、内衬在所述计量腔室的网片或开孔泡沫、或至少一个氢氧化钾或氢氧化钠小粒上提供。
53.一种用于泵的计量阀，其包括：
计量腔室，所述计量腔室具有由可移动计量构件分开的上部和下部；以及
压力释放通道；
其中所述计量构件和所述压力释放通道被布置成使得所述计量构件可从初始位置移动到随后位置，在所述初始位置中所述计量构件将所述上部与所述下部分开，在所述随后位置中所述压力释放通道在所述计量腔室的所述下部与所述计量腔室的所述上部之间提供流体连通。
54.根据权利要求53所述的计量阀，其中当所述计量构件从其初始位置朝向其随后位置移动时，所述计量腔室的所述下部中的压力首先增大。
55.根据权利要求53或55所述的计量阀，其中一旦所述上部和所述下部流体连通，空气就在压力下沿着所述压力释放通道移动并且排开所述计量腔室的所述上部中的流体、通常为液体。
56.根据权利要求53至56中任一项所述的计量阀，其还包括流体出口通道，其中在使用中，所述流体沿着所述出口通道排出并由此离开所述计量阀。
57.根据权利要求53至56中任一项所述的计量阀，其中所述计量阀还包括可移动致动器，并且流体出口通道位于所述可移动致动器内。
58.根据权利要求57所述的计量阀，其中所述可移动致动器可操作地接合所述计量构件，使得所述致动器的移动计量预定体积的流体以使其从所述出口通道离开。
59.根据权利要求53至58中任一项所述的计量阀，其中所述计量构件与所述计量腔室的内壁具有过盈配合，优选为液密过盈配合。
60.根据权利要求53至59中任一项所述的计量阀，其中所述计量腔室的所述内壁和所述计量构件的外壁具有匹配的横截面，通常为D形横截面。
61.根据权利要求53至60中任一项所述的计量阀，其中所述计量构件是杯。
62.根据权利要求57至61中任一项所述的计量阀，其中所述可移动致动器可操作地接合所述杯的内底板。
63.一种包括根据权利要求51至62中任一项所述的计量阀的泵。
64.一种制造单次使用计量阀的方法，其包括以下步骤：
a.提供具有第一开口和第二开口的计量腔室以及部分地沿着所述腔室的内壁延伸的压力释放通道，
b.提供计量构件，所述计量构件可接收在所述计量腔室中以将所述计量腔室分成第一部分和第二部分，
c.将所述计量构件定位在所述计量腔室中，使得所述压力释放通道不在所述第一部分与所述第二部分之间提供流体连通，以及
d.用密封件来密封所述计量腔室的开口。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述计量构件可在所述计量构件内移动。
66.根据权利要求64或65的方法，其中所述计量构件通过将要密封的所述开口滑动到适当位置。
67.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中所述第二开口被密封。
68.根据权利要求64至67中任一项所述的方法，其中优选通过邻接部、更优选通过所述第一开口处的环形邻接部来防止所述计量构件移动穿过所述第一开口。
69.根据权利要求64至68中任一项所述的方法，其中所述计量构件通过所述第二开口进入所述计量腔室并且沿着所述计量腔室前进，直到所述计量构件接合邻接部为止。
70.根据权利要求64至69中任一项所述的方法，其中所述计量构件与所述计量腔室具有过盈配合，优选为液密过盈配合。
71.根据权利要求64至70中任一项所述的方法，其中所述计量构件是杯。
72.一种人工致动的泵，其包括第一部分和能够可操作地接收在所述第一部分中的分开的第二部分，其中所述第一部分包括计量阀，所述阀包括用于接收液体样品的计量腔室、可移动计量构件以及压力释放通道，并且所述第二部分包括致动器，所述致动器被布置来在所述第二部分被接收在所述第一部分中时可操作地接合所述计量构件，其中当所述第二部分已经与所述第一部分可操作地接合时，预定体积的流体通过出口通道离开所述泵。
73.根据权利要求72所述的泵，其中所述出口通道设置在所述第二部分中，优选在所述致动器内。
74.根据权利要求72至73中任一项所述的泵，其中所述计量构件和所述压力释放通道被布置成使得所述计量构件可从初始位置移动到随后位置，在所述初始位置中所述计量腔室的上部与所述计量腔室的下部分开，在所述随后位置中所述压力释放通道在所述计量腔室的所述下部与所述计量腔室的所述上部之间提供流体连通。
75.根据权利要求72至74中任一项所述的泵，其中所述泵是单次使用的。
76.一种用于计量流体的泵，其包括：
容器，所述容器包括样品腔室和计量腔室；
致动器，所述致动器包括流体出口通道，所述流体出口通道在所述致动器的远侧部分中具有开口，其中所述致动器可从第一位置移动到第二位置，在所述第一位置中所述致动器的远端位于所述样品腔室中，在所述第二位置中所述流体出口通道的所述开口位于所述计量腔室中，并且其中当所述致动器处于所述第一位置时，所述样品腔室与计量腔室流体连通，并且当所述致动器处于所述第二位置时，所述样品腔室与所述计量腔室分开；
其中所述计量腔室由可移动计量构件分成上部和下部，并且其中所述计量腔室还包括压力释放通道；并且
其中所述计量构件、所述压力释放通道以及所述致动器被布置成使得在所述致动器从其第一位置移动到其第二位置时，所述计量构件从初始位置移动到随后位置，在所述初始位置中所述计量构件将所述上部与所述下部分开，在所述随后位置中所述压力释放通道在所述计量腔室的所述下部与所述计量腔室的所述上部之间提供流体连通。
77.根据权利要求76所述的泵，其中当所述致动器处于所述第二位置时，环形密封件接合所述致动器的外壁以将所述样品腔室与所述计量腔室分开。
78.一种用于制备用于恒温核酸扩增的液体样品的装置，其包括根据权利要求63或72至77中任一项所述的泵以及用于移除核酸扩增抑制剂和/或荧光剂的分离元件。
79.根据权利要求78所述的装置，其中所述分离元件包括分离腔室，所述分离腔室包括尺寸排阻层析凝胶。
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