CN109820945B - 促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物及其制备方法，属于创伤治疗技术领域。该药物主要是由以下重量份的原料制备得到：羟丙基甲基纤维素12‑16份、聚乙烯吡咯烷酮22‑28份、丙三醇26‑32份、碘伏溶液22‑27份、壳聚糖盐酸盐3‑6份和重楼3‑5份。制备方法为称取聚乙烯吡咯烷酮，加入13‑16％羟丙基甲基纤维素的水溶液、8‑12％壳聚糖盐酸的水溶液、重楼提取物，再加入丙三醇、碘伏，搅拌至溶解，脱气后即得所述组合药物。该药物在伤口处形成一层致密的保护膜从而保护伤口的二次伤害并通过中药进行杀菌消炎的，同时通过高分子材料促进伤口愈合，能够缩短伤口愈合的时间，并有促进毛发生长的功能。

Description

促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物及其制备方法

【技术领域】

本发明涉及创伤治疗技术领域，具体涉及一种促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物及其制备方法。

【背景技术】

皮肤创伤是皮肤表皮组织的损失,是常见病和多发病,例如割裂、擦伤、外科手术切口、糖尿病创伤、放疗化疗创面、皮肤溃疡、烧烫伤、移植后创伤、血管疾病导致的创伤、褥疮、冻伤、蚊虫叮咬后的创伤等。皮肤创伤分为种,最轻度的创伤仅限于皮肤表皮层稍重者有皮肤和皮下组织断裂,并出现伤口严重的创伤有肌肉、肌键、神经的断裂及骨折。仅限于皮肤表层的创伤,通过上皮再生而愈合,而后两者由于创伤严重,皮肤修复愈合时常需人工干预治疗。

在伤口愈合的过程中需要以下四个步骤：1)出血期：在受伤的组织缺口出现局部出血和渗液，血液中的胶原蛋白促进凝血。从而伤口处会形成一个凝块，这个凝块包含了血液的各种细胞及成分。2)充血期：由于组织液中的化学物质或缺氧引起小动脉扩张，血液流量和淋巴液流量会增加起来，各种血液细胞及游走细胞将会进入损伤发炎的地方，进入发炎区域的巨噬细胞出来吞噬细菌。结果被吞噬的细菌、异物及已坏死的组织聚集成脓，此脓液可以经由开放的伤口排出体外。3)肉芽期：毛细血管的增殖使伤口潮红且隆起成为肉芽组织。在此肉芽期中会有自溶作用，坏死组织的移除以及组织再生作用均同时进行着。上皮组织增生。4)收缩期：此时期由于覆在伤口上的细胞成熟，而使伤口收缩，因此使得伤口的边缘靠近而愈合，最后形成瘢痕。从而使创面愈合。

伤口愈合是一个持续不断的过程，以上四期即有典型的时候，也有相互重叠的时候。而现在的很多治疗伤口的敷料也是根据不同时间有不同的使用方法。目前针对外伤的处置方法有使用创可贴、消毒剂擦拭消毒并辅以纱布以及喷洒消毒液，有些轻微伤人们只是进行简单的清洗而不采取进一步措施，让其自然恢复，从而带来感染风险。创可贴只能针对较小的创口，对于面积较大的轻微伤使用受到限制，且其主要起止血和保护作用，并不能促进伤口快速愈合；使用消毒剂进行擦拭消毒，然后覆盖纱布以保护创面，这种方法需要定期反复消毒同时更换纱布，操作极不方便，而且需要有人协助才能更好的完成。申请号为CN201710513838.4的中国发明专利申请公开了一种液体制剂及其制备方法和应用，该液体制剂主要由以下重量百分比的各组分组成：成膜材料0.1％-50％，促愈合材料0.1％-40％，消毒剂0.0025％-75％，皮肤可接受的溶剂10％-99％，是集消毒杀菌、防护受伤创面、促进创面愈合的三合一功能的液体制剂。使用时，将该制剂喷涂在创面上，护创、促愈合、消毒剂等成分均匀的涂抹或喷洒在创面上面，之后皮肤可接受的溶剂挥发掉，将有效成分保留在创面上面，解决了现有外伤的处置和消毒产品的性能单一性的缺陷，并且有效减少创面感染。该制剂虽然比现有的创口愈合药物的使伤口的处理更加方便，防止感染，但其缺少对配方的深入研究和改进，促进伤口愈合的速度仍然有待改善。

【发明内容】

本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物及其制备方法，该药物在伤口处形成一层致密的保护膜从而保护伤口的二次伤害并通过中药进行杀菌消炎的同时通过高分子材料促进伤口愈合，能够缩短伤口愈合的时间，并有促进毛发生长的功能。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物，其特征在于，主要是由以下重量份的原料制备得到：羟丙基甲基纤维素12-16份、聚乙烯吡咯烷酮22-28份、丙三醇26-32份、碘伏溶液22-27份、壳聚糖盐酸盐3-6份和重楼3-5份。

优选地，所述组合药物主要是由以下重量份的原料制备得到：羟丙基甲基纤维素15份、聚乙烯吡咯烷酮25份、丙三醇30份、碘伏溶液25份、壳聚糖盐酸盐5份和重楼提取物4份。

上述组合药物的制备方法，包括以下步骤：

(1)按重量份准备好羟丙基甲基纤维素12-16份、丙三醇26-32份、碘伏溶液22-27份、壳聚糖盐酸盐3-6份、重楼粉末3-5份、75％酒精90-120份和适量水；

(2)将羟丙基甲基纤维素配制成质量分数为13-16％的水溶液；

(3)将壳聚糖盐酸盐配制成质量分数为8-12％的水溶液；

(4)将重楼粉末浸于90-120份体积浓度为75％酒精中用磁力搅拌器搅拌50-90小时，后过滤弃掉滤渣得滤液，滤液为重楼提取物；

(5)称取22-28份聚乙烯吡咯烷酮，再分别加入上述13-16％羟丙基甲基纤维素的水溶液、8-12％壳聚糖盐酸的水溶液、重楼提取物，再加入丙三醇、碘伏，搅拌至溶解，脱气后即得所述组合药物。

其中，所述步骤(3)中，壳聚糖盐酸盐的溶解方法为，将壳聚糖盐酸盐粉末溶于水后，在50-90℃的热水浴中搅拌溶解，溶解完后超声脱气，得壳聚糖盐酸盐水溶液。

上述组合药物涂抹擦拭在创口上，可以应用于治疗皮肤创伤中，能够促进皮肤创伤的愈合，其还兼具有促进毛发生长的作用。

本发明中，各原料的功效如下：

1、羟丙基甲基纤维素，英文名称：Hydroxypropylmethylcellulose，CAS号:9004-65-3,缩写：HPMC，其化学结构式如下所示：

羟丙基甲基纤维素在本发明中作为辅助成膜的材料。

2、聚乙烯吡咯烷酮K13-18，英文名称：Polyvinylpyrrolidone，CAS号:9003-39-8，缩写：PVP，其化学结构式如下所示：

本品特征为：易溶于极性溶剂，安全无毒。成膜效果通常K值越大，其粘度越大，粘接性越强，在本发明中作为成膜剂。

3、丙三醇，英文名称：Glycerol solution，CAS号:56-81-5，本品特征为：可与水以任何比例溶解，低浓度丙三醇溶液可做润滑油对皮肤进行滋润。在本发明中，既是有机溶剂，又是可以润滑皮肤。

4、碘伏溶液，英文名称：Iodine solution，缩写：I₂，。本品特征为：碘伏是单质碘与聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)的不定型结合物。聚乙烯吡咯烷酮可溶解分散9％～12％的碘，此时呈现紫黑色液体。但医用碘伏通常浓度较低(1％或以下)，呈现浅棕色。碘伏具有广谱杀菌作用，可杀灭细菌繁殖体、真菌、原虫和部分病毒。在医疗上用作杀菌消毒剂，可用于皮肤、粘膜的消毒，也可处理烫伤、治疗滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、皮肤霉菌感染等。

5、壳聚糖盐酸盐，英文名称：Chitosan hydrochloride，其化学结构式如下所示：

本品特征为：壳聚糖盐酸盐具有更好的水溶性，在本发明中起到凝血止血、抗菌消炎的作用及辅助成膜的作用。

6.重楼提取物，本品特征为：中医认为，重楼有小毒，苦、寒，入肝经，有清热解毒、凉肝定惊之功，适用于多种热毒疮疡，咽喉肿痛，痄腮，毒蛇咬伤，惊痫，高热神昏等。《本草汇言》言"蚤休，凉血祛风，解痈毒之药也"。药理研究表明，本品对肠道杆菌、化脓性球菌等多种细菌的抗菌作用，对流感病毒有抑制作用，且有一定的平喘，止咳作用，但无祛痰作用。因此，感冒咽痛时，吃些蚤休或蚤休粥，能清热解毒，散瘀消肿，对咽喉肿痛有明显疗效。《日华子本草》言其"治胎风搐手足，能吐泻瘰疬"。《滇南本草》言其"消诸疮，无名肿毒，利小便"。药理研究表明，本品有平喘、止咳作用，其制剂在试管内对肠道杆菌和化脓性球菌等多种致病菌皆有抗菌作用。李时珍《本草纲目》载有"七叶一枝花，深山是我家，痈疽如遇我，一似手拈拿"。由此可知它的疗效。

本发明的组合药物采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙三醇、碘伏溶液、壳聚糖盐酸盐和重楼提取物通过定量配比按照特定制备方法混合制成。其中，壳聚糖盐酸盐起到凝血止血、抗菌消炎的作用，使创口部位较快地止血，使出血时间缩短；碘伏溶液作为消毒剂，快速杀灭创口部位的细菌，避免感染，重楼提取物对化脓性球菌等多种细菌具有抗菌作用，其还有清热解毒 散瘀消肿的作用，壳聚糖盐酸盐、重楼提取物、碘伏溶液三者共同作用使创口处加快肉芽期，快速进入愈合期；而羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖盐酸盐共同起到成膜的作用，涂抹后能在皮肤上形成保护膜，防护受伤的创面，此三者共同作用所得制剂成膜性好，成膜速度快，且具有较好的膜完整性。丙三醇作为溶剂使用，使各原料能较好地相溶，丙三醇能滋润皮肤，对伤口的愈合有帮助。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

1、本发明通过6种原料的相互配合，起到协同增效的作用，起到凝血止血、抗菌消炎、散瘀消肿、防护伤口的作用，能加快伤口愈合的四个过程，使创口能更快地恢复健康。

2、本发明的组合药物在修复伤口的过程中，还能修复受损的毛囊，促进毛发生长。

3、本发明通过对原料比例进行科学优化，使成膜时间缩短，膜的完整性更好，从而对伤口的保护作用更有保障。

【附图说明】

图1为打孔造成皮肤损伤的初始状态图；

图2为使用实施例2和对比例2药物1-4天后，老鼠的创口恢复情况；

图3为使用实施例2和对比例2药物5-8天后，老鼠的创口恢复情况；

图4为使用实施例2和对比例2药物9-12天后，老鼠的创口恢复情况；

图5为经对比例2药物涂抹后创伤皮肤切片；

图6为经实施例2药物涂抹后创伤皮肤切片；

图7为实施例2制备的药品在四十倍镜下的成膜情况；

图8为实施例2制备的药品在场发射扫描环境电子显微镜的成膜情况。

【具体实施方式】

为了更清楚地表达本发明，以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

原料：羟丙基甲基纤维素12g、聚乙烯吡咯烷酮22g、丙三醇26g、碘伏溶液22g、壳聚糖盐酸盐3g和重楼3g。

采用下述方法制备：

(1)准备好羟丙基甲基纤维素12g、丙三醇26g、碘伏溶液22g、壳聚糖盐酸盐3g和重楼3g、75％酒精90份和适量水；

(2)将羟丙基甲基纤维素配制成质量分数为13％的水溶液；制备时，在搅拌下先将水升温到70℃后分批次加入羟丙基甲基纤维素粉末，溶解完毕后冰浴降温；

(3)将壳聚糖盐酸盐配制成质量分数为8％的水溶液，溶解时，将壳聚糖盐酸盐粉末溶于水后，在50℃的热水浴中搅拌溶解，溶解完后超声脱气，得壳聚糖盐酸盐水溶液；

(4)将重楼粉末浸于90g体积浓度为75％酒精中用磁力搅拌器搅拌50小时，后过滤弃掉滤渣得滤液，滤液为重楼提取物；

(5)称取22g聚乙烯吡咯烷酮，再分别加入上述13％羟丙基甲基纤维素的水溶液、8％壳聚糖盐酸的水溶液、重楼提取物，再加入丙三醇、碘伏溶液，搅拌至溶解，脱气后即得所述组合药物。

实施例2

原料：羟丙基甲基纤维素15g、聚乙烯吡咯烷酮25g、丙三醇30g、碘伏溶液25g、壳聚糖盐酸盐5g和重楼提取物4g。

采用下述方法制备：

(1)准备好羟丙基甲基纤维素15g、丙三醇30g、碘伏溶液25g、壳聚糖盐酸盐5g和重楼4g、75％酒精100g和适量水；

(2)将羟丙基甲基纤维素配制成质量分数为15％的水溶液；制备时，在搅拌下先将水升温到80℃后分批次加入羟丙基甲基纤维素粉末，溶解完毕后冰浴降温；

(3)将壳聚糖盐酸盐配制成质量分数为10％的水溶液，溶解时，将壳聚糖盐酸盐粉末溶于水后，在75℃的热水浴中搅拌溶解，溶解完后超声脱气，得壳聚糖盐酸盐水溶液；

(4)将重楼粉末浸于100g体积浓度为75％酒精中用磁力搅拌器搅拌75小时，后过滤弃掉滤渣得滤液，滤液为重楼提取物；

(5)称取25g聚乙烯吡咯烷酮，再分别加入上述15％羟丙基甲基纤维素的水溶液、10％壳聚糖盐酸的水溶液、重楼提取物，再加入丙三醇、碘伏溶液，搅拌至溶解，脱气后即得所述组合药物。

实施例3

原料：羟丙基甲基纤维素16g、聚乙烯吡咯烷酮28g、丙三醇32g、碘伏溶液27g、壳聚糖盐酸盐6g和重楼5g。

采用下述方法制备：

(1)准备好羟丙基甲基纤维素16g、丙三醇32g、碘伏溶液27g、壳聚糖盐酸盐6g和重楼5g、75％酒精120g和适量水；

(2)将羟丙基甲基纤维素配制成质量分数为16％的水溶液；制备时，在搅拌下先将水升温到90℃后分批次加入羟丙基甲基纤维素粉末，溶解完毕后冰浴降温；

(3)将壳聚糖盐酸盐配制成质量分数为12％的水溶液，溶解时，将壳聚糖盐酸盐粉末溶于水后，在90℃的热水浴中搅拌溶解，溶解完后超声脱气，得壳聚糖盐酸盐水溶液；

(4)将重楼粉末浸于120g体积浓度为75％酒精中用磁力搅拌器搅拌90小时，后过滤弃掉滤渣得滤液，滤液为重楼提取物；

(5)称取28g聚乙烯吡咯烷酮，再分别加入上述16％羟丙基甲基纤维素的水溶液、12％壳聚糖盐酸的水溶液、重楼提取物，再加入丙三醇、碘伏溶液，搅拌至溶解，脱气后即得所述组合药物。

对比例1

该对比例与实施例2的区别在于不含重楼提取物，用壳聚糖代替壳聚糖盐酸盐。具体如下：

原料：羟丙基甲基纤维素15g、聚乙烯吡咯烷酮25g、丙三醇30g、碘伏溶液25g、壳聚糖5g。

采用下述方法制备：

(1)准备好羟丙基甲基纤维素15g、丙三醇30g、碘伏溶液25g、壳聚糖5g和适量水；

(2)将羟丙基甲基纤维素配制成质量分数为15％的水溶液；制备时，在搅拌下先将水升温到80℃后分批次加入羟丙基甲基纤维素粉末，溶解完毕后冰浴降温；

(3)将壳聚糖配制成质量分数为10％的水溶液；

(4)称取25g聚乙烯吡咯烷酮，再分别加入上述15％羟丙基甲基纤维素的水溶液、10％壳聚糖的水溶液，再加入丙三醇、碘伏溶液，搅拌至溶解，脱气后即得所述组合药物。

对比例2

聚乙烯吡咯烷酮0.4％、羟丙基甲基纤维素0.26％、蔗糖10％、苯扎氯铵0.14％、去离子水89.2％。按配方比例称量好物料，向去离子水中依次加入苯扎氯铵、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和蔗糖，搅拌至添加物完全溶解，得到目的液体制剂。

动物试验和性能试验

1、创口恢复试验

实验方法：取3只体格相近的实验老鼠；将老鼠麻醉后用动物剪毛器剪短毛发，再使用脱毛膏将毛发退净，最后使用4.5mm皮肤取样器打孔造成皮肤损伤，每个老鼠造成5处损伤，如图1所示，5个伤口给予本发明实施例1-3中的药物及对比例1和对比例2中的药物，3只老鼠作为3次重复试验。每天观察测量并记录数据，使用imageJ软件工具计算创口面积平均值。其中给予实施例2和对比例2药物的创口恢复情况见图2-4。

表1创口面积变化情况(单位mm²)

小结：通过本组数据我们可以看出在同一只小鼠身上做相同大小伤口，涂抹实施例1-3中药剂创口的恢复速度要远远快于涂抹对比例1和2的恢复速度，特别的是在第一天经实施例2的药物涂抹后，伤口愈合面积缩小很快如图1所示，使用imageJ软件工具进行计算发现创伤当天的伤口大小为19.473mm²，经过一天伤口恢复到13.966mm²，可以看出本发明对于小鼠皮肤创伤有良好的恢复作用，且能加快创口的恢复速度。

2、创伤切片HE染色实验

试验方法：取上述实验鼠12天后的皮肤区域经过固定、脱水、透明、石蜡包埋、切片机切片、展片、烤片、脱蜡至水用于染色，经过苏木精和伊红染料染色后，使用ThermoFisherScientific公司的EVOS FL Auto2智能全自动荧光成像系统拍切片全景图，图5为经对比例2药物涂抹后创伤皮肤切片，图6为经实施例2药物涂抹后创伤皮肤切片。

小结：通过切片可以看出对比例2组的创伤区表皮明显增厚且无毛囊与皮脂腺，与其周围正常的皮肤有着明显的分别；实施例2组的创伤区表皮无明显增厚且有毛囊和毛发以及有丰富的皮脂腺，与其周围正常的皮肤无明显的分别，通过该实验我们可以得出结论本发明药物有着良好的促进毛发生长的作用。

3.使用倒置显微镜在明场下观察本发明的成膜情况

实验方法：将本发明实施例2制备的药物滴在透明载玻片上，放入37℃烘箱内，待其凝固成膜，后放置倒置显微镜下明场观察，图7为该药品在四十倍镜下的成膜情况。

小结：通过本实验发现在四十倍镜下本发明药物未见明显不溶性颗粒或者杂质，是一层非常致密的膜状结构，说明本发明成膜性较好。

4..用场发射扫描环境电子显微镜观察本发明的成膜情况

实验方法：将本发明滴在黏有导电胶的载物台上，放入37℃烘箱内，待其凝固成膜预计用时15-30分钟，后放置场发射扫描环境电子显微镜拍摄，图8为药品在场发射扫描环境电子显微镜的成膜情况。

小结：通过本实验，首先我们放大800倍后我们发现该品的表面具有一些不平整情况的出现，我们再将其放大至6000倍后我们发现在其表面有许多丝状结构，这些丝状结构相互交织考虑其可能为高分子材料。

综上所述，本发明具有良好的促进伤口愈合的能力，其中使用中药重楼和其他药物进行配合，具有协同增效作用，共同起到消炎抗菌和修复皮肤组织的作用，高分子成膜材料作为载体更好的贴合于皮肤表层。经试验证明，本品在治疗皮肤创伤时的疗效显著、见效快、毒副作用小。本发明在治疗伤口愈合本发明的药物组合物的制备方法简单实用，本发明可通过擦拭涂抹静止片刻可在伤口处成一层保护膜从而实现创伤急救的效果。

上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。

Claims (5)

1.促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物，其特征在于，是由以下重量份的原料制备得到：羟丙基甲基纤维素12-16份、聚乙烯吡咯烷酮22-28份、丙三醇26-32份、碘伏溶液22-27份、壳聚糖盐酸盐3-6份、重楼3-5份、体积浓度为75%的酒精90-120份和适量水。

2.根据权利要求1所述的促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物，其特征在于，是由以下重量份的原料制备得到：羟丙基甲基纤维素15份、聚乙烯吡咯烷酮25份、丙三醇30份、碘伏溶液25份、壳聚糖盐酸盐5份、重楼4份、体积浓度为75%的酒精90-120份和适量水。

3.根据权利要求1所述的促进皮肤创伤愈合及毛发生长的组合药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按重量份准备好羟丙基甲基纤维素12-16份、丙三醇26-32份、碘伏溶液22-27份、壳聚糖盐酸盐3-6份、重楼粉末3-5份、75%酒精90-120份和适量水；

（2）将羟丙基甲基纤维素配制成质量分数为13-16%的水溶液；

（3）将壳聚糖盐酸盐配制成质量分数为8-12%的水溶液；

（4）将重楼粉末浸于90-120份体积浓度为75%酒精中用磁力搅拌器搅拌50-90小时，后过滤弃掉滤渣得滤液，滤液为重楼提取物；

（5）称取22-28份聚乙烯吡咯烷酮，再分别加入上述 13-16%羟丙基甲基纤维素的水溶液、 8-12%壳聚糖盐酸的水溶液、重楼提取物，再加入丙三醇、碘伏，搅拌至溶解，脱气后即得所述组合药物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中将壳聚糖盐酸盐粉末溶于水后，在50-90℃的热水浴中搅拌溶解，溶解完后超声脱气，得壳聚糖盐酸盐水溶液。

5.权利要求1或2所述的组合药物在制备治疗皮肤创伤和毛发生长方面的药物中的应用。

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