CN108355034A - 一种用于治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂及其制备方法，所述中药制剂由墨旱莲、海马、黑芝麻、山药、熟地黄、阿胶、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草制成，采用补肾舒肝、滋阴补血的治疗方法，并对补肾药味进行了筛选，在有效缓解多囊卵巢综合征所存在的肾虚不足，蕴育乏力的基础上，避免了进一步加剧多囊卵巢综合征患者的性激素失衡，除可发挥促进卵泡发育，促进排卵的作用外，还可以纠正子宫内膜容受性受损情况，促进受精卵着床，可有效治疗多囊卵巢综合征着床障碍。

Description

一种用于治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂及其制备 方法

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种用于治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂及其制备方法。

背景技术

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是以雄激素过多和持续无排卵为主要病理特征的疾病，与生殖和代谢异常相关的内分泌失调综合征，临床症状有月经紊乱、闭经、不孕、多毛、痤疮等。PCOS导致的不孕症在育龄女性无排卵性不孕中占比超过60％，并且妊娠后早期流产率也高达30％-50％，是育龄女性不孕的最主要原因。西医针对于PCOS的治疗，多使用克罗米芬等促排卵药物，通过阻断雌激素的正、负反馈作用，降低黄体生成素的分泌，减少雄激素的合成和释放，增加卵泡刺激素分泌，促进卵泡发育。但PCOS患者除表现为持续无排卵外，其子宫内膜容受性往往受损，表现为子宫内膜厚度、容积和子宫内膜下血流减少，子宫内膜间质的异常等。单纯使用促排卵药物，虽然有助于缓解多囊卵巢综合征导致的持续无排卵症状，起到一定的治疗作用，但对于多囊卵巢综合征的子宫内膜容受性并无治疗效果，促排卵治疗后的低妊娠率、高流产率与受精卵的着床障碍密切相关，因此，单纯使用促排卵药物对于PCOS导致的不孕的治疗效果有限，且长期使用促排卵药物容易发生卵巢过度刺激综合征，妊娠并发症的发生率升高，从而无法有效治疗多囊卵巢综合症。

中医中并无多囊卵巢综合征的病名记载，按照多囊卵巢综合征所具有的临床症状划分，其属于中医“闭经”、“不孕”、“月经不调”等范畴。中医认为，肾、肝、脾的功能失调，病理性的痰、瘀是导致不孕的主要原因。肾虚不足，蕴育乏力，导致了卵泡发育迟缓，痰湿蕴阻，使卵巢呈多囊样变化，而气虚导致推动不足，会导致卵泡的排除困难。《素问·奇病论》云：“胞络者，系于肾”，是指肾与胞宫通过经络相联系，肾的生理功能影响胞宫的受孕功能。“夫精者，生之本也”，是指肾中所藏之精,是生殖发育的来源，精生血化气，为胞宫的胎孕提供必要的营养。肾所藏之精满溢，则化血之源充足，使得胞宫得以滋养，从而易于促进胎孕。反之，肾所藏之精乏源则导致胞宫难以摄精容物，从而无法顺利胎孕。血属阴，为精微物质所化生,其能滋润、濡养胞宫,为胎孕提供物质根本。因此，中医对于不孕的治疗往往采用补肾、化痰、祛瘀、活血之法，且往往以补肾作为多囊卵巢综合征治疗的根本，如补肾安胎方、补肾方、补肾化痰祛瘀方等，且往往采用淫羊藿、仙灵脾、菟丝子、肉苁蓉等补肾类药物，但现代病理研究表明，多囊卵巢综合征往往表现为高雄激素血症。虽然适当的雄激素有利于卵泡的发育，但当雄激素分泌过量时，则可引起被膜纤维化增厚，抑制卵泡发育，加速卵泡的闭锁，从而导致卵巢囊性增大和慢性无排卵。而采用补肾法治疗多囊卵巢综合征时，可能会加重多囊卵巢综合征所本已存在的高雄激素血症，从而使得治疗效果不佳，甚至可能导致病情的加重。使用红花、桃仁、丹参等活血类药物虽然有助于缓解多囊卵巢综合症中的子宫内膜厚度、容积和子宫内膜下血流减少等症状，有利于受精卵的着床，但也会导致流产率的升高，因此，现有的针对于多囊卵巢综合症的补肾、化痰、祛瘀、活血的治疗方法虽然取得了一定的治疗效果，但药味选择上仍存在较多不足之处，无法全面、有效的治疗多囊卵巢综合征导致的不孕。

本申请发明人在深入研究了多囊卵巢综合征导致不孕的病机的基础上，对现有多囊卵巢综合征的治疗方法予以改进，提供了一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂。

发明内容

本发明提供了一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂及其制备方法。

一方面，本发明提供了一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，其特征在于由以下中药制成：墨旱莲、海马、黑芝麻、山药、熟地黄、阿胶、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草。

优选的，所述治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，由以下重量份的中药制成：墨旱莲10-20、海马10-20、黑芝麻10-20、山药10-15、熟地黄5-10、阿胶5-10、女贞子5-10、陈皮5-10、黄芪5-10、炙甘草5-10。

优选的，所述治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，由以下重量份的中药制成：墨旱莲18、海马18、黑芝麻18、山药12、熟地黄8、阿胶8、女贞子7、陈皮8、黄芪6、炙甘草6。

本发明治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，以墨旱莲滋补肝肾，海马补肾，黑芝麻补肝肾、益精血为君药，山药补脾肾，熟地黄补肾生血，黄芪益气为臣药，阿胶滋阴补血，女贞子养阴益肾、补气舒肝，陈皮理气健脾、化痰为佐药，炙甘草调和诸药，为使药。

墨旱莲，为菊科植物鳢肠的全草，味甘酸，性凉，入肝、肾经，具有补肾、益阴的功效，用于治疗吐血、活血、便血、白发。

海马，为海龙科动物线纹海马、刺海马、三斑海马、大海马等同科海马除去内脏后的全体，味干咸，性温，入肝、肾经，具有温肾壮阳、散结消肿的功效，常用于治疗阳痿遗精、宫冷不孕、跌打损伤、肾虚喘逆，现代研究表明海马还具有性激素样作用，可使子宫及卵巢重量增加。

黑芝麻，为脂麻科植物脂麻的种子，味甘、性平，入肝、肾、大肠经，具有补肝肾、益精血的功效，常用于治疗头晕眼花、耳鸣耳聋、须发早白、肠燥便秘等症。

山药，为薯蓣科植物山药的干燥根茎，味甘，性平，入手、足太阴二经，具有滋养强壮，助消化，止泻的功效，常用于治疗脾虚腹泻、肺虚咳嗽等症。

熟地黄，为玄参科植物地黄的根茎，经加工蒸晒而成，味甘、性微温，入足三阴经，具有滋阴、补血的功效，常用于治疗阴虚血少、腰膝痿弱、遗精、崩漏、月经不调、消渴、耳聋目昏等症。

阿胶，为马科动物驴的皮经去毛后熬制而成，味甘，性平，入手太阴、足少阴、厥阴经，具有滋阴补血、安胎的功效，常用于治疗血虚、虚劳咳嗽、月经不调、崩中、胎漏等症。

女贞子，为木犀科植物女贞的果实，味苦，性平，入肝、肾经，具有补肝肾、强腰膝的功效，常用于治疗头晕、目花、腰膝酸软、须发早白等症。

陈皮，为云香科植物橘的干燥成熟果皮，味苦、辛，性温，入肺、脾经，具有理气健脾、燥湿化痰的功效，常用于治疗脘腹胀满、食少吐泄、咳嗽痰多等症。

黄芪，为豆科植物蒙古黄芪的根，味甘，性温，入肺、脾、肝、肾经，具有补气固表，脱毒排脓，利尿、生肌的功效，常用于治疗气虚乏力、久泻脱肛、子宫脱垂等症。

炙甘草，为豆科植物甘草的根和根茎的蜜制炮制品，味甘，性平，入胃、心、肺、脾经，具有补脾益气、润肺止咳、清热解毒、缓解止痛、缓和药性的功效，常用于治疗脾胃虚弱、倦怠乏力等症。

本发明治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，为口服药物组合物，添加药学上可接受的辅料后可制备成胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂等，优选的，本发明所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂，更优选的，本发明所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂为胶囊剂、颗粒剂。

再一个方面，本发明提供一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)备料：按照处方称取各原料药；

(2)粉碎：选择处方量的海马、阿胶粉碎为细粉后，过20-30目筛，得粉料1，备用；

(3)提取：选择处方量的墨旱莲、黑芝麻、山药、熟地黄、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草，粉碎过10-20目筛，加入药量3-6倍量60％-80％乙醇回流提取两次，每次0.5-2h，提取液滤过，合并，减压浓缩后冷冻干燥后粉碎，过20-30目筛，得粉料2；

(4)混合：将粉料1与粉料2混合后，添加药学上可接受的辅料后制备成中药制剂。

优选的，步骤(2)中粉碎过30目筛；步骤(3)中选择处方量的墨旱莲、黑芝麻、山药、熟地黄、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草，粉碎过20目筛，加入药量5倍量75％乙醇回流提取两次，每次1h，提取液滤过，合并，减压浓缩后冷冻干燥后粉碎，过30目筛，得粉料2。

本发明的有益效果：

本发明在深入研究了多囊卵巢综合征着床障碍的病机的基础上，确定采用补肾舒肝、滋阴补血的治疗方法，并对补肾药味进行了筛选，在有效缓解多囊卵巢综合征所存在的肾虚不足，蕴育乏力的基础上，避免了进一步加剧多囊卵巢综合征患者的性激素失衡，除可发挥促进卵泡发育，促进排卵的作用外，还可以纠正子宫内膜厚度、容积和子宫内膜下血流减少，子宫内膜间质异常等子宫内膜容受性受损情况，提高子宫内膜容受性，促进受精卵着床，从而对多囊卵巢综合征导致的着床障碍具有明显的治疗效果，且还具有安胎的作用，可明显降低多囊卵巢综合征所导致的高流产率，从而可有效治疗多囊卵巢综合征着床障碍，提高其妊娠率。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是本发明进一步的限定，本发明可以按发明内容所述的任一方式实施。

实施例1：一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药胶囊

墨旱莲180g、海马180g、黑芝麻180g、山药120g、熟地黄80g、阿胶80g、女贞子70g、陈皮80g、黄芪60g、炙甘草60g，按照以下步骤制备：

(1)备料：按照处方称取各原料药；

(2)粉碎：选择处方量的海马、阿胶粉碎为细粉后，过30目筛，得粉料1，备用；

(3)提取：选择处方量的墨旱莲、黑芝麻、山药、熟地黄、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草，粉碎过20目筛，加入药量5倍量75％乙醇回流提取两次，每次1h，提取液滤过，合并，减压浓缩后冷冻干燥后粉碎，过30目筛，得粉料2；

(4)混合：将粉料1与粉料2混合后，添加药学上可接受的辅料后制备成中药胶囊。

实施例2：一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药片剂

墨旱莲200g、海马200g、黑芝麻200g、山药150g、熟地黄100g、阿胶100g、女贞子100g、陈皮100g、黄芪100g、炙甘草100g，按照以下步骤制备：

(1)备料：按照处方称取各原料药；

(2)粉碎：选择处方量的海马、阿胶粉碎为细粉后，过30目筛，得粉料1，备用；

(3)提取：选择处方量的墨旱莲、黑芝麻、山药、熟地黄、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草，粉碎过20目筛，加入药量5倍量75％乙醇回流提取两次，每次1h，提取液滤过，合并，减压浓缩后冷冻干燥后粉碎，过30目筛，得粉料2；

(4)混合：将粉料1与粉料2混合后，添加药学上可接受的辅料后制备成中药片剂。

实施例3：一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药颗粒剂

墨旱莲100g、海马100g、黑芝麻100g、山药100g、熟地黄50g、阿胶50g、女贞子50g、陈皮50g、黄芪50g、炙甘草50g，按照以下步骤制备：

(1)备料：按照处方称取各原料药；

(2)粉碎：选择处方量的海马、阿胶粉碎为细粉后，过30目筛，得粉料1，备用；

(3)提取：选择处方量的墨旱莲、黑芝麻、山药、熟地黄、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草，粉碎过20目筛，加入药量5倍量75％乙醇回流提取两次，每次1h，提取液滤过，合并，减压浓缩后冷冻干燥后粉碎，过30目筛，得粉料2；

(4)混合：将粉料1与粉料2混合后，添加药学上可接受的辅料后制备成中药颗粒剂。

对比例1：一种补肾化痰活血胶囊

熟地黄30g、仙灵脾、补骨脂各20g，皂角刺、山慈菇各15g，山药，陈皮各12g，香附、桃仁各10g。

上方加水300mL，煎煮1h，过滤后得滤液1备用，滤渣再次加水300mL，煎煮1h，过滤后得滤液2，将滤液1、2混合后浓缩成25℃时相对密度为1.02-1.05的中药浸膏。

对比例2：一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药胶囊

仙灵脾180g、海马180g、黑芝麻180g、山药120g、熟地黄80g、阿胶80g、女贞子70g、陈皮80g、黄芪60g、炙甘草60g，按照实施例1方法制备成中药胶囊。

对比例3：一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药胶囊

淫羊藿180g、海马180g、黑芝麻180g、山药120g、熟地黄80g、阿胶80g、女贞子70g、陈皮80g、黄芪60g、炙甘草60g，按照实施例1方法制备成中药胶囊。

效果例1：本发明中药制剂对多囊卵巢综合征的治疗效果

1实验材料

脱氢表雄酮(DHEA)、芝麻油、实施例1中药胶囊、对比例1-3中药胶囊。

2实验方法

21龄雌性Wister大鼠100只，每日一次于颈背部皮下注射脱氢表雄酮0.6mg/100g的芝麻油溶液0.2mL，连续注射20天，选择阴道上皮细胞持续呈角化状态的大鼠50只，随机分为5组，具体为模型组、实施例1组、对比例1-3组，每天灌胃1次，连续灌胃20天，其中模型组灌胃生理盐水10mL/Kg体重，实施例1组与对比例1-3组灌胃相应的中药制剂10g生药/Kg的生理盐水混悬液10mL/Kg体重。通过观察阴道上皮细胞状态，确定灌胃第10-20天期间各组大鼠阴道上皮细胞恢复性周期性变化情况，具体实验结果见表1。

3数据处理

实验数据采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，各组数据均以表示。所得数据作方差齐性试验后作t检验，P<0.05有统计学意义。

4实验结果

表1中药制剂对多囊卵巢综合征的治疗效果

表1实验结果显示了灌胃20天后，模型组大鼠仅有3只恢复阴道上皮细胞的性周期变化，而实施例1组中药则显示了优异的促进多囊卵巢综合征大鼠阴道上皮细胞的恢复性周期变化的效果，10只大鼠中有9只已经恢复了阴道上皮细胞的周期性变化，且其效果显著优于对比例1组，表明了本发明中药制剂相对于本领域现有的补肾化痰活血胶囊针对于多囊卵巢综合征具有更优的治疗效果，而将本发明药剂中的墨旱莲替换为仙灵脾或淫羊藿后的对比例2-3组，虽然也显示了一定的多囊卵巢综合征的治疗作用，但治疗效果相对于本发明实施例1组中药制剂明显减弱。

效果例2：本发明中药制剂对着床障碍大鼠子宫内膜容受性的影响

1实验材料

米非司酮、实施例1中药胶囊、对比例1-3中药胶囊。

2实验方法

未交配雌性Wister大鼠120只，体重240±10g，雄性Wister大鼠60只，体重280±10g，将雌性大鼠与雄性大鼠以2：1比例合笼正常饲养，次日对雌性大鼠进行阴道涂片检查，其中选择显微镜发现精子的雌性大鼠60只，随机分为空白组、模型组、实施例1组、对比例1-3组，其中空白组皮下注射生理盐水1mL/Kg，其他各组大鼠均皮下注射米非司酮5mg/Kg的生理盐水溶液1mL/Kg，并记为妊娠第1天。从妊娠第一天开始空白组、模型组灌胃生理盐水5mL/Kg体重，每天灌胃2次，间隔4h，连续灌胃5天。实施例1组、对比例1-3组灌胃相应中药的生理盐水混悬液10g生药/Kg体重，5mL/Kg体重，每天灌胃2次，间隔4h，连续灌胃5天。灌胃结束后观察并记录各组大鼠的胚泡着床数，具体实验结果见表2。

3数据处理

实验数据采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，各组数据均以表示。所得数据作方差齐性试验后作t检验，P<0.05有统计学意义。

4实验结果

表2本发明中药制剂对着床障碍大鼠子宫内膜容受性的影响

##与空白组比较P<0.01,**与模型组比较P<0.01,*与模型组比较P<0.05.

表2实验结果显示了模型组雌性Wister大鼠胚泡着床数相对于空白组明显减少，表明皮下注射米非司酮可导致子宫内膜容受性受损，而实施例1组Wister雌性大鼠在灌胃本发明实施例1的中药制剂后胚泡着床数相对于模型组明显增多，表明本发明中药制剂对于米非司酮所致着床障碍具有明显改善效果，且其效果明显优于本领域现有的补肾化痰活血胶囊。将本发明中药制剂中的墨旱莲替换为仙灵脾、淫羊藿后，对比例2-3组中药制剂虽然相对于模型组大鼠的胚泡着床数均显示了一定程度的增多，但均明显弱于本发明实施例1组中药制剂，表明本发明通过选择补肾类药物取得了显著的治疗着床障碍的治疗效果。

以上实施例仅为本发明的例举，以本发明治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药技术方案均落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，其特征在于由以下中药制成：墨旱莲、海马、黑芝麻、山药、熟地黄、阿胶、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草。

2.根据权利要求1所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，其特征在于以下重量份的中药制成：墨旱莲10-20、海马10-20、黑芝麻10-20、山药10-15、熟地黄5-10、阿胶5-10、女贞子5-10、陈皮5-10、黄芪5-10、炙甘草5-10。

3.根据权利要求2所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，其特征在于以下重量份的中药制成：墨旱莲18、海马18、黑芝麻18、山药12、熟地黄8、阿胶8、女贞子7、陈皮8、黄芪6、炙甘草6。

4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，其特征在于所述中药制剂为口服药物组合物。

5.根据权利要求4所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，其特征在于所述口服药物组合物选自胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂。

6.根据权利要求5所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂，其特征在于所述口服药物组合物选自胶囊、片剂、颗粒剂。

7.权利要求1-6任一项所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)备料：按照处方称取各原料药；

(2)粉碎：选择处方量的海马、阿胶粉碎为细粉后，过20-30目筛，得粉料1，备用；

(3)提取：选择处方量的墨旱莲、黑芝麻、山药、熟地黄、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草，粉碎过10-20目筛，加入药量3-6倍量60％-80％乙醇回流提取两次，每次0.5-2h，提取液滤过，合并，减压浓缩后冷冻干燥后粉碎，过20-30目筛，得粉料2；

(4)混合：将粉料1与粉料2混合后，添加药学上可接受的辅料后制备成中药制剂。

8.根据权利要求7所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中粉碎过30目筛。

9.根据权利要求7所述的治疗多囊卵巢综合征着床障碍的中药制剂的制备方法，其特征在于步骤(3)中选择处方量的墨旱莲、黑芝麻、山药、熟地黄、女贞子、陈皮、黄芪、炙甘草，粉碎过20目筛，加入药量5倍量75％乙醇回流提取两次，每次1h，提取液滤过，合并，减压浓缩后冷冻干燥后粉碎，过30目筛，得粉料2。