CN104162094B - 一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中医药领域，具体涉及一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其药物制剂。本发明的中药组合物由如下重量份的原料药组成：北苍术6‑15份，六神曲6‑15份，香附6‑15份，姜半夏6‑15份，茯苓6‑15份，当归9‑30份，枸杞子10‑30份，桑椹子10‑20份，郁金6‑15份，玫瑰花6‑15份，皂角刺10‑30份，夏枯草10‑30份，海藻10‑30份，石菖蒲10‑30份，蓬莪术10‑20份，川牛膝10‑20份，炒黄芩9‑15份。本发明的中药组合物能够有效治疗肥胖型多囊卵巢综合征且副作用小、复发率低。

Description

一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其药物制剂

技术领域

本发明涉及中药组合物领域，具体涉及一种用于治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其药物制剂。

背景技术

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的一种多因性、临床表现多态性、内分泌代谢紊乱性疾病，于1935年首次由Stein和Leventhal提出，又称Stein-Leventhal综合征(S-L综合征)，是以高雄激素血症(Hyperandrogenism HA)和/或高胰岛素血症(Hyperinsulinism HI)为主要特征的一种复杂的遗传异质性疾病。PCOS临床表现多样，如月经不调、稀发排卵、不孕、多毛、痤疮、肥胖等，并可引起多种近远期并发症，如妊娠综合征、代谢综合征以及心血管疾病、肿瘤等。其发病率占育龄期妇女的6～10％，占不排卵妇女的80～85％，严重困扰着育龄期女性的健康。

肥胖是PCOS的一个重要临床表现。有临床研究报道，50％以上的PCOS患者有肥胖，腰臀围比值(WHR)＞0.85，其肥胖类型多为男性型肥胖。现代医学研究显示，PCOS患者肥胖症状的发生与PCOS疾病的发生发展互为因果。PCOS患者体内增多的游离睾酮可增强α-肾上腺素的抗脂肪分解作用，从而导致脂肪积聚；另外，体内大量雄激素时，性激素结合球蛋白表达水平下降，增加的游离雄激素与脂肪组织中的雄激素受体相结合，使脂肪细胞分裂、脂肪生长、甘油三酯(TG)贮藏。而腹部和脏器脂肪的积聚也可进一步导致高雄激素血症的发生，两者相互作用，相互促进以致恶性循环。

多囊卵巢综合征，中医学古籍中根据其临床表现也可以归属于“月经病”，“不孕症”以及“症瘕”等病症的某些症候范畴。多囊卵巢综合征的临床证型多样，根据辨证论治可以将其分为肝经湿热型、痰湿瘀阻型，肾虚血瘀型等。其中痰湿瘀阻型PCOS患者主要表现为月经稀发或迟闭、量 少色淡，其人多体型肥胖、苔腻脉滑或伴咳喘痰多、肢节酸重等。中医学认为肥胖型PCOS的基本病机是以痰湿阻滞为本、瘀血内停为标。《景岳全书·杂证谟》：“五脏之病，虽俱能生痰，然无不由乎脾肾，盖脾主湿，湿动则为痰；肾主水，水泛亦有痰。故痰之化，无不在脾；而痰之本，无不在肾。所以凡是痰证，非此即彼，必与二脏有涉。”脾主运化水湿，肾主水，肾阳虚衰，脾失温煦，水湿失运聚而成痰，痰浊阻滞胞宫；或寒湿外袭，脾肾之阳被困，气化失司，水湿潴留，积而成痰，阻滞胞宫，冲任不通，月事不调。《丹溪心法》、《金匾钩玄》中明确阐述了“但凡妇人痰多体质，大都为体肥气虚，痰多可致月经色淡、过期，经血不及期而下多或经闭不行。”《景岳全书·杂证谟》：“水湿内停，聚液成痰，痰湿壅滞冲任，致月经后期、闭经、不孕。”指出痰湿不仅是PCOS疾病的病理的产物，而且还是PCOS重要的致病因素。肥胖属中医痰湿范畴，所以肥胖型PCOS患者除月经量少色淡、月经后期甚或闭经外常伴有口腻，脘腹痞满，口淡不渴，恶心欲呕等痰湿阻滞症状。

在治疗学方面，目前尚未形成一套理想的治疗方案。西医有腹腔镜下卵巢穿刺术、药物促排卵以及药物抗雄激素、增强胰岛素敏感性等治疗措施。然而这些治疗手段多是阶段性干预行为，且手术创伤大，药物治疗效果有限，对远期并发症的发生无积极的预防作用，此外还有副作用大，不能长期服用，停药后复发率高等弊端。因此不是PCOS患者的最佳选择。

中医药在治疗PCOS方面具有一定的优越性，不仅可以多途径、多靶点调节PCOS患者的内分泌水平，恢复卵巢功能，促进排卵，有利于妊娠，而且副作用小，无药物依赖性，安全性较好。

目前尚无文献报道副作用小、停药后不容易复发的治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其药物制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种副作用小、停药后不容易复发的治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其药物制剂。

本发明人在长期的临床实践中发现，由北苍术，六神曲，香附，姜半夏，茯苓，当归，枸杞子等药物组成的中药组合物重在补肾健脾、豁痰祛湿，辅以理气活血化瘀，可明显调节肥胖型PCOS患者的内分泌及代谢水 平，显著改善其临床症状。进一步地，本发明人确认本发明的组方，通过多途径、多靶点降解脂肪，促使卵巢功能恢复，促进卵泡生长发育，诱发排卵，临床应用于治疗PCOS，尤其是肥胖型PCOS具有良好的效果。

本发明的第一方面，提供了一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物，该中药组合物是由如下重量份的原料药组成：

北苍术6-15份，六神曲6-15份，香附6-15份，姜半夏6-15份，

茯苓6-15份，当归9-30份，枸杞子10-30份，桑椹子10-20份，

郁金6-15份，玫瑰花6-15份，皂角刺10-30份，夏枯草10-30份，

海藻10-30份，石菖蒲10-30份，蓬莪术10-20份，川牛膝10-20份，

炒黄芩9-15份。

进一步地，本发明的优选的中药组合物是由如下重量份的原料药组成：

北苍术15份，六神曲12份，香附15份，姜半夏12份，

茯苓12份，当归15份，枸杞子12份，桑椹子15份，

郁金12份，玫瑰花12份，皂角刺15份，夏枯草15份，

海藻15份，石菖蒲15份，蓬莪术15份，川牛膝15份，

炒黄芩12份。

本发明的第二方面，还提供了上述的治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物作为活性成份的药物制剂，该药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型。

所述的治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物作为活性成分的药物制剂，该药物制剂是颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、口服液或滴丸剂。

本发明的药物制剂可用以下方法制备得到：

(A)称取所述各药材组份，混合，获得混合物；

(B)在所述混合物中加入药学上可接受的载体，采用本领域常规制备方法制得。

本发明的第三方面，是提供了上述的中药组合物和药物制剂在制备治疗肥胖型多囊卵巢综合征的药物或保健食品中的应用。

本发明的给药量是治疗有效量，例如每天约2克/千克体-约5.5克/千克体重，较佳的剂量是约3克/千克体重-约4克/千克体重。一般用药时间为1-9月，较佳的为3-6月，更佳的为4-5月。当然，用药时间还要考虑给药 途径、病人健康状况，这些都是熟练医师技能范围之内的。此外，本发明的中药组合物还可与其他治疗剂一起使用。

本发明所述的肥胖型多囊卵巢综合征是现代医学病名，主要表现为月经不调、稀发排卵或无排卵、不孕、多毛、痤疮、肥胖等，并可引起多种近远期并发症，如妊娠综合征、代谢综合征以及心血管疾病、肿瘤等。祖国医学将其归属于“月经后期”、“月经过少”、“闭经”、“不孕症”、“崩漏”、“癥瘕”等妇科疾病范畴。其病位在下焦，小腹两侧，胞络为病，其病因病机复杂，历代医家多认为肥胖型多囊卵巢综合征的病机多为脾肾不足，痰湿瘀阻，故临床多以补肾健脾、豁痰祛湿、理气化瘀为主要治疗原则。本发明以此原则为依据，制备的中药组合物经长期临床实践证明可以显著改善患者的临床症状，且毒副作用小，复发率低，为肥胖型多囊卵巢综合征患者提供一种更好的治疗方式。

本发明的组方中北苍术、茯苓、姜半夏、六神曲组合成君药，枸杞子、桑葚子、皂角刺、夏枯草、海藻、石菖蒲、蓬莪术、川牛膝、炒黄芩组合成臣药，当归、香附、郁金、玫瑰花合成佐药。

本发明的组方中各项药物的性味、归经和功用，及常用重量如下：

北苍术：为菊科多年生草本植物茅苍术根茎。味辛、苦，性温，归脾、胃经。功效：燥湿健脾、祛风散寒、明目等。主治脘腹胀满，泄泻，水肿，脚气痿蹙，风湿痹痛、风寒感冒、雀目夜盲等症。常用量：6～20g。

六神曲：为辣蓼、青蒿、杏仁等药加入面粉或麸皮混和后，经发酵而成的曲剂。味甘、辛，性温，归脾、胃经。功效：健脾和胃，消食调中。主治：脾胃虚弱，饮食停滞，胸痞腹胀，小儿食积、呕吐泻痢等症。用法与用量：6～15g，水煎服，或粉碎后入茶、丸、散等制剂用。

香附：原名“莎草”，多年生草本植物。味辛、微苦、甘，性平。归肝、三焦经。功效：理气解郁，调经止痛，安胎。主治：月经不调，脘腹痞满疼痛，经闭痛经，崩漏带下，胎动不安。常用量：6～20g。

姜半夏：天南星科植物半夏浸泡至口尝稍有麻辣感后，另取生姜切片煎汤，加白矾与半夏共煮透晾干而得。味辛，性温，有毒。归脾、胃、肺经。功效：降逆止呕。主治：呕吐反胃，胸脘痞闷，梅核气等症。常用量：3～15g。

茯苓：为多孔菌科真菌茯苓的菌核。味甘、淡，性平，归心、脾、肾 经。功效：利水渗湿，健脾化痰，宁心安神.主治：可治小便不利、水肿胀满、痰饮咳逆、呕逆、恶阻、泄泻、遗精、淋浊、惊悸、健忘等症。常用量：9～30g。

当归：为伞形科植物当归的干燥根。味甘、辛，性温，归肝、心、脾经。功效:补血活血，调经止痛，润肠通便。主治:用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。常用量:6～30g。

枸杞子：为本品为茄科植物宁夏枸杞的干燥成熟果实。味甘，性平，归肝、肾经。功能与主治：滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。常用量：6～30g。

桑椹子：又名乌椹、文武实、黑椹、桑枣、桑葚子、桑果。味甘、酸，性寒，归肝、肾经。功能主治：滋阴养血、生津、润肠。主治肝肾不足和血虚精亏的头晕目眩；腰酸耳鸣；须发早白；失眠多梦；津伤口渴；消渴；肠燥便秘。用法用量：内服：煎汤，10～30g；或熬膏、浸酒、生啖；或入九、散。外用：适量，浸水洗。

郁金：本品为姜科植物温郁、姜黄、广西莪术或蓬莪术的干燥块根。前两者分别习称“温郁金”和“黄丝郁金”，其余按性状不同习称“桂郁金”或“绿丝郁金”。味辛、苦，性寒，归肝、心、肺经。功效:行气化瘀，清心解郁，利胆退黄。主治:用于经闭痛经，胸腹胀痛、刺痛，热病神昏，癫痫发狂，黄疸尿赤。用法用量:3～15g。

玫瑰花：本品为蔷薇科植物玫瑰的干燥花蕾。味甘、微苦，性温，归肝、脾经。功能与主治：行气解郁，和血，止痛。用于肝胃气痛，食少呕恶，月经不调，跌扑伤痛。用法与用量：1.5～30g。

皂角刺：本品为豆科植物皂荚的干燥棘刺。味辛，性温。归肝、胃经。功效:消肿托毒，排脓，杀虫。主治:用于痈疽初起或脓成不溃；外治疥癣麻风。用法用量:3～30g。外用适量，醋蒸取汁涂患处。

夏枯草：本品为唇形科植物夏枯草的干燥果穗。夏季果穗呈棕红色时采收，除去杂质，晒干。味辛、苦，性寒，归肝、胆经。功效:清火，明目，散结，消肿。主治:用于目赤肿痛，目珠夜痛，头痛眩晕，瘰疬，瘿瘤，乳痈肿痛；甲状腺肿大，淋巴结结核，乳腺增生，高血压。用法用量:9～30g。

海藻：本品为马尾藻科植物海蒿子或羊栖菜的干燥藻体。炮制方法:除去杂质，洗净，稍晾，切段，晒干。性味:苦、咸，寒。归经:归肝、胃、肾经。功效:软坚散结，消痰，利水。主治:用于瘿瘤，瘰疬。睾丸肿痛，痰饮水肿。用法用量:6～30g。

石菖蒲：本品为天南星科植物石菖蒲的干燥根茎。味辛、苦，性温。归心、胃经。功效:化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。主治:用于脘痞不饥，噤口下痢，神昏癫病，健忘耳聋。常用量:3～30g。

蓬莪术:为姜科多年生草本植物温郁金、广西莪术的根茎。味辛、苦，性温，归肝、脾经。功效：破血逐瘀，行气止痛。主治：经闭腹痛，症瘕积聚，食积腹痛等。常用量：6～20g.

川牛膝：本品为苋科植物川牛膝的干燥根。味甘、微苦，性平。归肝、肾经。功效:逐瘀通经，通利关节，利尿通淋。主治:用于经闭癌瘤，胞衣不下，关节痹痛，足康筋挛，尿血血淋，跌扑损伤。常用量:4.5～30g。

黄芩：为唇形科植物黄芩的根。味苦性寒。归肺、心、肝、胆、大肠经。功效：清热燥湿，凉血安胎，解毒。主治：热病高热神昏，肝火头痛，目赤肿痛，湿热黄疸，泻痢，热淋，吐衄血，崩漏，胎热不安，痈肿疔疮。常用量：3-15g。

本发明提供的用于治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物，所用原料价廉，制备简便，使用方便，副作用小，可长期服用，经多年临床应用和药理研究，对治疗肥胖型多囊卵巢综合征具有较好的疗效。鉴于多囊卵巢综合征患病人群数量较大，目前临床激素治疗效果欠佳，本发明提供的中药复方制剂具有良好的应用前景。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅局限于此。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明实施例所用药材除另有注明，均可以从中药材销售公司获得。所获得的药材除另有注明，均为中药材饮片。饮片既可以从销售公司获得，也可以是获得后经加工而成。

实施例1：本发明的汤剂制备

称取北苍术15g，六神曲12g，香附15g，姜半夏12g，茯苓12g，当归 15g，枸杞子12g，桑椹子15g，郁金12g，玫瑰花12g，皂角刺15g，夏枯草15g，海藻15g，石菖蒲15g，蓬莪术15g，川牛膝15g，炒黄芩12g。

用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮20分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水煎剂。

实施例2：本发明的颗粒剂制备

称取北苍术15g，六神曲12g，香附15g，姜半夏12g，茯苓12g，当归15g，枸杞子12g，桑椹子15g，郁金12g，玫瑰花12g，皂角刺15g，夏枯草15g，海藻15g，石菖蒲15g，蓬莪术15g，川牛膝15g，炒黄芩12g。

用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮30分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水提取物，浓缩后加糊精，糖粉，混匀，以适量70％乙醇制软材，过1号筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过12～14目筛整粒，分装，即得。

实施例3：本发明的片剂制备

称取北苍术15g，六神曲12g，香附15g，姜半夏12g，茯苓12g，当归15g，枸杞子12g，桑椹子15g，郁金12g，玫瑰花12g，皂角刺15g，夏枯草15g，海藻15g，石菖蒲15g，蓬莪术15g，川牛膝15g，炒黄芩12g。

用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮30分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水提取物，加微晶纤维素、淀粉混匀，加入适量70％乙醇制软材，过1号筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过12～14目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例4：本发明的临床观察

病例来源：病例收集自2010年1月至2012年12月间，以月经不调(月经后期、淋漓不净或闭经)、不孕等就诊于第二军医大学附属长海医院中医科门诊的肥胖型PCOS患者。

纳入标准：患者均同时符合西医诊断标准及中医症候诊断标准，且体重指数MBI≥25kg/m2(BMI＝体重(kg)/身高(m)²)

1.西医诊断标准：2003年鹿特丹会议修正的欧洲人类生殖胚胎学会与美国生殖医学会(ESHRE/ASRM)的诊断标准：(1)稀发排卵或无排卵(2) 临床和(或)生化的高雄激素症(3)B超多囊卵巢：表现为每侧卵巢可见直径2～9mm的卵泡≥10～12个，和(或)卵巢体积≥10ml。

2.中医诊断标准：症见月经后期或闭经，体胖，脘腹痞闷，口淡不渴，口腻，食少纳呆，大便溏泄，倦怠乏力，头身困重或怯寒，恶心欲呕，白带量多色白，舌苔白腻，舌体胖有齿痕，舌质淡，脉缓或濡或滑等。

疗效观察：对按上述标准纳入的30例患者采用本发明实施例1中的中药组合物汤剂施治，予患者每日1剂，水煎服，约500ml分早、晚两次服用，28天为一疗程，连续服用3个疗程。对治疗前后病人的临床症状进行观察，并就各项实验室指标进行检测(见表1-4)，采取治疗前后对照方式判断诊治效果。

表1患者治疗前后临床观察指标

指标	治疗前	治疗后
			BMI	29.22±1.76	28.22±1.08△
AN	2.40±0.55	0.80±0.84△
			F-G	10.33±2.42	6.94±2.12△△
Rosenfiel	2.64±0.92	1.64±0.67△△

注：治疗后与治疗前比较，^△P<0.05，^△△P<0.01

表2患者治疗前后性激素指标

指标	治疗前	治疗后
			T(nmol/L)	4.61±0.78	2.51±0.50△△
LH(IU/L)	16.35±3.00	11.65±1.68△△
			FSH(IU/L)	6.70±1.57	8.17±1.10△△
LH/FSH	2.56±0.74	1.45±0.29△△

注：治疗后与治疗前比较，^△P<0.05，^△△P<0.01

表3患者治疗前后胰岛素释放实验变化情况

时间	治疗前	治疗后
			0min(mIU/L)	18.14±23.90	12.27±17.10

30min(mIU/L)	91.05±108.04	84.84±111.84
			60min(mIU/L)	101.99±86.69	74.20±48.84
90min(mIU/L)	112.04±109.91	68.68±70.88
			120min(mIU/L)	89.44±130.17	52.36±40.53
180min(mIU/L)	30.22±24.71	13.99±7.87

注：治疗后与治疗前比较，^△P<0.05，^△△P<0.01

表4患者治疗前后胰岛素抵抗变化情况

指标	治疗前	治疗后
			IAUC(mIU/L·h)	196.70±123.15	93.40±54.39△
HOMA-IR	4.00±0.57	2.56±1.06△△

注：治疗后与治疗前比较，^△P<0.05，^△△P<0.01

临床疗效观察显示，本发明中药组合物干预后，肥胖型PCOS患者BMI指数、黑棘皮症AN评分、F-G评分、多毛Rosenfield评分均具有一定程度的改善；血清内分泌、代谢水平均得到一定程度的逆转。说明本发明中药组合物对肥胖型PCOS患者具有一定的治疗作用。

实施例5：本发明的经典个案

张**，女，初诊时间：2011.08.08，初诊年龄：30岁，主诉：月经稀发10年余，月经周期滞后，2-3月来潮一次，未避孕不孕1.5年。患者身高162cm，体重84kg，体重指数BMI＝51.85kg/m2(≥25kg/m²)，黑棘皮症(++)，BBT单向，内分泌检查结果回报：FSH:8.73mIU/ml，LH:10.00mIU/ml，E2:29pmol/L，T:0.38nmol/L，DHEAS:139.3ng/ml。胰岛素释放试验：空腹:12.25mU/L，30’:281.83mU/L，60’:83.25mU/L，90’:>30mU/L，120’:288.23mU/L，180’:141.84mU/L。以本发明实施例1中的中药组合物汤剂为基础辩证施治，予患者每日1剂，水煎服，约500ml，分早、晚两次服用。连续治疗半年后，该患者体重63kg，体重指数BMI＝38.89kg/m2(BMI≥25kg/m²，但较治疗前明显降低)，BBT双向。2012-02-20复查胰岛素释放试验：空腹：7.88mU/L，30’:36.28mU/L，60’:39.81mU/L，90’:47.15mU/L，120’:23.46mU/L，180’： 11.30mU/L，月经恢复至1-2月一行。继续以本发明中药组合物汤剂为基础方治疗，患者于2012-05-26妊娠。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (5)

1.一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物，其特征在于，该中药组合物是由如下重量份的原料药组成：北苍术15份，六神曲12份，香附15份，姜半夏12份，茯苓12份，当归15份，枸杞子15份，桑椹子15份，郁金12份，玫瑰花12份，皂角刺15份，夏枯草15份，海藻15份，石菖蒲15份，蓬莪术15份，川牛膝15份，炒黄芩12份。

2.一种如权利要求1所述的治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物作为活性成份的药物制剂，其特征在于，该药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型。

3.根据权利要求2所述的一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物作为活性成份的药物制剂，其特征在于，该药物制剂是颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂、口服液或滴丸剂。

4.一种如权利要求1所述的治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物在制备治疗肥胖型多囊卵巢综合征的药物中的应用。

5.一种如权利要求2或3所述的治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物作为活性成份的药物制剂在制备治疗肥胖型多囊卵巢综合征的药物中的应用。