CN108261447B - 一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂及其制备方法，其中一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂，其原料为制备成超微粉的大黄，制得的大黄超微粉粒径为75μm以下。一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂的制备方法，包括以下工艺步骤：(1)将大黄药材先进行初步粉碎，得大黄粗粉；再将大黄粗粉进行超微粉碎，得到大黄超微粉；(2)将壳聚糖盐酸盐溶于去离子水中，加入改性剂，搅拌至完全溶解；(3)将聚维酮K30溶解于无水乙醇，再加入步骤(1)所得大黄超微粉，混匀。(4)将步骤(2)和步骤(3)所得溶液混合，得到一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂。本发明得到的一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂，能有效治疗各种皮损性外伤，具有保护伤口创面，吸收创面液体渗出、促进组织修复与再生，加快伤口愈合等特点。

Description

一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于医疗器械领域，具体说涉及一种含有大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂及其制备方法。

背景技术：

日常生活中由跌打损伤等原因导致的皮肤破损性外伤是不可避免的，这些外伤若处理不当，可能会引起伤口化脓、绵延不愈，严重者会出现全身感染等危及生命的症状。因而从古至今，对于皮损性外伤的治疗都很重视。目前市面上用于治疗闭合性外伤的药物较多如各种药酒、气雾剂等；用于皮损性外伤的治疗药物较少，这是因为皮损性外伤对于药物及剂型有更高的要求。皮损性外伤，特别是创面较大时，没有了表皮的保护，需要所用制剂能提供一定的保护作用；药物直接与创面接触，要求药物无毒、无刺激性；皮损性外伤通常会有较大量的出血或体液渗出，要求药物具有一定的止血和吸附渗出液的作用。因此研制合适的药物及制剂形式是治疗皮损性外伤的难点和迫切需求。

大黄为我国中医临床上常用的治疗外伤的中药之一，具有抑菌消炎、收敛生肌的作用，可外用治烧烫伤，痈肿疔疮，跌打损伤等。如《卫生宝鉴》有治冻疮皮肤破烂，痛不可忍：川大黄为末，搽冻破疮上；以及治疗臁疮(下肢溃疡)：用生大黄研成极细粉末，均匀撤布药粉于疮面等记载或报道。现代也有用大黄粉治疗难愈性外伤及皮肤溃疡和大黄末调糊外用治疗糖尿病并发下肢溃疡等的报道。从这些临床报道中可以发现，大黄外用可以直接将药粉用于破损皮肤创面，具有无毒、无刺激性的特点。将大黄研成细粉入药有利于药效成分溶出，发挥其清热解毒、收敛生肌的作用；另外，药粉本身也有一定的吸附创面液体渗出的作用，有利于创面愈合。但以细粉入药，药材粒度较大，药效成分溶出不充分，比表面积增加不明显，因此大黄粉末粒径越小越有利于皮损性外伤的治疗。超微粉碎技术是对传统粉碎方法的更新和发展，通过该技术可以得到粒径分布均匀的超微粉，同时增加了微粉的比表面积，进而使产品的吸附性、溶解性等增大。在中国专利“一种消肿镇痛的超微粉软膏及其制备方法”中公开了一种消肿止痛软膏，包括虎杖、大黄等药材中的一种或几种制成的单独或混合超微粉。该专利所述软膏将虎杖等原料超微粉碎主要目的是有利于有效成分溶出和透皮吸收，并提高药物的分散均匀性，但软膏对于皮损性外伤用药不便，且容易污染衣物。直接将药粉用于外伤创面治疗的缺点也很明显：药粉不易固定于伤口创面，需用敷料进行另外包扎；创面较大时，药粉吸收渗出液形成厚痂，在换药时容易对创面造成二次伤害，且形成的厚痂不利于创面的气体交换和愈合。因此市面上并未见以大黄药粉直接入药用于皮损性外伤治疗的成方制剂。

喷膜剂是制剂领域中一种结合膜剂、喷雾剂优点的新型制剂，其特点是喷在皮肤上能迅速成膜，对创面起到一定的保护作用，还可以延长释药时间，增强药效。因此作为一种制备简单、应用方便且疗效显著的外用制剂，近几年相关专利逐渐增多。如申请号为CN201310561642.4和CN201110319221.1分别公开了一种展筋活血喷膜剂的制备方法和治疗急性软组织损伤的喷膜剂及其制备方法，这两个专利所述的喷膜剂主要用于闭合性创伤的消炎止痛，不能用于皮损性创伤的治疗；申请号为CN201310507476.X(鱼腥草烫伤喷膜剂及其制备方法)、CN94116292.3(治疗伤口及皮肤疾患的伤肤灵喷膜剂)以及CN201310090894.3(一种应用于浅表性创伤的龙血竭喷雾膜剂及其制备工艺)所述喷膜剂，可用于皮损性的烧烫伤、檫划伤等创伤，但因为是以中药材提取物入药，不能发挥药粉吸收伤口渗出液，保持创面干燥的作用，因此仅用于小面积皮损性创伤，起抑菌消炎止血止痛的作用，不适合较大面积、有液体渗出的创面治疗。

发明内容：

为了克服现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种外伤创面用喷膜剂，具体说是一种能保护伤口创面，吸收创面渗出液、促进组织修复与再生，加快伤口愈合的含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂及其制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂，其关键在于由以下质量体积百分比的成分组成：

大黄：0.1～0.5％

聚维酮K30(PVP-K30)：1.0～5.0％

壳聚糖盐酸盐：1.0～5.0％

改性剂：1.0～5.0％

去离子水：余量

所述的一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂。其特征在于，大黄是制备成超微粉入药，平均粒径小于75μm。

所述的一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂。其特征在于，所述改性剂选自甘油、羟丙基甲基纤维素、果胶中一种或几种的混合，所述果胶为特种低酯果胶。

一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂，其关键在于以下工艺步骤：

(1)将大黄药材洗净，晾干。先对大黄进行初步粉碎，过100目筛，得到大黄粗粉，再取干燥后的大黄粗粉进行超微粉碎，过200目筛，得到平均粒径≤75μm的大黄超微粉。其中对大黄粗粉进行超微粉碎，可采用切式超微粉碎、撞式超微粉碎、磨式超微粉碎(包括球磨、振动磨、搅拌磨)或气流超微粉碎等超微粉碎技术中的任一种。进一步优选行星式球磨机进行超微粉碎。

(2)将壳聚糖盐酸盐在40℃水浴条件下溶于适量去离子水中，再加入改性剂，搅拌至完全溶解。

(3)将PVP-K30溶于适量无水乙醇，待完全溶解后，加入步骤(1)所得大黄超微药粉，搅拌1h，使药粉均匀分散。

(4)将步骤(2)和步骤(3)所得溶液混合，加去离子水定容至100ml，搅拌混匀，静置，待气泡消除即得。

与已有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明以大黄为主药，将其超微粉化不仅有利于大黄中抑菌消炎、收敛止血的药效成分溶出，还利用其比表面积大、吸附能力强的特点，增强其吸附创面渗出液的作用，有利于创面愈合；加入改性剂，克服现有成膜材料黏度大不易喷出、成膜慢、在患处形成的膜柔韧度不够等缺陷。

一、含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂的安全性评价

1.皮肤过敏性实验

成年健康家兔12只，试验前用8％硫化钠脱去面积4cm×4cm的耳朵被毛，24h后观察确定无损伤。将处理的家兔随机分为3组。第1组为实验组(给本发明所制备喷膜剂)，第2组为对照组(给不含药物的基质)，第3组为空白组(去离子水)，然后分别于

0h、24h、48h、72h观察家兔皮肤过敏情况。

实验结果显示，实验组家兔耳部皮肤没有出现红斑、水肿等皮肤过敏反应，也无家兔哮喘、站立不稳或休克等全身过敏反应情况发生。表明含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂经皮肤给药无过敏反应，且喷膜剂基质对皮肤也无过敏反应。

2.皮肤急性毒性实验

取成年健康家兔12只，给药前脱去家兔脊柱两侧面积约3cm×3cm的被毛。处理后的家兔随机分为2组，实验组用消毒后的磨砂纸摩擦皮肤直至渗血使皮肤破损；对照组不做处理，为完整皮肤。分别使用本发明所制备的含大黄超微粉的喷膜剂处理两组家兔。24h后用温水拭去药物，观察，然后继续喷涂相同药物，连续7天。每日观察并记录动物的体重、皮肤、毛发、眼和黏膜的变化，呼吸、中枢神经系统、四肢活动及其他中毒表现。

结果显示，含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂分别涂于家兔背部创伤皮肤和完整皮肤，7天内，完整皮肤组家兔给药部位皮肤变黄(药液颜色)，损伤皮肤组家兔给药部位稍变红，毛发、呼吸、饮食、行动等均表现正常，二者比较无差别。表明含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂皮肤给药无急性毒性反应，安全可靠。

二、含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂的药效检测

1.含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂促愈合实验

随机将24只小鼠(雄性，20-24g/只)分为实验组、空白对照组和阳性对照组，分别标记。实验组：在小鼠伤口上均匀喷涂本发明所制备喷膜剂，使其均匀覆盖，先单独放置，待成膜干燥后放回笼子，每天喷药两次；空白对照组：伤口用生理盐水水清洗后不做任何处理，放回笼子使其自然愈合；阳性对照组：在创伤部位喷以云南白药喷雾剂，放回笼子，每天喷药两次。每天观察小鼠愈合情况。在建模第2、4、7、14天计算创面愈合面积率。创面愈合率(％)＝(原始创面面积-残余创面面积)/原始创面面积×100％。

实验建立的创伤模型小鼠在乙醚麻醉清醒后，基本活动正常，精神状态良好，创面有少量血液渗出。如图1所示，第2天时，实验组小鼠创面干燥，无出血现象，周围组织无红肿感染；阳性对照组小鼠创面已干燥；空白对照组小鼠创面仍处湿润状态。第4天时，三组小鼠创口均开始结痂，伤口收缩。从第7天时，实验组小鼠的创面脱痂、愈合速度明显加快，第14天时，实验组小鼠创口已基本愈合完全，且未留下明显疤痕；阳性对照组小鼠创口面积也进一步缩小，但疤痕印记清晰；而空白对照组小鼠创口愈合较慢，且周围组织出现感染现象。由表1和图1小鼠皮肤创伤愈合实验结果所示，含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂与空白对照组比较，差异极其显著(P＜0.01)，与阳性对照组比较，促愈合效果也很明显。

表1小鼠创面愈合率的比较％(n＝8)

注：与空白对照组比较，“＊”表示P＜0.01。

2.小鼠热板法镇痛实验

选痛阈值为5-30s之间的合格小鼠24只，随机分为3组，每组8只。实验组喷涂本发明所制备喷膜剂；阳性对照组喷涂云南白药喷雾剂；空白对照组，喷涂生理盐水。照小鼠热板法镇痛实验进行，测定第4次给药后1、2、3、4h的小鼠痛阈值，并求出痛阈提高率，痛阈提高率为负值则按0计算，若30s仍无反应，以30s计。采用以下公式计算：

痛阈提高百分率(％)＝(用药后痛阈值-用药前痛阈值)/用药前痛阈值×100％。

由图2所示，实验组和阳性对照组相较于空白对照组均表现出较好的镇痛效果，其中，实验组比阳性对照组镇痛效果更好，是因为制成喷膜剂后药物停留时间延长，增强了镇痛效果。

三、含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂的质量控制

1.外观性状

按处方工艺制备的含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂为金黄色半透明状，气味清爽的液体制剂。

2.pH值

根据2015版《中国药典》通则0631用828型酸度计对含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂的pH值进行测定。如表2所示，pH在4.6左右，与健康皮肤(pH4.5～6.5)酸碱度接近。

表2三批超微粉大黄喷膜剂的pH值

3.溶膜试验

将大黄超微粉外伤创面用喷膜剂喷在正常健康人皮肤上，待成膜后在膜上再喷一次，用棉签进行擦拭，若能将第一次的药膜擦掉即为溶膜，重复30次。测试结果均为阳性，表明该制剂溶膜性良好，既可保证创面的连续用药，又不影响创面分泌物的排泄。

4.成膜时间

将喷膜剂喷涂在健康人体皮肤上，待膜不粘手时即可视为成膜。如表3所示，成膜时间为6～7min。

表3三批超微粉大黄喷膜剂的成膜时间

附图说明：

图1小鼠创面愈合情况图(其中A：实验组；B：阳性对照组；C：空白对照组)

图2小鼠热板法镇痛实验痛阈提高趋势图

具体实施方式：

下面结合具体的实施例，进一步详细的描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。任何符合本权利要求书或说明书描述，符合与本文所公开的原理和新颖性、创造性特点的方法、工艺、产品，均落入本发明的保护范围之内。

实施例1：

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂，由以下重量份数的原料成分组成：

大黄：0.15％

聚维酮K30(PVP-K30)：2.0％

壳聚糖盐酸盐：1.0％

改性剂：2.5％

去离子水：余量

所述改性剂由羟丙基甲基纤维素和甘油混合组成，其中羟丙基甲基纤维素质量体积百分比为0.5％，甘油质量体积百分比为2.0％。

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂的制备方法，包括以下工艺步骤：

(1)将大黄药材洗净，晾干备用。先对大黄进行初步粉碎，过100目筛，得到大黄粗粉。取干燥后的大黄粗粉，在行星式球磨机中进行粉碎，过200目筛，得到平均粒径≤75μm的大黄超微粉。

(2)将壳聚糖盐酸盐在40℃水浴条件下溶于适量去离子水中，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌至完全溶解。

(3)将PVP-K30溶于少量无水乙醇中，待完全溶解后，加入步骤(1)所得大黄超微药粉，搅拌使药粉均匀分散。

(4)将步骤(2)和步骤(3)所得溶液混合，加去离子水定容至100ml，搅拌混匀，静置，待气泡消除即得。

实施例2：

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂，由以下重量份数的原料成分组成：

大黄：0.3％

聚维酮K30(PVP-K30)：3.0％

壳聚糖盐酸盐：2.0％

改性剂：2.3％

去离子水：余量

所述改性剂由特种低酯果胶和羟丙基甲基纤维素混合组成，其中特种低酯果胶质量体积百分比为2.0％，羟丙基甲基纤维素质量体积百分比为0.3％。

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂的制备方法，包括以下工艺步骤：

(1)将大黄药材洗净，晾干备用。先对大黄进行初步粉碎，过100目筛，得到大黄粗粉。取干燥后的大黄粗粉，在行星式球磨机中进行粉碎，过200目筛，得到平均粒径≤75μm的大黄超微粉。

(2)将壳聚糖盐酸盐在40℃水浴条件下溶于适量去离子水中，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌至溶解，再加入果胶，搅拌至完全溶解。

(3)将PVP-K30溶于少量无水乙醇，待完全溶解后，加入步骤(1)所得大黄超微药粉，搅拌使药粉均匀分散。

(4)将步骤(2)和步骤(3)所得溶液混合，加去离子水定容至100ml，搅拌混匀，静置，待气泡消除即得。

实施例3：

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂，由以下重量份数的原料成分组成：

大黄：0.45％

聚维酮K30(PVP-K30)：3.0％

壳聚糖盐酸盐：1.0％

改性剂：2.5％

去离子水：余量

所述改性剂由特种低酯果胶、羟丙基甲基纤维素和甘油组成，其中特种低酯果胶质量体积百分比为1.0％，羟丙基甲基纤维素质量体积百分比为0.5％，甘油质量体积百分比为1.0％。

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂的制备方法，包括以下工艺步骤：

(1)将大黄药材洗净，晾干备用。先对大黄进行初步粉碎，过100目筛，得到大黄粗粉。取干燥后的大黄粗粉，在行星式球磨机中进行粉碎，过200目筛，得到平均粒径≤75μm的大黄超微粉。

(2)将壳聚糖盐酸盐在40℃水浴条件下溶于适量去离子水中，依次加入羟丙基甲基纤维素和果胶，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌至完全溶解。

(3)将PVP-K30溶于少量无水乙醇，待完全溶解后，加入步骤(1)所得大黄超微药粉，搅拌使药粉均匀分散。

(4)将步骤(2)和步骤(3)所得溶液混合，加去离子水定容至100ml，搅拌混匀，静置，待气泡消除即得。

实施例4：

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂，由以下重量份数的原料成分组成：

大黄：0.15％

聚维酮K30(PVP-K30)：4.0％

壳聚糖盐酸盐：2.0％

改性剂：2.0％

去离子水：余量

所述改性剂由特种低酯果胶组成，其中特种低酯果胶质量体积百分比为2.0％。

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂的制备方法，包括以下工艺步骤：

(1)将大黄药材洗净，晾干备用。先对大黄进行初步粉碎，过100目筛，得到大黄粗粉。取干燥后的大黄粗粉，在行星式球磨机中进行粉碎，过200目筛，得到平均粒径≤75μm的大黄超微粉。

(2)将壳聚糖盐酸盐在40℃水浴条件下溶于适量去离子水中，加入果胶，搅拌至溶解。

(3)将PVP-K30溶于少量无水乙醇，待完全溶解后，加入步骤(1)所得大黄超微药粉，搅拌使药粉均匀分散。

(4)将步骤(2)和步骤(3)所得溶液混合，加去离子水定容至100ml，搅拌混匀，静置，待气泡消除即得。

实施例5：

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂，由以下重量份数的原料成分组成：

大黄：0.3％

聚维酮K30(PVP-K30)：4.0％

壳聚糖盐酸盐：1.0％

改性剂：3.3％

去离子水：余量

所述改性剂由羟丙基甲基纤维素和甘油组成，其中羟丙基甲基纤维素质量体积百分比为0.3％，甘油质量体积百分比为3.0％。

一种含大黄超微粉外伤创面用喷膜剂的制备方法，包括以下工艺步骤：

(1)将大黄药材洗净，晾干备用。先对大黄进行初步粉碎，过100目筛，得到大黄粗粉。取干燥后的大黄粗粉，在行星式球磨机中进行粉碎，过200目筛，得到平均粒径≤75μm的大黄超微粉。

(2)将壳聚糖盐酸盐在40℃水浴条件下溶于适量去离子水中，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌至完全溶解。

(3)将PVP-K30溶于少量无水乙醇，待完全溶解后，加入步骤(1)所得大黄超微药粉，搅拌使药粉均匀分散。

(4)将步骤(2)和步骤(3)所得溶液混合，加去离子水定容至100ml，搅拌混匀，静置，待气泡消除即得。

Claims (2)

1.一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂，其特征在于由以下质量体积百分比的原料成分组成：

大黄超微粉：0.1～0.5％

壳聚糖盐酸盐：1.0～5.0％

聚维酮K30：1.0～5.0％

改性剂：1.0～5.0％

去离子水：余量

所述改性剂选自甘油、羟丙基甲基纤维素、果胶中一种或几种的混合，所述果胶为特种低酯果胶；

其制备方法包括以下工艺步骤：

(1)将大黄药材洗净，晾干，先对大黄进行初步粉碎，过100目筛，得到大黄粗粉，再将大黄粗粉进行超微粉碎，过200目筛，得到大黄超微粉；

(2)将壳聚糖盐酸盐溶于适量去离子水中，溶解后，加入改性剂，搅拌至完全溶解；

(3)将聚维酮K30溶于适量无水乙醇，待完全溶解后，加入步骤(1)所得大黄超微药粉，搅拌使药粉均匀分散，得含大黄超微粉的混悬液；

(4)将步骤(2)所得溶液和步骤(3)所得混悬液混合，加去离子水定容至100ml，搅拌混匀，静置，待气泡消除得到含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂。

2.根据权利要求1所述的一种含大黄超微粉的外伤创面用喷膜剂，其特征在于，大黄是制备成超微粉入药，其平均粒径小于75μm。

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