CN108404128A - 用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的组合物和方法。具有特异性结合至金黄色葡萄球菌蛋白A的Fab区域的抗体能够介导金黄色葡萄球菌细菌的调理作用，尽管它们表达中和抗体的蛋白A。这些抗体及其抗原结合片段可以用在治疗和/或预防金黄色葡萄球菌感染的方法中。本申请提供了一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及纯化的以小于1x 10‑10M的KD经由它的Fab区域互补位特异性结合金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)蛋白A(SpA)的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体能够替换人IgG免疫球蛋白，所述人IgG免疫球蛋白经由它们的Fc区域结合金黄色葡萄球菌细菌上的SpA。

Description

用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的组合物和方法
本申请是申请日为2015年6月3日，申请号为201580028466.5，发明名称为“用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的组合物和方法”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年6月3日提交的美国临时专利申请号62/007,242、于2014年8月25日提交的美国临时专利申请号62/041,423、和于2015年2月13日提交的美国临时专利申请号62/115,665的优先权。
序列表
本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且特此将其通过引用以其全文结合。创建于2015年5月28日的所述ASCII副本名称为5407-0234_SL.txt并且大小是83,036字节。
发明领域
本发明总体上涉及医学治疗方法、免疫学、以及微生物学。更具体地，本发明涉及用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的组合物和方法。
背景
金黄色葡萄球菌(SA)是人类和动物两者的疾病和死亡的主要原因。感染这些革兰氏阳性球菌经常导致浅脓肿的发生。SA感染的其他情况可以严重得多。例如，SA侵入淋巴系统和血液可以导致全身性感染，全身性感染进而可以引起并发症如心内膜炎、关节炎、骨髓炎、肺炎、感染性休克以及甚至死亡。随着SA成为医院获得性手术部位感染和肺炎的最常见原因以及心血管和血流感染的第二最常见原因，医院获得性SA感染是普遍且特别成问题的。抗生素给药已经是并且仍然是用于SA感染的标准疗法。不幸的是，抗生素的使用也已经激起抗生素抗性在SA中的发展。值得注意地，甲氧西林抗性SA(MRSA)已经进化出了抗β-内酰胺类抗生素如青霉素和头孢菌素的能力。更令人担忧的是，抗终极手段抗生素如万古霉素和利奈唑胺的SA最近已经出现。因此需要用于预防和治疗SA感染的新方法。
概述
发现具有特异性结合至SA蛋白A(SpA)的Fab区域互补位的某些抗体(Ab)能够介导SA细菌的调理作用(opsinization)，尽管SA表达中和抗体(Ab)的SpA。之前的基于Ab的用于治疗或预防SA感染的策略在临床前和早期临床试验中表现乐观，但是在III期试验中未能达到终点。之前的策略不能解决SpA的中和抗体特性也许解释了这些结果。SpA是经由免疫球蛋白的Fc(效应物)区域结合大多数免疫球蛋白(Ig)的高表达的细胞壁相关蛋白。SpA经由人类抗体的Fc区域以约1x 10-9M的KD结合至亚类IgG1、IgG2、和IgG4的人类抗体，并且因此充当使免疫球蛋白(Ig)的效应部分定位成远离与Fc相互作用的如补体和带有Fc受体(FcR)的巨噬细胞的免疫效应物的Fc区域锚。因此，大多数对SA抗原有特异性的Ab以这种方式与免疫效应物“隔离”。此外，因为SpA在SA细胞壁上有如此之高的表达(估计为细胞壁的7％)，它介导覆盖细胞壁的Ig盾的形成。这个盾在空间上妨碍对细胞壁抗原有特异性的Ab结合它们的靶标以及介导细菌的调理吞噬作用。Ig盾的形成之前没有被认为是毒力因子。因此，具有特异性结合SpA的Fab区域同时允许它们的Fc区域尽管存在SpA的Fc中和能力和Ig盾的形成仍然与免疫效应细胞上的FcR相互作用和/或通过结合C1q激活补体的结合SA的Ab的发现相对于其他基于抗SA Ab的方法是显著一步。此类Ab的优选版本能够替换已经通过它们的Fc区域结合SpA的Ig。
作为上述内容的实例，在此描述了具有可以特异性结合SA细菌上的SpA靶表位的Fab区域，同时尽管存在SpA的Fc结合特性和由经由它们的Fc区域结合到SpA上的Ig引起的靶表位位阻，它们的Fc区域仍然能够与FcR(例如，免疫效应细胞上的可溶性重组体或天然体)相互作用的分离的或纯化的抗体(特别是具有对SpA有低亲和力或无亲和力的Fc区域的人类IgG3抗体，如带有在氨基酸位置435处具有精氨酸的同种异型的人类IgG3抗体；斯泰普尔顿(Stapleton)等人，自然通讯(Nature Communications)2，文章编号：599，2011)。在此还提供了包含这些抗体中的至少一种和药学上可接受的载体(例如，非天然的药学上可接受的载体)的药物组合物。进一步提供了治疗患有SA感染的受试者或在受试者中降低发生SA感染的风险的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何在此描述的药物组合物或任何在此描述的抗体或抗原结合片段。
如在此所用的，名词前的词语“一个(a)”或“一种(an)”代表特定名词中的一个或多个。例如，短语“一个抗体”代表“一个或多个抗体”。
术语“抗体”或“Ab”意指任何与抗原(例如，SpA抗原如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:1的抗原片段)特异性结合的免疫球蛋白(例如，人类、软骨鱼、或骆驼抗体)或其缀合物。各种各样的Ab为本领域的普通技术人员所已知。Ab的非限制性实例包括：单克隆Ab(例如，包括全长Ab)、多克隆Ab、多特异性Ab(例如，双特异性Ab)、双可变结构域Ab、单链Ab(例如，单结构域Ab、骆驼Ab、和软骨鱼Ab)、嵌合(例如，人源化，如人源化IgG3)Ab、以及人类Ab(例如，人类IgG3 Ab)。术语抗体还包括Ab缀合物(例如，缀合至稳定蛋白、标记、或治疗剂(例如，任何在此描述的或本领域已知的治疗剂)的Ab)。
术语“抗原结合片段”意指包含至少一个能够特异性结合至抗原的可变结构域(例如，哺乳动物(例如，人类、小鼠、大鼠、兔、或山羊)重链或轻链免疫球蛋白的可变结构域)、骆驼可变抗原结合结构域(VHH)、或软骨鱼免疫球蛋白新抗原受体(Ig-NAR)结构域)的全长Ab的任何部分。例如，在此描述的抗原结合片段可以包括至少足以在哺乳动物(例如，人类)中介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒作用(CDC)和/或与治疗剂(例如，任何在此描述的或本领域已知的治疗剂)缀合的Ab Fc区域部分。Ab片段的非限制性实例包括形成自Ab片段的Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、双抗体、线性抗体、以及多特异性Ab。另外的包含至少一个骆驼VHH结构域或至少一个软骨鱼Ig-NAR结构域的Ab片段包括迷你抗体、微抗体、亚纳米抗体、和纳米抗体，以及在美国专利申请公开号2010/0092470中描述的任何其他形式的Ab。抗原结合片段可以是例如人类或人源化的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、或IgM的抗原结合片段。
术语“人类抗体”意指由存在于人类基因组中的核酸(例如，重排人类免疫球蛋白重链或轻链座位)所编码的Ab。在一些实施例中，人类Ab在哺乳动物(例如，人类)细胞培养物中产生。在一些实施例中，人类Ab在非人类细胞(例如，中国仓鼠卵巢细胞系或小鼠或仓鼠细胞系)中产生。在一些实施例中，人类Ab在细菌或酵母细胞中产生。人类Ab可以包括缀合的治疗剂(例如，任何在此描述的或本领域已知的治疗剂)。人类Ab可以是人类IgG1、IgG2、IgG4、IgD、IgA、IgE、或IgM，并且优选地是人类IgG3。术语“真正的人类抗体”意指天然存在于人类血清中的具有重链和轻链可变区的Ab。
术语“人源化抗体”意指包含人类Ab的大部分序列但是还包括来源于非人类(例如，小鼠、大鼠、兔、或山羊)Ig的最少序列的Ab。在非限制性实例中，人源化Ab是这样的人类Ab(受体Ab)，其中受体Ab的高变区残基被来自于非人类物种的Ab(供体Ab)(例如，具有所希望的特异性、亲和性、和性能的小鼠、大鼠、兔或山羊Ab)的高变区残基替代。在一些实施例中，人类Ig的Fv框架残基被相应的非人类残基替代。在一些实施例中，人源化Ab可以包含在受体Ab或供体Ab中未发现的残基。可以进行这些修饰以进一步改善Ab的性能。
在一些实施例中，人源化Ab将包含基本上所有的至少一个，并且典型地两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高变环(互补决定区)对应非人类免疫球蛋白的高变环并且所有或基本上所有的框架区是人类免疫球蛋白序列的框架区。人源化抗体还可以包含Ig保守区(Fc区域)，典型地人类Ig(例如，人类IgG3)保守区的至少一部分。人源化Ab可以通过本领域熟知的分子生物学方法产生。用于产生人源化Ab的方法的非限制性实例在此进行了描述。人源化抗体可以包括缀合的治疗剂(例如，任何在此描述的或本领域已知的治疗剂)。
术语“单链抗体”意指包含至少一个能够特异性结合至抗原的可变结合结构域(例如，哺乳动物重链或轻链Ig的可变结构域、骆驼可变抗原结合结构域(VHH)、或软骨鱼(例如，鲨鱼)免疫球蛋白新抗原受体(Ig-NAR)结构域)的单个多肽。单链Ab的非限制性实例在此进行了描述，并且在本领域是已知的(参见例如，在美国专利公开号2010/0092470中描述的抗体)。单结构域抗体可以包括缀合的治疗剂(例如，任何在此描述的或本领域已知的治疗剂)。
当Ab或其抗原结合片段结合至特定抗原，但是在较小程度上识别和结合(例如，不识别和结合)样品中的其他分子时，Ab或其抗原结合片段“特异性结合(specifically bind或bind specifically)”至该抗原，例如SpA(如包含SEQ ID NO:1的表位或SEQ ID NO:1的抗原片段)。在一些实施例中，Ab或其抗原结合片段在磷酸盐缓冲盐水中选择性地以等于或小于l x 10-10M(例如，小于1x 10-11M或小于1x 10-12M)的亲和力(KD)结合至表位(例如，如通过表面等离子体共振测定的)。Ab或抗原结合片段特异性结合蛋白质表位的能力可以使用任何在本领域已知的方法或在此描述的那些方法进行测定。
术语“互补决定区”或“CDR”意指在Ig(重链或轻链Ig)内的形成Ab或其抗原结合片段中的抗原结合位点(互补位)的区域。正如在本领域中所已知的，重链Ig通常包含三个CDR：分别是CDR1、CDR2、和CDR3，并且轻链Ig通常包含三个CDR：CDR1、CDR2、和CDR3。在任何Ab或其抗原结合片段中，来自重链Ig的三个CDR和来自轻链Ig的三个CDR一起在Ab或其抗原结合片段中形成抗原结合位点。Kabat数据库是在本领域中用于为在轻链Ig或重链Ig中存在的CDR序列编号的一个系统。
本申请提供了以下内容：
1).一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及纯化的以小于1x 10-10M的KD经由它的Fab区域互补位特异性结合金黄色葡萄球菌蛋白A(SpA)的单克隆抗体，其中该单克隆抗体能够在至少1mg/ml的经由它们的Fc区域结合SpA的IgG免疫球蛋白的存在下介导表达SpA的金黄色葡萄球菌细菌的调理作用。
2).如1)所述的药物组合物，其中该单克隆抗体是人类或人源化的IgG3单克隆抗体。
3).如1)所述的药物组合物，其中该单克隆抗体特异性地结合至氨基酸序列：KPGKEDNKKPGKEDGNKPGK(SEQ ID NO:1)。
4).如2)所述的药物组合物，其中该单克隆抗体包括：
(i)分别包括SEQ ID NO:2、3、和4的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQID NO:7、8、和9的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(ii)分别包括SEQ ID NO:12、13、和14的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:17、18、和19的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(iii)分别包括SEQ ID NO:22、23、和24的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:27、28、和29的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(iv)分别包括SEQ ID NO:32、33、和34的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:37、38、和39的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(v)分别包括SEQ ID NO:42、43、和44的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:47、48、和49的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(vi)分别包括SEQ ID NO:52、53、和54的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:57、58、和59的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(vii)分别包括SEQ ID NO:62、63、和64的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:67、68、和69的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；或
(viii)分别包括SEQ ID NO:72、73、和74的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:77、78、和79的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链。
5).如2)所述的药物组合物，其中该单克隆抗体包括包含SEQ ID NO:5的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:10的轻链可变结构域。
6).一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及纯化的以小于1x 10-10M的KD经由它的Fab区域特异性结合金黄色葡萄球菌蛋白A(SpA)的单克隆抗体，其中该单克隆抗体能够替换经由它们的Fc区域结合到金黄色葡萄球菌细菌上的SpA上的人类IgG免疫球蛋白。
7).如6)所述的药物组合物，其中该抗体具有一套六个CDR，该套CDR在选自下组的该套六个CDR中具有总共不多于一个、两个、三个、或四个的氨基酸取代，该组由以下各项组成：
(i)SEQ ID NO:2、3、4、7、8、和9；
(ii)SEQ ID NO:12、13、14、17、18、和19；
(iii)SEQ ID NO:22、23、24、27、28、和29；
(iv)SEQ ID NO:32、33、34、37、38、和39；
(v)SEQ ID NO:42、43、44、47、48、和49；
(vi)SEQ ID NO:52、53、54、57、58、和59；
(vii)SEQ ID NO:62、63、64、67、68、和69；和
(viii)SEQ ID NO:72、73、74、77、78、和79。
8).如7)所述的药物组合物，其中该抗体在该套六个CDR中具有总共不多于两个的氨基酸取代。
9).如7)所述的药物组合物，其中该抗体在该套六个CDR中具有氨基酸取代。
10).如7)所述的药物组合物，其中该抗体包括SEQ ID NO:2、3、4、7、8、和9的一套六个CDR。
11).药学上可接受的载体和特异性结合至SpA表位的人类或人源化IgG3单克隆抗体，其中该抗体包括选自以下项的组的可变结构域：
(i)SEQ ID NO:5；
(ii)SEQ ID NO:10；
(iii)SEQ ID NO:15；
(iv)SEQ ID NO:20；
(v)SEQ ID NO:25；
(vi)SEQ ID NO:30；
(vii)SEQ ID NO:35；
(viii)SEQ ID NO:40；
(ix)SEQ ID NO:45；
(x)SEQ ID NO:50；
(xi)SEQ ID NO:55；
(xii)SEQ ID NO:60；
(xiii)SEQ ID NO:65；
(xiv)SEQ ID NO:70；
(xv)SEQ ID NO:75；或
(xvi)SEQ ID NO:80。
12).如1)所述的药物组合物，其中该单克隆抗体经由它的Fab区域以小于1x 10- 12M的KD结合SpA。
除非另外限定，否则在此所用的全部技术与科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在此描述了用以在本发明中使用的材料和方法；也可以使用其他在本领域已知的合适的方法和材料。这些材料、方法、和实例仅是说明性的并且不意在是限制性的。在此所提及的全部出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目、和其他参考文献通过引用以其全文而结合。在发生冲突的情况下，应以本说明书(包括定义)为准。
附图简要说明
图1是SpA的示意图，示出了五个抗原肽各自的不同结构域和位置。示出了抗原肽#5的序列(SEQ ID NO:1)。
图2是一组两个图，示出了用生物素化的PA8-G3 Ab(浅色线)或对照生物素化的抗白细胞介素-1αAb(MABp1)(深色线)孵育，并且然后用链霉亲和素-APC孵育的SA临床分离株00X(顶端)和SA菌株ATCC#25923(底端)的荧光的直方图。
图3是一组两个图，示出了用未标记的PA8-G3 Ab(浅色线)或未标记的MABp1 Ab(深色线)孵育，接着用生物素化的重组Fcγ受体1孵育，并且然后用链霉亲和素-APC孵育的临床分离株00X(顶端)和菌株ATCC#25923(底端)的荧光的直方图。
图4是与用pH-rodo-green标记的菌株ATCC#25923或临床分离株00X调理的PA8-G3Ab共孵育后的分化的HL60细胞的平均荧光强度(使用荧光细胞分选)的图。将用代替PA8-G3Ab的对照Ab MABp1孵育的类似样品用作阴性对照。
图5是一组两个图，示出了在添加生物素化的PA8-G3 Ab或阴性对照MABP1 Ab之前用人类血清预孵育15分钟，并且然后用链霉亲和素APC孵育的临床分离株00X(顶端)或ATCC#25923(底端)的荧光强度。
图6是示出了在与pH-rodo-green标记的SA以及下列未标记的Ab之一共孵育后的分化的或未分化的HL-60细胞平均荧光强度的图：PA7.2-G3、PA4-G3、PA8-G3、PA15-G3、PA21-G3、PA27-G3、PA32-G3、PA37-G3、或MABp1。将MABp1 Ab样品用作阴性对照。
图7A-D是示出了mAb PA8的给药增强感染金黄色葡萄球菌的鼠类受试者的存活的图。
图8A-C是示出了PA8-G3与万古霉素之间的协同的图。
详细说明
在此描述了用于治疗患有SA感染的受试者或在受试者中降低发生SA感染的风险的方法和组合物。
抗体及其抗原结合片段
在此描述了纯化的或分离的(例如，按重量计至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％纯的)结合至SpA并且尽管SA表达中和抗体(Ab)的SpA仍能够介导SA细菌的调理作用的Ab(例如，优选地是真正的人类、人类、或人源化IgG3)。优选的此类Ab以足以替换经由它们的Fc区域结合到SpA上的人类IgG免疫球蛋白(例如，IgG1、IgG2、和IgG4中的一种或多种)的结合亲和力结合至SEQ ID NO:1的肽。优选的Ab可以在生理条件下(例如，磷酸盐缓冲盐水)以小于1x 10-10M(例如，小于1x 10-11M、小于1x 10-12M、小于0.5x 10-12M、或小于1x 10-13M)的KD经由它们的Fab区域互补位结合至SpA(例如，如使用表面等离子体共振或使用重组SpA的生物层干涉法测定的)。例如，在此描述的以在1x 10-10M与0.5x 10-12M之间的、在1x 10-11M与0.5x 10-12M之间的、在1x 10-11M与0.2x 10-12M之间的KD经由它们的Fab区域结合至SpA(例如在生理条件下，例如磷酸盐缓冲盐水，例如如利用使用重组SpA表面等离子体共振测量的)的Ab是优选的。在此描述的那些Ab或抗原结合片段优选地能够替换通过它们的Fc区域结合到SA细菌细胞壁中的SpA上的人类Ab(例如，IgG1、IgG2、和IgG4中的一种或多种)。还在此提供了纯化的或分离的(例如，按重量计至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％纯的)以小于1x 10-10M的KD经由它们的Fab区域互补位特异性地结合金黄色葡萄球菌蛋白A(SpA)的mAb(例如，优选地是真正的人类、人类、或人源化IgG3)，其中mAb能够在至少1mg/ml(例如，至少1、2、3、4、5、10、25、50、或100mg/ml，或通常包含于人类血清中的量)的经由它们的Fc区域结合SpA的IgG免疫球蛋白的存在下介导表达SpA的金黄色葡萄球菌细菌的调理作用。
在此提供的纯化的或分离的Ab可能结合至存在于SpA胞外结构域中(例如，存在于XR重复区域和IgG结合结构域中的一个或多个中)的表位。可以被在此提供的任何Ab(或其抗原结合片段)特异性识别的抗原的非限制性实例包括：SEQ ID NO:1的6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个连续氨基酸(例如，在SEQ ID NO:1的氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14处开始的片段)；SEQ ID NO:82的6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21个连续氨基酸(例如，在SEQ ID NO:82的氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15处开始的片段)；SEQ ID NO:83的6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个连续氨基酸(例如，在SEQ ID NO:83的氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10处开始的片段)；SEQ ID NO:84的6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21个连续氨基酸(例如，在SEQ ID NO:84的氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15处开始的片段)；SEQ ID NO:85的6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个连续氨基酸(例如，在SEQ ID NO:85的氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14处开始的片段)；或来自SEQ ID NO:86的氨基酸位置1到20、10到30、20到40、30到50、40到60、50到70、60到80、70到90、80到100、90到110、100到120、110到130、120到140、130到150、140到160、150到170、160到180、170到190、180到200、190到210、200到220、210到230、220到240、230到250、240到260、250到270、260到280、270到290、280到300、290到310、300到320、310到330、320到340、330到350、340到360、350到370、360到380、370到390、380到400、390到410、400到420、410到430、420到440、或430到450的6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个连续氨基酸。其他抗原的实例包括具有和SEQ ID NO:86的氨基酸序列不同的氨基酸序列的SpA的类似片段。
用于测定Ab或其抗原结合片段结合至靶蛋白(例如，SpA或其部分)的方法可以使用本领域已知的方法来进行。此类方法的非限制性实例包括使用已知结合靶蛋白(例如，SpA)的Ab的竞争性结合测定、酶联免疫吸附测定、BioCoRE(R)、亲和柱、免疫印迹、或蛋白质阵列技术。在一些实施例中，Ab或其抗原结合片段的结合活性通过将SA细菌与Ab或其抗原结合片段接触来测定。用于测定Ab或其抗原结合片段替换结合至SA细菌细胞壁中的SpA上的人类Ab(例如，IgG1、IgG2、和IgG4中的一种或多种)的能力的示例性方法在下面的实例部分中进行了描述。用于测定Ab或其抗原结合片段替换结合至SA细菌细胞壁中的SpA上的人类Ab(例如，IgG1、IgG2、和IgG4中的一种或多种)的能力的另外方法在本领域是已知的。
Ab可以是例如mAb、多特异性Ab(例如，双特异性Ab)、嵌合Ab(例如，人源化Ab，如人源化IgG Ab)、人类Ab、或任何上述抗体的片段。例如，Ab可以是人类或人源化的单克隆IgG3Ab。Ab还可以是单链Ab(例如，单结构域Ab)，如单链骆驼或软骨鱼(例如，鲨鱼)Ab、或包含至少一个骆驼可变抗原结合结构域(VHH)或至少一个软骨鱼(例如，鲨鱼)免疫球蛋白新抗原受体(Ig-NAR)结构域的单链Ab(参见例如，在美国专利公开号2010/0092470中描述的Ab)。Ab可以是完整的Ab分子或Ab多聚体。
术语Ab还包括Ab缀合物(例如，缀合至稳定蛋白、标记、或治疗剂(例如，任何在此描述的或本领域已知的治疗剂)的Ab)。在此提供的Ab可以例如包括足以在哺乳动物(例如，人类)中介导Ab依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒作用(CDC)和/或与治疗剂(例如，任何在此描述的或本领域已知的治疗剂)缀合的Fc结构域或Fc结构域的部分。Ab可以是例如人类或人源化的IgG1、IgG2、IgG4、IgD、IgA、IgE、或IgM，并且优选地是人类或人源化的IgG3。
在此描述的抗原结合片段可以例如包括至少足以在哺乳动物(例如，人类)中介导Ab依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒作用(CDC)和/或与治疗剂(例如，任何在此描述的或本领域已知的治疗剂)缀合的Fc结构域的部分。Ab片段的非限制性实例包括形成自Ab片段的Fab、Fab'、F(ab')2、单链Fv(scFv)、Fv片段、包含可变轻链或可变重链结构域的片段、双抗体、线性Ab、以及多特异性Ab。另外的包含至少一个骆驼VHH结构域或至少一个软骨鱼Ig-NAR结构域的Ab片段包括迷你抗体、微Ab、亚纳米Ab、和纳米Ab，以及在美国专利申请公开号2010/0092470中描述的任何其他形式的Ab。
Ab或其抗原结合片段可以属于任何类型(例如，人类或人源化的IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、和IgY)，种类(例如，人类或人源化的IgG1(例如，IgG1a或IgG1b)、IgG2(例如，IgG2a或IgG2b)、IgG3(例如，IgG3a或IgG3b)、IgG4(例如，IgG4a或IgG4b)、IgA1、和IgA2)或亚类，但是在生理条件下(例如，磷酸盐缓冲盐水)对SpA的Fc结合亲和力低(例如，具有大于1x 10-7M、1x 10-6M、1x 10-5M、1x 10-4M、或1x 10-3M的KD；或具有大于SpA对人类IgG1的Fc区域的KD的KD)(例如，如利用使用重组SpA的表面等离子体共振测定的)的那些是优选的。抗原结合片段可以是例如人类或人源化的IgG1(例如，IgG1a或IgG1b)、IgG2(例如，IgG2a或IgG2b)、IgG4(例如，IgG4a或IgG4b)、IgD、IgA(例如，IgA1或IgA2)、IgE、或IgM的抗原结合片段，并且优选地是人类或人源化的IgG3(例如，IgG3a或IgG3b)的片段。可以将氨基酸突变引入这些IgG亚类的保守区中。可以引入的氨基酸突变可以是例如增强与Fc受体的结合的突变(如在例如美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)103(11)：4005-4010，2006；MAbs 1(6)：572-579，2009；US 2010/0196362；US 2013/0108623；US 2014/0171623；US2014/0093496和US 2014/0093959中描述的)，或者增强或降低与FcRn的结合的突变(如在例如生物化学杂志(J.Biol.Chem.)276(9)：6591-6604，2001；国际免疫学(IntImmunol.)18(12)：1759-1769，2006；和生物化学杂志(J.Biol.Chem.)281(33)：23514-23524，2006中描述的)。
将两种类型的H链异源地结合以生产双特异性Ab。纽入孔(knobs-into-holes)技术(如在例如免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)248(1-2)：7-15，2001；和生物化学杂志(J.Biol.Chem.)285(27)：20850-20859，2010中描述的)、静电排斥技术(如在例如WO 06/106905中描述的)、SEEDbody技术(如在例如蛋白质工程设计与选择(ProteinEng.Des.Sel.)23(4)：195-202，2010中描述的)等可以用于经由CH3结构域使两种类型的H链异源结合。任何在此描述的抗体可以是具有修饰的或缺陷的糖链的那些。具有修饰的糖链的抗体的实例包括糖基化工程抗体(如在例如WO 99/54342中描述的)、具有去岩藻糖基化糖链的抗体(如在例如WO 00/61739、WO 02/31140、WO 06/067847、和WO 06/067913中描述的)、和具有带有平分型GlcNAc糖链的抗体(如在例如WO02/79255中描述的)。用于产生糖链缺陷IgG抗体的方法的已知实例包括将突变引入重链EU编号位置297处的天冬酰胺的方法(临床药理学杂志(J.Clin.Pharmacol.)50(5)：494-506，2010)、以及使用大肠杆菌产生IgG的方法(免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)263(1-2)：133-147，2002；和生物化学杂志(J.Biol.Chem.)285(27)：20850-20859，2010)。此外，伴随IgG中C-末端赖氨酸缺失的异质性以及伴随IgG2的铰链区中二硫键错配的异质性可以通过引入氨基酸缺失/取代来降低(如在例如WO 09/041613中描述的)。在此描述的任何Ab或抗原结合片段包括至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、或六个)在相应的人类Ab中不存在的氨基酸(例如，加入的、插入的、或取代的氨基酸，例如不在CDR内)。在此描述的任何Ab或抗原结合片段还可以具有至少一个缺失的氨基酸(例如，与相应的人类Ab相比)，例如来自轻链或重链的N-或C-末端的缺失、或来自保守区(例如，Fc结构域)的氨基酸的缺失。
SpA、或其片段(例如，SEQ ID NO:1的至少7、8、9、10个连续氨基酸(例如，在SEQ IDNO:1的氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13处开始)、或全部SEQ ID NO:1)可以用作免疫原以使用用于多克隆和单克隆Ab制备的标准技术产生Ab。Ab片段可以使用本领域熟知的方法从单克隆Ab产生。
免疫原典型地被用于通过对合适的受试者(例如，兔、山羊、小鼠、或其他哺乳动物)进行免疫来制备Ab。适当的免疫原性制剂可以包括例如重组表达的或化学合成的多肽。该制剂可以进一步包括佐剂，如弗氏完全或不完全佐剂、或类似免疫刺激剂。
作为制备分泌单克隆Ab的杂交瘤的替换方案，针对多肽的单克隆Ab可以通过用感兴趣的多肽筛选重组组合免疫球蛋白文库(例如，Ab噬菌体展示文库)进行鉴定和分离。用于产生和筛选噬菌体展示文库的试剂盒是可商购的(例如，法玛西亚重组噬菌体抗体系统(Pharmacia Recombinant Phage Antibody System),目录号27-9400-01；和StratageneSurfZAP*噬菌体展示盒(Stratagene SurfZAP*Phage Display Kit)，目录号240612)。另外地，特别适合用于在产生和筛选Ab展示文库中使用的方法和试剂的实例可以在例如美国专利号5,223,409；WO 92/18619；WO91/17271；WO 92/2079；WO 92/15679；WO 93/01288；WO92/01047；WO 92/09690；WO 90/02809；富克斯(Fuchs)等人，生物/技术(Bio/Technology)9：1370-1372，1991；海(Hay)等人，人类抗体杂交瘤(Hum.Antibod.Hybridomas)3：81-85，1992；休斯(Huse)等人，科学(Science)246：1275-1281，1989；格里菲思(Griffiths)等人，欧洲分子生物学组织杂志(EMBO J)12：725-734，1993中找到。
用于分离和测序特异性结合至SpA表位(例如，位于或限定于SEQ ID NO:1的多肽内的表位)的人类Ab(例如，人类IgG3)的另外的方法在下面的实例部分中进行了描述。用于制备Ab和抗原结合片段的另外的一般方法在美国专利申请公开号2011/0059085中进行了描述。
在一些实施例中，在此提供的Ab或抗原结合片段是人类或人源化Ab(例如，人类或人源化IgG3Ab)。在一些实施例中，人源化Ab是已经被工程化为包含至少一个存在于非人类Ab(例如，大鼠、小鼠、兔、或山羊Ab)中的互补决定区(CDR)的人类Ab。在一些实施例中，人源化Ab或其片段可以包含特异性结合至SpA表位(例如，位于或限定于SEQ ID NO:1的多肽内的表位)的人类或非人类Ab的轻链的全部三个CDR。在一些实施例中，人源化Ab或其片段可以包含特异性结合至SpA表位(例如，位于或限定于SEQ ID NO:1的多肽内的表位)的人类或非人类Ab的重链的全部三个CDR。在一些实施例中，人源化Ab或其片段可以包含特异性结合至SpA表位(例如，位于或限定于SEQ ID NO:1的多肽内的表位)的非人类或人类单克隆Ab的重链的全部三个CDR和轻链的全部三个CDR。
本发明的Ab还可以包括Ab的多聚体形式。例如，本发明的Ab可以采取单体免疫球蛋白分子的Ab二聚体、三聚体、或高阶多聚体的形式。整个免疫球蛋白分子或F(ab')2片段的二聚体是四价的，而Fab片段或scFv分子的二聚体是二价的。Ab多聚体内的单独单体可以是相同的或不同的，即它们可以是异聚的或同聚的Ab多聚体。例如，多聚体内的单独Ab可以具有相同的或不同的结合特异性。
Ab的多聚化可以通过Ab的自然聚集或通过本领域已知的化学或重组连接技术来完成。例如，一定比例的纯化的Ab制剂(例如，纯化的IgG1分子)自发地形成包含Ab同二聚体和其他高阶多聚体的蛋白质聚集体。可替代地，Ab同二聚体可以通过本领域已知的化学连接技术来形成。例如，可以使用异双功能交联剂包括但不限于SMCC(4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯)和SATA(N-琥珀酰亚胺基S-乙酰硫基-乙酸酯)(例如可从皮尔斯生物技术有限公司(Pierce Biotechnology,Inc.)(罗克福德，伊利诺伊州)获得)来形成Ab多聚体。用于形成Ab同二聚体的示例性方案在吉贺泰(Ghetie)等人(美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)94：7509-7514，1997)中给出。Ab同二聚体可以通过胃蛋白酶消化转化为Fab'2同二聚体。形成Ab同二聚体的另一种方式是通过使用在赵(Zhao)等人(免疫学杂志(J.Immunol.)25：396-404，2002)中描述的自亲型T15肽。
可替代地，可以通过重组DNA技术使Ab多聚化。IgM和IgA通过与成熟的J链多聚肽相互作用而天然地形成Ab多聚体。可以将非IgA或非IgM分子(如IgG分子)工程化为包含IgA或IgM的J链相互作用结构域，因此赋予在非IgA或非IgM分子上形成高阶多聚体的能力(参见例如，钦太拉查鲁夫(Chintalacharuvu)等人，临床免疫学(Clin.Immunol.)101：21-31，2001，和弗里杰里奥(Frigerio)等人，植物生理学(Plant Physiol.)123：1483-1494，2000)。IgA二聚体天然地分泌到粘膜衬里的器官的腔中。这种分泌通过J链与上皮细胞上的多聚IgA受体(plgR)相互作用来介导。如果Ab(或被工程化为包含J链相互作用结构域的Ab)的IgA形式的分泌是不希望的，则它可以通过表达和不能很好地与plgR相互作用的突变型J链相关联的Ab分子来大大减少(约翰森(Johansen)等人，免疫学杂志(J.Immunol.)，167：5185-192，2001)。ScFv二聚体也可以通过本领域已知的重组技术来形成；scFv二聚体构建的实例在戈埃尔(Goel)等人(癌症研究(Cancer Res.)60：6964-71，2000)中给出。Ab多聚体可以使用本领域已知的任何合适的方法进行纯化，包括但不限于尺寸排阻色谱法。
在此描述的任何Ab或抗原结合片段可以与稳定分子(例如，增加Ab或其抗原结合片段在猫科动物中或在溶液中的半衰期的分子)缀合。稳定分子的非限制性实例包括：聚合物(例如，聚乙二醇)或蛋白质(例如，血清白蛋白，如猫血清白蛋白)。在此描述的任何Ab或抗原结合片段可以与标记(例如，荧光团、放射性同位素、或发光分子)或治疗剂(例如，细胞毒剂或放射性同位素)缀合。用于将标记或治疗剂附着到Ab上的示例性方法在美国专利申请号2013/0224228中进行了描述。细胞毒剂的非限制性实例包括已知诱导微生物(例如，革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌)细胞死亡的试剂。可以与在此提供的任何Ab或抗原结合片段缀合的细胞毒剂的非限制性实例包括：利奈唑胺、红霉素、莫匹罗星、厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、先锋霉素、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松钠、头孢洛林酯、头孢吡普、替考拉宁、万古霉素、泰拉万星(televancin)、克林霉素、洁霉素、达托霉素、阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星、替马沙星、磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银盐、磺胺地索辛、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、磺酰胺基柯衣定、地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、以及四环素。
例如，在此提供的特异性结合至SpA的Ab(例如，人类或人源化单克隆IgG3)或其抗原结合片段(例如，人类或人源化单克隆IgG3的片段)可以包括：
(i)分别包括SEQ ID NO:2、3、和4的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQID NO:7、8、和9的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(ii)分别包括SEQ ID NO:12、13、和14的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:17、18、和19的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(iii)分别包括SEQ ID NO:22、23、和24的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:27、28、和29的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(iv)分别包括SEQ ID NO:32、33、和34的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:37、38、和39的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(v)分别包括SEQ ID NO:42、43、和44的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:47、48、和49的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(vi)分别包括SEQ ID NO:52、53、和54的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:57、58、和59的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
(vii)分别包括SEQ ID NO:62、63、和64的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:67、68、和69的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；或
(viii)分别包括SEQ ID NO:72、73、和74的CDR1、CDR2、和CDR3的重链，和/或分别包括SEQ ID NO:77、78、和79的CDR1、CDR2、和CDR3的轻链；
在一些实例中，在此提供的任何Ab具有：包括SEQ ID NO:6的Ab重链和/或包括SEQID NO:11的轻链；包括SEQ ID NO:16的Ab重链和/或包括SEQ ID NO:21的轻链；包括SEQ IDNO:26的Ab重链和/或包括SEQ ID NO:31的轻链；包括SEQ ID NO:36的Ab重链和/或包括SEQID NO:41的轻链；包括SEQ ID NO:46的Ab重链和/或包括SEQ ID NO:51的轻链；包括SEQ IDNO:56的Ab重链和/或包括SEQ ID NO:61的轻链；包括SEQ ID NO:66的Ab重链和/或包括SEQID NO:71的轻链；或包括SEQ ID NO:76的Ab重链和/或包括SEQ ID NO:81的轻链。
在另外的实例中，在此提供的任何Ab(例如，人类或人源化IgG3)或抗原结合片段(例如，人类或人源化IgG3的抗原结合片段)可能以小于1x 10-10M(例如，小于1x 10-11M或小于1x 10-12M)的KD结合至SpA和/或能够替换结合到SpA上的人类Ab(例如，IgG1、IgG2、和IgG4中的一种或多种)，其中抗原或抗原结合片段具有一套六个CDR，该套CDR在选自下组的该套(整套)六个CDR中具有总共不多于一个、两个、三个、四个、五个、或六个的氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)，该组由以下各项组成：
(i)SEQ ID NO:2、3、4、7、8、和9；
(ii)SEQ ID NO:12、13、14、17、18、和19；
(iii)SEQ ID NO:22、23、24、27、28、和29；
(iv)SEQ ID NO:32、33、34、37、38、和39；
(v)SEQ ID NO:42、43、44、47、48、和49；
(vi)SEQ ID NO:52、53、54、57、58、和59；
(vii)SEQ ID NO:62、63、64、67、68、和69；或
(viii)SEQ ID NO:72、73、74、77、78、和79。
例如，在此提供的Ab(例如，人类或人源化IgG3)或抗原结合片段(例如，人类或人源化IgG3的抗原结合片段)可以包括一套六个CDR，该套CDR在SEQ ID NO:2、3、4、7、8、和9的该套(整套)六个CDR中具有总共不多于一个、两个、三个、或四个的氨基酸取代。例如，在此提供的Ab(例如，人类或人源化IgG3)或抗原结合片段(例如，人类或人源化IgG3的抗原结合片段)可以包括以下项或由其组成：
(i)SEQ ID NO:2、3、4、7、8、和9的一套六个CDR；
(ii)SEQ ID NO:12、13、14、17、18、和19的一套六个CDR；
(iii)SEQ ID NO:22、23、24、27、28、和29的一套六个CDR；
(iv)SEQ ID NO:32、33、34、37、38、和39的一套六个CDR；
(v)SEQ ID NO:42、43、44、47、48、和49的一套六个CDR；
(vi)SEQ ID NO:52、53、54、57、58、和59的一套六个CDR；
(vii)SEQ ID NO:62、63、64、67、68、和69的一套六个CDR；或
(viii)SEQ ID NO:72、73、74、77、78、和79的一套六个CDR。
在另外的实例中，在此提供的特异性结合至SpA的Ab(例如，人类或人源化单克隆IgG3)或抗原结合片段(例如，人类或人源化IgG3的抗原结合片段)包括选自以下项的组的可变结构域：(i)包括或由SEQ ID NO:5组成的可变结构域；(ii)包括或由SEQ ID NO:10组成的可变结构域；(iii)包括或由SEQ ID NO:15组成的可变结构域；(iv)包括或由SEQ IDNO:20组成的可变结构域；(v)包括或由SEQ ID NO:25组成的可变结构域；(vi)包括或由SEQID NO:30组成的可变结构域；(vii)包括或由SEQ ID NO:35组成的可变结构域；(viii)包括或由SEQ ID NO:40组成的可变结构域；(ix)包括或由SEQ ID NO:45组成的可变结构域；(x)包括或由SEQ ID NO:50组成的可变结构域；(xi)包括或由SEQ ID NO:55组成的可变结构域；(xii)包括或由SEQ ID NO:60组成的可变结构域；(xiii)包括或由SEQ ID NO:65组成的可变结构域；(xiv)包括或由SEQ ID NO:70组成的可变结构域；(xv)包括或由SEQ ID NO:75组成的可变结构域；或(xvi)包括或由SEQ ID NO:80组成的可变结构域。例如，Ab(例如，人类或人源化单克隆IgG3)或抗原结合片段(例如，人类或人源化IgG3的抗原结合片段)可以包括(i)包括或由SEQ ID NO:5组成的可变结构域和/或包括或由SEQ ID NO:10组成的可变结构域；(ii)包括或由SEQ ID NO:15组成的可变结构域和/或包括或由SEQ ID NO:20组成的可变结构域；(iii)包括或由SEQ ID NO:25组成的可变结构域和/或包括或由SEQ ID NO:30组成的可变结构域；(iv)包括或由SEQ ID NO:35组成的可变结构域和/或包括或由SEQID NO:40组成的可变结构域；(v)包括或由SEQ ID NO:45组成的可变结构域和/或包括或由SEQ ID NO:50组成的可变结构域；(vi)包括或由SEQ ID NO:55组成的可变结构域和/或包括或由SEQ ID NO:60组成的可变结构域；(vii)包括或由SEQ ID NO:65组成的可变结构域和/或包括或由SEQ ID NO:70组成的可变结构域；或包括或由SEQ ID NO:75组成的可变结构域和/或包括或由SEQ ID NO:80组成的可变结构域。
在此描述的任何Ab(例如，人类或人源化单克隆IgG3)或抗原结合片段(例如，人类或人源化IgG3的抗原结合片段)的一些实施例具有一种或多种(例如，一种、两种、三种、或四种)下列活性：特异性结合至MRSA菌株中的SpA；特异性结合至由SEQ ID NO:1定义的表位；以小于1x 10-10M(例如，小于1x 10-11M或小于1x 10-12)的KD结合至SpA；以及替换结合到金黄色葡萄球菌细菌(例如，MRSA细菌)的细胞壁中的SpA上的Ab。
药物组合物
在此提供了包含至少一种药学上可接受的载体(例如，非天然的药学上可接受的载体)和至少一种(例如，两种、三种、或四种)在此提供的任何Ab或抗原结合片段的药物组合物。药学上可接受的载体的非限制性实例包括无菌水、生理盐水、稳定剂、赋形剂、抗氧化剂(例如，抗坏血酸)、缓冲剂(例如，磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、和其他有机酸)、防腐剂、表面活性剂(例如，PEG和吐温)、螯合剂(例如，EDTA或EGTA)、以及粘合剂。药学上可接受的载体的另外的实例还包括低分子量的多肽、蛋白质(例如，血清白蛋白和明胶)、氨基酸(例如，甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、和赖氨酸)、糖和碳水化合物(例如，多糖和单糖)、以及糖醇(例如，甘露醇和山梨醇)。当制备注射用水溶液时，可以使用生理盐水以及包括葡萄糖和其他佐剂如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇、和氯化钠的等渗溶液，并且如果必要的话，与适当的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇和PEG)、和非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、和HCO-50)组合使用。通过将透明质酸酶混入配方中，可以将更大的流体体积皮下地给药(参见例如，药物递送专家意见(Expert.Opin.Drug.Deliv.)4(4)：427-440，2007)。
可以将在此提供的Ab和抗原结合片段例如封装在微胶囊(例如，由羟甲基纤维素、明胶、和聚(甲基丙烯酸甲酯)制成的那些)中，或作为胶质药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米粒子、和纳米胶囊)的组分掺入(参见例如，“雷明顿制药科学第16版(Remington's Pharmaceutical Science 16th edition)”，Oslo Ed.(1980))。用于制备作为缓释药剂的药物组合物的方法也被熟知，并且此类方法可以应用于本发明的Ab和抗原结合片段(参见例如，朗格(Langer)等人，生物医学材料研究杂志(J.Biomed.Mater.Res.)15：267-277，1981；朗格(Langer)，化学技术(Chemtech.)12：98-105，1982；美国专利号3,773,919；欧洲专利申请公开号EP 58,481；西德曼(Sidman)等人，生物聚合物(Biopolymers)22：547-556，1983；以及EP 133,988)。
可以将在此提供的药物组合物配制用以静脉内、动脉内、皮内、皮下、肌内、腹膜内、或口服给药。
本发明药物组合物的剂量可以通过考虑剂型、给药方法、患者年龄和体重、患者症状、SA感染的严重性、或SA感染的风险水平来适当地确定。通常，成人的日剂量可以例如在0.1mg至10,000mg之间，一次性的或分几部分。该剂量可以是例如0.2至10,000mg/天(例如，1-10g/天、2-8g/天、1-5g/天、0.5至2.5g/天、0.5至500mg/天、1至300mg/天、3至100mg/天、或5至50mg/天)。这些剂量可以改变，这取决于患者体重与年龄、和给药方法；然而，合适剂量的选择完全在本领域普通技术人员的认知内。类似地，给药周期可以取决于治疗过程来适当地确定。
在此提供的任何药物组合物可以进一步包括一种或多种另外的抗微生物剂。此类抗微生物剂的非限制性实例包括：利奈唑胺、红霉素、莫匹罗星、厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、先锋霉素、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松钠、头孢洛林酯、头孢吡普、替考拉宁、万古霉素、泰拉万星、克林霉素、洁霉素、达托霉素、阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星、替马沙星、磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银盐、磺胺地索辛、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、磺酰胺基柯衣定、地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、以及四环素。
治疗患有金黄色葡萄球菌感染或在受试者中降低发生金黄色葡萄球菌感染的风险的方法
还提供了治疗患有SA感染(例如，MRSA感染、SA菌血症、SA皮肤感染、SA乳腺炎、SA蜂窝组织炎症或毛囊炎、或涉及SA的伤口感染、脓肿、骨髓炎、心内膜炎、肺炎、感染性休克、食物中毒、或中毒性休克综合征)的受试者的方法，这些方法包括将治疗有效量的至少一种在此提供的任何药物组合物或至少一种在此提供的任何Ab或抗原结合片段给予对其有需要的受试者(例如，人类或其他哺乳动物如牛、绵羊、犬、猫、马、山羊、野兔、猪、或鸟)。在一些实例中，受试者已经被诊断或鉴定为患有SA感染(例如，MRSA感染)。一些实施例进一步包括(在给药步骤之前)诊断、鉴定或选择患有或诊断、鉴定或选择为患有SA感染(例如，MRSA或VRSA感染)的受试者的步骤。在一些实例中，SA感染是医院感染。在一些实例中，之前已经用抗菌治疗剂对受试者进行了治疗并且之前的治疗是不成功的。
还提供了降低受试者患上SA感染(例如，MRSA感染)的风险的方法，这些方法包括将有效量的至少一种在此提供的任何药物组合物或至少一种在此提供的任何Ab或抗原结合片段给予受试者。在一些实施例中，SA感染是医院感染。一些实施例进一步包括在给药之前的筛选或鉴定受试者具有增加的患上SA感染(例如，MRSA感染)的风险。例如，受试者可以是医学专业人士(例如，内科医生、护士、实验室技术员、或内科医生助理)(例如，与患有SA感染(例如，MRSA感染)的受试者有身体接触的医学专业人士)。这些方法中的受试者还可以是允许进行包含(已经允许)至少一位其他的患有SA感染(例如，MRSA感染)的受试者的医院或住院治疗(例如，疗养院)的受试者。受试者可以是住院患者如在重症监护室中的患者、免疫低下的患者、和已经经历或将经历外科手术(例如，心脏手术)的患者。
在于此提供的任何方法中，受试者可以是男性或女性。例如，受试者可以是婴儿、幼儿、青少年、少年、或成人(例如，至少18岁、至少20岁、至少25岁、至少30岁、至少35岁、至少40岁、至少45岁、至少50岁、至少55岁、至少60岁、至少65岁、至少70岁、至少75岁、至少80岁、至少85岁、至少90岁、至少95岁、或至少100岁)。在一些实例中，受试者具有被抑制或削弱的免疫系统(例如，体液或细胞免疫系统)。
在一些实例中，至少一种在此提供的药物组合物或至少一种在此提供的Ab或抗原结合片段通过静脉内、动脉内、皮内、皮下、肌内、腹膜内、或口服给药。例如，在降低患上SA感染的风险的方法中，在与鉴定、诊断、患有、或怀疑患有SA感染(例如，MRSA感染)的受试者有身体接触之前或之后不久，向受试者给予至少一种在此提供的药物组合物或至少一种在此提供的Ab或抗原结合片段。
在于此描述的任何方法中，向受试者给予至少一(例如，两、三、四、五、六、七、八、九、或十)剂在此提供的任何药物组合物或至少一(例如，两、三、四、五、六、七、八、九、或十)剂在此提供的任何Ab或抗原结合片段。可以向受试者以至少每月一剂(例如，至少每月两剂、至少每月三剂、至少每月四剂、至少一周一剂、至少一周两剂、至少一周三剂、至少一周四剂、至少一周五剂、至少一天一剂、至少一天两剂、或至少一天三剂)的频率给予两剂或更多剂的任何药物组合物或至少两剂的在此提供的任何Ab或抗原结合片段。
一些实施例进一步包括向受试者共给予在此描述的Ab和一种或多种另外的抗微生物剂。此类抗微生物剂的非限制性实例包括：利奈唑胺、红霉素、莫匹罗星、厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、先锋霉素、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松钠、头孢洛林酯、头孢吡普、替考拉宁、万古霉素、泰拉万星、克林霉素、洁霉素、达托霉素、阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、青霉素G、替莫西林、替卡西林、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星、替马沙星、磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银盐、磺胺地索辛、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、磺酰胺基柯衣定、地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、以及四环素。可以被包括在于在此提供的任何药物组合物中的治疗剂的另外的实例是在美国专利申请公开号2011/0059085中描述的一种或多种Ab。
试剂盒
还在此提供了包含至少一种(例如，两种、三种、四种、或五种)在此提供的任何Ab或抗原结合片段的试剂盒。在一些实例中，试剂盒可以包含包括或由SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:1的抗原片段(例如，SEQ ID NO:1的至少7个连续氨基酸(例如，在SEQ ID NO:1的氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13处开始))组成的重组SpA或肽。在一些实例中，至少一种Ab或抗原结合片段附着到固体底物(例如，孔、芯片、膜、珠粒、或色谱树脂)上。此类试剂盒可以包括商业包装和/或关于Ab及其使用方法的打印信息。
实例
实例1.特异性结合至SpA并且替换通过它们的Fc区域结合到SpA上的人类IgG免疫球蛋白的人类Ab的产生
结合至SpA表位的人类IgG3Ab如下描述地产生。利用五个合成的覆盖SpA中的IgG结合和Xr重复序列的肽在311位健康成人志愿者的血液中筛选抗肽的Ab。这五个合成的来自SpA的筛选用的肽具有定义为SEQ ID NO:82、83、84、85、和1的序列(分别为肽1、2、3、4、和5)。如使用酶联免疫吸附测定(ELISA)测定的，约4％的健康受试者具有比背景高大于10倍的更高水平的抗肽(抗SpA)Ab(在下文称为“阳性供体”)。使用在美国专利申请公开号2013/0018173中描述的方法获得并使用这些来自阳性供体的血浆以分离真正的特异性结合至覆盖SpA的IgG结合和Xr重复序列的肽的人类Ab。总而言之，使用抗原亲和色谱法分离感兴趣的Ab，并且使用质谱法从头测序。同步地，使用人类分型试剂盒将Ab进行分型。
将分离的Ab之一定义为是在VH3亚家族中并且具有IgG2重链和VK1轻链。使用获得自干细胞技术有限公司(STEMCELL Technologies,Inc.)的试剂盒从供体血液中分离B细胞。使用Trizol提取方案提取它们的RNA，并且使用SuperScript III产生cDNA。使用先导物特异性引物扩增Ab的相应重链和轻链并且产生“定向的”ScFv文库。将该文库相对于野生型SpA抗原进行7轮淘选。使用利用野生型SpA的直接和夹心ELISA筛选克隆。将筛选出的克隆进行测序，并且将重链和轻链克隆进具有IgG3保守(Fc)区(在Fab区域中缺乏SpA识别位点的区域)的质粒内。将载体转染进CHO细胞系中，并且挑选出高产克隆。针对抗SpA活性对纯化的Ab进行测试。将克隆放大以进行大规模生产，并且将产生的Ab进行纯化并用于进一步分析。八种此类Ab的实例如下所述：
PA8-G3 Ab
SEQ ID NO:5的重链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:2、3、和4的重链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:6的重链。
SEQ ID NO:10的轻链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:7、8、和9的轻链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:11的轻链。
PA4-G3 Ab
SEQ ID NO:15的重链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:12、13、和14的重链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:16的重链。
SEQ ID NO:20的轻链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:17、18、和19的轻链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:21的轻链。
PA7.2-G3 Ab
SEQ ID NO:25的重链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:22、23、和24的重链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:26的重链。
SEQ ID NO:30的轻链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:27、28、和29的轻链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:31的轻链。
PA15-G3 Ab
SEQ ID NO:35的重链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:32、33、和34的重链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:36的重链。
SEQ ID NO:40的轻链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:37、38、和39的轻链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:41的轻链。
PA21-G3 Ab
SEQ ID NO:45的重链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:42、43、和44的重链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:46的重链。
SEQ ID NO:50的轻链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:47、48、和49的轻链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:51的轻链。
PA27-G3 Ab
SEQ ID NO:55的重链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:52、53、和54的重链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:56的重链。
SEQ ID NO:60的轻链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:57、58、和59的轻链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:61的轻链。
PA32-G3 Ab
SEQ ID NO:65的重链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:62、63、和64的重链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:66的重链。
SEQ ID NO:70的轻链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:67、68、和69的轻链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:71的轻链。
PA37-G3 Ab
SEQ ID NO:75的重链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:72、73、和74的重链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:76的重链。
SEQ ID NO:80的轻链可变结构域。
对应地为SEQ ID NO:77、78、和79的轻链CDR 1、2、和3。
SEQ ID NO:81的轻链。
进行一组实验以确定PA8-G3Ab是否能够结合至SA细胞壁上的SpA。在这些实验中，将SA菌株ATCC#25923或临床分离株00X用(i)生物素化的PA8-G3，并且然后是链霉亲和素-APC孵育以荧光定量结合到SA表面上的生物素-PA-G3的量(图2)或用(ii)纯化的未标记的PA8-G3Ab，接着是生物素化的重组Fcγ受体1，并且然后是链霉亲和素-APC孵育以荧光定量结合到SA表面上的导致吞噬作用的PA8-G3(例如，具有可以结合重组Fcγ受体1的自由Fc区域)的量(图3)。在这些实验中，将抗白细胞介素1a Ab(MABp1)用作阴性对照。图2中的数据显示PA8-G3结合至SA细胞壁中的SpA并且图3中的数据指示结合的PA8-G3Ab使得它的Fc区域可用于与FcR相互作用，表明这种Ab能够在人类受试者中介导SA的调理吞噬作用(与使得它的Fc区域结合到SpA上并且无法接合FcR并且因此无法介导细菌的调理吞噬作用的Ab相反)。
进行一组另外的实验以测试PA8-G3Ab与SA表面的结合是否将被巨噬细胞上的Fcγ受体识别。在这些实验中，将两种不同的pH-rodo-green标记的金黄色葡萄球菌菌株(临床分离株00X或ATCC#25923)用未标记的PA8-G3Ab或对照Ab(MABp1)孵育，并且然后用分化的HL-60细胞孵育。HL-60细胞所产生的荧光使用荧光辅助细胞分选(FACS)进行测定。数据显示PA8-G3结合至两种SA菌株的细胞壁并且通过HL-60细胞表面上的Fcγ受体介导吞噬作用(图4)。结合到PA8-G3上的金黄色葡萄球菌的通过分化的HL-60细胞进行的成功吞噬作用还从荧光显微镜实验中得到证实。
将表面等离子体共振用于测定PA8-G3与SpA的结合动力学。在这些实验中，将PA8-G3 Ab使用抗人类捕获传感器和商业化的野生型SpA进行固定化。这些数据显示PA8-G3具有5.38pM的KD。这种亲和力比人类血清IgG1、IgG2、和IgG4对SpA的纳摩尔亲和力高大约1000倍。
进行一组另外的实验以确定PA8-G3 Ab是否能够成功地与通过它们的Fc受体结合到SpA上的人类IgG竞争结合SpA。在这些实验中，将两种不同的金黄色葡萄球菌菌株在用生物素化的PA8-G3Ab或生物素化的MABp1-IgG3 Ab(同性匹配的阴性对照)孵育之前用人类血清(其包含高浓度的通过它们的Fc区域结合SpA的Ig)预孵育15分钟，然后用链霉亲和素APC处理，并且然后通过流式细胞术测定荧光。数据显示PA8-G3 Ab能够结合具有通过它们的Fc结构域结合到SpA上的人类IgG的SpA(图5)。
在另一组实验中，显示PA8-G3抗体与MABp1-IgG1(其通过它的Fc区域结合SpA)竞争结合涂布有SpA的珠粒。将SpA珠粒用PA8-G3预孵育将后加入的MABp1-IgGl结合降低了80.3％。反过来，使用用MABp1-IgG1预孵育的SpA珠粒，后加入的PA8-G3在15分钟内结合大于30％的SpA珠粒表面，然而后加入的MABp1-IgG3(具有MABp1的Fab和人类IgG3 Fc的同性匹配的阴性对照)并未显著结合至用MABp1-IgG1预孵育的SpA珠粒。
进行一组另外的实验以测试另外的抗SpA Ab通过分化的HL-60细胞促进SA的吞噬作用的能力。在这些实验中，将分化的HL-60细胞与pH-rodo-green标记的金黄色葡萄球菌和下列Ab之一共孵育：PA7.2-G3、PA4-G3、PA8-G3、PA15-G3、PA21-G3、PA27-G3、PA32-G3、PA37-G3、或MABp1。将MABp1在这些实验中用作阴性对照。数据显示所有测试的抗SpA Ab都可以通过分化的HL-60细胞促进金黄色葡萄球菌的调理作用和吞噬作用(图6)。
进行另外的生物层干涉法(使用ForteBio Octet Red 96仪器完成)实验以测定七种另外的抗SpA Ab的KD(使用20mM抗原进行)。产生的结果显示PA7.2-G3具有小于1x 10-12M的KD，PA4-G3具有5.38x 10-12M的KD，PA15-G3具有小于1x 10-12M的KD，PA21-G3具有小于1x10-12M的KD，PA27-G3具有小于1x 10-12M的KD，PA32-G3具有小于1x 10-12M的KD，并且PA37-G3具有小于1x 10-12M的KD。
总而言之，数据显示在此提供的Ab可以以高亲和力结合至SA细胞壁中的SpA，通过免疫细胞促进吞噬作用，并且能够在通过它们的Fc结构域结合到SpA上的人类IgG的存在下这样做。
实例2.单克隆抗体PA8在小鼠菌血症/脓毒症模型中的体内存活研究。使用预防剂量的PA8(被称为在实例1中描述的PA8-G3的单克隆抗体)检查小鼠从金黄色葡萄球菌菌血症中的存活。
雌性Balb/C小鼠(6-8周龄)购买自查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratory)，美国国立卫生研究院，马里兰州。一到达，便对小鼠进行检查，群养进具有吸水草垫的笼子中(10只/笼)。所有的小鼠在所需畜牧业标准下放置，所述畜牧业标准在美国国立卫生研究院的实验动物护理和使用指南(NIH Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals)中找到。
PA8的保护效力在由静脉注射(i.v.)2x 107CFU的MRSA菌株NR-46223诱导的SA脓毒症模型中进行探究。MRSA感染前3h，将小鼠用PA8以特定剂量(5mg或10mg)或5mg两剂(一剂在第0天并且一剂在第3天)静脉注射地处理。将对照小鼠仅用配制缓冲液处理。将小鼠随访10天(每天两次)，就第10天时将所有剩余的小鼠处死。
在PA8/配制缓冲液(0.1ml)i.v.给药后三小时，用金黄色葡萄球菌菌株NR-46223(0.1mL中的2x l07CFU)单次静脉(IV)注射对小鼠进行激发。给予一组小鼠5mg两剂，一剂在第0天并且一剂在第3天。检测两个处理组之间的相对存活时间的显著性差异。参考图7A-D，mAb PA8(静脉内地)的单次5mg(A)或10mg(B)剂量、或5mg两剂(一剂在第0天并且一剂在第3天)(C)的被动给药以剂量依赖性方式增强患有金黄色葡萄球菌脓毒症(由静脉注射2x 107个菌落形成单位的甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌菌株NR-46223诱导的)的BALB/c小鼠的存活，该存活显著高于配制缓冲液处理的存活(10只小鼠/组)。部分(D)在一张图中示出了使用所有不同处理的存活。相较于10％(1/10)的接受配制缓冲液的小鼠存活(1/10)，50％(5/10)的接受5mg Mab PA8的小鼠存活于用金黄色葡萄球菌NR-46223进行的细菌激发中(p＝0.016)，60％接受各自5mg的两剂的小鼠存活于用金黄色葡萄球菌NR-46223进行的细菌激发中(p＝0.09)，并且70％(7/10)接受10mg mAb PA8的小鼠存活于用金黄色葡萄球菌NR-46223进行的细菌激发中(p＝0.003)。动物数据的统计学分析用使用Mantel-Cox(时序)检验的Kaplan-Meier生存分析来进行。这些结果清楚地指示PA8提供了显著水平的对抗金黄色葡萄球菌MRSA菌株致命感染的保护。
实例3.在用MRSA(NR 46223，以3X 107CFU i.v.)感染前两小时，将来自查尔斯河实验室(Charles River Laboratory)的雌性Balb/C小鼠(10只/组)经由腹腔内途径注射0.5mg万古霉素连同不同次优剂量的PA8-G3(0mg、2.5mg和5mg，经由腹腔内途径)。观察小鼠14天。参考图8A-C，在第14天，只有10％的PBS处理的小鼠存活，30％的万古霉素处理的小鼠存活。然而，当将2.5mg的PA8-G3连同万古霉素处理一起注射时，则60％的动物存活(p＝0.027)，并且当将5mg的PA8-G3连同万古霉素一起注射时，则60％的动物存活并且那些死亡的小鼠比低剂量处理的小鼠活得更长(p＝0.016)。此数据指示当与次优剂量的万古霉素共处理时，亚有效剂量的PA8-G3可以挽救动物于SA介导的菌血症中。动物数据的统计学分析用使用Mantel-Cox(时序)检验的Kaplan-Meier生存分析来进行。
其他实施例
应理解，虽然已经结合其详细描述对本发明进行了描述，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求书的范围限定。其他方面、优点以及修改都在以下权利要求书的范围之内。
序列表
<110> 埃克斯生物科技公司（XBIOTECH, INC.）
<120> 用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的组合物和方法
<130> 5407-0234
<140>
<141>
<150> 62/115,665
<151> 2015-02-13
<150> 62/041,423
<151> 2014-08-25
<150> 62/007,242
<151> 2014-06-03
<160> 86
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> 金黄色葡萄球菌
<220>
<223> 抗原肽#5
<400> 1
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20
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<212> PRT
<213> 智人
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<223> PA8-G3重链CDR1
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<212> PRT
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<220>
<223> PA8-G3重链CDR2
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1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA8-G3重链CDR3
<400> 4
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<210> 5
<211> 125
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA8-G3重链可变结构域
<400> 5
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA8-G3重链
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Gly Ser Gly Arg Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
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Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly
325 330 335
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
340 345 350
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
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Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
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Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
450 455 460
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Asn
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA8-G3轻链CDR2
<400> 8
Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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<213> 智人
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<223> PA8-G3轻链CDR3
<400> 9
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
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<213> 智人
<220>
<223> PA8-G3轻链可变结构域
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<220>
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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<210> 12
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<220>
<223> PA4-G3重链CDR1
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<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3重链CDR2
<400> 13
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Gly
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3重链CDR3
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Gly Asp Ile Thr Ser Gly Phe Gly
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3重链可变结构域
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Thr Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3重链
<400> 16
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1 5 10 15
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20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
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225 230 235 240
Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro
245 250 255
Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro
260 265 270
Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
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485 490
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<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3轻链CDR1
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<210> 18
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3轻链CDR2
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3轻链CDR3
<400> 19
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 20
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3轻链可变结构域
<400> 20
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<210> 21
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA4-G3轻链
<400> 21
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
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<210> 22
<211> 5
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<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA7.2-G3重链CDR2
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1 5 10 15
Gly
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA7.2-G3重链CDR3
<400> 24
Val Gly Leu Ser Ala Pro Val Thr Phe Phe Asp Phe
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<210> 25
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA7.2-G3重链可变结构域
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Arg Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
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Ser Thr Ile Ser Gly Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Glu Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Gly Leu Ser Ala Pro Val Thr Phe Phe Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 498
<212> PRT
<213> 智人
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<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Arg Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Glu Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Leu Ser Ala Pro Val Thr Phe Phe Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro
210 215 220
Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys
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Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
275 280 285
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
290 295 300
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
325 330 335
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg
340 345 350
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
355 360 365
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
370 375 380
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
420 425 430
Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met
435 440 445
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
450 455 460
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His
465 470 475 480
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
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<213> 智人
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<213> 智人
<220>
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<400> 28
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<220>
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Gln Gln Ser Tyr Arg Thr Pro Phe Ser
1 5
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<213> 智人
<220>
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<400> 30
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Ser Phe Gly Gln Gly Thr Asp Leu Asp Leu Lys Arg
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
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<400> 31
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20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
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<213> 智人
<220>
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<213> 智人
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Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
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20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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485 490 495
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<213> 智人
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<210> 42
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Gly
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<213> 智人
<220>
<223> PA21-G3重链可变结构域
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met
465 470 475 480
His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
485 490 495
Pro Gly Lys
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<213> 智人
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<223> PA21-G3轻链
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<210> 52
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<213> 智人
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<223> PA27-G3重链CDR1
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Lys Tyr Gly Met Ser
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA27-G3重链CDR2
<400> 53
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Gly
<210> 54
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<212> PRT
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<223> PA27-G3重链CDR3
<400> 54
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<220>
<223> PA27-G3重链可变结构域
<400> 55
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 56
<211> 497
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA27-G3重链
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
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65 70 75 80
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100 105 110
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
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210 215 220
Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
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340 345 350
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Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA27-G3轻链CDR1
<400> 57
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA27-G3轻链CDR2
<400> 58
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA27-G3轻链CDR3
<400> 59
Gln Gln Ser Tyr Ala Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 60
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA27-G3轻链可变结构域
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ala Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 61
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA27-G3轻链
<400> 61
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ala Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210
<210> 62
<211> 5
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<213> 智人
<220>
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1 5
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<213> 智人
<220>
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Ser Ile Lys Ala Asp Gly Ser Glu Thr His Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<213> 智人
<220>
<223> PA32-G3重链CDR3
<400> 64
Asp Pro Gly Arg Arg Phe Asp Tyr
1 5
<210> 65
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA32-G3重链可变结构域
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
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Ala Ser Ile Lys Ala Asp Gly Ser Glu Thr His Tyr Val Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Arg Asp Pro Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA32-G3重链
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Lys Ala Asp Gly Ser Glu Thr His Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Asp Pro Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro
225 230 235 240
Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro
245 250 255
Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro
260 265 270
Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
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<211> 11
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<213> 智人
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<223> PA32-G3轻链CDR1
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<213> 智人
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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<213> 智人
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<223> PA32-G3轻链CDR3
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA32-G3轻链可变结构域
<400> 70
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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<210> 71
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA32-G3轻链
<400> 71
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 72
<211> 5
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<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3重链CDR1
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Ser Tyr Ala Met Asn
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<211> 17
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<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3重链CDR2
<400> 73
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ile Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3重链CDR3
<400> 74
Gly Pro Trp Leu Ala Pro Gly Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 75
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3重链可变结构域
<400> 75
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Leu Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ile Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Trp Leu Ala Pro Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 76
<211> 498
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3重链
<400> 76
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Leu Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ile Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Trp Leu Ala Pro Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro
210 215 220
Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys
245 250 255
Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp
260 265 270
Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
275 280 285
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
290 295 300
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
305 310 315 320
Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
325 330 335
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg
340 345 350
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
355 360 365
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
370 375 380
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
385 390 395 400
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
405 410 415
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
420 425 430
Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met
435 440 445
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
450 455 460
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His
465 470 475 480
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
485 490 495
Gly Lys
<210> 77
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3轻链CDR1
<400> 77
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 78
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3轻链CDR2
<400> 78
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3轻链CDR3
<400> 79
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 80
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3轻链可变结构域
<400> 80
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 81
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PA37-G3轻链
<400> 81
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 82
<211> 21
<212> PRT
<213> 金黄色葡萄球菌
<220>
<223> 抗原肽#1
<400> 82
Gly Glu Ala Lys Lys Leu Asn Glu Ser Gln Ala Pro Lys Ala Asp Asn
1 5 10 15
Asn Phe Asn Lys Glu
20
<210> 83
<211> 16
<212> PRT
<213> 金黄色葡萄球菌
<220>
<223> 抗原肽#2
<400> 83
Pro Asn Leu Asn Glu Glu Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu Lys
1 5 10 15
<210> 84
<211> 21
<212> PRT
<213> 金黄色葡萄球菌
<220>
<223> 抗原肽#3
<400> 84
Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Ala Asp Asn
1 5 10 15
Lys Phe Asn Lys Glu
20
<210> 85
<211> 20
<212> PRT
<213> 金黄色葡萄球菌
<220>
<223> 抗原肽#4
<400> 85
Lys Glu Ile Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro
1 5 10 15
Lys Glu Glu Asp
20
<210> 86
<211> 520
<212> PRT
<213> 金黄色葡萄球菌
<220>
<223> 蛋白A
<400> 86
Met Met Thr Leu Gln Ile His Thr Gly Gly Ile Asn Leu Lys Lys Lys
1 5 10 15
Asn Ile Tyr Ser Ile Arg Lys Leu Gly Val Gly Ile Ala Ser Val Thr
20 25 30
Leu Gly Thr Leu Leu Ile Ser Gly Gly Val Thr Pro Ala Ala Asn Ala
35 40 45
Ala Gln His Asp Glu Ala Gln Gln Asn Ala Phe Tyr Gln Val Leu Asn
50 55 60
Met Pro Asn Leu Asn Ala Asp Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu
65 70 75 80
Lys Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Val Leu Gly Glu Ala Gln Lys
85 90 95
Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Ala Asp Ala Gln Gln Asn Asn Phe
100 105 110
Asn Lys Asp Gln Gln Ser Ala Phe Tyr Glu Ile Leu Asn Met Pro Asn
115 120 125
Leu Asn Glu Ala Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu Lys Asp Asp
130 135 140
Pro Ser Gln Ser Thr Asn Val Leu Gly Glu Ala Lys Lys Leu Asn Glu
145 150 155 160
Ser Gln Ala Pro Lys Ala Asp Asn Asn Phe Asn Lys Glu Gln Gln Asn
165 170 175
Ala Phe Tyr Glu Ile Leu Asn Met Pro Asn Leu Asn Glu Glu Gln Arg
180 185 190
Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu Lys Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn
195 200 205
Leu Leu Ser Glu Ala Lys Lys Leu Asn Glu Ser Gln Ala Pro Lys Ala
210 215 220
Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Gln Gln Asn Ala Phe Tyr Glu Ile Leu
225 230 235 240
His Leu Pro Asn Leu Asn Glu Glu Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser
245 250 255
Leu Lys Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys
260 265 270
Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Ala Asp Asn Lys Phe Asn Lys
275 280 285
Glu Gln Gln Asn Ala Phe Tyr Glu Ile Leu His Leu Pro Asn Leu Thr
290 295 300
Glu Glu Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu Lys Asp Asp Pro Ser
305 310 315 320
Val Ser Lys Glu Ile Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln
325 330 335
Ala Pro Lys Glu Glu Asp Asn Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Asn
340 345 350
Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Asn
355 360 365
Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Lys
370 375 380
Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Lys
385 390 395 400
Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn
405 410 415
Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn Gly Val His Val Val Lys Pro Gly
420 425 430
Asp Thr Val Asn Asp Ile Ala Lys Ala Asn Gly Thr Thr Ala Asp Lys
435 440 445
Ile Ala Ala Asp Asn Lys Leu Ala Asp Lys Asn Met Ile Lys Pro Gly
450 455 460
Gln Glu Leu Val Val Asp Lys Lys Gln Pro Ala Asn His Ala Asp Ala
465 470 475 480
Asn Lys Ala Gln Ala Leu Pro Glu Thr Gly Glu Glu Asn Pro Phe Ile
485 490 495
Gly Thr Thr Val Phe Gly Gly Leu Ser Leu Ala Leu Gly Ala Ala Leu
500 505 510
Leu Ala Gly Arg Arg Arg Glu Leu
515 520

Claims (4)

1.一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及纯化的以小于1x10- 10M的KD经由它的Fab区域互补位特异性结合金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)蛋白A(SpA)的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体能够替换人IgG免疫球蛋白，所述人IgG免疫球蛋白经由它们的Fc区域结合金黄色葡萄球菌细菌上的SpA。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述单克隆抗体是人IgG3单克隆抗体或人源化的IgG3单克隆抗体。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述单克隆抗体特异性结合氨基酸序列SEQID NO:1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中该单克隆抗体能够在至少1mg/ml的经由它们的Fc区域结合SpA的IgG免疫球蛋白的存在下介导表达SpA的金黄色葡萄球菌细菌的调理作用。
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