CN113774058B - 血清中脑部细胞来源的外泌体环状rna作为阿尔兹海默症诊断标志物的应用 - Google Patents

血清中脑部细胞来源的外泌体环状rna作为阿尔兹海默症诊断标志物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了血清中脑部细胞来源的外泌体环状RNA作为阿尔兹海默症诊断标志物的应用。检测hsa_circ_0029426，hsa_circ_0044837中的任意一种或多种的试剂在制备阿尔兹海默症辅助诊断试剂中的应用。通过高通量测序和定量PCR在近100例患者中分析发现血清中的外泌体内的2种环状RNA可以有效的将阿尔兹海默症患者从正常人和临床症状与阿尔兹海默症相似的非阿尔兹海默症患者中区分开，ROC曲线下面积均大于0.90。因此，这2个环状RNA或其组合均可作为检测标志物应用于阿尔兹海默症的诊断。

Description

血清中脑部细胞来源的外泌体环状RNA作为阿尔兹海默症诊 断标志物的应用
技术领域
本发明属于医学诊断领域，涉及与阿尔兹海默症相关的外泌体内环状RNA标志物及其应用。
背景技术
阿尔兹海默症(AD)是一种常见于老年人的神经退行性疾病，其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，以进行性认知障碍和记忆功能减退为其主要临床症状。阿尔兹海默症患病率和年龄相关，在85岁后老龄人群中患病率增长19％。受人口老龄化影响，阿尔兹海默症患病人数不断增长。AD诊断技术尚未成熟，产品种类较少，目前主流的产品集中在脑脊液中的β-淀粉样蛋白、Tau蛋白标志物中，但其中脑脊液样本需要进行腰椎穿刺，对于患者的损伤较大，使用率较低。
外泌体是具有脂质双层膜结构、直径为30～100nm的微小囊泡。外泌体可以将包裹其内的脂质、蛋白质、RNA等物质特异性运输到靶细胞调控靶细胞的功能，从而参与细胞与细胞之间的相互调控。机体几乎所有细胞都可产生外泌体。组成中枢神经系统的细胞如星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、神经元等在病理、生理刺激时亦可分泌外泌体。外泌体在中枢神经系统中广泛存在，携带重要的生物活性分子，在神经细胞间交流通讯发挥着重要的信使功能，与中枢神经系统肿瘤、创伤、炎症感染、退行性疾病等发生发展关系密切，对中枢神经系统疾病的诊断及治疗起着重要的作用。中枢神经系统分泌的外泌体被细胞分泌出来之后可以进入血液中，这些血液中的外泌体可以反映中枢神经系统组成细胞的生理与病理状态，因此其成为一种极具希望的潜在的中枢神经系统疾病诊断的标志物。在本发明中，我们研发了能够从血液中分离脑部细胞来源外泌体的新方法，并且通过高通量测序和定量PCR技术鉴定了一组与阿尔兹海默症相关的脑部细胞来源外泌体的环状RNA。
发明内容
本发明的目的是提供与阿尔兹海默症相关的外泌体环状RNA标志物或其组合。
本发明的另一目的是提供所述标志物或其组合的应用。
本发明的又一目的是提供检测所述标志物或其组合的试剂及其应用。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
与阿尔兹海默症相关的外泌体环状RNA标志物或其组合,选自hsa_circ_0029426，hsa_circ_0044837中的任意一种或多种；hsa_circ_0029426的序列如SEQ ID NO.1所示，hsa_circ_0044837如SEQ ID NO.2所示。
本发明所述的外泌体环状RNA标志物或其组合在制备阿尔兹海默症辅助诊断试剂中的应用。
检测本发明所述的外泌体环状RNA标志物或其组合的试剂在制备阿尔兹海默症辅助诊断试剂中的应用。
作为本发明的一种优选，所述的试剂为PCR引物。
作为本发明的进一步优选，检测hsa_circ_0029426的上游引物如SEQ ID NO.3所示，下游引物如SEQ ID NO.4所示，检测hsa_circ_0044837的上游引物如SEQ ID NO.5所示，下游引物如SEQ ID NO.6所示。
一种阿尔兹海默症辅助诊断试剂盒，包含检测权利要求1所述的外泌体环状RNA标志物或其组合的试剂。
作为本发明的一种优选，包含hsa_circ_0029426的特异性PCR扩增引物对；优选包含SEQ ID NO.3和SEQ ID NO.4所示的上、下游引物。
作为本发明的一种优选，包含hsa_circ_0044837的特异性PCR扩增引物，优选包含SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6所示的上、下游引物。
作为本发明的一种优选，包含检测hsa_circ_0029426和hsa_circ_0044837的特异性PCR扩增引物；优选包含SEQ ID NO.3和SEQ ID NO.4所示的上、下游引物，以及SEQ IDNO.5和SEQ ID NO.6所示的上、下游引物。
作为本发明的进一步优选，所述的阿尔兹海默症辅助诊断试剂盒还包含PCR反应的其他必要试剂。
有益效果：
本发明发现血清中的脑部细胞来源的外泌体内的特定2种环状RNA中的任意一个或其组合在阿尔兹海默症患者与临床症状与阿尔兹海默症相似的非阿尔兹海默症患者中均具有显著的差异。发明人通过高通量测序和定量PCR在近100例患者中分析发现血清中的外泌体内的2种环状RNA可以有效的将阿尔兹海默症患者从正常人和临床症状与阿尔兹海默症相似的非阿尔兹海默症患者中区分开，ROC曲线下面积均大于0.90。总体来说，这2个优选的环状RNA或其组合均可作为检测标志物应用于阿尔兹海默症的诊断。
附图说明
图1.血清中脑部细胞来源外泌体环状RNA表达谱。(A)火山图。蓝色的点代表在阿尔兹海默症血清脑部来源外泌体中下降的环状RNA；红色的点代表在阿尔兹海默症血清脑部来源外泌体中上升的环状RNA；黑色的点代表在阿尔兹海默症血清脑部来源外泌体中不变的环状RNA。(B)血清脑部来源外泌体差异环状RNA热图。蓝色代表在阿尔兹海默症血清脑部来源外泌体中下降的环状RNA；红色的点代表在阿尔兹海默症血清脑部来源外泌体中上升的环状RNA。
图2.图A-B分别为hsa_circ_0029426和hsa_circ_0044837在阿尔兹海默症患者血清外泌体(AD)和非脑梗对照者(non-AD)中含量。
图3.图A-B分别为hsa_circ_0029426和hsa_circ_0044837诊断阿尔兹海默症的受试者工作特征曲线。
图4.hsa_circ_0029426和hsa_circ_0044837两指标组合诊断阿尔兹海默症的受试者工作特征曲线。
具体实施方式
实施例1血清中脑部来源外泌体环状RNA表达谱鉴定
收集3例阿尔兹海默症患者与3例临床症状与阿尔兹海默症相似的非阿尔兹海默症患者血清，各5ml，分离外泌体，利用高通量测序检测外泌体内环状RNA(circRNA)表达。
第一步；血清中脑部来源外泌体RNA分离：
1)来自每个检测对象的5ml血清，在转速300g、室温的条件下离心10分钟，去除沉淀保留上清；
2)将上一步获得的上清在转速10000g、室温的条件下离心30分钟，去除沉淀保留上清；
4)向第三步获得的上清中加入偶联L1CAM(L1 cell adhesion molecule),GLAST(Glutamate aspartate transporter)和TMEM119(transmembrane protein119)抗体的磁珠，室温孵育1h后，利用磁性分离柱分离磁珠。
5)收集磁珠，利用洗脱缓冲液(0.1M Glycine，0.1％(v/v)Tween-20，pH2.5)将磁珠结合的外泌体洗脱下来，利用Trizol提取外泌体内RNA，通过高通量测序，检测外泌体内环状RNA(circRNA)。
检测结果：
对分离的外泌体提取RNA后，利用高通量测序检测外泌体内环状RNA。检测结果发现阿尔兹海默症患者和非阿尔兹海默症患者血清脑部来源外泌体内都存在者丰富的环状RNA，并且火山图(图1A)和热图(图1B)分析表明阿尔兹海默症患者与临床症状与阿尔兹海默症相似的非阿尔兹海默症患者相比，血清脑部来源外泌体内环状RNA存在着显著差异，其中有2个环状RNA上升，17个环状RNA下降(变化倍数大于2，p值小于0.05)(表1)。进一步分析数据我们发现hsa_circ_0029426和hsa_circ_0044837在阿尔兹海默症患者血清脑部细胞来源外泌体中显著上升。基于此，我们后期重点检测这两条环状RNA。
表1
实施例2血清中能够作为阿尔兹海默症早期诊断的脑部来源外泌体环状RNA定量检测
收集100例阿尔兹海默症患者与50例临床症状与阿尔兹海默症相似的非阿尔兹海默症患者血清，各5ml，分离脑部细胞来源外泌体，利用高通量测序检测外泌体内环状RNA(circRNA)表达。
第一步；血清中脑部来源外泌体RNA分离：
1)来自每个检测对象的5ml血清，在转速300g、室温的条件下离心10分钟，去除沉淀保留上清；
2)将上一步获得的上清在转速10000g、室温的条件下离心30分钟，去除沉淀保留上清；
4)向第三步获得的上清中加入偶联L1CAM(L1 cell adhesion molecule),GLAST(Glutamate aspartate transporter)和TMEM119(transmembrane protein119)抗体的磁珠，室温孵育1h后，利用磁性分离柱分离磁珠。
5)收集磁珠，利用洗脱缓冲液(0.1M Glycine，0.1％(v/v)Tween-20，pH2.5)将磁珠结合的外泌体洗脱下来，利用Trizol提取外泌体内RNA，通过环状RNA特异性引物(表2)，对环状RNA进行定量PCR(qRT-PCR)检测。
表2
检测结果
对分离的外泌体提取RNA后，利用环状RNA特异性引物对环状RNA进行定量PCR(qRT-PCR)检测，检测结果表明hsa_circ_0029426和hsa_circ_0044837含量在阿尔兹海默症患者血清外泌体中显著高表达(图2)。
进一步，利用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristiccurve,简称ROC曲线)分析发现，hsa_circ_0029426和hsa_circ_0044837能够有效区分阿尔兹海默症患者和非阿尔兹海默症对照，其曲线下面积分别为0.9012和0.9000(图3)。通过二元逻辑回归分析，当hsa_circ_0029426和hsa_circ_0044837两个指标两两组合使用时，其最大曲线下面积为0.9444(图4)，可见，hsa_circ_0029426、hsa_circ_0044837及其组合均可作为检测标志物应用于阿尔兹海默症的诊断。
序列表
<110> 中国药科大学
<120> 血清中脑部细胞来源的外泌体环状RNA作为阿尔兹海默症诊断标志物的应用
<160> 6
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 85
<212> DNA
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 1
cttgtattgg ttggtgatgg tggtactgga aaaacgacct tcgtgaaacg tcatttgact 60
ggtgaatttg agaagaagta tgtag 85
<210> 2
<211> 445
<212> DNA
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 2
gccgcggcgg tggcggagac tgtggcttta agagcgtgcc gggagcccga gccccagccg 60
ggccgcgctt cgccgctgcg caccccagcg gagccaagcc ccacgctggc cggacagggc 120
cgcctgtcgc cgggctgctg agaactagcc ctagacctct gcgtgagggt tcttctgccg 180
aagacatcac cagtgtgtgg agcctgccac acccacccgc tgccaaacca cggcctttac 240
ctgtgtcttc cggtgtttcc cgtgcgaccc atcctgtggg agtgcctcgt gggctgcccc 300
agagttcacc ccacactcag cagcaccaat ggtgaagatg acaagatcga agactttcca 360
ggcatatctg ccctcctgcc accggaccta cagctgcatt cactgcagag ctcacttggc 420
caatcatgat gaactaattt ccaag 445
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
tttgagaaga agtatgtagc ttgt 24
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
ttccagtacc accatcacca 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
aactaatttc caaggccgcg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
cagaagaacc ctcacgcaga 20

Claims (4)

1.与阿尔兹海默症相关的外泌体环状RNA标志物或其组合在制备阿尔兹海默症辅助诊断试剂中的应用;其特征在于所述的与阿尔兹海默症相关的外泌体环状RNA标志物或其组合选自hsa_circ_0029426，hsa_circ_0044837中的任意一种或多种；hsa_circ_0029426的序列如SEQ ID NO.1所示，hsa_circ_0044837如SEQ ID NO.2所示。
2.检测权利要求1中所述的与阿尔兹海默症相关的外泌体环状RNA标志物或其组合的试剂在制备阿尔兹海默症辅助诊断试剂中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的试剂为PCR引物。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于检测hsa_circ_0029426的上游引物如SEQID NO.3所示，下游引物如SEQ ID NO.4所示；检测hsa_circ_0044837的上游引物如SEQ IDNO.5所示，下游引物如SEQ ID NO.6所示。
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