CN108191935B - 一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的一种精制方法，属于农药技术领域。该方法将甲氨基阿维菌素苯甲酸盐先溶解、脱色后冷却、过滤得到固体，得到的固体在正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液中进行冷冻析晶处理,所得晶体经过滤、洗涤、干燥后得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制品。该方法经过一次性处理就能得到极高收率和极高纯度的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制品，收率可以达到80％～85％，纯度不低于99.0％。

Description

一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体而言，涉及一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制的方法。
背景技术
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，俗称甲维盐，由美国默克公司于1984年首先研制开发成功，是新一代的绿色农药，具有活性高、残留少、安全性好、剂型先进等诸多优点，被业内认定为杀虫剂主导产品；广泛运用于粮食、经济作物和蔬菜害虫的防治。研究表明，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐在非常低的剂量下具有良好的效果，它对防治棉铃虫、螨虫等害虫有极高的活性，且对其它农药已产生抗性的害虫仍有高效，该药在土壤中易降解，无污染、无残留，在防治害虫的常规计量范围内对有益昆虫及害虫天敌、人、畜安全，可与大部分农药混用，是一种高效绿色杀虫剂。
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐是农用抗生素阿维菌素B1结构修饰产物，由甲氨基阿维菌素与苯甲酸经化学半合成而得。目前国内外对甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备与精制已有多种方法，如国外专利WO 95/05390国内专利CN103012525A、CN103497226A、CN104876990A都采用了重结晶提纯甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的报道，但是存在的主要问题是，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的纯度不过98％且收率不高。
发明内容
本发明的目的是，通过混合溶剂重结晶甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，有效除去杂质，使其精制产物纯度都在99％以上，收率80％～85％，有效填补了现有上述技术空白。
为了实现本发明的目的，通过对大量半合成法制备甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制工艺进行研究(本品所纯化的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐都为85％的甲氨基阿维菌素原料半合成产物，纯度一般在92％左右)，最终获得如下技术方案：一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，包括如下步骤：
1)将甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品加入丙酮中，在35～30℃搅拌溶解后，再加入活性炭脱色，溶液抽滤，收集滤液，其中甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品与丙酮的质量比为1：3～6；
2)将步骤1)的滤液冷却至0～5℃，过滤得到固体；
3)在10～20℃下，将步骤2)所得固体溶于正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液中，所述混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的摩尔比为4:4～5:2～1；
所述步骤2)所得固体与正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液的固液质量比为1:5～8；
4)将步骤3)得到的溶液降温至-10～-5℃，进行冷冻析晶，析晶8～12小时，过滤、洗涤、干燥，得到高纯度甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制品。
与现有技术相比，本发明的优点为：
1、本发明方法经过一次处理就能得到极高收率和纯度不低于99.0％的精制品，且本发明的工艺更适应于大生产，且稳定性增强。
2、本发明在设备没有过多的要求，操作方便，相对安全性更高。
3、本发明中所有溶剂，包括混合溶剂，通过适当的回收处理可以直接套用，对环保要求极为有利。
具体实施方式
下面通过具体实施本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。另外实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得常规产品。
一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，包括如下步骤：
1)将甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品加入丙酮中，在35～30℃搅拌溶解后，再加入活性炭脱色，溶液抽滤，收集滤液，其中甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品与丙酮的质量比为1：3～6；
2)将步骤1)的滤液冷却至0～5℃，过滤得到固体；
3)在10～20℃下，将步骤2)所得固体溶于正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液中；所述混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的摩尔比为4:4～5:2～1；
所述步骤2)所得固体与正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液的固液质量比为1:5～8；
4)将步骤3)得到的溶液降温至-10～-5℃，进行冷冻析晶，析晶8～12小时，过滤、洗涤、干燥，得到高纯度甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制品。
优选地，如上所述的一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，步骤1)中活性炭的加入量为甲氨基阿维菌素苯甲酸盐质量的0.5～1％。
优选地，如上所述的一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，步骤1)中的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐是通过半合成法制备的。
优选地，如上所述的一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其中步骤4)中的洗涤步骤是在0～5℃下采用冰乙酸乙酯对得到的晶体进行淋洗。
优选地，如上所述的一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，步骤4)中所述干燥步骤采用真空干燥，真空干燥温度为40～60℃，真空度为-0.06～-0.1KPa。
实施例1
因为不同溶剂混合后，混合溶剂的体积并非各个容积体积之和，且不同溶剂的混合比例也会影响混合溶剂体积，因此本发明中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷混合溶剂是按照各溶剂质量比进行配比，后面实施例中提及的混合溶剂也为按照该思路进行的配比。
一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，包括如下步骤：
第一步：室温下30℃，取甲氨基阿维菌素苯甲酸盐50g加入丙酮200ml，搅拌至溶解，再向其中加入0.3g颗粒活性炭，脱色处理30min，将脱色处理后溶液进行抽滤处理；
所述第一步中使用的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品是通过如下方法制备得到：在50L的反应釜中加入8.0kg的甲氨基阿维菌素及15L乙酸乙酯常温下搅拌溶解后，缓慢加入苯甲酸0.8kg，搅拌约6小时。TLC监测乙酸乙酯：石油醚＝10:1(甲氨基阿维菌素点消失或点不明显为反应终点)。过滤，滤饼用适量的冰乙酸乙酯淋洗后减压常温干燥，最后得到白色固体7.0kg，收率为：90.5％，HPLC检测纯度为92.3％。
上述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品的HPLC纯度检测方法如下：色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：柱长0.25m，内径4.6mm，甲醇-乙腈-氨水溶液(40:40:20)，氨水溶液为H2O:NH3.H2O＝300：1；检测波长为254nm；柱温25℃；流速为0.8ml/min；甲氨基阿维菌素苯甲酸盐Bla约23min，Blb约为28min。
测定方法：取被测品，精密称量，用流动相稀释成每1ml中含1mg的溶液，精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照峰面积百分比计算，其中甲氨基阿维菌素苯甲酸盐纯度为甲氨基阿维菌素苯甲酸盐Bla峰面积百分比与Blb峰面积百分比总和。
第二步：将第一步得到的滤液冷却至5℃，过滤得到固体；
第三步：在10℃下，将第二步所得固体溶于280g正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液中，所述混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的质量分别为112g、140g、28g，搅拌至固体完全溶解；
第四步：将第三步得到的溶液降温至-10℃，进行冷冻，冷冻析晶时间为12小时，过滤后产物用冰乙酸乙酯在5℃下淋洗2次，之后将得到晶体放入真空干燥箱中，使得干燥室内温度为45℃，真空度为-0.1KPa，真空干燥5小时，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制品41.3g，收率82.6％，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例2
第一步：室温下35℃，取甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(同实施例1)50g加入丙酮260ml，搅拌至溶解，再向其中加入0.5g颗粒活性炭，脱色处理30min，将脱色处理后溶液进行抽滤处理；
第二步：将第一步得到的滤液冷却至0℃，过滤得到固体；
第三步：在20℃下，将第二步所得固体溶于360g正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液中，混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的质量分别为144g、180g、36g，搅拌至固体完全溶解；
第四步：将第三步得到的溶液降温至-5℃，进行冷冻，冷冻析晶时间为8小时，过滤后产物用冰乙酸乙酯在0℃下淋洗2次，之后将得到晶体放入真空干燥箱中，使得干燥室内温度为55℃，真空度为-0.1KPa，真空干燥6小时，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制品42.3g，收率84.6％，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例3
第一步：室温下32℃，取甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(同实施例1)100g加入丙酮480ml，搅拌至溶解，再向其中加入0.5g颗粒活性炭，脱色处理30min，将脱色处理后溶液进行抽滤处理；
第二步：将第一步得到的滤液冷却至0℃，过滤得到固体；
第三步：在15℃下，将第二步所得固体溶于600g正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液中，混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的质量分别为240g、300g、60g，搅拌至固体完全溶解；
第四步：将第三步得到的溶液降温至-8℃，进行冷冻，冷冻析晶时间为10小时，过滤后产物用冰乙酸乙酯在0℃下淋洗2次，之后将得到晶体放入真空干燥箱中，使得干燥室内温度为50℃，真空度为-0.1KPa，真空干燥5小时，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制品84.8g，收率84.8％，HPLC检测纯度为99.3％。
对比实施例1
保持其他条件与实施例3相同，将第四步溶液降温至-8℃，改变成溶液降温至0℃，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制品74.6g，收率74.6％，HPLC检测纯度为99.3％。
说明此结晶温度对收率有影响。
为了进一步说明正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液的选择与比例对精制产品的收率与纯度的重要性再举如下实例：
对比实施例2
第一步：室温下32℃，取甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(同实施例1)100g加入丙酮480ml，搅拌至溶解，再向其中加入0.5g颗粒活性炭，脱色处理30min，将脱色处理后溶液进行抽滤处理；
第二步：将第一步得到的滤液冷却至0℃，过滤得到固体；
第三步：在15℃下，将第二步所得固体溶于600g正庚烷、DMF、二氯甲烷的混合溶液中，混合溶剂中正庚烷、DMF、二氯甲烷的质量分别为240g、300g、60g，搅拌至固体完全溶解；
第四步：将第三步得到的溶液降温至-8℃，进行冷冻，冷冻析晶时间为10小时，过滤后产物用冰乙酸乙酯在0℃下淋洗2次，之后将得到晶体放入真空干燥箱中，使得干燥室内温度为50℃，真空度为-0.1KPa，真空干燥5小时，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制品74.8g，收率74.8％，HPLC检测纯度为98.6％。
对比实施例3
第一步：室温下32℃，取甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(同实施例1)100g加入丙酮480ml，搅拌至溶解，再向其中加入0.5g颗粒活性炭，脱色处理30min，将脱色处理后溶液进行抽滤处理；
第二步：将第一步得到的滤液冷却至0℃，过滤得到固体；
第三步：在15℃下，将所得固体溶于600g正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液中，混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的质量分别为100g、400g、100g，搅拌至固体完全溶解；
第四步：将第三步得到的溶液降温至-8℃，进行冷冻，冷冻析晶时间为10小时，过滤后产物用冰乙酸乙酯在0℃下淋洗2次，之后将得到晶体放入真空干燥箱中，使得干燥室内温度为50℃，真空度为-0.1KPa，真空干燥5小时，得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐精制品64.8g，收率64.8％，HPLC检测纯度为97.3％。

Claims (3)

1.一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品加入丙酮中，在35～30℃搅拌溶解后，再加入活性炭脱色，溶液抽滤，收集滤液，其中甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品与丙酮的质量比为1:3～6；
2)将步骤1)的滤液冷却至0～5℃，过滤得到固体；
3)在10～20℃下，将步骤2)所得固体溶于正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液中；所述混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的质量分别为112g、140g、28g，或所述混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的质量分别为144g、180g、36g，或所述混合溶剂中正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的质量分别为240g、300g、60g；
所述步骤2)所得固体与正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷的混合溶液的固液质量比为1:5～8；
4)将步骤3)得到的溶液降温至-10～-5℃，进行冷冻析晶，析晶8～12小时，过滤、洗涤、干燥，即得到高纯度甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制品；
所述步骤4)中的洗涤是在0～5℃下，采用冰乙酸乙酯对得到的晶体进行淋洗。
2.如权利要求1所述的一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于：步骤1)中活性炭的加入量为甲氨基阿维菌素苯甲酸盐质量的0.5～1％。
3.如权利要求1所述的一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法，其特征在于：步骤4)中所述干燥采用真空干燥，真空干燥温度为40～60℃，真空度为-0.06～-0.1KPa。
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