CN108192968A - 轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物检测技术领域，具体涉及一种轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的生物标志物。该轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的生物标志物为环状RNA，所述环状RNA为ciRS‑7。以及一种环状RNA ciRS‑7在轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测中的应用。通过检测外周血中ciRS‑7的含量，发现MCI或AD患者的外周血中ciRS‑7含量比正常人含量要高，因此ciRS‑7可成为MCI或AD早期诊断的生物标志物。

Description

轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的生物标志物
技术领域
本发明属于生物检测技术领域，具体涉及一种轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的生物标志物。
背景技术
目前，临床上诊断轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)和阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的主要方法有量表检测、影像学检测、脑脊液生物标志物检测。量表检测由于受个体主观性影响，准确性不够；影像学检测需用到MRI、PET等昂贵设备，无法大量普及；脑脊液取样具有创伤性，取样难度大，患者及家属多不愿配合。目前尚无一种准确性高，特异性强的MCI和AD外周血生物标志物。
环状RNA(circRNA)是区别于传统线性RNA的一类新型RNA，具有闭合环状结构，大量存在于真核转录组中。环状RNA的特点:(1)成环易出膜(2)不易被RNA外切酶降解(3)表达丰度高，是同一线性RNA的十倍(4)组织特异性、时序特异性、疾病特异性。环状RNA的特征让其作为生物标志物具有以下优势：(1)容易进入体液，无损伤检测(2)稳定存在体液中，准确检测(3)检测灵敏度高(4)可以准确指示疾病状态。
在诊断方面，环状RNA作为肿瘤、心血管疾病等疾病诊断的生物学生物标志物的研究已有报道。在乳腺癌患者外周血中hsa_circ_0001785水平显著上升，可能在乳腺癌的诊断中有一定价值。在胃癌患者癌组织和血浆中hsa_circ_0000181明显低表达，其表达量与肿瘤大小，淋巴结转移，远端转移及抗原19-9等指标有关。然而，AD患者外周血中的环状RNA水平变化及作为生物标志物的报道，目前尚缺乏。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种能用外周血样品进行检测的轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病的生物标志物，并应用于人血血液样品检测，旨在解决现有轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病的血液检测标记物有限、检测方法无特异性的缺陷，旨在解决从外周血中检测AD或MCI的生物标志物的准确应用的技术问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供一种轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的生物标志物，所述生物标志物为环状RNA，所述环状RNA为ciRS-7。
本发明另一方面提供一种轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病的血液样品环状RNA的检测方法，所述环状RNA为ciRS-7。
本发明另一方面提供一种环状RNA在轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测中的应用，所述环状RNA为ciRS-7。
本发明提供的生物标志物环状RNA为ciRS-7，通过检测外周血(如全血、血清、血浆、白细胞)中ciRS-7(对应基因CDR1)的含量，发现MCI或AD患者的外周血中ciRS-7含量与正常人相比发生变化，因此通过ciRS-7含量的变化可初步判断患者是否为MCI或AD，ciRS-7可成为MCI或AD早期诊断的生物标志物。
附图说明
图1为本发明实施例2中不同年龄段(25岁和52岁)正常人全血qPCR溶解曲线图；
图2为本发明实施例2中不同年龄段(25岁和52岁)正常人全血中ciRS-7的含量t检验图，其中*表示P＜0.05；
图3为本发明实施例2中不同年龄段(25岁和52岁)正常人白细胞qPCR溶解曲线图；
图4为本发明实施例2中不同年龄段(25岁和52岁)正常人白细胞中ciRS-7的含量图；
图5为本发明实施例2中不同年龄段(25岁和52岁)正常人血清/浆qPCR溶解曲线图；
图6为本发明实施例2中正常人和MCI或AD全血qPCR溶解曲线；
图7为本发明实施例2中正常人和MCI或AD全血中ciRS-7的含量图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明实施例提供了一种轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的生物标志物，所述生物标志物为环状RNA，所述环状RNA为ciRS-7。
ciRS-7是一种环状RNA，其对应的基因为CDR1，通过circBase数据库可知：其在人染色体上对应的位置以及核苷酸序列如下所示：
>hsa_circ_0001946|chrX:139865339-139866824+|NM_004065|CDR1
SEQ ID NO:1：
GGTTTCCGATGGCACCTGTGTCAAGGTCTTCCAACAACTCCGGGTCTTCCAGCGACTTCAAGTCTTCCAATAATCTCAAGGTCTTCCAGATAATCCTGAGCTTCCAGAAAATCCACATCTTCCAGACAATCCATGTCTTCCGGACAATCCATGTCTTCCAAGAAGCTCCAAGTCTTCCAGTAAATCAAGTCTTCCAGCAAATCCAGTCTTCCAGCAATTACTGGTCTTCCACCAAATCCAGATCTTCCAGGAAAATCCACGTCTTCCAGGAAATCCATGTCTTCCAATAATTTCAAGGTCTTCCATCAAATACAGATCTTCCAGCTAATCCATGTCTTCCAGAAAAATCTGTGTCTTCCACCAAATCCAAGTCTTCCAGTAAATCTAGTTCTTCCAGAAAAATCTAGATCTTCCAGTCAATCAGTGTCTTCCAGAAAGAAATCCAGGTCTTCCAGTCAATCAGTGTCTTCCAGAAAGAAATCCAGGTCTTCCAGTCAGTCAGTGTCTTCCAGAAAAATCTACGTCTTCCACCAAATCCAGGTCTTCCAGTCAATCCACATCTTCCGGAAAAAATCCAGGTCTTCCAGCCAATATATGTCTTCCTGAAGATCCACGTCTTCCAGAAAATCCATGTCTTCCAGAAAATCCATGTCTTCCAGTAACCTCCCAGTCTTCCAGAAAATCCACGTCTTCCCAACAATCCAAGTCTTCCGGATAATTTGGGTCTTCCTGAAAATCTACGTCTTCCAAAAAAGCCATGTCTTCCAGAAAATCCACATCTTCCAATGGCCTCCAGGTCTTCCAGACTATCCATGTCTTCCAGAAAATCCTTGTCTTCCCTTAAATCTATAGCTTCCAAAAAATCCGGGTCTTCCAGGAAATCCGTGTCTTCCAGCAAGTCCACGTCTTCCAACAAAGCCATGTCTTCCAGACTATCCATGTCTTCCAGAAAATCCTTGTCTTCCCTCAAATCCATAGCTTCCGAAAAATCCAGGTCTTCCAGGAAATCCGTGTCTTCCAGCAAATCCACGTCTTCCAACAAAGCCATGTCTTCCATCAAATTAATGTCTTCCAGCCTACTTGTGTCTTCCAACAAAGGTACGTCTTCCAACAAAGGTACGTCTTCCAACAAAGGTATGTCTTCCAACAAAGGTACGTCTTCCAGAAAATCCACGTCTTCCAACCAAGCCATGTCTTCCAGAAAATCCACGTCTTCCAGAAAATATATGTCTTCCAACTAAGCTACGTCTTCCAACAAATCCATGTCTTCCTATATCTCCAGGTCTTCCAGCATCTCCAGGGCTTCCAGCATCTGCTCGTCTTCCAACATCTCCACGTCTTCCAGCATCTCTGTGTCTTCCAGCATCTTCATGTCTTCCAACAACTACCCAGTCTTCCATCAACTGGCTCAATATCCATGTCTTCCAACGTCTCCAGTGTGCTGATCTTCTGACATTCAGGTCTTCCAGTGTCTGCAATATCCAG。
本发明实施例提供的生物标志物：环状RNA为ciRS-7，通过检测外周血(如全血、血清、血浆、白细胞)中ciRS-7(对应基因CDR1)的含量，发现MCI或AD患者的外周血中ciRS-7含量与正常人相比发生变化，因此通过ciRS-7含量的变化可初步判断患者是否为MCI或AD，ciRS-7可成为MCI或AD早期诊断的生物标志物。
本发明另一方面提供一种环状RNA在轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测中的应用，所述环状RNA为ciRS-7。
具体地，ciRS-7用于轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测，可以是非诊断目的的检测。
进一步地，所述轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的步骤包括：
S01：提取外周血样本中的总RNA；
S02：逆转录扩增所述总RNA，然后通过qPCR检测所述总RNA中ciRS-7的表达量。
更进一步地，所述qPCR检测中，扩增所述ciRS-7的引物对的核苷酸序列如SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:3所示。所述qPCR检测中，还包括扩增内参基因GAPDH，进行对比。扩增所述内参基因GAPDH的引物对的核苷酸序列如SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5。所述qPCR检测中的PCR反应条件为：95℃，3min变性；95℃10s，60℃30s，72℃30s，10个预循环，再进行40个循环。
提取外周血样本中包括全血、血清、血浆或白细胞中的任意一种。进一步地，用于可区分正常人与MCI或AD患者的外周血(全血、血清、血浆、白细胞)中有差异趋势的circRNA，可包括ciRS-7(CDR1as)等单个circRNA、二者及三者组合的circRNA。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
ciRS-7的检测，包括如下步骤：
1、circRNA生物标志物(即ciRS-7)的引物设计
本实验中，首先设计出circRNA生物标志物以及内参基因(GAPDH)的扩增引物，具体序列如表1所示。
表1
2、RNA提取
使用血液RNA提取试剂盒从人的外周血(全血、血清、血浆、白细胞)中提取RNA，然后进行RNA质量检测。超微量分光光度计检测，A260/A280＞1.8；电泳检测，未降解，则RNA质量合格。
3、逆转录
3.1去除基因组DNA反应
按如下表2的成分于冰上配置反应混合液，进行DNA去除反应。反应条件：将表2配置好的反应混合液，置于42℃条件下2min。
表2
上述表2中：*为RNA含量：最大1μg。
3.2反转录反应
取上述步骤3.1中去除基因组DNA反应后的反应液，按如下表3的成分于冰上配置反应混合液，进行反转录反应。反应条件为：将表3配置好的反应混合液置于37℃反应15min，继之以85℃反应5s，cDNA长期保存时放于-20℃或-80℃。
表3
4、qPCR检测
4.1 qRCR预扩增
取上述步骤3.2反转录反应的反应液，按如下表4的成分于冰上配置qPCR反应体系，进行qPCR检测。反应条件的设置为：95℃，3min；95℃10s、60℃30s、72℃30s，10个循环(cycles)。
表4
4.2qPCR扩增
取上述步骤4.1的反应液，按表4的成分于冰上配置qPCR反应体系，进行qPCR检测。反应条件的设置为：95℃，3min；95℃10s、60℃30s、72℃30s，40个循环；溶解曲线机器自设。
实施例2
利用实施例1中构建的ciRS-7检测步骤，进行应用：
1、全血、血清/浆、白细胞中ciRS-7(CDR1as)的检测
A.将正常人(25岁和52岁两个年龄段)200μL全血提取RNA，逆转录成cDNA后进行qPCR检测，结果如图1和图2所示。从图1中可以看出溶解曲线为单峰且Tm值大于80℃，排除非特异性扩增和引物二聚体的可能，说明全血中含有ciRS-7。从图2中可以看出全血中ciRS-7含量随着年龄的增加而增加。
B.将正常人(25岁和52岁两个年龄段)2.5ml全血中得到的白细胞去提取RNA，逆转录成cDNA进行qPCR检测，结果如图3和图4所示。从图3中可以看出溶解曲线为单峰且Tm值大于80℃，排除非特异性扩增和引物二聚体的可能，说明白细胞中含有ciRS-7。从图4中可以看出白细胞中ciRS-7含量随着年龄的增加而有增加的趋势。
C.将正常人(25岁和52岁两个年龄段)200μL血浆/清提取RNA，逆转录成cDNA后进行qPCR检测，结果如图5所示。从图5中可以看出溶解曲线为多峰且在Tm值80.65℃前后都有峰，即出现了非特异性扩增也出现了引物二聚体，说明200μL血浆/清中ciRS-7含量太低，无法检测出来。
2、正常人和MCI或AD患者全血中circRNA的检测
将正常人和MCI或AD患者200μL全血提取RNA，逆转录成cDNA后进行qPCR检测，结果如图6和图7所示。从图6中可以看出溶解曲线单峰，未出现非特异性扩增或引物二聚体。从图7中可以看出MCI或AD患者全血中ciRS-7含量比正常人含量要高。
结论
从本实施例2的实验结果可以看出：正常人和MCI或AD全血中ciRS-7有差异的趋势，通过检测全血中ciRS-7的含量可能区分出正常人和MCI或AD，ciRS-7即可成为MCI或AD早期诊断的生物标志物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为环状RNA，所述环状RNA为ciRS-7。
2.一种环状RNA在轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测中的应用，所述环状RNA为ciRS-7。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病检测的步骤包括：
提取外周血样本中的总RNA；逆转录扩增所述总RNA，然后通过qPCR检测所述总RNA中ciRS-7的表达量。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述qPCR检测中，扩增所述ciRS-7的引物对的核苷酸序列如SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述qPCR检测中，还包括扩增内参基因GAPDH。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，扩增所述内参基因GAPDH的引物对的核苷酸序列如SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述外周血样本包括全血、血清、血浆或白细胞中的任意一种。
8.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述qPCR检测中的PCR反应条件为：95℃，3min变性；95℃10s，60℃30s，72℃30s，10个预循环，再95℃，3min变性；95℃10s，60℃30s，72℃30s，进行40个循环。
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