KR20190100471A - 스타필로코커스 아우레우스 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

스타필로코커스 아우레우스 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

스타필로코커스 아우레우스 단백질 A에 특이적으로 결합하는 Fab 영역을 갖는 항체는 스타필로코커스 아우레우스 박테리아의 항체-중화 단백질 A의 발현에도 불구하고, 스타필로코커스 아우레우스 박테리아의 옵소닌화를 매개할 수 있다. 이들 항체 및 그의 항원-결합 단편은 스타필로코커스 아우레우스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에 사용될 수 있다.

Description

스타필로코커스 아우레우스 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND PREVENTING STAPHYLOCOCCUS AUREUS INFECTIONS}
관련 출원과의 상호-참조
본 출원은 2014년 6월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/007,242호, 2014년 8월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/041,423호 및 2015년 2월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/115,665호로부터 우선권을 주장한다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되고, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2015년 5월 28일에 생성된 상기 ASCII 카피를 5407-0234_SL.txt로 명명하고, 크기는 83,036 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 의학적 치료, 면역학 및 미생물학에 대한 방법들에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
스타필로코커스 아우레우스(SA)는 인간 및 동물 모두에서 병 및 사망의 실질적인 원인이다. 이들 그람-양성 구균으로의 감염은 종종 표재성 농양을 발생시킨다. SA 감염의 다른 사례는 훨씬 더 심각할 수 있다. 예를 들어, 림프관과 혈액에 SA가 침입하면 전신 감염이 유발될 수 있고, 계속해서 합병증, 예를 들어, 심장내막염, 관절염, 골수염, 폐렴, 패혈성 쇼크 및 심지어 사망을 야기할 수 있다. 원내 SA 감염은 흔하고, 특히, SA가 원내 수술 부위 감염 및 폐렴의 가장 빈번한 원인이고, 심혈관 및 혈류 감염의 두 번째로 가장 빈번한 원인이라는 점에서 문제가 있다. SA 감염의 표준 치료로는 여전히 항생제가 투여되고 있다. 불행하게도 항생제의 사용은 또한 SA에서 항생제 내성의 발생을 부추겼다. 주목할 점은 메티실린-내성 SA(MRSA)에서 페니실린 및 세팔로스포린과 같은 베타-락탐 항생제에 내성인 능력이 발달되었다는 것이다. 더 놀라운 점은 반코마이신(vancomycin) 및 리네졸리드 (linezolid)와 같은 마지막 수단인 항생제에 대한 내성인 SA가 최근 출현했다는 것이다. 따라서, SA 감염을 예방 및 치료하기 위한 새로운 접근법이 필요하다.
SA 단백질 A(SpA)에 특이적으로 결합하는 Fab 영역 파라토프를 갖는 특정 항체(Ab)는 SA가 항체(Ab)-중화 SpA를 발현함에도 불구하고, SA 박테리아의 옵소닌작용을 매개할 수 있는 것이 발견되었다. SA 감염을 치료하거나 예방하기 위한 이전의 Ab-기반의 전략은 전임상 및 초기 단계 임상 시험에서 전망을 보였지만, III기 시험에서 종점을 만족시키지 못했다. 이들 결과를 설명하자면, 아마도 이전의 전략은 SpA의 Ab-중화 특성을 다루지 않았다. SpA는 그들의 Fc(이펙터) 영역을 통해 대부분의 면역글로불린(Ig)에 결합하는 중하게 발현되는 세포벽-회합 단백질이다. SpA는 그들의 Fc 영역을 통해 하위부류 IgG1, IgG2 및 IgG4의 인간 항체에 약 1 x 10-9 M의 KD로 결합하고, 그에 의해, 보체 및 Fc 수용체(FcR)-보유 포식세포와 같은 Fc-상호작용 면역 이펙터로부터 멀리 면역글로불린(Ig)의 이펙터 부분을 배향시키는 Fc 영역 앵커(anchor)로 작용한다. 따라서, 이 방식에서는 SA 항원에 특이적인 대부분의 Ab가 면역 이펙터로부터 "격리된다". 또한, SpA가 SA의 세포벽 상에 매우 고도로 발현되기 때문에(세포벽의 7% 추정), 그것은 세포벽을 덮는 Ig의 차폐의 형성을 매개한다. 이러한 차폐는, 세포벽 항원에 특이적인 Ab가 그들의 표적에 결합하여 박테리아의 옵소닌식세포작용을 매개하는 것을 입체적으로 방해한다. Ig 차폐의 형성은 이전에는 발병 요인으로 인식되지 않았다. 따라서, SpA의 Fc-중화 능력 및 Ig 차폐의 형성에도 불구하고, 그들의 Fc 영역이 여전히 면역 이펙터 세포 상의 FcR과 상호작용하게 하고/거나 Clq의 결합에 의해 보체가 활성화되게 하면서, SpA에 특이적으로 결합하는 Fab 영역을 갖는 SA-결합 Ab의 관찰은 다른 항-SA Ab-기반의 방법에 비하여 유의미한 단계였다. 바람직한 버전의 그러한 Ab는 그들의 Fc 영역에 의해 SpA에 이미 결합된 Ig를 대신할 수 있다.
전술한 것의 예로서, SpA의 Fc-결합 특성 및 그들의 Fc 영역을 통해 SpA에 결합되는 Ig에 의한 표적 에피토프의 입체 장애에도 불구하고, 그들이 Fc 영역이 여전히 FcR(예를 들어, 면역 이펙터 세포 상에서 용해성 재조합이거나 고유임)과 상호작용할 수 있으면서, SA 박테리아 상의 SpA의 표적 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 Fab 영역을 갖는 단리된 또는 정제된 항체(특히 SpA에 대한 친화성이 낮거나, 친화성이 없는 Fc 영역을 갖는 인간 IgG3 항체, 예를 들어, 아미노산 위치 435에 아르기닌을 갖는 동종이형이 있는 것; 문헌[Stapleton et al., Nature Communications 2, Article number: 599, 2011])가 본원에 기재된다. 또한, 이들 항체 중 적어도 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 약제학적으로 허용되는 비천연 담체)를 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 추가로, 치료적 유효량의, 본원에 기재된 약제학적 조성물 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것을 SA 감염의 치료 또는 SA 감염 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, SA 감염을 갖는 대상체의 치료 또는 대상체에서의 SA 감염의 발생 위험의 감소 방법이 제공된다.
본원에 사용되는 명사 앞의 "하나의"("a" 또는 "an")라는 용어는 하나 이상의 특정 명사를 나타낸다. 예를 들어, "하나의 항체"라는 어구는 "하나 이상의 항체"를 나타낸다.
용어 "항체" 또는 "Ab"는 항원(예를 들어, SpA 항원, 예를 들어, 서열번호: 1 또는 서열번호: 1의 항원 단편)에 특이적으로 결합하는 임의의 면역글로불린(예를 들어, 인간, 연골어류 또는 카멜리드(camelid) 항체) 또는 그의 컨쥬게이트를 의미한다. 매우 다양한 Ab가 해당 분야의 숙련자에 의해 알려져 있다. Ab의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 모노클로널 Ab(예를 들어, 전장 Ab 포함), 폴리클로널 Ab, 다중-특이적 Ab(예를 들어, 이중-특이적 Ab), 이중 가변 도메인 Ab, 단쇄 Ab(예를 들어, 단일-도메인 Ab, 카멜리드 Ab 및 연골어류 Ab), 키메라(예를 들어, 인간화, 예를 들어, 인간화 IgG3) Ab 및 인간 Ab(예를 들어, 인간 IgG3 Ab). 용어 항체는 또한, Ab 컨쥬게이트(예를 들어, 안정화 단백질, 표지 또는 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나, 해당 분야에 알려져 있는 치료제 중 임의의 것)에 컨쥬게이트된 Ab)를 포함한다.
용어 "항원-결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 하나의 가변 도메인((예를 들어, 포유류(예를 들어, 인간, 마우스, 랫트, 토끼 또는 염소) 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린의 가변 도메인), 카멜리드 가변 항원-결합 도메인(VHH) 또는 연골어류 면역글로불린 신규 항원 수용체(Ig-NAR) 도메인)을 함유하는 전장 Ab의 임의의 부분을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 항원-결합 단편은 포유류(예를 들어, 인간)에서 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 매개하는데 충분하고/거나 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나, 해당 분야에 알려져 있는 치료제 중 임의의 것)에 컨쥬게이트된 Ab Fc 영역의 적어도 부분을 포함할 수 있다. Ab 단편의 비제한적인 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디아바디, 선형 항체 및 Ab 단편으로부터 형성된 다중-특이적 Ab를 포함한다. 적어도 하나의 카멜리드 VHH 도메인 또는 적어도 하나의 연골어류 Ig-NAR 도메인을 함유하는 추가의 Ab 단편은 미니-바디, 마이크로-항체, 서브나노-항체 및 나노-항체 및 미국 특허 출원 공개 제2010/0092470호에 기재된 다른 형태의 Ab 중 임의의 것을 포함한다. 항원 결합 단편은 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE 또는 IgM의 항원-결합 단편일 수 있다.
용어 "인간 항체"는 인간의 게놈에 존재하는 핵산(예를 들어, 재배열된 인간 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 유전자좌)에 의해 인코딩되는 Ab를 의미한다. 일부 구현예에서, 인간 Ab는 포유류(예를 들어, 인간) 세포 배양물에서 생성된다. 일부 구현예에서, 인간 Ab는 비-인간 세포(예를 들어, 중국 햄스터 난소 세포주 또는 마우스 또는 햄스터 세포주)에서 생성된다. 일부 구현예에서, 인간 Ab는 박테리아 또는 효모 세포에서 생성된다. 인간 Ab는 컨쥬게이트된 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나, 해당 분야에 알려져 있는 치료제 중 임의의 것)를 포함할 수 있다. 인간 Ab는 인간 IgG1, IgG2, IgG4, IgD, IgA, IgE 또는 IgM일 수 있으며, 바람직하게는 인간 IgG3이다. 용어 "진성 인간 항체"는 인간의 혈청에 천연적으로 존재하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 Ab를 의미한다.
용어 "인간화 항체"는 주로 인간 Ab의 서열을 함유할 뿐 아니라, 비-인간(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼 또는 염소) Ig로부터 유래된 최소 서열도 또한 포함하는 Ab를 의미한다. 비제한적인 예에서, 인간화 Ab는 수여자 Ab의 초가변 영역 잔기가 비-인간 종 Ab(공여자 Ab), 예를 들어, 요망되는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 마우스, 랫트, 토끼 또는 염소 Ab로부터의 초가변 영역 잔기에 의해 대체되는 인간 Ab(수여자 Ab)이다. 일부 구현예에서, 인간 Ig의 Fv 프레임워크 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 일부 구현예에서, 인간화 Ab는 수여자 Ab 또는 공여자 Ab에서 관찰되지 않는 잔기를 함유할 수 있다. Ab 성능을 추가로 개선시키기 위하여, 이들 변형이 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 인간화 Ab는 실질적으로 모든 적어도 하나의, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 함유할 것이며, 여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프(상보성 결정 영역)가 비-인간 면역글로불린의 것들에 상응하며, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역이 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 또한 Ig 불변 영역(Fc 영역), 전형적으로, 인간 Ig(예를 들어, 인간 IgG3)의 것의 적어도 일부분을 함유할 수 있다. 인간화 Ab는 해당 분야에 널리 알려져 있는 분자 생물학 방법에 의해 생성될 수 있다. 인간화 Ab의 생성 방법의 비제한적인 예가 본원에 기재되어 있다. 인간화 항체는 컨쥬게이트된 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나 해당 분야에 알려져 있는 치료제 중 임의의 것)를 포함할 수 있다.
용어 "단쇄 항체"는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 하나의 가변 결합 도메인(예를 들어, 포유류 중쇄 또는 경쇄 Ig의 가변 도메인, 카멜리드 가변 항원-결합 도메인(VHH) 또는 연골어류(예를 들어, 상어) 면역글로불린 신규 항원 수용체(Ig-NAR) 도메인)을 함유하는 단일 폴리펩티드를 의미한다. 단쇄 Ab의 비제한적인 예는 본원에 기재되어 있고, 해당 분야에 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 제2010/0092470호에 기재된 항체 참조). 단일-도메인 항체는 컨쥬게이트된 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나, 해당 분야에 알려져 있는 치료제 중 임의의 것)를 포함할 수 있다.
Ab 또는 그의 항원-결합 단편이 특정 항원에 결합하고, 시료 중 다른 분자를 더 적은 정도로 인식하고, 그에 결합하는(예를 들어, 인식 및 결합하지 않는) 경우, Ab 또는 그의 항원-결합 단편은 특정 항원, 예를 들어, SpA(예를 들어, 서열번호: 1 또는 서열번호: 1의 항원 단편을 포함하는 에피토프)에 "특이적으로 결합"하거나, "특이적인 결합"을 한다. 일부 구현예에서, Ab 또는 그의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 표면 플라스몬 공명에 의해 결정시) 인산염 완충 염수 중에서 1x 10-10 M 이하의(예를 들어, 1 x 10-11 M 미만 또는 1 x 10-12 M 미만의) 친화성(KD)으로 에피토프에 선택적으로 결합한다. 단백질 에피토프에 특이적으로 결합하는 Ab 또는 항원-결합 단편의 능력은 해당 분야에 알려져 있는 방법 또는 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 Ab 또는 그의 항원-결합 단편 내의 항원-결합 부위(파라토프)의 부분을 형성하는 Ig(중쇄 또는 경쇄 Ig) 내의 영역을 의미한다. 해당 분야에 알려져 있는 바와 같이, 중쇄 Ig는 보통 각각 3개의 CDR: CDR1, CDR2 및 CDR3을 함유하며, 경쇄 Ig는 보통 3개의 CDR: CDR1, CDR2 및 CDR3을 함유한다. 임의의 Ab 또는 그의 항원-결합 단편에서, 중쇄 Ig로부터의 3개의 CDR 및 경쇄 Ig로부터의 3개의 CDR은 함께, Ab 또는 그의 항원-결합 단편에서 항원-결합 부위를 형성한다. 카바트(Kabat) 데이터베이스는, 경쇄 Ig 또는 중쇄 Ig에 존재하는 CDR 서열을 넘버링하기 위하여 해당 분야에서 사용되는 하나의 시스템이다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 사용하기 위한 방법 및 재료가 본원에 기재되며; 해당 분야에 알려져 있는 다른 적합한 방법 및 재료도 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시일 뿐이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리 및 본원에 언급된 다른 참고문헌은 그들 전문이 참조로 포함된다. 상충하는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 우세할 것이다.
SA 감염을 갖는 대상체를 치료하거나 또는 대상체에서 SA 감염의 발생 위험을 감소시키기 위한 방법 및 조성물이 본원에 기재된다.
항체 및 그의 항원-결합 단편
SA가 항체(Ab)-중화 SpA를 발현함에도 불구하고, SpA에 결합하고, SA 박테리아의 옵소닌화를 매개할 수 있는 정제된 또는 단리된(예를 들어, 중량 기준으로 적어도 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 순수한) Ab(예를 들어, 바람직하게는 진성 인간, 인간 또는 인간화 IgG3)가 본원에 기재된다. 바람직한 그러한 Ab는 그들의 Fc 영역을 통해 SpA에 결합되는 인간 IgG 면역글로불린(예를 들어, IgG1, IgG2 및 IgG4 중 하나 이상)을 대신하기에 충분한 결합 친화성으로 서열번호: l의 펩티드에 결합한다. 바람직한 Ab는 그들의 Fab 영역 파라토프를 통해 (예를 들어, 재조합 SpA를 사용한 표면 플라스몬 공명 또는 바이오-층 간섭측정을 사용하여 결정시) 생리학적 조건하에(예를 들어, 인산염 완충 염수) 1x 10-10 M 미만의(예를 들어, 1 x 10-11 M 미만, 1 x 10-12 M 미만, 0.5 x 10-12 M 미만 또는 1 x 10-13 M 미만의) KD로 SpA에 결합할 수 있다. 예를 들어, 그들의 Fab 영역을 통해 (예를 들어, 재조합 SpA를 사용하는 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정시, 예를 들어, 생리학적 조건, 예를 들어, 인산염 완충 염수하에서) 1 x 10-10 M 내지 0.5 x 10-12 M, 1 x 10-11 M 내지 0.5 x 10-12 M, 1 x 10-11 M 내지 0.2 x 10-12 M의 KD로 SpA에 결합하는 본원에 기재된 Ab가 바람직하다. 본원에 기재된 그들 Ab 또는 항원-결합 단편은 바람직하게는 그들의 Fc 영역을 통해 SA 박테리아의 세포벽 내의 SpA에 결합되는 인간 Ab(예를 들어, IgG1, IgG2 및 IgG4 중 하나 이상)를 대신할 수 있다. 또한, 그들의 Fab 영역 파라토프를 통해 1 x 10-10 M 미만의 KD로 스타필로코커스 아우레우스 단백질 A(SpA)에 특이적으로 결합하는 정제된 또는 단리된(예를 들어, 중량 기준으로 적어도 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 순수한) mAb(예를 들어, 바람직하게는 진성 인간, 인간 또는 인간화 IgG3)가 본원에 제공되며, 여기서, mAb는 그들의 Fc 영역을 통해 SpA에 결합하는 적어도 1 ㎎/㎖(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, 또는 100 ㎎/㎖ 또는 인간 혈청에 보통 함유되는 양)의 IgG 면역글로불린의 존재하에 SpA-발현 스타필로코커스 아우레우스 박테리아의 옵소닌화를 매개할 수 있다.
본원에 제공되는 정제된 또는 단리된 Ab는 SpA의 세포외 도메인에 존재(예를 들어, XR 반복 영역 및 IgG 결합 도메인 중 하나 이상에 존재)하는 에피토프에 결합할 수 있다. 본원에 제공되는 Ab(또는 그의 항원-결합 단편)의 임의의 것에 의해 특이적으로 인식될 수 있는 항원의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 서열번호: 1의 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 아미노산(예를 들어, 서열번호: 1의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14에서 시작하는 단편); 서열번호: 82의 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 연속 아미노산(예를 들어, 서열번호: 82의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15에서 시작하는 단편); 서열번호: 83의 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 연속 아미노산(예를 들어, 서열번호: 83의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10에서 시작하는 단편); 서열번호: 84의 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 연속 아미노산(예를 들어, 서열번호: 84의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15에서 시작하는 단편); 서열번호: 85의 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 아미노산(예를 들어, 서열번호: 85의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14에서 시작하는 단편); 또는 서열번호: 86의 아미노산 위치 1 내지 20, 10 내지 30, 20 내지 40, 30 내지 50, 40 내지 60, 50 내지 70, 60 내지 80, 70 내지 90, 80 내지 100, 90 내지 110, 100 내지 120, 110 내지 130, 120 내지 140, 130 내지 150, 140 내지 160, 150 내지 170, 160 내지 180, 170 내지 190, 180 내지 200, 190 내지 210, 200 내지 220, 210 내지 230, 220 내지 240, 230 내지 250, 240 내지 260, 250 내지 270, 260 내지 280, 270 내지 290, 280 내지 300, 290 내지 310, 300 내지 320, 310 내지 330, 320 내지 340, 330 내지 350, 340 내지 360, 350 내지 370, 360 내지 380, 370 내지 390, 380 내지 400, 390 내지 410, 400 내지 420, 410 내지 430, 420 내지 440, 또는 430 내지 450으로부터의 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 아미노산. 다른 항원의 예는 서열번호: 86의 것과 상이한 아미노산 서열을 갖는 SpA의 유사한 단편을 포함한다.
표적 단백질(예를 들어, SpA 또는 그의 부분)에 결합하는 Ab 또는 그의 항원-결합 단편의 능력의 결정 방법은 해당 분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 그러한 방법의 비제한적인 예는 표적 단백질(예를 들어, SpA)에 결합하는 것으로 알려져 있는 Ab를 사용하는 경쟁적 결합 검정, 효소-연결 면역흡착 검정, BioCoRE®, 친화성 컬럼, 면역블롯팅 또는 단백질 어레이 기술을 포함한다. 일부 구현예에서, Ab 또는 그의 항원-결합 단편의 결합 활성은 SA 박테리아를 Ab 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴으로써 결정된다. SA 박테리아의 세포벽 내의 SpA에 결합되는 인간 Ab(예를 들어, IgG1, IgG2 및 IgG4 중 하나 이상)를 대신하는 Ab 또는 항원-결합 단편의 능력을 결정하는 예시적인 방법은 하기 실시예 섹션에 기재되어 있다. SA 박테리아의 세포벽 내의 SpA에 결합된 인간 Ab(예를 들어, IgG1, IgG2 및 IgG4 중 하나 이상)를 대신하는 Ab 또는 항원-결합 단편의 능력을 결정하는 추가의 방법은 해당 분야에 알려져 있다.
Ab는 예를 들어, mAb, 다중-특이적 Ab(예를 들어, 이중특이적 Ab), 키메라 Ab(예를 들어, 인간화 Ab, 예를 들어, 인간화 IgG Ab), 인간 Ab, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 단편일 수 있다. 예를 들어, Ab는 인간 또는 인간화 모노클로널 IgG3 Ab일 수 있다. Ab는 또한 단쇄 Ab(예를 들어, 단일-도메인 Ab), 예를 들어, 단쇄 카멜리드 또는 연골어류(예를 들어, 상어) Ab, 또는 적어도 하나의 카멜리드 가변 항원-결합 도메인(VHH) 또는 적어도 하나의 연골어류(예를 들어, 상어) 면역글로불린 신규 항원 수용체(Ig-NAR) 도메인을 함유하는 단쇄 Ab(예를 들어, 미국 특허 공개 제2010/0092470호에 기재된 Ab 참조)일 수 있다. Ab는 전체 Ab 분자 또는 Ab 다량체일 수 있다.
또한, 용어 Ab는 Ab 컨쥬게이트(예를 들어, 안정화 단백질, 표지 또는 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나 해당 분야에 알려져 있는 치료제 중 임의의 것)에 컨쥬게이트된 Ab)를 포함한다. 본원에 제공되는 Ab는 예를 들어, 포유류(예를 들어, 인간)에서 Ab-의존성 세포-매개의 세포독성(ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 매개하는데 충분하고/거나 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나 해당 분야에 알려져 있는 치료제 중 임의의 것)에 컨쥬게이트된 Fc 도메인 또는 Fc 도메인의 부분을 포함할 수 있다. Ab는 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG4, IgD, IgA, IgE 또는 IgM일 수 있으며, 바람직하게는 인간 또는 인간화 IgG3이다.
본원에 기재된 항원-결합 단편은 예를 들어, 포유류(예를 들어, 인간)에서 Ab-의존성 세포-매개의 세포독성(ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 매개하는데 충분하고/거나 치료제(예를 들어, 본원에 기재되거나 해당 분야에 알려져 있는 치료제 중 임의의 것)에 컨쥬게이트된 Fc 도메인의 적어도 일부를 포함할 수 있다. Ab 단편의 비제한적인 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 단쇄 Fv(scFv), Fv 단편, 가변 경쇄 또는 가변 중쇄 도메인을 함유하는 단편, 디아바디, 선형 Ab 및 Ab 단편으로부터 형성되는 다중-특이적 Ab를 포함한다. 적어도 하나의 카멜리드 VHH 도메인 또는 적어도 하나의 연골어류 Ig-NAR 도메인을 함유하는 추가의 Ab 단편은 미니-바디, 마이크로-Ab, 서브나노-Ab 및 나노-Ab 및 미국 특허 출원 공개 제2010/0092470호에 기재된 다른 형태의 Ab 중 임의의 것을 포함한다.
Ab 또는 그의 항원-결합 단편은 임의의 유형(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG1(예를 들어, IgG1a 또는 IgG1b), IgG2(예를 들어, IgG2a 또는 IgG2b), IgG3(예를 들어, IgG3a 또는 IgG3b), IgG4(예를 들어, IgG4a 또는 IgG4b), IgAl 및 IgA2 또는 하위부류)의 것일 수 있지만, (예를 들어, 재조합 SpA를 사용하여 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정시) 생리학적 조건(예를 들어, 인산염 완충 염수)하에서 SpA에 대한 Fc 결합 친화성이 낮은(예를 들어, 1 x 10-7 M, 1 x 10-6 M, 1 x 10-5 M, 1 x 10-4 M 또는 1 x 10-3 M 초과의 KD를 갖거나; 인간 IgG1의 Fc 영역에 대한 SpA의 KD보다 더 큰 KD를 갖는) 것들이 바람직하다. 항원 결합 단편은 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG1(예를 들어, IgG1a 또는 IgG1b), IgG2(예를 들어, IgG2a 또는 IgG2b), IgG4(예를 들어, IgG4a 또는 IgG4b), IgD, IgA(예를 들어, IgAl 또는 IgA2), IgE 또는 IgM의 항원-결합 단편일 수 있으며, 바람직하게는 인간 또는 인간화 IgG3(예를 들어, IgG3a 또는 IgG3b)의 단편이다. 아미노산 돌연변이는 이들 IgG 하위부류의 불변 영역 내로 도입될 수 있다. 도입될 수 있는 아미노산 돌연변이는 예를 들어, Fc 수용체로의 결합을 증진시키거나(예를 들어, 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103(11):4005-4010, 2006]; 문헌[MAbs 1(6): 572-579, 2009]; US 2010/0196362호; US 2013/0108623호; US 2014/0171623호; US 2014/0093496호; 및 US 2014/0093959호에 기재된 바와 같음), FcRn으로의 결합을 증진시키거나 감소시키는 것들일 수 있다(예를 들어, 문헌[J. Biol. Chem. 276(9):6591-6604, 2001; Int Immunol. 18(12):1759-1769, 2006]; 및 문헌[J. Biol. Chem. 281(33):23514-23524, 2006]에 기재된 바와 같음).
2가지 유형의 H 쇄를 이종으로 회합하여, 이중특이적 Ab를 생성한다. 놉-인투-홀(knobs-into-holes) 기술(예를 들어, 문헌[J. Immunol. Methods 248(l-2):7-15, 2001]; 및 문헌[J. Biol. Chem. 285(27): 20850-20859, 2010]에 기재된 바와 같음), 정전기적 반발력 기술(예를 들어, WO 06/106905호에 기재된 바와 같음), SEEDbody 기술(예를 들어, 문헌[Protein Eng. Des. Sel. 23(4): 195-202, 2010]에 기재된 바와 같음) 등은 CH3 도메인을 통한 2가지 유형의 H 쇄의 이종 회합을 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 항체 중 임의의 것은 변형된 당쇄를 갖거나, 결함이 있는 당쇄를 갖는 것들일 수 있다. 변형된 당쇄를 갖는 항체의 예는 글리코실화-조작된 항체(예를 들어, WO 99/54342호에 기재된 바와 같음), 푸코실 제거 당쇄를 갖는 항체(예를 들어, WO 00/61739호, WO 02/31140호, WO 06/067847호 및 WO 06/067913호에 기재된 바와 같음) 및 양분 GlcNAc가 있는 당쇄를 갖는 항체(예를 들어, WO 02/79255호에 기재된 바와 같음)를 포함한다. 당쇄-결핍 IgG 항체의 알려져 있는 생성 방법의 예는 중쇄 내의 EU 넘버링 위치 297에서 아스파라긴으로의 돌연변이의 도입 방법(문헌[J. Clin. Pharmacol. 50(5): 494-506, 2010]) 및 에스케리키아 콜라이(E. coli)를 사용한 IgG의 생성 방법(문헌[J. Immunol. Methods 263(1-2): 133-147, 2002]; 및 문헌[J. Biol. Chem. 285(27):20850-20859, 2010])을 포함한다. 추가로, IgG 내의 C-말단 라이신의 결실을 동반하는 이질성 및 IgG2의 힌지 영역 내의 이황화 결합의 미스페어링(mispairing)을 수반하는 이질성은 아미노산 결실/치환을 도입함으로써 감소될 수 있다(예를 들어, WO 09/041613호에 기재된 바와 같음). 본원에 기재된 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것은 상응하는 인간 Ab에 존재하지 않는 적어도 하나의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의) 아미노산(예를 들어, CDR 내에 존재하지 않는 예를 들어, 부가되거나, 삽입되거나, 치환된 아미노산)을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것은 (예를 들어, 상응하는 인간 Ab에 비하여) 결실된 적어도 하나의 아미노산, 예를 들어, 경쇄 또는 중쇄의 N- 또는 C-말단으로부터의 결실 또는 불변 도메인(예를 들어, Fc 도메인)으로부터의 아미노산의 결실을 가질 수 있다.
SpA 또는 그의 단편((예를 들어, 서열번호: 1의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13에서 시작하여) 예를 들어, 서열번호: 1의 적어도 7, 8, 9 또는 10개의 연속 아미노산, 또는 서열번호: 1의 모두)을 면역원으로서 사용하여, 폴리클로널 및 모노클로널 Ab 제조를 위한 표준 기술을 사용하여 Ab를 생성할 수 있다. Ab 단편은 해당 분야에 널리 알려져 있는 방법을 사용하여 모노클로널 Ab로부터 생성될 수 있다.
전형적으로, 면역원을 사용하여 적합한 대상체(예를 들어, 토끼, 염소, 마우스 또는 기타 포유류)를 면역화시킴으로써 Ab를 제조한다. 적절한 면역원성 제제는 예를 들어, 재조합으로 발현되거나, 화학적으로 합성된 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 제제는 추가로, 애쥬번트, 예를 들어, 프레운트 완전 또는 불완전 애쥬번트 또는 유사한 면역자극제를 포함할 수 있다.
모노클로널 Ab-분비 하이브리도마의 제조에 대한 대안으로서, 재조합 조합 면역글로불린 라이브러리(예를 들어, Ab 파지 디스플레이 라이브러리)를 관심 폴리펩티드로 스크리닝함으로써 폴리펩티드에 대해 유도된 모노클로널 Ab를 확인하고 단리할 수 있다. 파지 디스플레이 라이브러리를 생성하고 스크리닝하기 위한 키트가 상업적으로 입수가능하다(예를 들어, 파마시아 재조합 파지 항체 시스템(Pharmacia Recombinant Phage Antibody System), 카탈로그 번호 27-9400-01; 및 스트라타진 SurfZAP* 파지 디스플레이 키트(Stratagene SurfZAP* Phage Display Kit), 카탈로그 번호 240612). 추가로, Ab 디스플레이 라이브러리를 생성하고 스크리닝하는데 특히 사용할 수 있는 방법 및 시약의 예는 예를 들어, 미국 특허 제5,223,409호; WO 92/18619호; WO 91/17271호; WO 92/2079호; WO 92/15679호; WO 93/01288호; WO 92/01047호; WO 92/09690호; WO 90/02809호; 문헌[Fuchs et al., Bio/Technology 9: 1370-1372, 1991]; 문헌[Hay et al., Hum. Antibod. Hybridomas 3:81-85, 1992]; 문헌[Huse et al., Science 246: 1275-1281, 1989]; 문헌 [Griffiths et al., EMBO J. 12:725-734, 1993]에서 찾을 수 있다.
SpA 에피토프(예를 들어, 서열번호: 1의 폴리펩티드 내에 위치하거나 정의된 에피토프)에 특이적으로 결합하는 인간 Ab(예를 들어, 인간 IgG3)를 단리하고 시퀀싱하기 위한 추가의 방법이 하기 실시예 섹션에 기재된다. Ab 및 항원-결합 단편을 제조하기 위한 추가의 일반적인 방법은 미국 특허 출원 공개 제2011/0059085호에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화 Ab(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3 Ab)이다. 일부 구현예에서, 인간화 Ab는 비-인간 Ab(예를 들어, 랫트, 마우스, 토끼 또는 염소 Ab) 내에 존재하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 함유하도록 조작된 인간 Ab이다. 일부 구현예에서, 인간화 Ab 또는 그의 단편은 SpA 에피토프(예를 들어, 서열번호: 1의 폴리펩티드 내에 위치하거나 정의된 에피토프)에 특이적으로 결합하는 인간 또는 비-인간 Ab의 경쇄의 모든 3개의 CDR을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간화 Ab 또는 그의 단편은 SpA 에피토프(예를 들어, 서열번호: 1의 폴리펩티드 내에 위치하거나 정의된 에피토프)에 특이적으로 결합하는 인간 또는 비-인간 Ab의 중쇄의 모든 3개의 CDR을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간화 Ab 또는 그의 단편은 SpA 에피토프(예를 들어, 서열번호: 1의 폴리펩티드 내에 위치하거나 정의된 에피토프)에 특이적으로 결합하는 비-인간 또는 인간 모노클로널 Ab의 중쇄의 모든 3개의 CDR 및 경쇄의 모든 3개의 CDR을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 Ab는 Ab의 다량체 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 Ab는 단량체 면역글로불린 분자의 Ab 이량체, 삼량체 또는 더 고차의 다량체의 형태를 취할 수 있다. 전체 면역글로불린 분자 또는 F(ab')2 단편의 이량체는 4가인 한편, Fab 단편 또는 scFv 분자의 이량체는 2가이다. Ab 다량체 내의 개별 단량체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 그들은 헤테로머 또는 호모머 Ab 다량체일 수 있다. 예를 들어, 다량체 내의 개별 Ab는 동일하거나 상이한 결합 특이성을 가질 수 있다.
Ab의 다량체화는 Ab의 천연 응집을 통해 또는 해당 분야에 알려져 있는 화학적 또는 재조합 연결 기술을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 일부 백분율의 정제된 Ab 제제(예를 들어, 정제된 IgG1 분자)는 자발적으로 Ab 동종이량체 및 다른 더 고차의 Ab 다량체를 함유하는 단백질 응집물을 형성한다. 대안적으로, Ab 동종이량체는 해당 분야에 알려져 있는 화학적 연결 기술을 통해 형성될 수 있다. 예를 들어, SMCC(석신이미딜 4-(말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트) 및 SATA(N-석신이미딜 S-아세틸티오-아세테이트)(예를 들어, 피어스 바이오테크놀로지, 인코포레이티드(Pierce Biotechnology, Inc.)(Rockford, IL)로부터 입수가능)를 포함하나 이들에 한정되지 않는 이종이작용성 가교제를 사용하여, Ab 다량체를 형성할 수 있다. Ab 동종이량체의 형성을 위한 예시적인 프로토콜은 문헌[Ghetie et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94: 7509-7514, 1997)]에 제공되어 있다. Ab 동종이량체는 펩신으로의 분해를 통해 Fab'2 동종이량체로 전환될 수 있다. Ab 동종이량체를 형성하는 다른 방식은 문헌[Zhao et al. (J. Immunol. 25:396-404, 2002)]에 기재된 자기결합성(autophilic) T15 펩티드의 사용을 통해 이루어진다.
대안적으로, Ab는 재조합 DNA 기술을 통해 다량체화하도록 제조될 수 있다. IgM 및 IgA는 천연적으로 성숙 J 쇄 폴리펩티드와의 상호작용을 통해 Ab 다량체를 형성한다. 비-IgA 또는 비-IgM 분자, 예컨대 IgG 분자는 IgA 또는 IgM의 J 쇄 상호작용 도메인을 함유하도록 조작되어, 비-IgA 또는 비-IgM 분자에 더 고차의 다량체를 형성하는 능력을 부여할 수 있다(예를 들어, 문헌[Chintalacharuvu et al., Clin. Immunol. 101:21-31, 2001] 및 문헌[Frigerio et al., Plant Physiol. 123:1483-1494, 2000] 참조). IgA 이량체는 점막-내벽 기관의 내강 내로 천연적으로 분비된다. 이러한 분비는 상피 세포 상의 폴리머 IgA 수용체(pIgR)와 J 쇄의 상호작용을 통해 매개된다. IgA 형태의 Ab(또는 J 쇄 상호작용 도메인을 함유되도록 조작된 Ab)의 분비가 요망되지 않는다면, pIgR과 잘 상호작용하지 않는 돌연변이 J 쇄와 회합된 Ab 분자를 발현시킴으로써 그것이 크게 감소될 수 있다(문헌[Johansen et al., J. Immunol., 167:5185-192, 2001]). 또한, ScFv 이량체는 해당 분야에 알려져 있는 재조합 기술을 통해 형성될 수 있으며; scFv 이량체의 작제의 예는 문헌 [Goel et al. (Cancer Res. 60:6964-71, 2000)]에 제공되어 있다. Ab 다량체는 크기 배제 크로마토그래피를 포함하나 이에 한정되지 않는 해당 분야에 알려져 있는 임의의 적합한 방법을 사용하여 정제될 수 있다.
본원에 기재된 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것은 안정화 분자(예를 들어, 용액 중에서 또는 고양이에서 Ab 또는 그의 항원-결합 단편의 반감기를 증가시키는 분자)에 컨쥬게이트될 수 있다. 안정화 분자의 비제한적인 예는 폴리머(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜) 또는 단백질(예를 들어, 혈청 알부민, 예를 들어, 고양이 혈청 알부민)을 포함한다. 본원에 기재된 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것은 표지(예를 들어, 형광단, 방사성동위원소 또는 발광 분자) 또는 치료제(예를 들어, 세포독성제 또는 방사성동위원소)에 컨쥬게이트될 수 있다. Ab에 표지 또는 치료제를 부착하기 위한 예시적인 방법은 미국 특허 출원 제2013/0224228호에 기재되어 있다. 세포독성제의 비제한적인 예는 미생물(예를 들어, 그람 양성 박테리아, 예를 들어, 스타필로코커스 아우레우스)의 세포사를 유도하는 것으로 알려져 있는 작용제를 포함한다. 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것에 컨쥬게이트될 수 있는 세포독성제의 비제한적인 예는 리네졸리드, 에리트로마이신 (erythromycin), 무피로신(mupirocin), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴 (doripenem), 이미페넴(imipenem), 실라스타틴(cilastatin), 메로페넴(meropenem), 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin), 세팔로틴(cefalotin), 세팔로신 (cephalothin), 세팔렉신(cephalexin), 세플라코르(ceflacor), 세파만돌 (cefamandole), 세폭시틴(cefoxitin), 세프로질(cefprozil), 세푸록심 (cefuroxime), 세픽심(cefixime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세포페라존(cefoperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세포독심(cefpodoxime), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프토비프롤 (ceftobiprole), 테이코플라닌(teicoplanin), 반코마이신, 텔레반신(televancin), 클린다마이신(clindamycin), 린코마이신(lincomycin), 다프토마이신(daptomycin), 아목시실린(amoxicillin), 앰피실린(ampicillin), 아즐로실린(azlocillin), 카르베니실린(carbenicillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 메즐로실린(mezlocillin), 메티실린 (methicillin), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린(penicillin) G, 페니실린 V, 피페라실린(piperacillin), 페니실린 G, 테모실린(temocillin), 티카르실린(ticarcillin), 박시트라신(bacitracin), 콜리스틴(colistin), 폴리믹신 (polymyxin) B, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에녹사신(enoxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 제미플록사신(gemifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 날리딕스산(nalidixic acid), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 트로바플록사신 (trovafloxacin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin), 테마플록사신(temafloxacin), 마페니드(mafenide), 설프아세트아미드 (sulfacetamide), 설파디아진(sulfadiazine), 실버 설파디아진(silver sulfadiazine), 설파디메톡신(sulfadimethoxine), 설파메티졸(sulfamethizole), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파닐아미드(sulfanilamide), 설파살라진 (sulfasalazine), 설피속사졸(sulfisoxazole), 트리메토프림(trimethoprim)-설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설폰아미도크리소이딘(sulfonamidochrysoidine), 데메클로사이클린(demeclocycline), 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린 (minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline) 및 테트라사이클린을 포함한다.
예를 들어, SpA에 특이적으로 결합하는 본원에 제공되는 Ab(예를 들어, 인간 또는 인간화 모노클로널 IgG3) 또는 그의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 모노클로널 IgG3의 단편)은 다음을 포함할 수 있다:
(i) 각각 서열번호: 2, 3 및 4의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및/또는 각각 서열번호: 7, 8 및 9의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄;
(ii) 각각 서열번호: 12, 13 및 14의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및/또는 각각 서열번호: 17, 18 및 19의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄;
(iii) 각각 서열번호: 22, 23 및 24의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및/또는 각각 서열번호: 27, 28 및 29의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄;
(iv) 각각 서열번호: 32, 33 및 34의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및/또는 각각 서열번호: 37, 38 및 39의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄;
(v) 각각 서열번호: 42, 43 및 44의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및/또는 각각 서열번호: 47, 48 및 49의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄;
(vi) 각각 서열번호: 52, 53 및 54의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및/또는 각각 서열번호: 57, 58 및 59의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄;
(vii) 각각 서열번호: 62, 63 및 64의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및/또는 각각 서열번호: 67, 68 및 69의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄; 또는
(viii) 각각 서열번호: 72, 73 및 74의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및/또는 각각 서열번호: 77, 78 및 79의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄.
일부 예에서, 본원에 제공되는 Ab 중 임의의 것은 하기의 것을 갖는다: 서열번호: 6을 포함하는 Ab 중쇄 및/또는 서열번호: 11을 포함하는 경쇄; 서열번호: 16을 포함하는 Ab 중쇄 및/또는 서열번호: 21을 포함하는 경쇄; 서열번호: 26을 포함하는 Ab 중쇄 및/또는 서열번호: 31을 포함하는 경쇄; 서열번호: 36을 포함하는 Ab 중쇄 및/또는 서열번호: 41을 포함하는 경쇄; 서열번호: 46을 포함하는 Ab 중쇄 및/또는 서열번호: 51을 포함하는 경쇄; 서열번호: 56을 포함하는 Ab 중쇄 및/또는 서열번호: 61을 포함하는 경쇄; 서열번호: 66을 포함하는 Ab 중쇄 및/또는 서열번호: 71을 포함하는 경쇄; 또는 서열번호: 76을 포함하는 Ab 중쇄 및/또는 서열번호: 81을 포함하는 경쇄.
추가의 예에서, 본원에 제공되는 Ab(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3) 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3의 항원-결합 단편) 중 임의의 것은 1 x 10-10 M 미만(예를 들어, 1 x 10-11 M 미만 또는 1 x 10-12 M 미만)의 KD로 SpA에 결합하고/거나 SpA에 결합되는 인간 Ab(예를 들어, IgG1, IgG2 및 IgG4 중 하나 이상)를 대신할 수 있으며, 여기서, 항원 또는 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 6개의 CDR의 세트(전체 세트)에서 총 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이하의 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환)을 갖는 6개의 CDR의 세트를 갖는다:
(i) 서열번호: 2, 3, 4, 7, 8 및 9;
(ii) 서열번호: 12, 13, 14, 17, 18 및 19;
(iii) 서열번호: 22, 23, 24, 27, 28 및 29;
(iv) 서열번호: 32, 33, 34, 37, 38 및 39;
(v) 서열번호: 42, 43, 44, 47, 48 및 49;
(vi) 서열번호: 52, 53, 54, 57, 58 및 59;
(vii) 서열번호: 62, 63, 64, 67, 68 및 69; 또는
(viii) 서열번호: 72, 73, 74, 77, 78 및 79.
예를 들어, 본원에 제공되는 Ab(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3) 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3의 항원-결합 단편)은 서열번호: 2, 3, 4, 7, 8 및 9의 6개의 CDR의 세트(전체 세트) 내에 총 1, 2, 3 또는 4개 이하의 아미노산 치환을 갖는 6개의 CDR의 세트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공되는 Ab(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3) 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3의 항원 결합 단편)은 하기를 포함하거나 하기로 이루어질 수 있다:
(i) 서열번호: 2, 3, 4, 7, 8 및 9의 6개의 CDR의 세트;
(ii) 서열번호: 12, 13, 14, 17, 18 및 19의 6개의 CDR의 세트;
(iii) 서열번호: 22, 23, 24, 27, 28 및 29의 6개의 CDR의 세트;
(iv) 서열번호: 32, 33, 34, 37, 38 및 39의 6개의 CDR의 세트;
(v) 서열번호: 42, 43, 44, 47, 48 및 49의 6개의 CDR의 세트;
(vi) 서열번호: 52, 53, 54, 57, 58 및 59의 6개의 CDR의 세트;
(vii) 서열번호: 62, 63, 64, 67, 68 및 69의 6개의 CDR의 세트; 또는
(viii) 서열번호: 72, 73, 74, 77, 78 및 79의 6개의 CDR의 세트.
추가의 예에서, SpA에 특이적으로 결합하는 본원에 제공되는 Ab(예를 들어, 인간 또는 인간화 모노클로널 IgG3) 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3의 항원-결합 단편)은 하기의 군으로부터 선택되는 가변 도메인을 포함한다: (i) 서열번호: 5를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (ii) 서열번호: 10을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (iii) 서열번호: 15를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (iv) 서열번호: 20을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (v) 서열번호: 25를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (vi) 서열번호: 30을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (vii) 서열번호: 35를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (viii) 서열번호: 40을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (ix) 서열번호: 45를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (x) 서열번호: 50을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (xi) 서열번호: 55를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (xii) 서열번호: 60을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (xiii) 서열번호: 65를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (xiv) 서열번호: 70을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (xv) 서열번호: 75를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; 또는 (xvi) 서열번호: 80을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인. 예를 들어, Ab(예를 들어, 인간 또는 인간화 모노클로널 IgG3) 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3의 항원-결합 단편)은 (i) 서열번호: 5를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인 및/또는 서열번호: 10을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (ii) 서열번호: 15를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인 및/또는 서열번호: 20을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (iii) 서열번호: 25를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인 및/또는 서열번호: 30을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (iv) 서열번호: 35를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인 및/또는 서열번호: 40을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (v) 서열번호: 45를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인 및/또는 서열번호: 50을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (vi) 서열번호: 55를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인 및/또는 서열번호: 60을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; (vii) 서열번호: 65를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인 및/또는 서열번호: 70을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인; 또는 서열번호: 75를 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인 및/또는 서열번호: 80을 포함하거나 이로 이루어진 가변 도메인을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 Ab(예를 들어, 인간 또는 인간화 모노클로널 IgG3) 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG3의 항원-결합 단편) 중 임의의 것의 일부 구현예는 하기의 활성 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)을 갖는다: MRSA의 균주에서 SpA에 특이적으로 결합하는 활성; 서열번호: 1에 의해 정의되는 에피토프에 특이적으로 결합하는 활성; 1 x 10-10 M 미만(예를 들어, 1 x 10-11 M 미만 또는 1 x 10-12 미만)의 KD로 SpA에 결합하는 활성; 및 스타필로코커스 아우레우스 박테리아(예를 들어, MRSA 박테리아)의 세포벽 내의 SpA에 결합되는 인간 Ab를 대신하는 활성.
약제학적 조성물
적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 약제학적으로 허용되는 비-천연 담체) 및 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것 중 적어도 하나(예를 들어, 2, 3 또는 4개)를 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 약제학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예는 멸균수, 생리 식염수, 안정화제, 부형제, 항산화제(예를 들어, 아스코르브산), 완충제(예를 들어, 인산염, 시트르산염, 히스티딘 및 다른 유기산), 방부제, 계면활성제(예를 들어, PEG 및 Tween), 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 EGTA) 및 결합제를 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체의 추가의 예는 저분자량 폴리펩티드, 단백질(예를 들어, 혈청 알부민 및 젤라틴), 아미노산(예를 들어, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파라긴산, 메티오닌, 아르기닌 및 라이신), 당 및 탄수화물(예를 들어, 다당류 및 단당류) 및 당 알코올(예를 들어, 만니톨 및 소르비톨)을 포함한다. 주사용 수용액을 제조하는 경우, 필요에 따라, 적절한 안정화제, 예를 들어, 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 PEG) 및 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188 및 HCO-50)와 병용하여 글루코스 및 기타 애쥬번트, 예를 들어, D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨 및 염화나트륨을 포함하는 생리 식염수 및 등장성 용액이 사용될 수 있다. 히알루로니다제를 제형 내로 혼합함으로써, 더 큰 유체 부피를 피하로 투여할 수 있다(예를 들어, 문헌[Expert. Opin. Drug. Deliv. 4(4): 427-440, 2007] 참조).
본원에 제공되는 Ab 및 항원-결합 단편은 예를 들어, 마이크로캡슐(예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로스, 젤라틴 및 폴리(메틸메타크릴레이트)로 제조된 것들) 내로 캡슐화되거나, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)의 성분으로서 혼입될 수 있다(예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980)] 참조). 조절 방출형 약제로서의 약제학적 조성물의 제조 방법도 또한 널리 알려져 있으며, 그러한 방법은 본 발명의 Ab 및 항원-결합 단편에 적용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 267-277, 1981]; 문헌[Langer, Chemtech. 12: 98-105, 1982]; 미국 특허 제3,773,919호; 유럽 특허 출원 공개 EP 58,481호; 문헌[Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556, 1983]; 및 EP 133,988호 참조).
본원에 제공되는 약제학적 조성물은 정맥내, 동맥내, 피내, 피하, 근육내, 복강내 또는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 투여형, 투여 방법, 환자 연령 및 체중, 환자의 증상, SA 감염의 중증도 또는 SA 감염의 위험 수준을 고려함으로써 적절하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 성인에 대한 매일의 용량은 한 번에 또는 수회 나누어, 예를 들어, 0.1 ㎎ 내지 10,000 ㎎일 수 있다. 용량은 예를 들어, 0.2 내지 10,000 ㎎/일(예를 들어, 1 내지 10 g/일, 2 내지 8 g/일, 1 내지 5 g/일, 0.5 내지 2.5 g/일, 0.5 내지 500 ㎎/일, 1 내지 300 ㎎/일, 3 내지 100 ㎎/일 또는 5 내지 50 ㎎/일)일 수 있다. 이들 용량은 환자 체중 및 연령 및 투여 방법에 따라 달라질 수 있지만; 적합한 투여량의 선택은 해당 분야의 숙련자의 이해 범위 이내이다. 유사하게, 투여 기간은 치료 과정에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
본원에 제공되는 약제학적 조성물 중 임의의 것은 하나 이상의 추가의 항미생물제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 항미생물제의 비제한적인 예는 리네졸리드, 에리트로마이신, 무피로신, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세팔로신, 세팔렉신, 세플라코르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔레반신, 클린다마이신, 린코마이신, 다프토마이신, 아목시실린, 앰피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 페니실린 G, 테모실린, 티카르실린, 박시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 마페니드, 설프아세트아미드, 설파디아진, 실버 설파디아진, 설파디메톡신, 서파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐아미드, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸, 설폰아미도크리소이딘, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린을 포함한다.
스타필로코커스 아우레우스 감염을 갖는 대상체를 치료하거나 또는 대상체에서 스타필로코커스 아우레우스 감염의 발생 위험을 감소시키는 방법
또한, 치료적 유효량의 본원에 제공되는 약제학적 조성물 중 임의의 것 중 적어도 하나 또는 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것 중 적어도 하나를 SA 감염의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 또는 다른 포유류, 예를 들어, 소, 양, 개, 고양이, 말, 염소, 토끼, 돼지 또는 새)에게 투여하는 단계를 포함하는, SA 감염(예를 들어, MRSA 감염, SA 균혈증, SA 피부 감염, SA 유방염, SA 봉와직염 또는 모낭염 또는 SA-연루 상처 감염, 농양, 골수염, 심내막염, 폐렴, 패혈성 쇼크, 식중독 또는 독성 쇼크 증후군)을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 일부 예에서, 대상체는 SA 감염(예를 들어, MRSA 감염)을 갖는 것으로 진단받거나 확인되었다. 일부 구현예는 (투여 단계 이전에) 대상체를 SA 감염(예를 들어, MRSA 또는 VRSA 감염)을 갖는 것으로 진단하거나, SA 감염(예를 들어, MRSA 또는 VRSA 감염)을 갖는 대상체를 확인하거나, 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 예에서, SA 감염은 병원내 감염이다. 일부 예에서, 대상체는 이전에 항세균제 치료로 치료받은 적이 있으며, 이전의 치료는 성공적이지 않았다.
또한, 유효량의 본원에 제공되는 약제학적 조성물 중 임의의 것 중 적어도 하나 또는 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것 중 적어도 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, SA 감염(예를 들어, MRSA 감염)이 발생할 대상체의 위험의 감소 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, SA 감염은 병원내 감염이다. 일부 구현예는 투여 이전에 대상체를 SA 감염(예를 들어, MRSA 감염)이 발생할 위험이 증가된 것으로 선택하거나 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 대상체는 전문 의료진(예를 들어, 의사, 간호원, 연구소 기술자 또는 의사의 보조)(예를 들어, SA 감염(예를 들어, MRSA 감염)을 갖는 대상체와 물리적으로 접촉한 전문 의료진)일 수 있다. 또한, 이들 방법에서 대상체는 SA 감염(예를 들어, MRSA 감염)을 갖는 적어도 1명의 다른 대상체가 포함되는(수용되는) 병원 또는 입원 치료(예를 들어, 요양원)에 수용된 대상체일 수 있다. 대상체는 입원 환자, 예를 들어, 중환자실의 환자, 면역약화 환자 및 수술 절차(예를 들어, 심장 수술)를 겪은 적이 있거나, 이를 겪을 환자일 수 있다.
본원에 제공되는 임의의 방법에서, 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 영아, 유아, 청소년, 10대 또는 성인(예를 들어, 적어도 18세, 적어도 20세, 적어도 25세, 적어도 30세, 적어도 35세, 적어도 40세, 적어도 45세, 적어도 50세, 적어도 55세, 적어도 60세, 적어도 65세, 적어도 70세, 적어도 75세, 적어도 80세, 적어도 85세, 적어도 90세, 적어도 95세 또는 적어도 100세)일 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 억제되거나 약화된 면역계(예를 들어, 체액성 또는 세포성 면역계)를 갖는다.
일부 예에서, 본원에 제공되는 적어도 하나의 약제학적 조성물 또는 본원에 제공되는 적어도 하나의 Ab 또는 항원-결합 단편은 정맥내, 동맥내, 피내, 피하, 근육내, 복강내 또는 경구 투여에 의해 투여된다. 예를 들어, SA 감염의 발생 위험의 감소 방법에서, 대상체에는 SA 감염(예를 들어, MRSA 감염)이 확인되거나, 진단되거나, 이를 갖거나, 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체와의 물리적 접촉 이전 또는 그 직후에, 본원에 제공되는 약제학적 조성물 중 적어도 하나 또는 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편 중 적어도 하나가 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것에서, 대상체에는 적어도 1회(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회) 용량(들)의 본원에 제공되는 약제학적 조성물 중 임의의 것 또는 적어도 1회(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회) 용량(들)의 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것이 투여된다. 대상체에는 2회 이상의 용량의 약제학적 조성물 중 임의의 것 또는 적어도 2회의 용량의 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것이 매달 적어도 1회 투여(예를 들어, 매달 적어도 2회의 투여, 매달 적어도 3회의 투여, 매달 적어도 4회의 투여, 매주 적어도 1회의 투여, 매주 적어도 2회의 투여, 매주 적어도 3회의 투여, 매주 적어도 4회의 투여, 매주 적어도 5회의 투여, 매일 적어도 1회의 투여, 매일 적어도 2회의 투여 또는 매일 적어도 3회의 투여)의 빈도로 투여될 수 있다.
일부 구현예는 본원에 기재된 Ab 및 하나 이상의 추가의 항미생물제를 대상체에게 동시-투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 항미생물제의 비제한적인 예에는 하기의 것이 포함된다: 리네졸리드, 에리트로마이신, 무피로신, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세팔로신, 세팔렉신, 세플라코르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔레반신, 클린다마이신, 린코마이신, 다프토마이신, 아목시실린, 앰피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 페니실린 G, 테모실린, 티카르실린, 박시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 마페니드, 설프아세트아미드, 설파디아진, 실버 설파디아진, 설파디메톡신, 서파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐아미드, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸, 설폰아미도크리소이딘, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린. 본원에 제공되는 약제학적 조성물 중 임의의 것에 포함될 수 있는 치료제의 추가의 예는 미국 특허 출원 공개 제2011/0059085호에 기재된 하나 이상의 Ab이다.
키트
또한, 본원에 제공되는 Ab 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것 중 적어도 하나(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5개)를 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 예에서, 키트는 서열번호: 1을 포함하거나 이로 이루어진 재조합 SpA 또는 펩티드 또는 서열번호: 1의 항원 단편(예를 들어, 서열번호: 1의 적어도 7개의 연속 아미노산(예를 들어, 서열번호: 1의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13에서 시작))을 함유할 수 있다. 일부 예에서, 적어도 하나의 Ab 또는 항원-결합 단편은 고체 기재(예를 들어, 웰, 칩, 필름, 비드 또는 크로마토그래피 수지)에 부착된다. 그러한 키트는 상용의 포장 및/또는 Ab 및 그들의 이용 방법에 관한 인쇄된 정보를 포함할 수 있다.
스타필로코커스 아우레우스 단백질 A에 특이적으로 결합하는 Fab 영역을 갖는 본 발명의 항체는 스타필로코커스 아우레우스 박테리아의 항체-중화 단백질 A의 발현에도 불구하고, 스타필로코커스 아우레우스 박테리아의 옵소닌화를 매개할 수 있다. 이들 항체 및 그의 항원-결합 단편은 스타필로코커스 아우레우스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에 사용될 수 있다.
도 1은 5개의 항원 펩티드의 각각의 상이한 도메인 및 위치를 보여주는 SpA의 개략도이다. 항원 펩티드 #5의 서열이 나타나 있다(서열번호: 1).
도 2는 비오티닐화 PA8-G3 Ab(연한 선) 또는 대조군 비오티닐화 항-인터류킨-1 알파 Ab(MABp1)(어두운 선)와 인큐베이션시킨 다음, 스트렙트아비딘-APC와 인큐베이션시킨 SA 임상 분리주 00X(상측) 및 SA 균주 ATCC #25923(하측)의 형광의 히스토그램을 보여주는 2개의 그래프의 세트이다.
도 3은 비표지된 PA8-G3 Ab(연한 선) 또는 비표지된 MABp1 Ab(어두운 선)에 이어서 비오티닐화 재조합 Fcγ 수용체 1과 인큐베이션시킨 다음, 스트렙트아비딘-APC와 인큐베이션시킨 임상 분리주 00X(상측) 및 균주 ATCC #25923(하측)의 형광의 히스토그램을 보여주는 2개의 그래프의 세트이다.
도 4는 pH-rodo-녹색 표지 균주 ATCC #25923 또는 임상 분리주 00X와 옵소닌화된 PA8-G3 Ab의 동시-인큐베이션 후의 분화된 HL60 세포(형광 세포 분리 사용)의 평균 형광 세기의 그래프이다. PA8-G3 Ab 대신에 대조군 Ab MABp1과 인큐베이션시킨 유사한 시료를 음성 대조군으로 사용하였다.
도 5는 비오티닐화 PA8-G3 Ab 또는 음성 대조군 MABP1 Ab의 첨가 이전 15분 동안 인간 혈청과 사전-인큐베이션시킨 다음, 스트렙트아비딘 APC와 인큐베이션시킨 임상 분리주 00X(상측) 또는 ATCC #25923(하측)의 형광 세기를 보여주는 2개의 그래프의 세트이다.
도 6은 pH-rodo-녹색 표지된 SA 및 하기의 비표지된 Ab: PA7.2-G3, PA4-G3, PA8-G3, PA15-G3, PA21-G3, PA27-G3, PA32-G3, PA37-G3 또는 MABp1 중 하나와의 동시-인큐베이션 후에 분화된 또는 비분화된 HL-60 세포의 평균 형광 세기를 보여주는 그래프이다. MABp1 Ab 시료를 음성 대조군으로 사용하였다.
도 7a 내지 도 7d는 mAb PA8의 투여가 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)로 감염된 쥣과 대상체의 생존을 증진시키는 것을 보여주는 그래프이다.
도 8a 내지 도 8c는 PA8-G3와 반코마이신 간의 상승작용을 보여주는 그래프이다.
실시예
실시예 1. SpA에 특이적으로 결합하고, 그들의 Fc 영역을 통해 SpA에 결합되는 인간 IgG 면역글로불린을 대신하는 인간 Ab의 생성
SpA 에피토프에 결합하는 인간 IgG3 Ab를 하기 기재된 바와 같이 생성하였다. SpA 내의 IgG-결합 및 Xr 반복 서열을 포함하는 5개의 합성 펩티드를 사용하여, 311명의 건강한 성인 자원자의 혈액 중 항-펩티드 Ab에 대하여 스크리닝하였다. 스크리닝을 위해 사용되는 SpA로부터의 5개의 합성된 펩티드는 서열번호: 82, 83, 84, 85 및 1(각각 펩티드 1, 2, 3, 4 및 5)로 표기된 서열을 가졌다. 건강한 대상체의 약 4%는 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 결정시, 백그라운드 (이후에는 "양성 공여자"로 지칭)에 비하여 10배 넘게 더 높은 수준의 항-펩티드(항-SpA) Ab를 가졌다. 이들 양성 공여자로부터 혈장을 수득하고, 이를 사용하여 미국 특허 출원 공개 제2013/0018173호에 기재된 방법을 사용하여 SpA의 IgG-결합 및 Xr 반복 서열을 포함하는 펩티드에 특이적으로 결합하는 진성 인간 Ab를 단리하였다. 요약하면, 관심 Ab를 항원 친화성 크로마토그래피를 사용하여 단리하고, 질량분석법을 사용하여 새로이 시퀀싱하였다. 병행하여, 인간 아이소타이핑 키트를 사용하여 Ab를 아이소타이핑하였다.
단리된 Ab 중 하나는 VH3 상과에 속하고, IgG2 중쇄 및 VK1 경쇄를 갖는 것으로 확인되었다. B-세포를 스템셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드(STEMCELL Technologies, Inc)로부터 수득된 키트를 사용하여 공여자 혈액으로부터 단리하였다. 그들의 RNA를 Trizol 추출 프로토콜을 사용하여 추출하고, cDNA를 슈퍼스크립트(Superscript) III을 사용하여 생성하였다. 리더-특이적 프라이머를 사용하여 Ab의 상응하는 중쇄 및 경쇄를 증폭시키고, "지향된" ScFv 라이브러리를 생성하였다. 라이브러리를 7회차 동안 야생형 SpA 항원에 대하여 패닝시켰다. 야생형 SpA를 사용한 직접 및 샌드위치 ELISA를 사용하여 클론을 스크리닝하였다. 선택된 클론을 시퀀싱하고, 중쇄 및 경쇄를 IgG3 불변(Fc) 영역(Fab 영역 내의 SpA 인식 부위가 결여된 것)이 있는 벡터 내로 클로닝하였다. 벡터를 CHO 세포주 내로 트랜스펙션시키고, 고 생성률 클론을 선택하였다. 정제된 Ab를 항-SpA 활성에 대하여 시험하였다. 클론을 대규모 생성을 위해 규모 확대하고, 생성된 Ab를 정제하고, 추가의 분석을 위해 사용하였다. 8개의 그러한 Ab의 예는 하기 기재되어 있다:
PA8-G3 Ab
서열번호: 5의 중쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 2, 3 및 4의 중쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 6의 중쇄.
서열번호: 10의 경쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 7, 8 및 9의 경쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 11의 경쇄.
PA4-G3 Ab
서열번호: 15의 중쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 12, 13 및 14의 중쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 16의 중쇄.
서열번호: 20의 경쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 17, 18 및 19의 경쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 21의 경쇄.
PA7.2-G3 Ab
서열번호: 25의 중쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 22, 23 및 24의 중쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 26의 중쇄.
서열번호: 30의 경쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 27, 28 및 29의 경쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 31의 경쇄.
PA15-G3 Ab
서열번호: 35의 중쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 32, 33 및 34의 중쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 36의 중쇄.
서열번호: 40의 경쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 37, 38 및 39의 경쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 41의 경쇄.
PA21-G3 Ab
서열번호: 45의 중쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 42, 43 및 44의 중쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 46의 중쇄.
서열번호: 50의 경쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 47, 48 및 49의 경쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 51의 경쇄.
PA27-G3 Ab
서열번호: 55의 중쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 52, 53 및 54의 중쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 56의 중쇄.
서열번호: 60의 경쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 57, 58 및 59의 경쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 61의 경쇄.
PA32-G3 Ab
서열번호: 65의 중쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 62, 63 및 64의 중쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 66의 중쇄.
서열번호: 70의 경쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 67, 68 및 69의 경쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 71의 경쇄.
PA37-G3 Ab
서열번호: 75의 중쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 72, 73 및 74의 중쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 76의 중쇄.
서열번호: 80의 경쇄 가변 도메인.
각각 서열번호: 77, 78 및 79의 경쇄 CDR 1, 2 및 3.
서열번호: 81의 경쇄.
일습의 실험을 수행하여, PA8-G3 Ab가 SA의 세포벽 상의 SpA에 결합할 수 있을 것인지 여부를 결정하였다. 이들 실험에서, SA 균주 ATCC #25923 또는 임상 분리주 00X를 (i) 비오티닐화 PA8-G3에 이어서, 스트렙트아비딘-APC와 인큐베이션시켜, SA 표면상에 결합된 비오틴-PA-G3의 양을 형광으로 정량화시키거나(도 2), (ii) 정제된 미표지 PA8-G3 Ab에 이어서 비오티닐화 재조합 Fcγ 수용체 1에 이어서, 스트렙트아비딘-APC와 인큐베이션시켜, 식세포작용을 야기할(즉, 재조합 Fcγ 수용체 1에 결합하기 위해 이용가능한 유리 Fc 영역을 갖는) SA 표면에 결합된 PA8-G3의 양을 형광으로 정량화시켰다(도 3). 항-인터류킨-1a Ab(MABp1)를 이들 실험에서 음성 대조군으로 사용하였다. 도 2의 데이터는 PA8-G3가 SA의 세포벽 내의 SpA에 결합하는 것을 보여주며, 도 3의 데이터는 결합된 PA8-G3 Ab가 FcR과 상호작용하는데 이용가능한 그의 Fc 영역을 갖는 것을 나타내며, 이는 Ab가 (SpA에 결합되고, FcR에 결합하여 박테리아의 옵소닌식세포작용을 매개할 수 없는 그의 Fc 영역을 갖는 것과 대조적으로) 인간 대상체에서 SA의 옵소닌식세포작용을 매개할 수 있을 것임을 시사한다.
추가의 세트의 실험을 수행하여, SA의 표면으로의 PA8-G3 Ab의 결합이 포식세포 상의 Fcγ 수용체에 의해 인식될지 여부를 시험하였다. 이들 실험에서, 2가지 상이한 균주의 pH-rodo-녹색 표지된 스타필로코커스 아우레우스(임상 분리주 00X 또는 ATCC #25923)를 미표지 PA8-G3 Ab 또는 대조군 Ab(MABp1)와 인큐베이션시킨 다음, 분화된 HL-60 세포와 인큐베이션시켰다. 생성된 HL-60 세포의 형광을 형광-보조 세포 분리(FACS)를 사용하여 결정하였다. 데이터는 PA8-G3이 둘 모두의 SA 균주의 세포벽에 결합하고, HL-60 세포의 표면 상의 Fcγ 수용체를 통해 식세포작용을 매개하는 것을 보여준다(도 4). 또한, PA8-G3에 결합된 스타필로코커스 아우레우스의 분화된 HL-60 세포에 의한 성공적인 식세포작용은 형광 현미경관찰 실험으로부터 명백하였다.
표면 플라스몬 공명을 사용하여 SpA로의 PA8-G3의 결합 속도론을 결정하였다. 이들 실험에서, PA8-G3 Ab를 항-인간 포획 센서(sensor) 및 상용의 야생형 SpA를 사용하여 고정시켰다. 이들 데이터는 PA8-G3이 5.38 pM의 KD를 갖는 것을 보여준다. 이러한 친화성은 SpA로의 인간 혈청 IgG1, IgG2 및 IgG4의 나노몰 친화성보다 대략 1000배 더 높다.
추가의 세트의 실험을 수행하여, PA8-G3 Ab가 그들의 Fc 수용체를 통해 SpA에 결합된 인간 IgG와, SpA로의 결합을 위해 성공적으로 경쟁할 수 있을지의 여부를 결정하였다. 이들 실험에서, 2가지 상이한 스타필로코커스 아우레우스 균주를 인간 혈청(그들의 Fc 영역을 통해 SpA에 결합되는 고농도의 Ig 함유)과 15분 동안 사전-인큐베이션시킨 후에, 비오티닐화 PA8-G3 Ab 또는 비오티닐화 MABp1-IgG3 Ab(아이소타입-일치 음성 대조군)와 인큐베이션시킨 다음, 스트렙트아비딘 APC로 처리한 다음, 형광을 유세포분석에 의해 결정하였다. 데이터는 PA8-G3 Ab가 그들의 Fc 도메인에 의해 SpA에 결합되는 인간 IgG Ab를 갖는 SpA에 결합할 수 있었음을 보여준다(도 5).
다른 세트의 실험에서, PA8-G3 항체는 SpA-코팅된 비드 상에 결합하는 MABp1 - IgG1(그의 Fc 영역을 통해 SpA에 결합)와 경쟁하는 것으로 나타났다. SpA 비드를 PA8-G3와 사전-인큐베이션시켜, 이후에 부가되는 MABp1-IgG1 결합을 80.3% 감소시켰다. 역으로, MABp1-IgG1과 사전-인큐베이션시킨 SpA 비드를 사용하여, 이후에 부가되는 PA8-G3이 15분 이내에 30% 초과의 SpA 비드 표면에 결합하는 한편, 이후에 첨가되는 MABp1-IgG3(MABp1의 Fab 및 인간 IgG3 Fc를 갖는 아이소타입-일치되는 음성 대조군)는 MABp1-IgG1과 사전-인큐베이션시킨 SpA 비드에 유의미하게 결합하지 않았다.
추가의 세트의 실험을 수행하여, 분화된 HL-60 세포에 의한 SA의 식세포작용을 촉진시키는 추가의 항-SpA Ab의 능력을 시험하였다. 이들 실험에서, 분화된 HL-60 세포를 pH-rodo-녹색 표지된 스타필로코커스 아우레우스 및 하기의 Ab 중 하나와 동시-인큐베이션시켰다: PA7.2-G3, PA4-G3, PA8-G3, PA15-G3, PA21-G3, PA27-G3, PA32-G3, PA37-G3 또는 MABp1. MABp1을 이들 실험에서 음성 대조군으로 사용하였다. 데이터는 시험된 항-SpA Ab의 모두가 분화된 HL-60 세포에 의하여 스타필로코커스 아우레우스의 옵소닌화 및 식세포작용을 촉진시킬 수 있었음을 보여준다(도 6).
추가의 바이오-층 간섭측정(ForteBio Octet Red 96 기기를 사용하여 행해짐) 실험을 수행하여, 7개의 추가의 항-SpA Ab(20 nM 항원을 사용하여 수행)의 KD를 결정하였다. 생성된 데이터는 PA7.2-G3이 1 x 10-12 M 미만의 KD를 갖고, PA4-G3이 5.38 x 10-12 M의 KD를 갖고, PA15-G3이 1 x 10-12 M 미만의 KD를 갖고, PA21-G3이 1 x 10-12 M 미만의 KD를 갖고, PA27-G3이 1 x 10-12 M 미만의 KD를 갖고, PA32-G3이 1 x 10-12 M 미만의 KD를 갖고, PA37-G3이 1 x 10-12 M 미만의 KD를 갖는 것을 보여주었다.
요약하면, 데이터는 본원에 제공되는 Ab가 SA의 세포벽 내의 SpA에 매우 높은 친화성으로 결합할 수 있고, 면역 세포에 의한 식세포작용을 촉진시키고, 그들의 Fc 도메인에 의해 SpA에 결합되는 인간 IgG의 존재하에 그렇게 행할 수 있음을 보여준다.
실시예 2. 마우스 균혈증/패혈증 모델에서의 모노클로널 항체 PA8의 생체내 생존 연구. 스타필로코커스 아우레우스 균혈증으로부터의 마우스의 생존을 예방적 용량의 PA8(실시예 1에 기재된 PA8-G3로 명명된 모노클로널 항체)을 사용하여 시험하였다.
암컷 Balb/C 마우스(6 내지 8주령)를 찰스 리버 래보러터리(Charles River Laboratory, NIH, Maryland)로부터 구입하였다. 도착시에, 마우스를 시험하고, 흡수 베딩(absorbent bedding)이 있는 케이지에 그룹으로 가두었다(10마리/케이지). 모든 마우스를 연구 동물의 관리 및 이용에 대한 NIH 지침에서 관찰되는 필요한 관리 표준하에 두었다.
PA8의 보호 효능을 2 x 107 CFU의 MRSA 균주 NR-46223의 정맥내 주사(i.v.)에 의해 유도되는 SA 패혈증 모델에서 조사하였다. MRSA 감염 3시간 전에 특정 용량(5 ㎎ 또는 lO ㎎) 또는 제0일 및 제3일의 각각 2회의 5 ㎎의 용량으로, 마우스를 PA8로 정맥내로 처치하였다. 대조군 마우스를 오직 제형 완충제만으로 처치하였다. 마우스를 10일 동안(1일 2회) 추적하고, 이때, 모든 잔류 마우스를 희생시켰다.
PA8/제형 완충제(0.1 ㎖)를 정맥내 투여하고 3시간 후에, 마우스를 스타필로코커스 아우레우스 균주 NR-46223(0.1 ㎖ 중 2xl07 CFU)의 단일의 정맥내(IV) 주사로 시험감염시켰다. 한 세트의 마우스에, 제0일 및 제3일에, 각각 2회의 5 ㎎의 용량을 제공하였다. 치료군 간의 상대적인 생존 시간의 유의미한 차이를 검출하였다. 도 7a 내지 도 7d를 참조하여, 5 ㎎(a) 또는 lO ㎎(b)의 단일의 용량 또는 제0일 및 제3일의 2회의 5 ㎎의 용량(c)의 mAb PA8의 수동의 투여(정맥내)는 스타필로코커스 아우레우스 패혈증(2 x 107 콜로니-형성 단위의 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 균주 NR-46223의 정맥내 주사에 의해 유도)에서 BALB/c 마우스의 생존을 용량 의존적 방식으로 제형 완충제 처치보다 유의미하게 더 높게 증가시켰다(그룹마다 10마리의 마우스). 섹션 (d)는 모든 상이한 처치를 사용한 생존을 하나의 그래프에 보여준다. 5 ㎎의 Mab PA8을 제공한 마우스의 50%(5/10)가 생존하였으며(p=0.016), 제형 완충제를 제공한 마우스의 10%(1/10)에 비하여(1/10), 각각 2회의 5 ㎎의 용량을 제공한 마우스의 60%(p=0.09) 및 10 ㎎의 mAb PA8을 제공한 마우스의 70%(7/10)(p=0.003)가 스타필로코커스 아우레우스 NR-46223으로의 박테리아 시험감염을 견뎌냈다. 동물 데이터의 통계적 분석을 Mantel-Cox(logrank) 시험과 함께 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 분석을 사용하여 행하였다. 이들 결과는 PA8이 스타필로코커스 아우레우스 MRSA 균주로의 치사 감염에 대하여 유의미한 수준의 보호를 제공하는 것을 명백하게 나타낸다.
실시예 3. 찰스 리버 래보러터리로부터의 암컷 Balb/C 마우스(그룹마다 10마리)에 MRSA(정맥내 3 X 107 CFU의 NR 46223)로 감염시키기 2시간 전에 상이한 준-최적의 용량의 PA8-G3(정맥내 경로를 통해 0 ㎎, 2.5 ㎎ 및 5 ㎎)와 함께 복강내 경로를 통해 0.5 ㎎의 반코마이신을 주사하였다. 마우스를 14일 동안 관찰하였다. 도 8a 내지 도 8c를 참조하여, 제14일에, PBS 처치된 마우스의 오직 10%만이 생존하였으며, 반코마이신 처치된 마우스의 30%가 생존하였다. 그러나, 2.5 ㎎의 PA8-G3을 반코마이신 처치와 함께 주사하는 경우, 동물의 60%가 생존하였으며(p=0.027), 5 ㎎의 PA8-G3를 반코마이신과 함께 주사하는 경우, 동물의 60%가 생존하였으며, 죽은 마우스는 더 낮은 용량보다 더 길게 생존하였다(p=0.016). 이러한 데이터는 준-최적의 용량의 반코마이신으로 동시-처치하는 경우, 준-효율적인 용량의 PA8-G3가 SA 매개의 균혈증으로부터 동물을 구제할 수 있음을 나타낸다. 동물 데이터의 통계적 분석을 Mantel-Cox(logrank) 시험과 함께 카플란-마이어 생존 분석을 사용하여 행하였다.
기타 구현예
본 발명이 본 발명의 상세한 설명과 함께 기재되는 한편, 전술한 설명이 본 발명을 예시하고, 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 그의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도되는 것이 이해되어야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형은 하기의 청구범위의 범주 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> XBIOTECH, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND PREVENTING STAPHYLOCOCCUS AUREUS INFECTIONS <130> TIPA171315-US-D1 <140> <141> <150> 62/115,665 <151> 2015-02-13 <150> 62/041,423 <151> 2014-08-25 <150> 62/007,242 <151> 2014-06-03 <160> 86 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <220> <223> Antigenic Peptide #5 <400> 1 Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Lys Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn 1 5 10 15 Lys Pro Gly Lys 20 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA8-G3 Heavy Chain CDR1 <400> 2 Thr Tyr Gly Met Ser 1 5 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA8-G3 Heavy Chain CDR2 <400> 3 Ser Ile Thr Gly Ser Gly Arg Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA8-G3 Heavy Chain CDR3 <400> 4 Ser Pro Ala Asp Ile Val Thr Gly Tyr Tyr Pro Trp Trp Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 5 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> 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Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 62 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 Heavy Chain CDR1 <400> 62 Asp Tyr Tyr Met Asp 1 5 <210> 63 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 Heavy Chain CDR2 <400> 63 Ser Ile Lys Ala Asp Gly Ser Glu Thr His Tyr Val Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 64 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 Heavy Chain CDR3 <400> 64 Asp Pro Gly Arg Arg Phe Asp Tyr 1 5 <210> 65 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 Heavy Chain Variable Domain <400> 65 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ala Gln 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Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Asp Pro Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro 225 230 235 240 Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro 245 250 255 Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro 260 265 270 Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 275 280 285 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 290 295 300 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 305 310 315 320 Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 325 330 335 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val 340 345 350 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 355 360 365 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 370 375 380 Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 385 390 395 400 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 405 410 415 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly 420 425 430 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp 435 440 445 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 450 455 460 Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 465 470 475 480 Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 67 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 Light Chain CDR1 <400> 67 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 68 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 Light Chain CDR2 <400> 68 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 69 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 Light Chain CDR3 <400> 69 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 70 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 Light Chain Variable Domain <400> 70 Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 71 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA32-G3 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Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro 210 215 220 Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser 225 230 235 240 Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys 245 250 255 Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp 260 265 270 Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 275 280 285 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 290 295 300 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 305 310 315 320 Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 325 330 335 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg 340 345 350 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 355 360 365 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 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<211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA37-G3 Light Chain Variable Domain <400> 80 Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 81 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> PA37-G3 Light Chain <400> 81 Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 82 <211> 21 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <220> <223> Antigenic Peptide #1 <400> 82 Gly Glu Ala Lys Lys Leu Asn Glu Ser Gln Ala Pro Lys Ala Asp Asn 1 5 10 15 Asn Phe Asn Lys Glu 20 <210> 83 <211> 16 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <220> <223> Antigenic Peptide #2 <400> 83 Pro Asn Leu Asn Glu Glu Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu Lys 1 5 10 15 <210> 84 <211> 21 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <220> <223> Antigenic Peptide #3 <400> 84 Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Ala Asp Asn 1 5 10 15 Lys Phe Asn Lys Glu 20 <210> 85 <211> 20 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <220> <223> Antigenic Peptide #4 <400> 85 Lys Glu Ile Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro 1 5 10 15 Lys Glu Glu Asp 20 <210> 86 <211> 520 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <220> <223> Protein A <400> 86 Met Met Thr Leu Gln Ile His Thr Gly Gly Ile Asn Leu Lys Lys Lys 1 5 10 15 Asn Ile Tyr Ser Ile Arg Lys Leu Gly Val Gly Ile Ala Ser Val Thr 20 25 30 Leu Gly Thr Leu Leu Ile Ser Gly Gly Val Thr Pro Ala Ala Asn Ala 35 40 45 Ala Gln His Asp Glu Ala Gln Gln Asn Ala Phe Tyr Gln Val Leu Asn 50 55 60 Met Pro Asn Leu Asn Ala Asp Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu 65 70 75 80 Lys Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Val Leu Gly Glu Ala Gln Lys 85 90 95 Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Ala Asp Ala Gln Gln Asn Asn Phe 100 105 110 Asn Lys Asp Gln Gln Ser Ala Phe Tyr Glu Ile Leu Asn Met Pro Asn 115 120 125 Leu Asn Glu Ala Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu Lys Asp Asp 130 135 140 Pro Ser Gln Ser Thr Asn Val Leu Gly Glu Ala Lys Lys Leu Asn Glu 145 150 155 160 Ser Gln Ala Pro Lys Ala Asp Asn Asn Phe Asn Lys Glu Gln Gln Asn 165 170 175 Ala Phe Tyr Glu Ile Leu Asn Met Pro Asn Leu Asn Glu Glu Gln Arg 180 185 190 Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu Lys Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn 195 200 205 Leu Leu Ser Glu Ala Lys Lys Leu Asn Glu Ser Gln Ala Pro Lys Ala 210 215 220 Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Gln Gln Asn Ala Phe Tyr Glu Ile Leu 225 230 235 240 His Leu Pro Asn Leu Asn Glu Glu Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser 245 250 255 Leu Lys Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys 260 265 270 Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Ala Asp Asn Lys Phe Asn Lys 275 280 285 Glu Gln Gln Asn Ala Phe Tyr Glu Ile Leu His Leu Pro Asn Leu Thr 290 295 300 Glu Glu Gln Arg Asn Gly Phe Ile Gln Ser Leu Lys Asp Asp Pro Ser 305 310 315 320 Val Ser Lys Glu Ile Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln 325 330 335 Ala Pro Lys Glu Glu Asp Asn Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Asn 340 345 350 Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Asn 355 360 365 Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Lys 370 375 380 Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Asn Lys 385 390 395 400 Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn 405 410 415 Lys Pro Gly Lys Glu Asp Gly Asn Gly Val His Val Val Lys Pro Gly 420 425 430 Asp Thr Val Asn Asp Ile Ala Lys Ala Asn Gly Thr Thr Ala Asp Lys 435 440 445 Ile Ala Ala Asp Asn Lys Leu Ala Asp Lys Asn Met Ile Lys Pro Gly 450 455 460 Gln Glu Leu Val Val Asp Lys Lys Gln Pro Ala Asn His Ala Asp Ala 465 470 475 480 Asn Lys Ala Gln Ala Leu Pro Glu Thr Gly Glu Glu Asn Pro Phe Ile 485 490 495 Gly Thr Thr Val Phe Gly Gly Leu Ser Leu Ala Leu Gly Ala Ala Leu 500 505 510 Leu Ala Gly Arg Arg Arg Glu Leu 515 520

Claims (7)

  1. 대상체에서 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염의 치료 또는 스타필로코커스 아우레우스 감염의 발병 위험 감소를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용되는 담체 및 그의 Fab 영역 파라토프를 통해 1 x 10-10 M 미만의 KD로 스타필로코커스 아우레우스 단백질 A(SpA)에 특이적으로 결합하는 정제된 모노클로널 항체를 포함하고, 상기 모노클로널 항체가 그의 Fc 영역을 통해 스타필로코커스 아우레우스 박테리아 상의 SpA에 결합된 인간 IgG 면역글로불린을 대신할 수 있는 것인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 모노클로널 항체가 인간 또는 인간화 IgG3 모노클로널 항체인 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 모노클로널 항체가 그의 Fc 영역을 통해 SpA에 결합하는 적어도 1 mg/ml의 IgG 면역글로불린의 존재하에서 SpA-발현 스타필로코커스 아우레우스 박테리아의 옵소닌화를 매개할 수 있는 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 스타필로코커스 아우레우스 감염이 균혈증인 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 스타필로코커스 아우레우스 감염이 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스에 의해 야기되는 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 모노클로널 항체가 정맥 내로 대상체에 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 반코마이신이 모노클로널 항체와 함께 대상체에 동시-투여되는 것인, 약제학적 조성물.

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