KR20180098241A - 샘플 제조 장치 - Google Patents

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다니엘 니콜라스 하워스
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알레레 샌디에고, 인크
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Abstract

액체 샘플을 수용하기 위한 챔버, 계량 밸브를 가지는 펌프 및 크로마토그래피 부재를 포함하는, 수동으로 액츄에이팅되는 크로마토그래피 장치로서, 펌프는 샘플 챔버로부터 크로마토그래피 부재로 액체의 미리 결정된 용적을 이동시키는, 장치.

Description

샘플 제조 장치
본 발명은 등온 핵산 증폭을 위한 샘플의 제조에 관한 것이다. 특히, 수동으로 조작되는 크로마토그래피 장치, 여기서 유용한 조성물, 등온 핵산 증폭을 위한 샘플을 제조하기 위한 장치, 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 키트 및 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 방법. 본 발명은 또한 여기서 유용한 펌프 및 계량 밸브를 제공한다.
생물학적 반응을 수반하는 많은 진단학적 시험은 숙련된 기술자 및/또는 복잡한 장비에 의해 실험실에서 수행되어야 한다. 이러한 실험실은 정부 규제의 대상일 수 있다. 이러한 규제를 준수하는 것의 비용은 환자 및 건강한 보호자에게 진단학적 시험의 비용을 증가시키고 관리 시설의 관점으로부터 이러한 시험을 배제할 수 있다.
WO2013/041713은 등온 핵산 증폭의 성능에서 유용한 현장 진단(point-of-care) 시스템을 개시한다.
그러나, 소정의 상황에서, 소정의 유체, 예컨대 뇨, 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 뇌척수액, 루액 및 땀, 또는 질, 비강, 목, 음경, 항문 또는 피부 면봉으로부터의 용출액을 시험하기 위해, 원료 샘플은 공지된 핵산 증폭 검정에서 이의 시험 전에 다수의 제조 단계를 겪을 필요가 있을 수 있는 것으로 발견되었다.
따라서, 등온 핵산 증폭 및 다른 시험에 대해 샘플의 현장 진단 제조가 가능하게 하는 장치, 방법 및 키트에 대한 충족되지 않는 수요가 존재한다. 이러한 장치는 사용하기 단순하고 제조하기 저렴할 필요가 있다.
본 발명은 선행 기술에 의한 이들 및 다른 논쟁을 해결한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 크로마토그래피 장치를 제공한다. 상기 장치는 바람직하게는 수동으로 액츄에이팅된다. 상기 장치는 액체 샘플을 수용하기 위한 챔버, 계량 밸브를 가지는 펌프 및 크로마토그래피 부재를 포함한다. 바람직하게는, 상기 장치는 크기 배제 크로마토그래피 장치이고, 크로마토그래피 부재는 크기 배제 크로마토그래피 부재이고: 겔-여과 크로마토그래피 부재가 특히 바람직하다. 사용 시, 펌프는 샘플 챔버로부터 크로마토그래피 부재로 액체의 미리 결정된 용적을 이동시킨다. 통상적으로, 펌프는 샘플 챔버로부터 크로마토그래피 부재를 통해 액체의 미리 결정된 용적을 이동시킨다. 바람직하게는, 펌프는 샘플 챔버로부터 크로마토그래피 부재를 통해 샘플 수집 용기로 액체의 미리 결정된 용적을 이동시킨다. 바람직하게는, 상기 장치는 단일 사용이다.
대안적인 정지상 크로마토그래피 부재는 본 발명의 장치에서 또한 사용될 수 있다. 적합한 대안적인 정지상 크로마토그래피 부재는 이온 교환 크로마토그래피 부재, 예컨대 양이온 및 음이온 교환 크로마토그래피 부재, 역상 크로마토그래피 부재 및 친화도 크로마토그래피 부재를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 장치는 이온 교환 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 친화도 크로마토그래피에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 장치는 단일 이동, 통상적으로 단일 푸쉬 또는 회전에 의해 액츄에이팅 가능하다.
통상적으로, 사용 시, 펌프 및/또는 펌핑은 공압식이다. 이것은 장치의 분리 성능이 장치가 액츄에이팅되는 힘 및 속도에 실질적으로 독립적이라는 것을 의미하므로 유리하다. 본질적으로, 액체 샘플이 크로마토그래피 부재를 통과하는 속도는 사용자가 인가하는 힘에 실질적으로 독립적이다.
바람직하게는, 액체 샘플의 가공처리(processing)는 적어도 약 30초, 적어도 약 1분, 적어도 약 2분, 적어도 약 3분, 적어도 약 4분, 적어도 약 5분, 적어도 약 6분, 적어도 약 7분, 적어도 약 8분, 적어도 약 9분, 적어도 약 10분의 미리 결정된 시간 기간 내에 완료된다. 바람직하게는, 약 10분 미만, 바람직하게는 약 8분 미만, 바람직하게는 약 7분 미만, 바람직하게는 약 6분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 바람직하게는 약 4분 미만. 바람직하게는, 액체 샘플의 가공처리는 미리 결정된 시간 기간 내에 완료되고, 약 1분 내지 약 5분, 약 1분 내지 약 3분이 특히 바람직하다.
실시형태에서, 유체의 미리 결정된 용적은 약 0.1 내지 약 100㎖, 바람직하게는 약 0.25㎖ 내지 약 10㎖, 더 바람직하게는 약 0.5㎖ 내지 약 1㎖이다. 바람직하게는, 유체의 미리 결정된 용적은 적어도 약 100㎕, 적어도 약 200㎕, 적어도 약 300㎕, 적어도 약 400㎕, 적어도 약 500㎕, 적어도 약 600㎕, 적어도 약 700㎕, 적어도 약 800㎕, 적어도 약 900㎕, 적어도 약 1㎖, 적어도 약 2㎖, 적어도 약 3㎖, 적어도 약 4㎖, 적어도 약 5㎖이다.
본 발명의 모든 양태에서, 시험하고자 하는 샘플, 즉 액체 또는 원료 샘플은 통상적으로 생물학적 유체, 예컨대 뇨, 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 뇌척수액, 루액 또는 질, 비강, 목, 음경, 항문 또는 피부 면봉으로부터의 용출액일 것이다.
소정의 유체의 원료 샘플, 예컨대 상기 표시된 것이 소정의 상황에서 검정의 성능에 부정적으로 영향을 미치는 물질을 함유할 수 있고, 특히 등온 핵산 증폭 검정의 성능에 부정적으로 방해하는 물질을 함유하는 것으로 발견되었다. 부정적인 방해는 핵산 증폭 자체를 저해하는 형태 및/또는 형광을 내는 물질을 취할 수 있어서, 증폭은 신뢰성 있게 검출될 수 없다. 이 검정 방해 물질이 표적 핵산보다 더 낮은 분자량을 가지는 경향이 있고, 이에 따라 크기 배제 크로마토그래피에 의해 제거될 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명은 크기 배제 크로마토그래피가 현장 진단 환경에서 단순한 1단계 공정에서 수행되게 한다. 이로써, 시험이 더 빨리 수행되고, 필요한 임의의 처리(treatment)가 더 신속히 실행되게 하여서, 환자 및 건강관리 전문가 등에 이익을 제공한다. 모든 검정/핵산 방해 물질이 제거되지 않지만, 핵산 증폭이 수행되고 측정되게 하도록 충분한 분량이 제거될 것이라는 것이 인식된다. 통상적으로, 실질적으로 모든 핵산 증폭 방해 물질은 제거된다. 통상적으로, 핵산 증폭 방해 물질은, 통상적으로 약 5000kDa 미만의 분자량을 가지는, 액체 샘플에 존재하는 염 및 저분자량 분자, 예컨대 단백질 또는 지질일 것이다. 통상적으로, 크기 배제 크로마토그래피 부재는 약 5000kDa 미만의 분자량을 가지는 분자를 제거한다. 숙련자는 상이한 크로마토그래피 수지를 선택함으로써 분자량 컷오프가 증가하거나 감소할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명이 사용될 수 있는 등온 핵산 증폭 검정은 재조합효소 중합효소 증폭(recombinase polymerase amplification: RPA), 니킹 및 연장 증폭 반응(nicking and extension amplification reaction: NEAR), 가닥 대체 증폭 및 루프 매개 등온 증폭을 포함한다.
니킹 및 연장 증폭 반응은 WO2009/012246(본 명세서에 참고로 포함됨)에 자세히 기재되어 있다.
재조합효소 중합효소 증폭 반응은 WO2003/072805, WO2005/118853, WO2010/141940, WO2008/035205, WO2007/096702, WO2011/038197 및 WO2012/138989(이들의 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)에 자세히 기재되어 있다.
등온 핵산 증폭 검정에 더하여, 본 발명은 또한 면역검정, 질량-분광광도법적 검정 및 중합효소 연쇄 반응 검정을 위한 액체 샘플을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 상기 장치는 제1 파트 및 바람직하게는 제1 파트에서 수용 가능한 별개의 제2 파트를 포함한다. 통상적으로, 제1 파트 및 제2 파트는 유체의 미리 결정된 용적을 샘플 챔버로부터 크로마토그래피 부재로 이동시키도록 작동 가능하게 체결한다. 펌프는 장치의 제1 파트를 작동 가능하게 체결하는 장치의 제2 파트에 의해 액츄에이팅될 수 있다. 마찬가지로, 계량 밸브는 장치의 제1 파트를 작동 가능하게 체결하는 장치의 제2 파트에 의해 액츄에이팅될 수 있다.
통상적으로, 계량 밸브는 상부 부분 및 하부 부분이 이동형 계량 부재에 의해 분리된 계량 챔버를 포함한다. 계량 챔버의 상부 부분 및 하부 부분은 따라서 용적이 가변적이다. 통상적으로, 계량 부재 및 계량 챔버는 일치하는 비대칭 횡단면을 가질 것이다. 통상적으로, 계량 챔버의 내벽은 D 형상 횡단면을 가질 것이다. 유사하게, 계량 부재의 외벽은 통상적으로 계량 챔버에서 수용 가능한 D 형상 횡단면을 가질 것이다. 통상적으로, 계량 부재는 계량 챔버의 내벽과 죔쇠 끼워맞춤(interference fit), 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 형성할 것이다. 바람직하게는, 계량 부재는 컵이다.
실시형태에서, 계량 챔버의 상부 부분 및 하부 부분은 선택적으로 유체 연통이다. 즉, 이들은 이들이 유체 연통으로 있는 구성 및 이들이 그렇지 않은 다른 구성에 있을 수 있다. 계량 밸브는 예를 들어 계량 챔버의 상부 부분과 하부 부분 사이에 유체 연통을 제공하기 위한 유체 바이패스 또는 압력 방출 채널을 포함할 수 있다. 유체 바이패스 채널에 대한 계량 부재의 이동은 계량 챔버의 상부 부분과 하부 부분 사이에 선택적 유체 연통을 허용할 수 있다. 계량 부재가 유체 바이패스 채널 위에 있는 경우, 계량 챔버의 2개의 부분 사이에 유체 연통이 없다. 그러나, 계량 부재는 하강하여 유체 바이패스 채널을 노출시킬 수 있다. 통상적으로, 유체 바이패스 채널은 압력 방출 채널이다. 통상적으로, 유체 바이패스 채널은 압력 하에 공기를 계량 챔버의 하부 부분으로부터 계량 챔버의 상부 부분으로 방출시킨다.
실시형태에서, 상기 장치는, 샘플이 크로마토그래피 부재에 도달하기 전에, 샘플을 처리하기 위한 용해제(lytic agent)를 포함한다. 샘플을 용해제에 노출시키는 것은 액체 샘플에 존재하는 임의의 세포의 신속한 용해를 발생시켜서, 시험을 위한 세포내 핵산을 방출시킨다. 통상적으로, 용해제는 계량 챔버에 위치한다. 용해제는 바람직하게는 계면활성제 또는 염기로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다. 바람직한 염기는 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함한다. 통상적으로 메쉬에 의해 제자리에 보유된, 수산화수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 적어도 하나의 펠렛이 특히 바람직하다. 바람직한 계면활성제는 황산 도데실 나트륨, 트리톤(Triton)(등록상표), 트윈(Tween)(등록상표), 브리지(Brij)(등록상표), 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 통상적으로, 용해제는 건조될 것이다.
세포 용해 동안 제조된 등온 핵산 증폭 저해 물질이 또한 제거되도록 크로마토그래피 전에 액체 샘플의 내용물을 용해시키는 것이 유리하다.
통상적으로, 크로마토그래피 부재는 크로마토그래피 기질을 함유하는 분리 챔버를 포함한다. 바람직하게는, 크기 배제 크로마토그래피 부재는 크기 배제 크로마토그래피 겔 현탁액을 함유하는 분리 챔버를 포함한다. 바람직하게는, 크로마토그래피 부재, 바람직하게는 크기 배제 크로마토그래피 부재는 검정을 위한, 바람직하게는 등온 핵산 증폭을 위한 완충제, 바람직하게는 아세트산마그네슘을 포함하는 용액을 포함한다. 바람직하게는, 크기 배제 크로마토그래피 부재는, 겔 여과 크로마토그래피 입자가 내부에 현탁된, 등온 핵산 증폭을 위한 완충제를 포함하는 용액을 포함한다.
크기 배제 크로마토그래피 부재에서의 완충제의 농도는 가공처리된 샘플에서의 완충제의 농도가 원하는 수준에 있도록 선택된다. 크기 배제 크로마토그래피 부재에서의 완충제에 통상적인 농도는 약 10mM 내지 약 200mM이다. 바람직하게는, 가공처*된 샘플의 pH는 약 pH 6 내지 약 pH 9이다. 이 바람직한 pH 및 농도는 본 발명의 모든 양태에 적용된다. 선택된 구체적인 농도 및 pH는 분야, 예를 들어 RPA 또는 NEAR에 따라 달라질 것이다.
이후 수집 용기에서 수집된 가공처리된 샘플이 시험에 대해 즉시 준비되어서, 공정에서의 단계의 수를 감소시키므로, 이러한 배열은 유리하다.
본 발명의 모든 양태에서 유용한 바람직한 겔 여과 입자는 약 10㎛ 내지 약 100㎛, 더 바람직하게는 약 15㎛ 내지 약 88㎛의 범위의 입자 크기 및 바람직하게는 펩타이드 및 구형 단백질에 대한 1000 내지 5000Da의 범위의 분획을 가진다. 바람직하게는, 입자는 덱스트란 에피클로로하이드린에 의해 가교결합된 덱스트란을 포함한다. 대안적으로, 크로마토그래피 겔은 샘플로부터 제거될 필요가 있는 물질의 특징에 따라 숙련자에 의해 선택될 수 있다.
대안적인 양태에서, 본 발명은, 제1 파트 및 제1 파트에서 수용 가능한 별개의 제2 파트를 포함하는, 검정, 바람직하게는 등온 핵산 증폭을 위한 샘플을 제조하기 위한 장치를 제공하고, 여기서 제1 파트는 샘플을 수용하기 위한 용기를 포함하고, 제2 파트는 샘플로부터 검정 방해 물질, 바람직하게는 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하기 위한 분리 부재를 포함한다. 제2 파트가 제1 파트에서 수용될 때, 제1 파트 및 제2 파트는 샘플을 샘플 챔버로부터 분리 부재로 이동시키도록 작동 가능하게 체결한다. 바람직하게는, 상기 장치는 단일 사용이다. 바람직하게는, 상기 장치는 수동으로 액츄에이팅되고, 바람직하게는 상기 장치는 단일 사용자 인가된 푸시 또는 회전에 의해 액츄에이팅 가능하다.
통상적으로, 제1 파트는 샘플 챔버로부터 샘플의 미리 결정된 용적을 계량하기 위한 계량 밸브를 포함하고, 상기 장치의 제1 파트를 체결하는 장치의 제2 파트에 의해 액츄에이팅될 수 있다.
사용 시, 상기 장치는 보통 유체의 미리 결정된 용적을 샘플 챔버로부터 분리 부재를 통해 펌프질할 것이다. 바람직하게는, 펌프는 유체의 미리 결정된 용적을 샘플 챔버로부터 분리 부재를 통해 샘플 수집 용기로 이동시킨다. 바람직하게는, 유체의 미리 결정된 용적은 약 0.1 내지 약 100㎖, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10㎖, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1㎖이다. 바람직하게는, 펌프는 공압식이다.
계량 밸브는 통상적으로 상부 부분 및 하부 부분이 이동형 계량 부재에 의해 분리된 계량 챔버를 포함할 것이다.
통상적으로, 계량 밸브는 상부 부분 및 하부 부분이 이동형 계량 부재에 의해 분리된 계량 챔버를 포함한다. 계량 챔버의 상부 부분 및 하부 부분은 따라서 크기가 가변적이다. 통상적으로, 계량 챔버의 내벽은 D 형상 횡단면을 가질 것이다. 유사하게, 계량 부재의 외벽은 통상적으로 계량 챔버에서 수용 가능한 D 형상 횡단면을 가질 수 있다. 통상적으로, 계량 부재는 계량 챔버의 내벽과 죔쇠 끼워맞춤, 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 가질 것이다. 바람직하게는, 계량 부재는 컵이다.
실시형태에서, 계량 챔버의 상부 부분 및 하부 부분은 선택적으로 유체 연통으로 있다. 즉, 이들은 이들이 유체 연통으로 있는 구성 및 이들이 그렇지 않은 다른 구성에 있을 수 있다. 계량 밸브는 예를 들어 계량 챔버의 상부 부분과 하부 부분 사이에 유체 연통을 제공하기 위한 유체 바이패스 채널을 포함할 수 있다. 유체 바이패스 채널에 대한 계량 부재의 이동은 계량 챔버의 상부 부분과 하부 부분 사이에 선택적 유체 연통을 허용할 수 있다. 통상적으로, 유체 바이패스 채널은 압력 방출 채널이다.
추가의 실시형태에서, 상기 장치는, 샘플이 분리 부재로 이동하기 전에, 샘플을 처리하기 위한 용해제를 포함한다. 통상적으로, 용해제는 계량 챔버에 위치한다. 용해제는 바람직하게는 계면활성제 또는 염기로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다. 바람직한 염기는 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함한다. 수산화칼륨에 의해 도핑된 재료 메쉬 또는, 바람직하게는 메쉬에 의해 제자리에 보유된, 적어도 하나의 수산화수산화칼륨 또는 수산화나트륨 펠렛의 사용은 특히 바람직하다. 바람직한 계면활성제는 황산 도데실 나트륨, 트리톤(등록상표), 트윈(등록상표), 브리지(등록상표), 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 기재된 바대로, 용해 동안 제조된 검정 방해 물질이 또한 제거될 수 있으므로, 분리 전에 용해를 수행하는 것이 유리하다.
분리 부재는 통상적으로 크기 배제 크로마토그래피 현탁액을 포함한다. 바람직하게는, 분리 부재는 등온 핵산 증폭을 위한 완충제, 바람직하게는 아세트산마그네슘, 트리스(Tris) 또는 포스페이트 완충제를 포함하는 용액을 포함한다.
대안적인 실시형태에서, 분리 부재는 이온 교환 크로마토그래피 부재, 예를 들어 양이온 및 음이온 교환 크로마토그래피 부재, 역상 크로마토그래피 부재 및 친화도 크로마토그래피 부재의 군으로부터 선택된 적합한 정지상 크로마토그래피 부재 또는 필터를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 장치는 이온 교환 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 친화도 크로마토그래피에 사용될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 용해물로부터 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하기 위한 용해 부재 및 분리 부재를 포함하는 등온 핵산 증폭을 위한 샘플을 제조하기 위한 장치를 제공한다.
통상적으로, 용해 부재는 용해제를 포함한다. 용해제는 바람직하게는 계면활성제 또는 염기로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다. 바람직한 염기는 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함한다. 수산화칼륨에 의해 도핑된 재료 메쉬가 특히 바람직하고, 통상적으로 메쉬에 의해 제자리에 보유된, 수산화수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 적어도 하나의 펠렛의 사용이 더 바람직하다. 바람직한 계면활성제는 황산 도데실 나트륨, 트리톤(등록상표), 트윈(등록상표), 브리지(등록상표), 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 건조 용해제를 포함하는 계량 챔버를 함유하는 계량 밸브를 고려한다.
용해제는 바람직하게는 계면활성제 또는 염기로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다. 바람직한 염기는 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함한다. 수산화칼륨에 의해 도핑된 재료 메쉬가 특히 바람직하고, 통상적으로 메쉬에 의해 제자리에 보유된, 수산화수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 적어도 하나의 펠렛의 사용이 더 바람직하다. 바람직한 계면활성제는 황산 도데실 나트륨, 트리톤(등록상표), 트윈(등록상표), 브리지(등록상표), 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 샘플에서 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 통상적으로, 바람직하게는 피펫 팁 및 플런저 어셈블리를 가지는 하우징을 포함하는, 액체 이송 장치; 등온 핵산 증폭 반응을 위한 시약을 함유하는 반응 챔버; 샘플 저장소; 및 등온 핵산 증폭을 수행하기 전에 샘플로부터 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거할 수 있는 분리 부재를 포함하는 샘플 제조 장치를 포함할 것이다.
키트의 실시형태에서, 반응 용기는 재조합효소 중합효소 증폭(RPA)을 위한 시약, 예컨대 재조합효소, 단일 가닥 결합 단백질 및 중합효소를 함유한다. 재조합효소는 T4 UvsX, T6 UvsX 또는 RecA로부터 선택될 수 있다. DNA 중합효소는 이. 콜라이 DNA 중합효소 I Klenow 단편, 비. 스테아로써모필루스 중합효소(B. stearothermophilus polymerase: Bst), 비. 서브틸리스 Phi-29 중합효소, 비. 서브틸리스 중합효소 I(B. subtilis polymerase I: Bsu)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 단일 가닥 결합 단백질은 통상적으로 gp32이다.
재조합효소 중합효소 증폭을 위한 시약은 통상적으로 또한 크라우딩제(crowding agent), ATP(아데노신 트라이포스페이트) 또는 ATP 유사체, dNTP(들), 또는 T4 박테리오파지 UvsY를 포함한다. 바람직한 크라우딩제는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 덱스트란, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 Ficoll을 포함하는(바람직하게는 이들로 이루어진) 군으로부터 선택될 수 있다.
존재할 때, PEG는 바람직하게는 PEG1450, PEG3000, PEG8000 또는 PEG10000이다. PEG는 바람직하게는 약 15000 내지 약 20000의 분자량을 가질 것이다.
존재할 때, dNTP(들)는 바람직하게는 dATP, dGTP, dCTP 및 dTTP로 이루어진 군으로부터 선택된다.
존재할 때, ATP 또는 ATP 유사체는 통상적으로 ATP, ATP-γ-S, ATB-β-S, ddATP 또는 이들의 조합물로부터 선택된다.
대안적으로, 반응 용기는 니킹 및 연장 증폭 반응(NEAR)을 위한 시약을 함유할 수 있다. NEAR 시약은 통상적으로 니킹 효소, 정방향 주형 핵산, 역방향 주형 핵산 및 중합효소를 포함한다.
시약은 통상적으로 건조 형태 또는 동결 건조 형태이지만, 액체 형태일 수 있다.
키트는 환자 수집 용기로부터 샘플 제조 장치로 유체를 이송하기 위한 환자 수집 용기 및 파세트(pastette)를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 샘플 제조 장치는, 용해물로부터 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하는 분리 부재 전에 샘플이 노출되는, 용해제를 함유한다. 통상적으로 메쉬에 의해 제자리에 보유된, 수산화수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 적어도 하나의 펠렛의 사용이 특히 바람직하다.
통상적으로, 분리 부재는 크기 배제 크로마토그래피 겔 현탁액을 함유하는 분리 챔버를 포함한다. 바람직하게는, 크기 배제 크로마토그래피 부재는 등온 핵산 증폭을 위한 완충제, 바람직하게는 아세트산마그네슘을 포함하는 용액을 포함한다. 바람직하게는, 크기 배제 크로마토그래피 부재는 등온 핵산 증폭을 위한 완충제 및 겔 여과 크로마토그래피 입자의 현탁액을 포함하는 용액을 포함한다.
대안적인 실시형태에서, 분리 부재는 필터를 포함할 수 있다.
샘플 제조 장치는 본 발명의 임의의 이전의 양태에 따른 장치일 수 있다.
구체적으로, 샘플 제조 장치는 수동으로 액츄에이팅된 크기 배제 크로마토그래피 장치일 수 있다. 상기 장치는 액체 샘플을 수용하기 위한 챔버, 계량 밸브를 가지는 펌프 및 크기 배제 크로마토그래피 부재를 포함한다. 사용 시, 펌프는 액체의 미리 결정된 용적을 샘플 챔버로부터 크기 배제 크로마토그래피 부재로 이동시킨다. 통상적으로, 펌프는 유체의 미리 결정된 용적을 샘플 챔버로부터 크기 배제 크로마토그래피 부재를 통해 이동시킨다. 바람직하게는, 펌프는 유체의 미리 결정된 용적을 샘플 챔버로부터 크기 배제 크로마토그래피 부재를 통해 샘플 수집 용기로 이동시킨다. 바람직하게는, 상기 장치는 단일 사용이다. 바람직하게는, 상기 장치는 단일 하향 푸시 또는 회전에 의해 액츄에이팅 가능하다. 통상적으로, 펌프는 공압식이다.
대안적으로, 샘플 제조 장치는, 제1 파트 및 제1 파트에서 수용 가능한 별개의 제2 파트를 포함하는, 등온 핵산 증폭을 위한 샘플을 제조하기 위한 장치일 수 있고, 여기서 제1 파트는 샘플을 수용하기 위한 용기를 포함하고, 제2 파트는 샘플로부터 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하기 위한 분리 부재를 포함하고, 제2 파트가 제1 파트에서 수용될 때, 제1 파트 및 제2 파트는 샘플 챔버로부터 분리 부재로 샘플을 이동시키도록 작동 가능하게 체결한다.
대안적으로, 샘플 제조 장치는 용해물로부터 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하기 위한 용해 부재 및 분리 부재를 포함할 수 있다.
실시형태에서, 액체 이송 장치의 하우징은 반응 챔버와 실링 가능하게 체결하도록 구성된다. 몇몇 실시형태에서, 액체 이송 장치의 하우징은 반응 챔버와 실링 가능하게 체결하도록 구성된 시일 부품을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 반응 챔버는 액체 이송 장치와 실링 가능하게 체결하도록 구성된 시일 부품을 포함할 수 있다. 상기 시스템은 유체 저장소를 추가로 포함할 수 있고, 반응 챔버는 유체 저장소와 잠금 가능하게 체결하도록 임의로 구성될 수 있다.
바람직하게는, 샘플 제조 장치는 유체 저장소와 제거 가능하게 체결될 수 있다. 바람직하게는, 샘플 제조 장치는, 바람직하게는 유체 저장소에 대해 상기 장치를 밀어서, 유체 저장소에 위치하면서 액츄에이팅된다. 통상적으로, 제조된 샘플은 유체 저장소에서 수집된다.
액체 이송 장치는, 예를 들어 액체 샘플을 분배하기 전에 및/또는 분배한 후에 분배함이 없이, 반응 챔버와 잠금 가능하게 체결하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 반응 챔버는 생물학적 반응의 하나 이상의 성분을 포함한다.
액체 이송 장치는 피펫 팁을 가지는 하우징; 및 하우징 및 피펫 팁 내에 배치된 플런저 어셈블리를 포함할 수 있고, 여기서 플런저 어셈블리가 유체 저장소에 대해 정지상으로 머물고, 하우징이 플런저 어셈블리에 대해 이동하도록, 플런저 어셈블리의 일부는 유체 저장소를 체결하도록 구성된다.
통상적으로, 플런저 어셈블리에 대한 하우징의 이동은 피펫 팁 내에 진공을 생성시키고, 임의로, 플런저 어셈블리는 진공을 생성시키는 위치에서 잠그도록 구성될 수 있다. 하우징은, 유체 저장소 아래로 하우징을 밀어서, 플런저 어셈블리에 대해 이동하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 플런저 어셈블리가 진공을 생성시키는 위치에 있는 청각 및/또는 시각 표시를 제공하도록 추가로 구성될 수 있다.
키트는 액체 이송 장치 및 유체 저장소 및 반응 챔버 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 반응 챔버는, 액체 이송 장치 및 반응 챔버가 인터페이싱될 때, 플런저 어셈블리를 풀도록 구성될 수 있다.
액체 이송 장치는, 액체 이송 장치 및 반응 챔버 및 유체 저장소 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 시스템 및 저장소에 대해, 상기 장치를 밀어서 유체 저장소로부터 샘플을 배출하도록 구성될 수 있다.
상기 기재된 시스템에서, 액체 이송 장치, 반응 챔버, 샘플 제조 장치 및 유체 저장소의 모든 4개는 양립 가능한 비대칭 횡단면을 가질 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에 따른 키트 및 검출 장치를 포함하는 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 시스템을 제공한다.
검출 장치는 통상적으로 샘플 수집 챔버를 단단히 보유하도록 적응된 제1 스테이션 및 반응 챔버를 단단히 보유하도록 적응된 제2 스테이션을 포함할 것이다. 사용 시, 샘플 제조 장치는 샘플 수집 챔버에 위치한다. 통상적으로, 상기 장치의 제1 파트는 샘플 수집 챔버에 배치될 것이다. 이후, 원료 샘플은 상기 장치의 계량 챔버에 배치된다. 이후, 상기 장치의 제2 파트는 상기 장치의 제1 파트로 삽입된다. 이후, 상기 장치의 제2 파트는, 통상적으로 청각 또는 시각 신호가 주어질 때까지, 제1 파트로 밀리고, 제조된 샘플이 샘플 수집 용기에 수집된다. 이후, 샘플 제조 장치는 제거되고 폐기된다.
이송 장치는 제1 스테이션에서의 수집 챔버와 제2 스테이션에서의 반응 챔버 사이에서 이동 가능하다.
검출 장치는, 검출 장치가 조작 중 또는 저장을 위할 때, 밀폐될 수 있는 뚜껑을 포함한다.
터치스크린 사용자 인터페이스는 데이터를 입력하고 검정에 관한 정보를 디스플레이하도록 존재할 수 있다. 제2 스테이션은 바코드 또는 증폭 챔버에 존재하는 유사한 코드를 자동으로 검출하기 위한 바코드 리더 또는 유사한 장치를 포함할 수 있다. 제1 스테이션 및 제2 스테이션은 샘플 수집 용기 및 반응 챔버의 내용물을 가열하거나 냉각하도록 적응될 수 있다. 제2 스테이션은 또한 마이크로관의 광학, 형광 또는 다른 모니터링 및/또는 아지테이션을 제공하도록 적응될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 액체 이송 장치 또는 피펫 팁은 1㎕ 내지 5㎖의 용적(예를 들어, 1㎕, 2㎕, 5㎕, 10㎕, 20㎕, 50㎕, 100㎕, 200㎕, 500 ㎕, 1㎖, 2㎖, 및 5㎖ 중 임의의 2개 사이)을 수집하고 분배하도록 구성될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 등온 핵산 증폭을 수행하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 시험을 위한 원료 액체 샘플을 제공하는 단계; 원료 액체 샘플을 가공처*하여 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하는 단계; 가공처리된 샘플에서 등온 핵산 증폭을 수행하는 단계; 및 증폭된 핵산을 모니터링하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 등온 핵산 증폭 완충제를 포함하는 수용액 및 겔-여과 크로마토그래피 입자의 분산액을 포함하는 겔-여과 크로마토그래피에서 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 통상적으로, 완충제는 아세트산마그네슘 또는 트리스 아세테이트; 바람직하게는 아세트산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 겔 여과 입자는 약 10㎛ 내지 약 100㎛, 더 바람직하게는 약 15㎛ 내지 약 88㎛의 범위의 입자 크기 및 바람직하게는 펩타이드 및 구형 단백질에 대한 약 1000 내지 약 5000Da의 범위의 분획을 가진다. 바람직하게는, 입자는 덱스트란 에피클로로하이드린에 의해 가교결합된 덱스트란을 포함한다. 대안적으로, 크기 배제 크로마토그래피 겔은 숙련자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 등온 핵산 증폭을 위한 샘플의 제조에서의 이러한 조성물의 용도를 고려한다.
본 발명은 펌프를 위한 계량 밸브를 추가로 제공한다. 계량 밸브는 통상적으로 이동형 계량 부재에 의해 분리된 상부 부분 및 하부 부분을 가지는 계량 챔버; 및 압력 방출 채널을 포함할 것이다. 바람직하게는, 계량 부재 및 압력 방출 채널은, 계량 부재가 하부 부분으로부터 상부 부분을 분리하는 초기 위치로부터 압력 방출 채널이 계량 챔버의 하부 부분과 계량 챔버의 상부 부분 사이의 유체 연통을 제공하는 후속하는 위치로 계량 부재가 이동 가능하도록, 배열된다.
따라서, 계량 부재가 내려가고, 이로써 계량 챔버의 하부 부분의 용적을 감소시킴으로써, 압력은 계량 챔버의 하부 부분에서 증가한다. 계량 부재가 미리 결정된 거리를 전진한 후, 압력 방출 채널은 계량 챔버의 하부 부분과 상부 부분 사이의 유체 연통을 제공할 수 있다. 일단 유체 연통에서, 계량 챔버의 하부 부분으로부터의 공기는 압력 방출 채널을 따라 이동하고, 계량 챔버의 상부 부분에서 유체를 변위시킬 것이다.
통상적으로, 유체 출구 채널이 제공된다. 바람직하게는, 유체는 출구 채널을 따라 변위되고, 이로써 계량 밸브를 빠져나간다. 바람직한 실시형태에서, 유체 출구 채널은 계량 밸브에 대한 이동형 액츄에이터 내에 위치한다. 이러한 실시형태에서, 이동형 액츄에이터는 계량 부재를 작동 가능하게 체결하여서, 액츄에이터의 이동은 샘플의 미리 결정된 용적을 계량하고, 미리 결정된 용적을 출구 채널 밖으로 펌프질한다.
통상적으로, 계량 부재는 계량 챔버의 내벽과 죔쇠 끼워맞춤, 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 가질 것이다. 계량 챔버의 내벽은 비대칭 횡단면, 바람직하게는 D 형상 횡단면을 가질 수 있다. 유사하게, 계량 부재의 외벽은 계량 챔버의 횡단면과 일치하는 비대칭 횡단면, 통상적으로 D 형상 횡단면을 가질 수 있다. 바람직하게는, 계량 부재는 컵이다. 통상적으로, 이동형 액츄에이터는 컵의 내부 바닥을 작동 가능하게 체결한다.
통상적으로, 계량 챔버는 계량하고자 하는 액체 샘플을 수용하기 위한 단일 개구 및 이동형 액츄에이터를 가질 것이다. 통상적으로, 계량 챔버의 개구의 주연부는, 이것이 개구 내에 수용될 때, 이동형 액츄에이터의 외벽과 죔쇠 끼워맞춤, 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 형성할 것이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 단일 사용 계량 밸브를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 제1 개구 및 제2 개구를 가지는 계량 챔버 및 챔버의 내벽을 따라, 통상적으로 축 방향으로, 부분적으로 연장하는 압력 방출 채널을 제공하는 단계; 계량 챔버를 제1 부분 및 제2 부분으로 분리시키도록 계량 챔버에서 수용 가능한 계량 부재를 제공하는 단계; 압력 방출 채널이 제1 부분과 제2 부분 사이에 유체 연통을 제공하지 않도록 계량 부재를 계량 챔버에서 위치시키는 단계; 및 시일에 의해 계량 챔버의 개구를 실링하는 단계를 포함한다. 통상적으로, 계량 부재는 계량 챔버 내에 이동 가능하다. 바람직하게는, 계량 부재는 실링하고자 하는 개구를 통해 일정 위치로 슬라이딩하고, 바람직하게는, 다른 개구는 실링되지 않는다.
상기 방법의 실시형태에서, 계량 부재는 제1 개구에서 바람직하게는 맞춤, 바람직하게는 환상형 맞춤, 더 바람직하게는 환상형 맞춤에 의해 제1 개구를 통해 이동하는 것이 방지된다.
통상적으로, 계량 부재는 제2 개구를 통해 계량 챔버로 진입하고, 계량 부재가 맞춤, 통상적으로 환상형 맞춤을 체결할 때까지 계량 챔버를 따라 전진한다.
바람직하게는, 계량 부재는 계량 챔버와 죔쇠 끼워맞춤, 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 형성한다. 바람직하게는, 계량 부재는 컵이다.
본 발명은 제1 파트 및 제1 파트에서 작동 가능하게 수용 가능한 별개의 제2 파트를 포함하는 수동으로 액츄에이팅된 펌프를 추가로 제공한다. 통상적으로, 제1 파트 및 제2 파트는 체결하여 계량 밸브를 형성하고, 바람직하게는 제1 파트는 액체 샘플을 수용하기 위한 계량 챔버, 이동형 계량 부재 및 압력 방출 채널을 포함하고, 제2 파트는, 제2 파트가 제1 파트에서 수용될 때, 계량 부재를 작동 가능하게 체결하도록 배열된 액츄에이터를 포함한다. 사용 시, 제2 파트는 제1 파트로 전진하고, 유체의 미리 결정된 용적은 출구 채널을 통해 펌프를 빠져나가고, 상기 유체의 미리 결정된 용적은 통상적으로 액체 샘플의 미리 결정된 용적 및 공기의 미리 결정된 용적을 포함할 것이다. 통상적으로, 출구 채널은 제2 파트에 제공된다. 바람직한 실시형태에서, 유체 출구 채널은 액츄에이터 내에 위치한다. 펌프는 통상적으로 단일 사용이다.
통상적으로, 계량 챔버는 계량하고자 하는 액체 샘플을 수용하기 위한 단일 개구 및 액츄에이터를 가질 것이다. 통상적으로, 계량 챔버의 개구의 주연부는, 이것이 개구 내에 수용될 때, 액츄에이터의 외벽과 죔쇠 끼워맞춤, 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 형성할 것이다.
통상적으로, 계량 부재는 계량 챔버의 내벽과 죔쇠 끼워맞춤, 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 가질 것이다. 계량 부재는 이에 의해 계량 챔버를 상부 부분 및 하부 부분으로 분리한다. 계량 챔버의 내벽은 비대칭 횡단면, 바람직하게는 D 형상 횡단면을 가질 수 있다. 유사하게, 계량 부재의 외벽은 계량 챔버의 횡단면과 일치하는 비대칭 횡단면, 통상적으로 D 형상 횡단면을 가질 수 있다. 바람직하게는, 계량 부재는 컵이다. 통상적으로, 이동형 액츄에이터는 컵의 내부 바닥을 작동 가능하게 체결한다.
사용 시, 액츄에이터가 계량 챔버로 전진하면서 이것에 의해 변위된 유체, 통상적으로 공기의 용적은 계량 챔버의 상부 부분 내의 압력을 증가시키고, 이로써 출구 채널을 통해 유체의 미리 결정된 용적을 이동시킨다. 정확한 용적 변위의 선택은 숙련자의 능력 내에 있다.
압력 방출 채널은 계량 챔버의 상부 부분과 하부 부분 사이에 선택적 유체 연통을 제공한다. 계량 부재가 이의 초기 위치에 있을 때, 계량 챔버의 상부 부분 및 하부 부분은 별개이고, 즉 유체 연통이 아니다. 계량 부재가 액츄에이터에 의해 계량 챔버를 따라 이동하면서, 압력 방출 채널은 노출되고, 계량 챔버의 상부 부분과 하부 부분 사이의 유체 연통이 달성된다. 바람직한 실시형태에서, 압력 방출 채널은 계량 챔버의 벽에 위치한다. 압력 방출 채널은 개방 그루브 또는 밀폐 도관의 형태일 수 있다. 통상적으로, 압력 방출 채널은 계량 챔버의 기부에서 또는 이 근처에서로부터 이의 초기 위치에서의 계량 부재의 상부 아래의 위치로 연장될 것이다.
바람직하게는, 계량 챔버는 용해제를 포함한다. 적합한 용해제는 본 개시내용에서 이전에 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 양태는 액체의 미리 결정된 용적을 계량하기 위한 펌프, 바람직하게는 수동으로 액츄에이팅된 펌프를 제공하고, 상기 펌프는 샘플 챔버 및 계량 챔버를 포함하는 용기; 액츄에이터의 원위 부분에서 개구를 가지는 유체 출구 채널을 함유하는 액츄에이터(여기서, 액츄에이터는 액츄에이터의 원위 말단이 샘플 챔버에 위치한 제1 위치로부터 유체 출구 채널의 개구가 계량 챔버에 위치한 제2 위치로 이동 가능하고, 액츄에이터가 제1 위치에 있을 때, 샘플 챔버는 계량 챔버와 유체 연통으로 있고, 액츄에이터가 제2 위치에 있을 때, 샘플 챔버는 계량 챔버로부터 분리됨)를 포함하고; 계량 챔버는 이동형 계량 부재에 의해 상부 부분 및 하부 부분으로 분할되고, 계량 챔버는 압력 방출 채널을 추가로 포함하고; 계량 부재, 압력 방출 채널 및 액츄에이터는 액츄에이터가 이의 제1 위치로부터 이의 제2 위치로 이동하도록 배열되고, 계량 부재는 계량 부재가 상부 부분을 하부 부분으로부터 분리하는 초기 위치로부터 압력 방출 채널이 계량 챔버의 하부 부분과 계량 챔버의 상부 부분 사이의 유체 연통을 제공하는 후속하는 위치로 이동한다.
통상적으로, 계량 부재는 계량 챔버의 내벽과 죔쇠 끼워맞춤, 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 가질 것이다. 계량 부재는 이에 의해 계량 챔버를 상부 부분 및 하부 부분으로 분리한다. 계량 챔버의 내벽은 비대칭 횡단면, 바람직하게는 D 형상 횡단면을 가질 수 있다. 유사하게, 계량 부재의 외벽은 계량 챔버의 횡단면과 일치하는 비대칭 횡단면, 통상적으로 D 형상 횡단면을 가질 수 있다. 바람직하게는, 계량 부재는 컵이다. 통상적으로, 이동형 액츄에이터는 컵의 내부 바닥을 작동 가능하게 체결한다.
사용 시, 액츄에이터가 계량 챔버로 전진하면서 이것에 의해 변위된 유체, 통상적으로 공기의 용적은 계량 챔버의 상부 부분 내의 압력을 증가시키고, 이로써 유체 출구 채널을 통해 유체의 미리 결정된 용적을 이동시킨다. 계량 부재가 액츄에이터에 의해 완전히 변위될 때, 계량 챔버의 상부 부분에서의 모든 액체 샘플이 계량 챔버 밖으로 강제되도록, 액츄에이터에 의해 변위된 계량 챔버의 상부 부분의 용적은 바람직하게는 이동시키고자 하는 액체 샘플의 용적보다 커야 한다. 과량의 용적은, 드리핑을 방지하고 용량 균일성을 보장하도록, 공기의 용적이 또한 장치의 제2 파트를 통과하도록 보장한다. 액츄에이터에 의해 변위시키고자 하는 계량 챔버의 정확한 용적의 선택은 숙련자의 능력 내에 있다.
바람직한 실시형태에서, 압력 방출 채널은 계량 챔버의 벽에 위치한다. 압력 방출 채널은 개방 그루브 또는 밀폐 도관의 형태일 수 있다. 통상적으로, 압력 방출 채널은 계량 챔버의 기부에서 또는 이 근처에서로부터 이의 초기 위치에서의 계량 부재의 상부 아래의 위치로 연장될 것이다.
바람직하게는, 계량 챔버 및/또는 샘플 챔버는 용해제를 포함한다. 적합한 용해제는 본 개시내용에서 이전에 개시되어 있다.
펌프는 통상적으로 단일 사용이다. 본 발명의 목적을 위해, 단일 사용은 일반 사용에서 펌프가 리셋되고 재사용될 수 없다는 것을 의미한다.
본 발명의 이들 양태에 따른 펌프 및 계량 밸브는 본 발명의 이전에 기재된 양태에 따른 장치에서 사용하기 위해 구체적으로 고려된다.
본 발명의 목적을 위해, 수동으로 액츄에이팅된다는 이의 일반 의미를 가진다. 즉, 장치, 펌프 및 계량 밸브는 손에 의해 액츄에이팅 가능하다. 본 발명의 모든 장치, 펌프 및 계량 밸브는 수동으로 액츄에이팅될 수 있지만, 본 발명의 소정의 양태 및 실시형태가 대안적인 수단에 의해 또한 액츄에이팅될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세내용은 동반된 도면 및 하기 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 명세서 및 도면, 및 청구항으로부터 명확할 것이다.
도 1은 선행 기술의 시스템을 보여준다.
도 2는 예시적인 장치의 분해도를 보여준다.
도 3은 사용 전의 장치의 예시적인 제1 파트를 보여준다.
도 4는 샘플 챔버 커버가 제거된 장치의 예시적인 제1 파트를 보여준다.
도 5는 장치의 예시적인 제2 파트를 보여준다.
도 6은 제1 파트를 체결하고 원료 샘플의 용적을 계량하는 제2 파트를 보여준다.
도 7은 계량 부재를 변위시킨 제2 파트를 보여준다.
도 8은 완전히 하강한 제2 파트를 보여준다.
도 9 내지 도 11은 등온 핵산 증폭을 수행하고 모니터링하기 위한 장치에서의 예시적인 장치 인시츄를 보여준다.
도 12는 반응 챔버로 이송된 제조된 샘플을 보여준다.
도 13a 내지 도 13e는 사용 동안 계량 챔버의 도식적 도해를 제공한다.
본 발명은 검정에서 사용하기 위한 샘플의 제조 및 특히 등온 핵산 증폭에서 사용하기 위한 샘플의 제조에 관한 것이다. 특히, 수동으로 조작되는 크로마토그래피 장치, 여기서 유용한 조성물, 등온 핵산 증폭을 위한 샘플을 제조하기 위한 장치, 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 키트 및 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 방법. 본 발명은 또한 펌프 및 계량 밸브를 제공한다.
도 1은 도 13에 예시된 시스템에서 사용하기에 적합한 반응 용기(200), 샘플 수집 저장소(300) 및 액체 이송 장치(100)를 보여준다. 각각의 하위어셈블리는 D 형상 또는 그렇지 않으면 다른 2개의 하위어셈블리와 적합한 비대칭 횡단면(105, 205, 305)을 가질 수 있어서, 하위어셈블리는 일 배향으로 서로에 오직 메이팅될 수 있다.
반응 챔버(200)는 반응 용기 바디의 하부에서 어퍼쳐 내에 보유되는 마이크로관(220)을 포함한다.
도 1은 1개의 피펫 팁(120) 및 1개의 마이크로관(220)을 가지는 상기 기재된 바와 같은 이송 장치(100) 및 반응 용기(200)를 보여준다. 그러나, 이송 장치는 2개 이상의 피펫 팁을 가질 수 있고, 반응 용기는 2개 이상의 마이크로관을 가질 수 있다.
이러한 어셈블리는 WO2013/041713(본 명세서에 참고로 포함됨)에 자세히 기재되어 있다.
도 2 본 발명에 따른 장치(20)의 분해도. 상기 장치는 제1 파트(20a) 및 제2 파트(20b)를 포함한다. 제2 파트(20b)는 제1 파트(20a)에서 수용 가능하다. 샘플 저장소(210)가 또한 도시되어 있다. 제1 파트(20a)는 샘플 수집 저장소(210)에서 수용 가능하다.
제1 파트(20a)는 메인 바디(21)를 포함한다. 메인 바디(21)는 샘플 챔버(비도시) 및 계량 챔버(211)를 포함한다. 계량 챔버(211) 및 샘플 챔버는 유체 연통으로 있다. 계량 부재(22)는 D 형상 횡단면을 가지는 컵 형상 부재의 형태이다. 계량 챔버(211)는 또한 D 형상 횡단면을 가진다. 계량 부재(22)는 통상적으로 탈수된 용해제를 함유할 것이다. 통상적으로, 용해제(221), 통상적으로 수산화수산화칼륨 또는 수산화나트륨 중 적어도 하나의 펠렛은 거즈(222)에 의해 제자리에 보유된다. 수산화칼륨/수산화나트륨은 샘플 유체에서 세포 재료의 신속한 용해를 발생시켜서, 등온 핵산 증폭에 의해 검출되어야 하는 세포내 핵산을 방출시키도록 존재한다.
계량 부재(22)는 계량 챔버(211)에서 이동 가능하게 수용 가능하다. 사용 시, 계량 부재(22)는 계량 챔버를 상부 부분 및 하부 부분으로 분할한다. 계량 부재(22)는 계량 챔버(211)의 내벽과 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 형성한다. 기밀 막(23)은 계량 챔버의 말단을 폐쇄한다. 제조 시, 계량 부재(22)는 계량 챔버(211)의 기부로 삽입되고, 이것이 샘플 수용 챔버로부터 계량 챔버를 분리하는 환상형 시일(보이지 않음) 바로 아래에 위치할 때까지 위로 밀려진다. 이후, 기밀 막(23)은 계량 챔버(211)의 기부 위에서 열 실링된다.
제2 파트(20b)는 제1 파트(20a)의 샘플 챔버에서 수용 가능한 액츄에이터(25)를 포함하는 메인 바디(24)를 포함한다. 사용 시, 액츄에이터(25)는 계량 부재(22)를 작동 가능하게 체결한다. 액츄에이터(25)는 원위 말단(215) 및 근위 말단(216)을 가진다. 어퍼쳐(214)는 액츄에이터(25)의 원위 말단에 위치한다. 어퍼쳐(214)는 등온 핵산 증폭 완충제를 포함하는 수용액 및 겔-여과 크로마토그래피 입자의 분산액을 함유하는 분리 챔버(비도시)와 유체 연통으로 있다. 적합한 겔 여과 입자는 GE Healthcare에 의해 상표명 Sephadex G-25 Superfine 하에 판매되고, 다른 적합한 크로마토그래피 기질은 숙련자에게 공지되어 있다. 미세유체 채널(비도시)은 리턴 레그(return leg)(26)의 원위 말단에서 분리 챔버와 출구 어퍼쳐(217) 사이에 유체 연통을 제공한다. 인서트(27)는 리턴 레그(26)에서 삽입되고, 분리 챔버를 밀폐한다. 액츄에이터(25)의 외벽은 제1 파트를 체결하기 위한 숄더(shoulder)(213)를 포함한다. 채널(212)은 숄더(213)에 존재한다. 사용 시, 채널(213)은 과량의 액체가 계량 챔버를 빠져나가게 한 후, 이것은 실링된다.
박리 가능한 시일(223, 224)은 제1 파트 및 제2 파트에 제공된다.
도 3은 사용 전의 장치의 제1 파트(32)를 보여준다. 박리 가능한 시일(31)은 샘플 챔버(비도시)를 커버한다. 박리 가능한 시일(31)은 사용 전에 오염으로부터 제1 파트(32)의 내용물, 및 수분으로부터 건조 용해제를 보호한다. 온전한 박리 가능한 시일(31)은 또한 사용자에게 상기 장치가 전에 사용되지 않았다는 것을 나타낸다. 장치의 제1 파트(32)는 샘플 저장소(33)와 체결된다.
도 4는 박리 가능한 시일이 제거된 장치의 제1 파트(42)를 보여준다. 샘플 챔버(41)는 이제 접근 가능하다. 다시, 장치의 제1 파트(42)는 샘플 저장소(43)와 체결된다.
도 5는 장치의 제2 파트(60)를 보여준다. 장치의 제2 파트(60)는 제1 액츄에이터 레그(63) 및 제2 리턴 레그(62)를 포함한다. 스톱퍼(61)는 제자리에 고정된다. 박리 가능한 시일(64)은 액츄에이터 내의 유체의 오염 및/또는 누수를 막도록 액츄에이터 레그 및 리턴 레그의 원위 말단에 위치한 어퍼쳐를 커버한다.
사용 시, 박리 가능한 시일(64)은 제2 파트가 제1 파트와 체결하기 전에 제거된다. 박리 가능한 시일(64)은 오염 및 누수를 방지한다. 온전한 박리 가능한 시일(64)은 사용자에게 상기 장치가 전에 사용되지 않았다는 것을 나타낸다.
미세유체 경로(보이지 않음)는 액츄에이터 레그(63)의 상부로부터 및 리턴 레그(62)의 내부 아래로 이어지고, 이를 통해, 사용 시, 가공처리된 액체가 흐른다.
장치(60)의 제2 파트는 사출 성형에 의해 외벽(65) 및 인서트(66)의 2개의 조각에서 만들어진다. 인서트는 대부분의 리턴 레그(62)를 충전하고, 제2 파트(60)의 상부 표면에서 보이는 원형 파트(66)를 포함한다. 리턴 레그(62)에서 삽입될 때 밀폐 채널을 형성하는 인서트(비도시)의 리턴 레그 부분에 그루브가 있다. 도 2에서 더 훌륭히 도시된 것처럼, 액츄에이터 레그(25)에서, 인서트(27)는 매트릭스(219)로 아래로 상부 프릿(218) 및 하부 프릿(220)을 누르고, 가공처리된 유체가 리턴 레그(26)로 이동하도록 허용하는 개구 및 그루브(비도시)를 포함한다.
도 6a는 제2 파트(71)가 제1 파트(72)에서 삽입된 본 발명의 장치를 보여준다. 다시, 장치(72)의 제1 파트는 샘플 수집 저장소(73)와 체결된다.
도 6b는 도 7a에 도시된 장치의 제1 파트(72) 및 제2 파트(71) 및 샘플 저장소(73)를 통한 단면을 보여준다.
도 6b에서의 횡단면은 크기 배제 크로마토그래피 매트릭스(75)를 함유하는 분리 챔버(76)를 드러낸다. 매트릭스를 함유하는 챔버(76)는 매트릭스(75)가 제자리에 있도록 프릿 상부(77) 및 하부(78)와 핏팅된다. 유체가 확산하고 분리 챔버(75)에 진입하도록 허용하는 성형된 플라스틱에서 절단된 특징부(십자 형상)가 또한 존재한다.
사용 시, 사용자는 제2 파트(71)를 제1 파트(72)로 도입하도록 지시된다. 상기 장치는, 액츄에이터 레그(79)가 원료 샘플이 첨가되는 챔버(711)로 도입되는 것이 확실하도록, 성형된다.
제공된 충분한 액체 샘플은, 이의 원래의 위치에 있을 때, 계량 챔버의 상부 부분(712)을 충전하도록 첨가되고, 바람직하게는 액체가 샘플 챔버(711)로부터 계량 챔버를 분리하는 환상형 시일(713) 위에 있도록 하고, 가공처리된 샘플의 원하는 용적이 달성될 것이다.
제2 파트(71)가 삽입되면서, 액츄에이터 레그의 더 좁은 부분은 초기에 환상형 시일(713)을 통해 계량 챔버(714)로 돌출하다. 액츄에이터 레그의 직경은 초기에 환상형 시일(713)의 것보다 작아서, 액츄에이터(79)가 계량 챔버의 상부 부분(712)으로부터 액체를 변위시키면서, 액체는 액츄에이터 레그(79)의 테두리 주위에 상기 샘플 챔버(711)로 빠져나갈 수 있다.
도 6a 및 도 6b에서, 제2 파트(71)는 손에 의해 제1 파트(72)로 밀려서, 숄더(715)는 샘플 챔버(711)와 계량 챔버(714) 사이에 위치한 환상형 시일(713)과 체결된다. 이 위치에서, 숄더(715)에서의 그루브(비도시)는 계량 챔버(714)와 샘플 챔버(711) 사이에 유체 연통을 제공한다. 액츄에이터의 원위 말단(718)은 계량 부재(717)와 딱 체결된다. 액츄에이터를 둘러싸는 계량 챔버의 상부 부분의 용적은 크기 배제 크로마토그래피 겔(75)을 통해 통과하는 원료 샘플의 용적을 획정한다. 크기 배제 크로마토그래피 겔(75)은 등온 핵산 증폭에 적합한 완충제, 통상적으로 아세트산마그네슘을 포함하는 용액 중에 현탁된다. 분리 챔버(76)에서의 완충제의 농도는 이것이 가공처리된 샘플에서의 정확한 농도로 존재하는 것일 것이다.
도 6b에 도시된 위치에서, 계량 부재(717)는 압력 방출 채널(719)의 상부 말단 위에 있다. 이것은 압력 방출 채널(719)이 계량 챔버(714)의 상부 부분(712)과 하부 부분(720) 사이의 유체 연통을 제공하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 액츄에이터가 더 내려가면서, 이것은 계량 부재(717)를 전진시키고, 하부 챔버(720)에서 공기의 압력을 상승시킨다.
도 7a 및 도 7b는 제2 파트(81)가 제1 파트(82)로 더 밀려지는 장치를 보여준다. 이 위치에서, 액츄에이터 숄더(84)는 환상형 시일(85) 아래로 내려가고, 이것은 이제 액츄에이터(86)의 외벽과 체결하여서, 샘플 챔버(88)로부터 계량 챔버(87)를 실링한다. 액츄에이터(86)는 계량 부재(89)를 하부 위치로 밀어서, 압력 방출 채널(810)의 상부 말단이 이제 계량 부재(89) 위에서 노출된다. 압력 방출 채널(810)은 계량 챔버(87)의 하부 부분(811)과 계량 챔버(87)의 상부 부분(812) 사이에 유체 연통을 제공하고, 압력이 챔버의 상부 부분(812)보다 챔버의 하부 부분(811)에서 높으므로, 공기는 압력 방출 채널(810)을 따라 챔버의 하부 부분(811)으로부터 챔버의 상부 부분(812)으로 이동하여서, 내부에 액츄에이터(86)의 존재에 의해 생긴 상부 부분(812)의 내부 용적에서의 축소의 결과로서 액체 샘플을 함유하는 컵 형상의 계량 부재(89) 위에서 높은 압력 영역을 형성한다. 결국, 액체 샘플은 액츄에이터(86)의 원위 말단에서의 오리피스(814)를 통해 처리를 위한 크기 배제 크로마토그래피/분리 챔버(815)로 강제된다.
원료 샘플의 부분은 샘플 챔버(88)에서 실링된 채 있는다. 이것이 장치에 의해 필요 없을 수 있다.
장치의 제2 파트(81)가 제1 파트(82)로 더 밀리면서, 액츄에이터(86)는 계량 부재(89)를 계량 챔버(87) 내에 더 아래로 이동시켜서, 공기를 하부 부분(811)으로부터 상부 부분(812)으로 압력 방출 채널(810)을 따라 강제하고, 이로써 샘플을 분리 챔버(815)에서의 크기 배제 크로마토그래피 겔을 통해 장치의 제2 파트(81)의 수평 상부 부분에서의 미세유체 채널(비도시)을 따라 그리고 제2 파트(81)의 리턴 레그(817)에서의 채널을 따라 전진시킨 후, 제2 파트(81)를 빠져나가고 샘플 수집 저장소(818)로 하강한다.
크기 배제 크로마토그래피 겔은 샘플로부터 등온 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거한다. 따라서, 샘플 수집 저장소(818)에서 수집된 처리된 샘플은 등온 핵산 증폭이 샘플에 존재하는 핵산에서 성공적으로 수행되고 이후 검출될 수 있는 상기 저해/형광성 물질이 충분히 없다. 더욱이, 크기 배제 크로마토그래피 겔이 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 완충제를 포함하는 용액 중에 현탁되기 때문이다. 샘플 수집 저장소(818)에서 수집된 처리된 샘플은 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 정확한 pH에 있다. 통상적으로, pH는 약 6 내지 약 9이다. 이는 임의의 추가의 샘플 제조 단계에 대한 수요를 피한다.
도 8a 및 도 8b는 제1 파트(92)로 완전히 삽입된 제2 파트(91)를 보여준다. 가청 프롬프트(prompt), 통상적으로 클릭은 사용자에게 완전한 삽입이 달성되고, 따라서 샘플의 정확한 용적이 처리될 것이라는 것을 나타낸다. 사용 시, 사용자는 클릭이 들릴 때까지 통상적으로 손가락 또는 엄지손가락에 의해 단일 푸시를 수행할 것이다. 가청 클릭을 담당하는 부재는 통상적으로 걸쇠(latch)일 것이고, 이것은 또한 제1 파트(92)에서 제2 파트(91)를 잠근다. 이것은 또한 비가공처리된 원료 샘플이 폐기를 위해 안전하게 함유된다는 것을 의미한다. 바람직하게는 유밀 시일은 제2 파트(91)의 상부와 샘플 챔버(94) 사이에 생성되어서, 과량의 원료 샘플 유체(93)를 함유하고, 장치가 폐기될 때 원료 샘플의 흘림을 방지한다.
완전히 삽입될 때, 계량 챔버(96)의 하부 부분(95)으로부터의 공기는 2개의 챔버에서의 압력이 동일할 때까지 계량 챔버(96)의 상부 부분(97)으로 계속해서 흐른다. 도 8b에 도시된 것처럼, 원료 샘플은 계량 챔버(96)에 남아 있지 않다. 추가로, 적은 용적의 공기가 장치의 제2 파트(91)를 통해 이동하고, 리턴 레그(99)의 말단에서의 오리피스(98)를 통해 빠져나간다. 이것은 채널에 존재하는 액체를 밖으로 강제하고, 임의의 드리핑을 방지한다. 이것은 또한 임의의 장치의 샘플 측에서 잔류 압축된 가스가 소산되게 한다. 이것은 추가로 상기 장치가 샘플 수집 용기(910)로부터 제거된 후 잔류 유체가 칼럼을 통해 밀리는 것을 방지하여서, 과량의 유체가 잠재적으로 리턴 레그(99) 밖으로 드리핑하고 작업 구역을 오염시키는 것을 방지한다.
이것은 액츄에이터가 완전히 삽입될 때 액츄에이터에 의해 변위된 계량 챔버의 용적이 처리를 위해 계량되는 원료 샘플의 용적보다 크다는 것을 보장함으로써 달성된다.
통상적으로 가청 클릭과 샘플 수집 저장소(910)에 도달한 모든 처리된 샘플 사이에 지연이 존재할 것이다. 이것은 계량 챔버(96)의 하부 부분(95)에서 공기를 압축하는 것 및 장치를 통해 방출되는 압력으로부터 감쇠 효과에 의해 생긴다. 유체 저항에 의해 생긴 이 감쇠 효과는 이것이 가공처리되는 샘플의 유속을 느리게 하고, 샘플이 크기 배제 크로마토그래피 겔에 의해 적절히 처리되는 것을 보장하므로 유리하다. 샘플이 겔을 통해 너무 빨리 이동하면, 핵산 증폭 저해/형광성 물질의 불충분한 제거가 발생할 것이고, 장치는 이의 원하는 기능을 달성하지 않을 것이다. 감쇠의 정확한 수준의 달성은 숙련자의 권한 내에 있다.
도 8b에 도시된 위치에서, 샘플 수집 저장소(910)는 등온 핵산 증폭에서 사용하도록 준비된 처리된 샘플을 함유할 것이다. 처리된 샘플은 필요한 pH에서 완충되고, 수행되고 검출되어야 하는 증폭을 위한 핵산 증폭 저해 물질 및 형광성 물질이 충분히 없다. 액체 이송 장치(비도시)는 등온 핵산 증폭 검정의 수행을 위해 샘플 수집 용기(910)로부터 처리 장치로 처리된 샘플의 부분을 피펫팅하도록 사용된다.
도 9 내지 도 12는 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 샘플 가공처리 장치(sample processing device)(101)에서 인시츄로 본 발명에 따른 장치(10)를 보여준다. 도 9에서, 본 발명에 따른 장치의 제1 파트(102)는 샘플 수집 용기(103)에 위치하고, 이는 결국 샘플 가공처리 장치(101)에서 수용된다. 적합한 샘플 가공처리 장치는 브랜드명 Alere i 하에 Alere Inc.로부터 구입 가능하다.
도 9에서, 반응 용기(103)는 샘플 가공처리 장치에서 인시츄이다. 샘플 가공처리 장치는 NEAR 및/또는 RPA 등온 핵산 증폭을 수행하도록 구성된 반응 용기와 사용될 수 있다. 따라서, 반응 챔버는 상기 챔버로 도입된 샘플에서 NEAR 및/또는 RPA를 수행하는 데 필요한 시약을 함유할 것이다. 적합한 반응 용기(105)는 Alere Inc.로부터 구입 가능하다.
도 9에서, 샘플 챔버(104)를 커버하는 보호성 박리 가능한 필름이 제거되었다. 이 위치에서, 원료 샘플은 파세트를 사용하여 샘플 챔버로 도입되고, 통상적으로 1.5㎖의 원료 샘플이 도입될 것이다.
도 10은 장치의 제2 파트(113)가 장치(111)의 제1 파트(112)로 부분적으로 삽입된 본 발명의 시스템(11)을 보여준다. 한편, 도 11은 장치(121)의 제2 파트(123)가 장치(121)의 제1 파트(122)로 완전히 하강한 본 발명의 시스템(12)을 보여준다. 샘플이 가공처리되고 샘플 수집 저장소(124)에 수집되면, 샘플을 제조하기 위한 장치(121)는 제거되고 폐기될 수 있다. 이후, 액체 이송 장치는 시험을 위해 가공처*된 샘플의 부분을 반응 용기(125)로 이송하기 위해 사용된다.
도 12는 샘플 가공처리 장치(400)를 따른 액체 이송 장치(100), 반응 용기(200) 및 샘플 수집 저장소(300)를 보여준다. 사용 시, 스크린(440)은 사용자에게 단계별 지시를 제공하고, 등온 핵산 증폭 시험의 결과를 나타낸다. 본 발명은 반응 용기(200), 액체 이송 장치(100), 샘플 수집 챔버(300) 및 샘플 제조 장치를 포함하는 키트, 및 키트 및 샘플 가공처리 장치(400)를 포함하는 시스템을 고려한다.
도 12는 예시적인 검출 장치(400)를 가지는 시스템을 보여준다. 검출 장치(400)는 샘플 수집 용기(300)를 단단히 보유하도록 적용된 제1 스테이션(410) 및 반응 챔버(200)를 단단히 보유하도록 적용된 제2 스테이션(420)을 포함한다. 사용 시, 이송 장치(100)는 제1 스테이션(410)에서의 샘플 수집 용기(300)와 제2 스테이션(420)에서의 반응 챔버(200) 사이에 이동한다. 검출 장치는 검출 장치(400)가 조작 중 또는 저장을 위한 것일 때 밀폐될 수 있는 뚜껑(430)을 포함한다. 터치스크린 사용자 인터페이스(440)는 데이터를 입력하고 검정에 관한 정보를 디스플레이하도록 존재한다. 제2 스테이션(420)은 바코드 또는 반응 챔버(200)에 존재하는 유사한 코드를 자동으로 검출하기 위한 바코드 리더 또는 유사한 장치를 포함할 수 있다. 제1 스테이션(410) 및 제2 스테이션(420)은 샘플 수집 용기(300) 및 반응 챔버(200)의 내용물을 가열하거나 냉각하도록 적응될 수 있다. 제2 스테이션(420)은 또한 마이크로관(220)의 광학, 형광 또는 다른 모니터링 및/또는 아지테이션을 제공하도록 적응될 수 있다.
도 13a 내지 도 13e는 사용 동안 장치의 도식적 표시를 제공한다.
도 13a는, 제2 파트(142)가 제1 파트(141)로부터 분리된, 사용하기 전의 장치를 보여준다. 컵 형상의 계량 부재(143)는 계량 챔버(144)로부터 샘플 챔버(146)를 분리하는 환상형 시일(145)에 대해 접하는 계량 챔버(144)의 상부에 있다.
도 13b에서, 원료 액체 샘플(147)은 계량 챔버(144)에서 샘플 챔버(146) 및 컵 형상의 계량 부재(143)로 도입된다. 바람직하게는, 액체의 수위는 환상형 시일(145) 위에 있다.
도 13c에서, 이동형 액츄에이터(148)는 샘플 챔버(146)를 통해 계량 챔버(144)로 하강하여서, 이의 원위 말단은 계량 부재(143)를 체결하고, 이동형 액츄에이터(148)의 숄더(1410)는 환상형 시일(145)을 이제 막 체결한다. 환상형 시일(145)이 숄더(1410)에 원위인 액츄에이터(148)의 외벽(1411)을 체결할 때, 컵 형상의 계량 부재(143)에서의 액체의 용적은 도 13d에서처럼 처리를 위해 계량된 액체의 미리 결정된 용적(1412)이다.
도 13d에서, 이동형 액츄에이터(148)는 계량 챔버(144)를 따라 계량 부재(143)를 이동시켜서, 계량 챔버(144)의 하부 부분(1413)의 용적을 감소시키고, 상부 부분(1414)의 용적을 증가시킨다. 계량 챔버(144)의 하부 부분 및 상부 부분은 계량 챔버의 벽에서 압력 방출 채널(1415)에 의해 유체 연통으로 있다. 이동형 액츄에이터(148)가 계량 챔버(144)로 전진하면서, 계량 챔버(144)의 내부 용적은 감소하고, 이로써 내부에 함유된 공기의 압력을 증가시킨다. 이는 계량 챔버(144) 내의 공기 압력을 증가시키고, 결국 계량된 액체 샘플(1412)을 이동형 액츄에이터(148)에 위치한 출구 채널(비도시)을 통해 계량 챔버(144) 밖으로 강제한다.
도 13e에 예시된 것처럼, 이동형 액츄에이터(148)가 완전히 하강할 때, 이동형 액츄에이터(148)에 의해 변위된 계량 챔버(144)에서의 공기의 용적은 액체의 계량된 샘플의 용적보다 커서, 실질적으로 모든 액체는 출구 채널(비도시)를 통해 계량 챔버(144) 밖으로 강제된다. 비가공처리된 원료 샘플(1416)은 안전한 폐기를 위해 샘플 챔버(146)에서 저장된다.

Claims (79)

  1. 액체 샘플을 수용하기 위한 챔버, 계량 밸브를 가지는 펌프 및 크로마토그래피 부재를 포함하는 수동으로 액츄에이팅되는 크로마토그래피 장치로서, 상기 펌프는 상기 샘플 챔버로부터 상기 크로마토그래피 부재로 액체의 미리 결정된 용적을 이동시키는, 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 크로마토그래피 부재는 크기 배제 크로마토그래피 부재인, 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 장치는 제1 파트 및 상기 제1 파트에서 수용 가능한 별개의 제2 파트를 포함하고, 바람직하게는 상기 펌프는 상기 장치의 제1 파트를 작동 가능하게 체결하는 상기 장치의 제2 파트에 의해 액츄에이팅되는, 장치.
  4. 제3항에 있어서, 상기 계량 밸브는 상기 장치의 제1 파트를 작동 가능하게 체결하는 상기 장치의 제2 파트에 의해 액츄에이팅되는, 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프는 상기 샘플 챔버로부터 상기 크기 배제 크로마토그래피 부재를 통해 액체의 미리 결정된 용적을 이동시키는, 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프는 상기 샘플 챔버로부터 상기 크기 배제 크로마토그래피 부재를 통해 샘플 수집 용기로 액체의 미리 결정된 용적을 이동시키는, 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 밸브는 이동형 계량 부재에 의해 분리된 상부 부분 및 하부 부분을 가지는 계량 챔버를 포함하는, 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 계량 챔버의 상부 부분 및 하부 부분은 선택적으로 유체 연통인, 장치.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 계량 밸브는 상기 계량 챔버의 상부 부분과 하부 부분 사이의 유체 연통을 제공하기 위한 압력 방출 채널을 포함하는, 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프는 공압식인, 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체의 미리 결정된 용적은 약 0.1㎖ 내지 약 100㎖, 바람직하게는 약 0.25㎖ 내지 약 10㎖, 더 바람직하게는 약 0.5㎖ 내지 약 1㎖인, 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 샘플이 상기 크기 배제 크로마토그래피 부재에 도달하기 전에 상기 샘플을 처리하기 위한 용해제(lytic agent)를 포함하는, 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용해제는 상기 계량 챔버에 위치하는, 장치.
  14. 제13항에 있어서, 상기 용해제는 계면활성제 또는 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 장치.
  15. 제14항에 있어서, 상기 용해제는 염기, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 적어도 하나의 펠렛, 또는 수산화칼륨으로 도핑된 재료를 포함하는, 장치.
  16. 제14항에 있어서, 상기 용해제는 황산 도데실 나트륨, 트리톤(Triton)(등록상표), 트윈(Tween)(등록상표), 브리지(Brij)(등록상표), 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제를 포함하는, 장치.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 크로마토그래피 부재는 분리 챔버를 포함하는, 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 분리 챔버는 약 0.1㎖ 내지 약 100㎖; 바람직하게는 약 0.25㎖ 내지 약 10㎖, 더 바람직하게는 약 0.5㎖ 내지 약 1.5㎖, 바람직하게는 약 1㎖의 용적을 가지는, 장치.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 분리 챔버는 크기 배제 크로마토그래피 겔을 함유하는, 장치.
  20. 제19항에 있어서, 상기 크기 배제 크로마토그래피 겔은 등온 핵산 증폭을 위한 완충제, 바람직하게는 아세트산마그네슘을 함유하는 수용액을 포함하는, 장치.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 액체의 미리 결정된 용적 후 상기 크로마토그래피 부재로 공기의 미리 결정된 용적을 이동시키는, 장치.
  22. 제1 파트 및 제1 파트에서 수용 가능한 별개의 제2 파트를 포함하는, 등온 핵산 증폭을 위한 액체 샘플을 제조하기 위한 장치로서, 상기 제1 파트는 상기 액체 샘플을 수용하기 위한 챔버를 포함하고, 상기 제2 파트는 상기 액체 샘플로부터 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하기 위한 분리 부재를 포함하고, 상기 제2 파트가 상기 제1 파트에서 수용될 때, 상기 제1 파트 및 제2 파트는 상기 샘플 챔버로부터 상기 분리 부재로 액체 샘플을 이동시키도록 작동 가능하게 체결하는, 장치.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제1 파트는 상기 샘플 챔버로부터 샘플의 미리 결정된 용적을 계량하기 위한 계량 밸브를 포함하는, 장치.
  24. 제23항에 있어서, 상기 계량 밸브는 상기 장치의 제1 파트를 작동 가능하게 체결하는 상기 장치의 제2 파트에 의해 액츄에이팅되는, 장치.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 샘플 챔버로부터 상기 분리 부재를 통해 액체의 미리 결정된 용적을 펌프질하는, 장치.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프는 상기 샘플 챔버로부터 상기 분리 부재를 통해 샘플 수집 용기로 액체의 미리 결정된 용적을 이동시키는, 장치.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 밸브는 이동형 계량 부재에 의해 분리된 상부 부분 및 하부 부분을 가지는 계량 챔버를 포함하는, 장치.
  28. 제27항에 있어서, 상기 계량 챔버의 상부 부분 및 하부 부분은 선택적으로 유체 연통인, 장치.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 계량 밸브는 압력 방출 채널을 포함하는, 장치.
  30. 제29항에 있어서, 상기 압력 방출 채널은 상기 계량 챔버의 상부 부분과 하부 부분 사이에 유체 연통을 제공하는, 장치.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체의 미리 결정된 용적은 약 0.1 내지 약 100㎖, 바람직하게는 약 0.25㎖ 내지 약 10㎖, 더 바람직하게는 약 0.5㎖ 내지 약 1㎖인, 장치.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 샘플이 상기 분리 부재에 도달하기 전에 상기 샘플을 처리하기 위한 용해제를 포함하는, 장치.
  33. 제32항에 있어서, 제23항 내지 제31항에 종속할 때, 용해제는 상기 계량 챔버에 위치하는, 장치.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 용해제는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화칼륨으로 도핑된 재료, 또는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 적어도 하나의 펠렛을 포함하는, 장치.
  35. 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리 부재는 분리 챔버를 포함하는, 장치.
  36. 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리 챔버는 약 0.1㎖ 내지 약 100㎖; 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10㎖, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5㎖, 바람직하게는 약 1㎖의 용적을 가지는, 장치.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 분리 챔버는 크기 배제 크로마토그래피 겔을 함유하는, 장치.
  38. 제37항에 있어서, 상기 크기 배제 크로마토그래피 겔은 등온 핵산 증폭을 위한 완충제, 바람직하게는 아세트산마그네슘을 함유하는 수용액을 포함하는, 장치.
  39. 제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 액체의 미리 결정된 용적 후 상기 분리 부재로 공기의 미리 결정된 용적을 이동시키는, 장치.
  40. 액체 샘플에서 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한 키트로서,
    a. 증폭을 위한 핵산을 제거하지 않으면서 액체 샘플로부터 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거할 수 있는 분리 부재를 가지는 샘플 제조 장치,
    b. 상기 제조된 샘플을 수용하기 위한 샘플 저장소,
    c. 등온 핵산 증폭을 위한 시약을 함유하는 반응 챔버,
    d. 바람직하게는 피펫 팁 및 플런저 어셈블리를 가지는 하우징을 포함하는, 샘플 저장소로부터 상기 반응 챔버로 제조된 샘플을 이동시키기 위한 액체 이송 장치를 포함하는, 키트.
  41. 제40항에 있어서, 상기 샘플 제조 장치는 상기 용해물로부터 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하는 상기 분리 부재 전에 상기 액체 샘플을 용해제에 노출시키는, 키트.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 장치는 제1항 내지 제39항 및 제78항 및 제79항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은, 키트.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 키트 및 샘플 가공처리 장치(sample processing device)를 포함하는, 등온 핵산 증폭을 수행하기 위한, 시스템.
  44. 등온 핵산 증폭을 수행하는 방법으로서,
    a. 시험을 위한 원료 액체 샘플을 제공하는 단계;
    b. 상기 원료 액체 샘플을 가공처리(processing)하여 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하는 가공처리 단계;
    c. 가공처리된 상기 샘플에서 등온 핵산 증폭을 수행하는 단계; 및
    d. 증폭된 핵산을 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 가공처리 단계는 크기 배제 크로마토그래피를 포함하는, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 가공처리 단계는 상기 용해물에서 크기 배제 크로마토그래피를 수행하기 전에 상기 원료 샘플을 용해제에 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가공처리 단계는 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질의 제거 전에, 동안에 또는 후에, 바람직하게는 동안에 상기 원료 샘플을 완충하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가공처리 단계는 제1항 내지 제39항 및 제77항 및 제78항에 따른 장치에 의해 수행되는, 방법.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원료 액체 샘플은 뇨, 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 뇌척수액, 루액 또는 질, 비강, 목, 음경, 항문 또는 피부 면봉으로부터의 용출액으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  50. 건조 용해제를 함유하는 계량 챔버를 포함하는 펌프를 위한, 계량 밸브.
  51. 제50항에 있어서, 상기 용해제는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인, 계량 밸브.
  52. 제51항에 있어서, 상기 수산화칼륨은 상기 계량 챔버를 라이닝하는 재료, 메쉬 또는 개방 셀(open-cell) 폼, 또는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 적어도 하나의 펠렛에서 제공되는, 계량 밸브.
  53. 펌프용 계량 밸브로서,
    이동형 계량 부재에 의해 분리된 상부 부분 및 하부 부분을 가지는 계량 챔버; 및
    압력 방출 채널을 포함하되;
    상기 계량 부재 및 압력 방출 채널은, 상기 계량 부재가 상기 하부 부분으로부터 상기 상부 부분을 분리하는 초기 위치로부터 상기 압력 방출 채널이 상기 계량 챔버의 상기 하부 부분과 상기 계량 챔버의 상기 상부 부분 사이의 유체 연통을 제공하는 후속하는 위치로 상기 계량 부재가 이동 가능하도록 배열되는, 계량 밸브.
  54. 제53항에 있어서, 상기 계량 부재가 이의 초기 위치로부터 이의 후속하는 위치를 향해 이동할 때, 상기 계량 챔버의 상기 하부 부분에서의 압력은 초기에 증가하는, 계량 밸브.
  55. 제53항 또는 제55항에 있어서, 상기 상부 부분 및 하부 부분이 유체 연통으로 있으면, 공기는 압력 하에 상기 압력 방출 채널을 따라 이동하고, 상기 계량 챔버의 상부 부분에서 유체, 통상적으로 액체를 변위시키는, 계량 밸브.
  56. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 유체 출구 채널을 추가로 포함하고, 사용 시, 상기 유체는 상기 출구 채널을 따라 변위되고, 이로써 상기 계량 밸브를 떠나는, 계량 밸브.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 밸브는 이동형 액츄에이터를 추가로 포함하고, 유체 출구 채널은 상기 이동형 액츄에이터 내에 위치하는, 계량 밸브.
  58. 제57항에 있어서, 상기 이동형 액츄에이터는 상기 계량 부재를 작동 가능하게 체결하여서, 상기 액츄에이터의 이동은 상기 출구 채널 밖의 유체의 미리 결정된 용적을 계량하는, 계량 밸브.
  59. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 부재는 상기 계량 챔버의 내벽과 죔쇠 끼워맞춤(interference fit), 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 가지는, 계량 밸브.
  60. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 챔버의 내벽 및 상기 계량 부재의 외벽은 일치하는 횡단면, 통상적으로 D 형상 횡단면을 가지는, 계량 밸브.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 부재는 컵인, 계량 밸브.
  62. 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이동형 액츄에이터는 상기 컵의 내부의 바닥에 작동 가능하게 체결하는, 계량 밸브.
  63. 제51항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 계량 밸브를 포함하는, 펌프.
  64. 단일 사용 계량 밸브를 제조하는 방법으로서,
    a. 제1 개구 및 제2 개구를 가지는 계량 챔버 및 상기 챔버의 내벽을 따라 부분적으로 연장하는 압력 방출 채널을 제공하는 단계,
    b. 상기 계량 챔버를 제1 부분 및 제2 부분으로 분리시키도록 상기 계량 챔버에서 수용 가능한 계량 부재를 제공하는 단계,
    c. 상기 압력 방출 채널이 상기 제1 부분과 상기 제2 부분 사이에 유체 연통을 제공하지 않도록 상기 계량 부재를 상기 계량 챔버에서 위치시키는 단계, 및
    d. 시일에 의해 상기 계량 챔버의 개구를 실링하는 단계를 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 계량 부재는 상기 계량 부재 내에서 이동 가능한, 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 계량 부재는 실링되는 상기 개구를 통해 위치로 슬라이딩되는, 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 개구는 실링되는, 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 부재는 바람직하게는 맞춤에 의해, 더 바람직하게는 상기 제1 개구에서의 환상형 맞춤에 의해 상기 제1 개구를 통한 이동이 방지되는, 방법.
  69. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 부재는 상기 제2 개구를 통해 상기 계량 챔버에 진입하고, 상기 계량 부재가 맞춤을 체결할 때까지 상기 계량 챔버를 따라 전진하는, 방법.
  70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 부재는 상기 계량 챔버와 죔쇠 끼워맞춤, 바람직하게는 유밀 죔쇠 끼워맞춤을 가지는, 방법.
  71. 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 부재는 컵인, 방법.
  72. 제1 파트 및 상기 제1 파트에서 작동 가능하게 수용 가능한 별개의 제2 파트를 포함하는 수동으로 액츄에이팅된 펌프로서, 상기 제1 파트는 계량 밸브를 포함하고, 상기 밸브는 액체 샘플을 수용하기 위한 계량 챔버, 이동형 계량 부재 및 압력 방출 채널을 포함하고, 상기 제2 파트는, 상기 제2 파트가 상기 제1 파트에서 수용될 때, 상기 계량 부재를 작동 가능하게 체결하도록 배열된 액츄에이터를 포함하고, 상기 제2 파트가 상기 제1 파트와 작동 가능하게 체결될 때, 미리 결정된 용적의 유체가 출구 채널을 통해 상기 펌프를 빠져나가는, 펌프.
  73. 제72항에 있어서, 상기 출구 채널은 상기 제2 파트에, 바람직하게는 상기 액츄에이터 내에 제공되는, 펌프.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 계량 부재 및 상기 압력 방출 채널은, 상기 계량 챔버의 상부 부분이 상기 계량 챔버의 하부 부분으로부터 분리된 초기 위치로부터 상기 압력 방출 채널이 상기 계량 챔버의 상기 하부 부분과 상기 계량 챔버의 상기 상부 부분 사이의 유체 연통을 제공하는 후속하는 위치로 상기 계량 부재가 이동 가능하도록 배열되는, 펌프.
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프는 단일 사용인, 펌프.
  76. 유체를 계량하기 위한 펌프로서,
    샘플 챔버 및 계량 챔버를 포함하는 용기;
    액츄에이터의 원위 부분에서 개구를 가지는 유체 출구 채널을 함유하는 액츄에이터로서, 상기 액츄에이터는 상기 액츄에이터의 원위 말단이 상기 샘플 챔버에 위치한 제1 위치로부터 상기 유체 출구 채널의 개구가 상기 계량 챔버에 위치한 제2 위치로 이동 가능하고, 상기 액츄에이터가 제1 위치에 있을 때, 상기 샘플 챔버는 상기 계량 챔버와 유체 연통으로 있고, 상기 액츄에이터가 제2 위치에 있을 때, 상기 샘플 챔버는 상기 계량 챔버로부터 분리되는, 상기 액츄에이터를 포함하되;
    상기 계량 챔버는 이동형 계량 부재에 의해 상부 부분 및 하부 부분으로 분할되고, 상기 계량 챔버는 압력 방출 채널을 추가로 포함하고;
    상기 계량 부재, 상기 압력 방출 채널 및 상기 액츄에이터는 상기 액츄에이터가 이의 제1 위치로부터 이의 제2 위치로 이동하도록 배열되고, 상기 계량 부재는 상기 계량 부재가 상기 상부 부분을 상기 하부 부분으로부터 분리하는 초기 위치로부터 상기 압력 방출 채널이 상기 계량 챔버의 하부 부분과 상기 계량 챔버의 상부 부분 사이의 유체 연통을 제공하는 후속하는 위치로 이동하는, 펌프.
  77. 제76항에 있어서, 상기 액츄에이터가 상기 제2 위치에 있을 때, 환상형 시일은 상기 액츄에이터의 외벽을 체결하여서 상기 계량 챔버로부터 상기 샘플 챔버를 분리시키는, 펌프.
  78. 제63항 및 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 펌프 및 핵산 증폭 저해 물질 및/또는 형광성 물질을 제거하기 위한 분리 부재를 포함하는, 등온 핵산 증폭을 위한 액체 샘플을 제조하기 위한 장치.
  79. 제78항에 있어서, 상기 분리 부재는 크기 배제 크로마토그래피 겔을 포함하는 분리 챔버를 포함하는, 등온 핵산 증폭을 위한 액체 샘플을 제조하기 위한 장치.
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