CN108421085A - 石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料及其制备方法 - Google Patents

石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料及其制备方法，该方法包括：将氢氧化钙水溶液与磷源溶液按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合生成羟基磷灰石后，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量2.5％‑25％的水溶性石墨烯，超声5分钟后得到均匀的黑色溶液；将黑色溶液加入至极性溶液中，于200摄氏度反应12～36小时，冷却至室温，得到混合液；将混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品；以及将黑色粗产品超声分散于去离子水中，并进行预冷冻，得到石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料。本发明所得产物生物相容性高，对成骨细胞有较好的增殖作用，可以较快地完成骨缺损的修复，且生物降解性较好，可用在疾病预防、生物医疗、靶向药物、环境保护等行业。

Description

石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医学仿生材料的领域，特别是涉及一种医用骨材料的制备方法。
背景技术
羟基磷灰石(Hydroxyapatite，HA)为六方晶系的白色粉末，化学组成为Ca10(PO4)6(OH)2，比重为3.16克/立方厘米，莫氏硬度为5，与天然磷灰石矿物相近。HA是人体骨骼组织和牙齿的主要无机成分，其在牙釉质中含量约为96％，其在骨骼中也能占到69％以上。相对于传统的金属(不锈钢、钛合金)和陶瓷(氧化铝、氮化硅)类骨替代材料，HA生物活性陶瓷不仅抗腐蚀性强，能与骨形成骨性结合界面，结合强度高，稳定性好，而且还具有诱导骨细胞生长的作用，逐步参与代谢，是完全可以在生物体内降解的一类生物材料，因此消除了安全隐患。另外，HA在口腔保健领域中可作为一种诱导因子，实现对牙齿脱敏以美白作用。由于HA粒子与牙釉质生物相容性好，亲和性高，可以有效阻止钙离子流失，解决牙釉质脱矿问题，从根本上预防龋齿病。含有HA材料的牙膏，能减少患者口腔的牙菌斑，促进牙龈炎愈合，对龋病、牙周病有较好的防治作用。此外，HA还对生物大分子具有较强的吸附作用，将其作为药物载体，安全有效，且不为胃肠液所溶解，在释放药物后可降解吸收或全部随粪便排出。另有研究表明，其对肝癌、胃癌、骨肉瘤等多种癌细胞的生长具有不同程度的抑制作用。基于上述特点，其在疾病预防、生物医疗、靶向药物、环境保护等行业均具有广泛应用。
虽然HA及其复合材料的研究和在组织工程中的应用均取得了较快的发展，但仍然存在很多问题，如HA的脆性较高，降低了其在临床应用的可靠性与服役时间。自然骨的断裂韧性为2～12MPa·m0.5，而HA的断裂韧性不到1MPa·m0.5，其形成的仿生骨材料不能同时满足强度和韧性的双重要求，要确保HA可靠服役并扩展其应用范围，就需要对其进行增韧以提高其断裂韧性。
石墨烯是一种由碳原子以sp2杂化方式形成的蜂窝状的二维平面材料，具有高机械强度、高比表面积、低密度的物理化学特性，其弹性模量达到1TPa，抗断强度为42N/m，比钢高100倍，而其面密度仅为0.77mg/m2，是理想的高强度材料；同时它耐酸碱、具有良好的稳定性。近年来，石墨烯材料被发现可促进干细胞成骨分化，提高成骨细胞的增殖速度，在骨组织修复工程中具有极大的应用前景。但是，其溶解性较差，造成其与HA复合工艺复杂，极大影响了与HA的复合及应用。尽管中国专利申请CN103435031A公开了一种水溶性石墨烯(HG)的制备方法，但其并未揭示如何应用于仿生骨材料。
如中国专利申请CN102492082A公开了一种医用人造骨骼用材料的制备方法，其以鳞片石墨为原料，采用Hummers氧化法制得氧化石墨烯，并酰氯化丙烯酸，将氧化石墨烯分散于酰氯化后的丙烯酸溶液中，加入反应釜中，再加入催化剂吡啶，在N2保护下，于70～100℃下反应3～5小时，得到酯化产物；将甲基丙烯酸甲酯加入所得酯化产物中，升温至100～200℃，加入引发剂，聚合反应5～10小时，冷却至室温，得灰色固体，即为制得的医用人造骨骼用材料；所述引发剂为过氧化环己酮和过氧化甲乙酮中的一种。然而，该专利公开的制备方法需要引发剂、催化剂及氮气保护等反应条件的限定，反应操作步骤繁琐，试剂要求复杂。
又如中国专利申请CN105816916A公开了一种医用人造骨骼用材料及其制备方法，该材料包括氧化石墨烯20～50份、3，3-苯基丙烯酰氯20～75份、异丁烯酸甲酯50～100份、催化剂0.5～2份和引发剂0.5～2份，首先按重量份比将氧化石墨烯分散于3-苯基丙烯酰氯溶液中，加入反应釜中，然后加入催化剂，在氩气保护下，加热反应；然后将异丁烯酸甲酯加入到反应釜中，加入引发剂，加热反应，反应完后冷却至室温，即可制得医用人造骨骼用材料。然而专利公开的制备方法同样需要引发剂、催化剂及氮气保护等反应条件的限定，反应产物容易出现其他杂质离子。
由此可见，提供一种易于操作控制、可将羟基磷灰石与石墨烯进行有效结合的仿生骨材料的制备方法成为业内急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提出一种制备工艺简单、复合均匀、兼具有调控羟基磷灰石亲水性、优异生物相容性，可促进成骨细胞增殖的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法。
本发明将水溶性石墨烯和羟基磷灰石通过水热法制备得到一种石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料。
为了实现上述目的，本发明提供了一种石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其包括：(1)、将氢氧化钙水溶液与磷源溶液按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合生成羟基磷灰石后，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量2.5％～25％的水溶性石墨烯，超声5～10分钟后得到均匀的黑色溶液；(2)、将步骤(1)中的黑色溶液加入至极性溶液中混合均匀，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比2:3～1:5，于180摄氏度～220摄氏度的条件下反应12～36小时，冷却至室温，得到混合液；(3)、将步骤(2)得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品；以及(4)将步骤(3)得到的黑色粗产品超声分散于去离子水中，预冷冻12小时，得到石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料。
可选择地，步骤(1)中的磷源溶液为磷酸二氢钙溶液、磷酸氢钙溶液、或磷酸溶液。
可选择地，步骤(1)中的磷源溶液的浓度为0.012～0.06摩尔/升。
可选择地，步骤(1)中的氢氧化钙水溶液的浓度为0.02～0.1摩尔/升。
可选择地，步骤(1)中加入的水溶性石墨烯质量为化学计量比合成的羟基磷灰石质量的5％-20％。
可选择地，步骤(2)中的极性溶液水、N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜的混合物，其中，水、N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜的体积比为1:1:1～2:3:5。
可选择地，在步骤(2)中，黑色溶液和极性溶液在鼓风干燥箱中于180摄氏度～220摄氏度的条件下反应。
可选择地，在步骤(4)中，在低温医用冰箱中于-70摄氏度～-50摄氏度的条件下进行预冷冻。
可选择地，步骤(4)中黑色粗产品与去离子水的质量比为1:1～1:10。
可选择地，本发明采用的亲水性/水溶性石墨烯(HG)可通过如中国专利申请CN103435031A、CN102145882A或CN107857254A等公开的方法制得，亦可通过其它商业渠道获得。
本发明的有益效果是：(1)、本发明中磷源和钙源均为羟基磷灰石的主要组成成分，无其他杂质离子的引入，避免了离子掺杂或缺位现象的产生，可以提升羟基磷灰石的纯度和结晶度；(2)、本发明中用水热法在极性溶剂中实现了水溶性石墨烯与羟基磷灰石的自组装复合，制备方法简单可行，易于操作和控制，成本低及无环境污染；(3)、本发明所制备的石墨烯/羟基磷灰石骨材料既保留了石墨烯亲水性的特点，同时也具备了羟基磷灰石的优异生物相容性等优点，可通过改变石墨烯的含量调控该材料的亲水性能，省去了添加表面活性剂的使用；(4)、本发明制备的石墨烯/羟基磷灰石骨材料中各组成成分的晶体结构完整，分布均匀，产品质量高；(5)、本发明可获得无干扰离子的医用骨材料，可广泛应用于骨和牙齿的构建中。
附图说明
图1为纯羟基磷灰石材料及本发明的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的Raman光谱图。
图2为纯羟基磷灰石材料及本发明的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的XRD图。
图3为纯羟基磷灰石材料及本发明的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的傅里叶红外光谱图。
图4为本发明实施例1中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的SEM图。
图5为本发明实施例2中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的SEM图。
图6为本发明实施例3中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的SEM图。
图7为本发明实施例4中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的SEM图。
图8为本发明实施例5中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的SEM图。
图9为本发明实施例6中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的SEM图。
图10为本发明实施例3中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的能谱图。
图11为本发明实施例1中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的TEM图。
图12为本发明实施例5中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的TEM图。
图13为本发明实施例6中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的TEM图。
图14为本发明实施例1中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的HRTEM图。
图15为本发明实施例3中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的HRTEM图。
图16为本发明实施例7中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的HRTEM图。
图17为本发明实施例7中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的细胞增殖作用与浓度的关系图。
图18为本发明实施例7中所得到的石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的细胞增殖作用与时间的关系图。
图1、图2、图3、图17及图18中：a代表为用该方法合成的未添加石墨烯的纯羟基磷灰石材料；b、c、d分别代表实施例1、5和7所得的石墨烯/羟基磷灰石骨材料。
具体实施方式
根据本发明的一种非限制性实施方式，提供了一种石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤(1)：将氢氧化钙水溶液与磷源溶液按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合生成羟基磷灰石后，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量2.5％-25％的水溶性石墨烯，超声5～10分钟后得到均匀的黑色溶液；
步骤(2)：将步骤(1)中的黑色溶液加入至极性溶液中混合均匀，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比2:3～1:5，于180摄氏度～220摄氏度反应12～36小时，冷却至室温，得到混合液；
(3)：将步骤(2)得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品；
(4)：将步骤(3)得到的黑色粗产品超声分散于去离子水中，预冷冻12小时，得到石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料。
下面结合具体实施例对本发明作出进一步详细阐述，但实施例不应理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
将0.014mol/L氢氧化钙和0.006mol/L磷酸二氢钙按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量的2.5％的亲水性石墨烯(HG)，超声5min后得到均匀的黑色溶液。将上述混合溶液加入极性溶液中，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比为2：3，极性溶液为体积比为1:1:1的水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及二甲基亚砜(DMSO)的混合液。在鼓风干燥箱中于200℃反应12小时。黑色溶液与极性溶液的体积比为2：3。待降至室温后，将得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品。将黑色粗产品与去离子水按质量比1:1超声分散并于-60℃预冷冻12小时，进行冷冻干燥后得到黑色固体，即为无干扰离子石墨烯/羟基磷灰石骨材料。
实施例2
将0.02mol/L氢氧化钙和0.012mol/L磷酸氢钙按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量的10％的亲水性石墨烯(HG)，超声8min后得到均匀的黑色溶液。将上述混合溶液加入极性溶液中，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比为1：5，极性溶液为体积比为2:3:5的水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及二甲基亚砜(DMSO)的的混合液。在鼓风干燥箱中于180℃反应36小时。待降至室温后，将得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品。将黑色粗产品与去离子水按质量比1:2超声分散并于-70℃预冷冻12小时，进行冷冻干燥后得到黑色固体，即为无干扰离子石墨烯/羟基磷灰石骨材料。
实施例3
将0.02mol/L氢氧化钙和0.012mol/L磷酸按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量的25％的亲水性石墨烯(HG)，超声10min后得到均匀的黑色溶液。将上述混合溶液加入极性溶液中，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比为1：3，极性溶液为体积比为1:1:2的水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及二甲基亚砜(DMSO)的混合液。在鼓风干燥箱中于220℃反应24小时h。待降至室温后，将得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品。将黑色粗产品与去离子水按质量比1:5超声分散并于-50℃预冷冻12小时，进行冷冻干燥后得到黑色固体，即为无干扰离子石墨烯/羟基磷灰石骨材料。
实施例4
将0.07mol/L氢氧化钙和0.03mol/L磷酸二氢钙按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量的5％的亲水性石墨烯(HG)，超声6min后得到均匀的黑色溶液。将上述混合溶液加入极性溶液中，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比为1：4，极性溶液为体积比为1:1.5:2的水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及二甲基亚砜(DMSO)的混合液。在鼓风干燥箱中于190℃反应30小时。待降至室温后，将得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品。将黑色粗产品与去离子水按质量比1:10超声分散并于-60℃预冷冻12小时，进行冷冻干燥后得到黑色固体，即为无干扰离子石墨烯/羟基磷灰石骨材料。
实施例5
将0.04mol/L氢氧化钙和0.06mol/L磷酸氢钙按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量的20％的亲水性石墨烯(HG)，超声8min后得到均匀的黑色溶液。将上述混合溶液加入极性溶液中，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比为1：5，极性溶液为体积比为1:1:1的水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及二甲基亚砜(DMSO)的混合液。在鼓风干燥箱中于210℃反应24小时。待降至室温后，将得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品。将黑色粗产品与去离子水按质量比1:1超声分散并于-65℃预冷冻12小时，进行冷冻干燥后得到黑色固体，即为无干扰离子石墨烯/羟基磷灰石骨材料。
实施例6
将0.10mol/L氢氧化钙和0.06mol/L磷酸按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量的15％的亲水性石墨烯(HG)，超声10min后得到均匀的黑色溶液。将上述混合溶液加入极性溶液中，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比为2：3，极性溶液为体积比为2:3:5的水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及二甲基亚砜(DMSO)的混合液。在鼓风干燥箱中于200℃反应18小时。待降至室温后，将得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品。将黑色粗产品与去离子水按质量比1:8超声分散并于-60℃预冷冻12小时，进行冷冻干燥后得到黑色固体，即为无干扰离子石墨烯/羟基磷灰石骨材料。
实施例7
将0.0583mol/L氢氧化钙和0.025mol/L磷酸二氢钙按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量的10％的亲水性石墨烯(HG)，超声5min后得到均匀的黑色溶液。将上述混合溶液加入极性溶液中，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比为1：3.5，极性溶液为体积比为2:3:5的水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及二甲基亚砜(DMSO)的混合液。在鼓风干燥箱中于200℃反应30小时。将黑色粗产品与去离子水按质量比1:2超声分散并于-60℃预冷冻12小时，进行冷冻干燥后得到黑色固体，即为无干扰离子石墨烯/羟基磷灰石骨材料。
制备得到的石墨烯/羟基磷灰石骨材料，进行相应的检测，如图1所示，图1Raman光谱中样品a仅在432cm-1、587cm-1、964cm-1、以及1048cm-1显示出羟基磷灰石的特征峰。而样品b-d除显示了羟基磷灰石的特征峰外，还在1350和1578cm-1显示出较强的石墨烯特征峰，表明样品b-d中同时具备石墨烯和羟基磷灰石的结构。
图2的XRD中样品a-d均在6.78°、25.88°、31.78°、32.20°、32.94°、34.08°、39.84°、46.78°、以及49.50°显示出羟基磷灰石的特征衍射峰，这与标准羟基磷灰石的PDF卡片相吻合。这个结果表明所得材料具有较好的结晶度，无晶体缺陷，即使石墨烯的存在也不会对其晶体结构造成影响。
图3的红外光谱显示出羟基磷灰石所特有的吸收峰为1022cm-1、962cm-1、600cm-1、以及560cm-1，对应着羟基磷灰石中磷酸基团的伸缩振动和弯曲振动。3570cm-1为其羟基基团的伸缩振动。这表明，该材料中羟基磷灰石的存在。
图4-图9为石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的SEM图。该图显示出棒状的羟基磷灰石均匀分散在片层结构的石墨烯中。
图10为石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的能谱图。该图显示出该材料中具有Ca、P、O、C、S元素。羟基磷灰石的Ca、P、O以及石墨烯特有的元素C和S均在该材料中发现，证明石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料复合成功。
图11-图13为石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的TEM图。该图显示棒状或球状的羟基磷灰石均匀负载在片层薄纱状的石墨烯中。
图14-图16为石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的HRTEM图。该图显示出石墨烯多晶结构和羟基磷灰石的晶体结构。通过计算得到，羟基磷灰石的晶格间距为0.342nm，与(002)晶面匹配。
图17为石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的细胞增殖作用与浓度的关系图。该图表明在同一浓度条件下，该材料随着石墨烯含量的增加，细胞增殖作用增加。石墨烯未损伤细胞，具有较好的生物相容性。
图18为石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料的细胞增殖作用与时间的关系图。该图表明该材料对细胞的增殖作用有最佳的培养时间和石墨烯用量。
尽管在此已详细描述本发明的优选实施方式，但要理解的是本发明并不局限于这里详细描述和示出的具体结构和步骤，在不偏离本发明的实质和范围的情况下可由本领域的技术人员实现其它的变型和变体。此外，本发明中的剂量、比例或浓度等参数可以根据具体使用条件在本发明所公开的范围内适当选取。

Claims (10)

1.一种石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，包括：
(1)、将氢氧化钙水溶液与磷源溶液按照Ca/P摩尔比为1.67比例混合生成羟基磷灰石后，加入化学计量比合成的羟基磷灰石质量2.5％～25％的水溶性石墨烯，超声5～10分钟后得到均匀的黑色溶液；
(2)、将步骤(1)中的黑色溶液加入至极性溶液中混合均匀，其中，黑色溶液与极性溶液的体积比2:3～1:5，于180摄氏度～220摄氏度的条件下反应12～36小时，冷却至室温，得到混合液；
(3)、将步骤(2)得到的混合液用去离子水离心洗涤至中性，得到黑色粗产品；以及
(4)将步骤(3)得到的黑色粗产品超声分散于去离子水中，预冷冻12小时，得到石墨烯/羟基磷灰石仿生骨材料。
2.如权利要求1所述的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的磷源溶液为磷酸二氢钙溶液、磷酸氢钙溶液、或磷酸溶液。
3.如权利要求2所述的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的磷源溶液的浓度为0.012～0.06摩尔/升。
4.如权利要求3所述的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的氢氧化钙水溶液的浓度为0.02～0.1摩尔/升。
5.如权利要求3所述的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中加入的水溶性石墨烯质量为化学计量比合成的羟基磷灰石质量的5％～20％。
6.如权利要求1所述的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的极性溶液为水、N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜的混合物，其中，水、N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜的体积比为1～2:1～3:1～5。
7.如权利要求1所述的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，黑色溶液和极性溶液在鼓风干燥箱中于180摄氏度～220摄氏度的条件下反应。
8.如权利要求1所述的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，在低温医用冰箱中于-70摄氏度～-50摄氏度的条件下进行预冷冻。
9.如权利要求1所述的石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)中黑色粗产品与去离子水的质量比为1:1～1:10。
10.一种石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料，其特征在于，所述石墨烯与羟基磷灰石复合仿生骨材料通过如权利要求1～9中任一项所述的方法制备而成。
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