CN108409646B - 一种烟酰胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学领域，公开了一种烟酰胺的合成方法，包括：以乙醇为溶剂，以3‑甲基吡啶为原料，通入干燥的亚硝酰氯气体，在可见光照射下于温度0～30℃进行光亚硝化‑异构化反应，反应结束后通入氮气，加碱调节反应液pH至6～9，过滤得滤液；滤液中加入铜盐和腈类作为催化剂，升温回流发生醛肟Beckmann重排反应，反应结束后，反应液中加入乙酸乙酯结晶，过滤得烟酰胺粗品，烟酰胺粗品重结晶得到烟酰胺纯品。本发明合成方法反应条件温和，工艺简单，收率高且能得到高纯度烟酰胺产品，三废较少，经济性高，适合于工业化大生产。

Description

一种烟酰胺的合成方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及到一种烟酰胺的合成方法。
背景技术
烟酰胺又名尼克酰胺(Nicotinamide)，俗称VB3，化学名为3-吡啶甲酰胺，CAS号为98-92-0，白色针状结晶或粉末，溶于水、乙醇和甘油。
烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ等的重要组成部分之一，参与机体多种氧化还原反应，对生物体内的能量循环和脂肪、蛋白质及碳水化合物的新陈代谢具有重要意义，广泛应用于饲料、食品、日化和医药等行业。其生理作用与烟酸相仿，但水溶性更好，且无明显的血管扩张作用。
目前已知有许多制备烟酰胺的方法，但具备工业化意义的实际上只有两种方法，即烷基吡啶的硝酸氧化法和氨氧化法。
硝酸氧化法为瑞士Lonza公司开发的工艺，原料来源广泛、产物选择性好、反应收率高、工艺成熟，但反应必须在高温高压下进行，对设备及操作要求高，在大规模生产中才能实现较好的经济效益。而其他诸如美国凡特鲁斯、印度吉友联及国内兄弟科技等主要采用氨氧化法生产，工艺成熟，但也需要在高温下进行，且后续氰基水解过程选择性有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种烟酰胺的合成方法，该方法过程简单、反应可在常压和低温下进行、操作方便，收率和产品纯度高。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种烟酰胺的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)、3-甲基吡啶光亚硝化-异构化：在光化学反应器中，以乙醇为溶剂，以3-甲基吡啶为原料，通入干燥的亚硝酰氯气体，在可见光照射下于温度0～30℃反应至原料转化完毕，通入氮气约10～90min赶走反应液中残留的亚硝酰氯气体，加碱调节反应液pH至6～9，过滤除去析出的氯化钠，滤液即为3-吡啶甲醛肟的乙醇溶液；
步骤(2)、醛肟Beckmann重排：向步骤(1)所得滤液中加入铜盐和腈类作为催化剂，回流反应大约3～8h，待原料转化完毕，加入乙醇质量0.8～1.2倍量的乙酸乙酯，搅拌后，降温至5～10℃静置结晶，过滤得烟酰胺粗品，烟酰胺粗品重结晶得到烟酰胺纯品。
本发明烟酰胺的合成路线如下：
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步骤(1)中，所述的光化学反应器为普通市售光化学反应器。所述的可见光的波长为400～760nm，优选为420～550nm范围内的单色光。因为亚硝酰氯的解离能为159KJ/mol，波长短于760nm的光即可使亚硝酰氯解离。但在实际反应中发现，不同波长的光对于反应的量子收率、反应收率及能量利用率有不同的影响，在420～550nm范围内最佳。
3-甲基吡啶的亚硝化反应属于自由基历程，水的存在是不利于反应进行，因而要尽可能控制原料中的水分含量。所述的3-甲基吡啶中含水量≤1％，优选为≤0.5％。所述的亚硝酰氯经过浓硫酸干燥后通入反应体系；亚硝酰氯为现场发生。
所述的亚硝酰氯与3-甲基吡啶的摩尔比为1.0～2.0:1，保持适当过量的亚硝酰氯有利于3-甲基吡啶的转化，但过量太多的亚硝酰氯将导致诸如氯代亚硝基化合物、氯代物等副产物的出现，因此，所述的亚硝酰氯与3-甲基吡啶的摩尔比优选为1.1～1.3:1。
所述的亚硝酰氯的通气时间为2～6h，优选为3～5h。本发明在反应时间内均匀地通入亚硝酰氯，确保亚硝酰氯流量平稳，一方面是为了适应反应的进行并控制反应的放热速率，另一方面是为了使反应器内液体保持最合适的湍流状态以保证反应器内最佳的传质和传热条件。
优选的，所述的3-甲基吡啶光亚硝化-异构化的反应温度为15～30℃。
所述的乙醇为无水乙醇。无水乙醇与3-甲基吡啶的质量比为1～4:1，优选为2～2.5:1。无水乙醇一方面作为反应溶剂，另一方面作为质子型溶剂，以促进反应生成的亚硝基异构为肟。
所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，调节反应液的pH至6～9使反应生成的醛肟从盐酸盐状态解离成单体状态，以便于后续的重排反应。
步骤(2)中，常规的Beckmann重排反应是在诸如硫酸、多聚磷酸等酸催化下即可进行，但由于醛肟在重排过程中难以发生氢迁移，一般得到N-取代甲酰胺。采用金属盐催化则可以正常得到酰胺，基于成本、收率等考虑，选择铜盐，所述的铜盐为氯化铜、硝酸铜、醋酸铜、乙酰丙酮铜、氧化亚铜、氧化铜中的一种，优选为醋酸铜和乙酰丙酮铜，进一步优选为醋酸铜，重排效果更佳。
所述的腈类为乙腈、芳香腈如苯甲腈、苯乙腈、3-苯基丙腈中的一种，优选为乙腈。
所述的铜盐和腈类的摩尔比为0.8～1.2:1，优选为1～1.2:1，最优选为1:1；所述的铜盐和吡啶-3-甲醛肟的摩尔比为0.005～0.6:1，优选为0.01～0.55:1，最优选为0.05～0.55:1。
优选的，往步骤(2)得到的反应液中加入与步骤(1)乙醇等质量的乙酸乙酯进行结晶。
所述的重结晶的温度为5～10℃，重结晶溶剂为无水乙醇和乙酸乙酯质量比＝1:0.8～1.2的混合溶剂，优选为质量比＝1:1的混合溶剂。
结晶和重结晶得到的滤液浓缩蒸出溶剂后套用，或用作反应溶剂，或用作结晶溶剂。
和现有技术相比，本发明的有益效果：
相比目前工业上的高温催化氧化反应，本发明以3-甲基吡啶为原料，反应条件温和，工艺简单，在常压和低温下经光亚硝化-异构化、Beckmann重排两步反应，可得到纯度99％以上的医药级烟酰胺，收率达80％以上。且本发明方法三废较少，经济性高，适合于工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
在100mL普通光化学反应器中加入3-甲基吡啶18.8g(0.2mol，纯度99％，含水量0.37％)、无水乙醇47g，开启冷却循环系统，开启420nm紫光灯(功率10W)，开始以4.8g/h的流量通入亚硝酰氯以使反应器内液体形成较好的湍流状态，控温反应温度在15～18℃之间，反应约3h，中控定性原料3-甲基吡啶转化完毕。停止通入亚硝酰氯，切换至鼓入氮气0.3h，略调小流量的同时加碳酸钠约20g，调节pH至7.6，停止通气，过滤析出的氯化钠12g，滤液即为吡啶-3-甲醛肟的乙醇溶液66g，液相测定吡啶-3-甲醛肟的含量为33.64％，以3-甲基吡啶计，摩尔收率为90.95％。
将66g吡啶-3-甲醛肟的乙醇溶液加入到150mL四口瓶中，开启搅拌，加入一水醋酸铜2g和乙腈0.34g作为催化剂，升温回流反应，大约6h后，原料转化完毕，直接加入47g乙酸乙酯，搅拌溶解后，降温至10℃静置结晶，2h后过滤，在温度10℃下，晶体再用100g1:1(质量比)的乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶一次，过滤，滤液套用，过滤出的晶体烘干得20.1g白色针状晶体，液相测定纯度为99.32％，以原料吡啶-3-甲醛肟计，重排收率为88.92％。
实施例2
在500mL普通光化学反应器中加入3-甲基吡啶103g(1.1mol，纯度99％，含水量0.42％)、无水乙醇206g，开启冷却循环系统，开启480nm蓝光灯(功率30W)，开始以20g/h的流量通入亚硝酰氯以使反应器内液体形成较好的湍流状态，控温反应温度在15～18℃之间，反应约4.5h，中控定性原料3-甲基吡啶转化完毕。停止通入亚硝酰氯，切换至鼓入氮气0.9h，略调小流量的同时加片碱约40g，调节pH至7.2，停止通气，过滤析出的氯化钠68g，滤液即为吡啶-3-甲醛肟的乙醇溶液360g，液相测定吡啶-3-甲醛肟的含量为34.72％，以3-甲基吡啶计，摩尔收率为93.44％。
将360g吡啶-3-甲醛肟的乙醇溶液加入到1L四口瓶中，开启搅拌，加入一水醋酸铜20.1g和乙腈4.1g作为催化剂，升温回流反应，大约6h后，原料转化完毕，直接加入200g乙酸乙酯，搅拌溶解后，降温至10℃静置结晶，2h后过滤，在温度10℃下，晶体再用400g1:1(质量比)的乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶一次，过滤，滤液套用，过滤出的晶体烘干得111.8g白色针状晶体，液相测定纯度为99.22％，以原料吡啶-3-甲醛肟计，重排收率为88.75％。
实施例3
在1000mL普通光化学反应器中加入3-甲基吡啶188g(2mol，纯度99％，含水量0.29％)、无水乙醇400g，开启冷却循环系统，开启540nm绿光灯(功率90W)，开始以30g/h的流量通入亚硝酰氯，以使反应器内液体形成较好的湍流状态，控温反应温度在15～18℃之间，反应约5h，中控定性原料3-甲基吡啶转化完毕。停止通入亚硝酰氯，切换至鼓入氮气1.5h，略调小流量的同时加碳酸氢钠固体约150g，调节pH至6.8，停止通气，过滤析出的盐130g，得吡啶-3-甲醛肟的乙醇溶液741g，液相测定吡啶-3-甲醛肟的含量为30.53％，以3-甲基吡啶计，摩尔收率为92.66％。
将741g吡啶-3-甲醛肟的乙醇溶液加入到2L四口瓶中，开启搅拌，加入催化剂一水醋酸铜18.6g和乙腈3.8g，升温回流反应，大约5.5h后，原料转化完毕，直接加入400g乙酸乙酯，搅拌溶解后，降温至10℃静置结晶，4h后过滤，在温度10℃下，晶体再用800g 1:1(质量比)的乙醇和乙酸乙酯重的混合溶剂结晶一次，过滤，滤液套用，过滤出的晶体烘干得204.7g白色针状晶体，液相测定纯度为99.18％，以原料吡啶-3-甲醛肟计，重排收率为89.74％。

Claims (7)

1.一种烟酰胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤（1）、3-甲基吡啶光亚硝化-异构化：以无水乙醇为溶剂，以3-甲基吡啶为原料，通入干燥的亚硝酰氯气体，在可见光照射下于温度0～30℃反应，反应结束后，通入氮气赶走反应料液中残留的亚硝酰氯气体，加碱调节反应液pH至6～9，过滤得滤液；其中，所述的亚硝酰氯与3-甲基吡啶的摩尔比为1.0～2.0:1；无水乙醇与3-甲基吡啶的质量比为1～4:1；
步骤（2）、醛肟Beckmann重排：向步骤（1）所得滤液中加入铜盐和腈类作为催化剂，升温回流反应3～8h，反应结束后，反应液中加入乙醇质量0.8～1.2倍量的乙酸乙酯，降温至5～10℃静置结晶，过滤得烟酰胺粗品，烟酰胺粗品重结晶得到烟酰胺纯品；其中，所述的铜盐为醋酸铜；所述的腈类为乙腈；所述的铜盐和腈类的摩尔比为0.8～1.2:1；所述的铜盐和吡啶-3-甲醛肟的摩尔比为0.005～0.6:1。
2.根据权利要求1所述的烟酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的亚硝酰氯与3-甲基吡啶的摩尔比为1.1～1.3:1；
无水乙醇与3-甲基吡啶的质量比为2～2.5:1。
3.根据权利要求1所述的烟酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的亚硝酰氯的通气时间为2～6h。
4.根据权利要求1所述的烟酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的可见光的波长为400～760nm。
5.根据权利要求4所述的烟酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的可见光为波长420～550nm的单色光。
6.根据权利要求1所述的烟酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
7.根据权利要求1所述的烟酰胺的合成方法，其特征在于步骤（2）中，所述的重结晶的温度为5～10℃，重结晶溶剂为无水乙醇和乙酸乙酯质量比=1: 0.8～1.2的混合溶剂。
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