CN108126154A - 一种治疗瘀血阻络痹症疼痛的纳米分散液的制备方法及应用 - Google Patents

一种治疗瘀血阻络痹症疼痛的纳米分散液的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗瘀血阻络痹症疼痛的纳米分散液的制备方法及应用，包括如下步骤：1)向乳香(炙)、没药(炙)、川芎、当归、香附(炙)和姜黄的混合物中通入高温水蒸汽提取挥发油，提取4‑6小时，药液和药渣备用；2)将步骤1)中的剩余的药渣与威灵仙、丹参、当归、黄芪(炙)、川牛膝和红花合并，加入4‑6倍质量浓度为50‑55％乙醇进行提取；3)将提取液浓缩至稠膏状；4)向步骤3)中得到的稠膏状物质中加入1‑2倍沸水后，取上清液，浓缩至稠膏状；5)将步骤4)中得到的稠膏状物质与剩余的药液合并，过滤、浓缩至稠膏，向其中加入步骤1)的挥发油；6)采用动态超高压微射流均质机对步骤5)中制得的混合物均质处理，得到瘀血痹纳米分散液。

Description

一种治疗瘀血阻络痹症疼痛的纳米分散液的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种中药纳米分散液的制备方法，具体涉及一种治疗瘀血阻络痹症疼痛的纳米分散液的制备方法及应用。
背景技术
中华全国中医学会痹证专业委员会顾问、河南痹证专业委员会主任委员、拥有20余年丰富临床经验的娄多峰教授认为瘀血治痹临床实属多见。并明确提出“瘀血痹”学说，得到全国同行的公认并被中华全国中医学会确定为五组痹之一。瘀血痹主要是指外伤瘀血不散，感受病邪，或痹病迁延不愈，病久入络，邪瘀闭阻所引起的痹病。其病机关键是本虚标实或因虚致实，临床表现虚实夹杂，变化多端，较为难治。
目前市售的瘀血痹片/颗粒均为内服药，但是内服药需要经过肠道吸收进入血液，然后随血液运至病灶处。所以，内服药治疗瘀血阻络痹症疼痛时一般具有以下缺点：1、内服药需要经内服-肠道吸收-血液输送-病灶处发挥药效，期间经历时间较长，起效慢；2、内服药的有效成分分散于全身血液中，针对病灶处的有效成分浓度较低，治疗效果差；3、内服药的有效成分除了对病灶处产生治疗效果外，还会对全身的正常组织起到一定的毒副作用。
发明内容
针对上述现有技术中存在的技术问题，本发明的目的是提供一种治疗瘀血阻络痹症疼痛的纳米分散液的制备方法及应用。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
一种治疗瘀血阻络痹症疼痛的纳米分散液的制备方法，包括如下步骤：
1)向乳香(炙)、没药(炙)、川芎、当归、香附(炙)和姜黄的混合物中通入高温水蒸汽提取挥发油，提取4-6小时，收集挥发油，剩余的药液和药渣，备用；
2)将步骤1)中的剩余的药渣与威灵仙、丹参、当归、黄芪(炙)、川牛膝和红花合并，加入4-6倍质量浓度为50-55％的乙醇进行加热回流提取，得到提取液；
3)将步骤2)中的提取液浓缩至稠膏状，备用；
4)向步骤3)中得到的稠膏状物质中加入沸水后，静置，取上清液，然后将上清液浓缩至稠膏状；
5)将步骤4)中得到的稠膏状物质与步骤1)中剩余的药液合并，过滤、浓缩至稠膏，向其中加入步骤1)中制备的挥发油，得混合物；
6)采用动态超高压微射流均质机对步骤5)中制得的混合物进行均质处理，得到瘀血痹纳米分散液；
其中，乳香(炙)115-125重量份、没药(炙)115-125重量份、川芎295-305重量份、当归195-205重量份、香附(炙)235-245重量份、姜黄195-205重量份、威灵仙295-305重量份、丹参395-405重量份、当归195-205重量份、黄芪(炙)295-305重量份、川牛膝295-305重量份、红花195-206重量份。
从乳香(炙)、没药(炙)、川芎、当归、香附(炙)和姜黄中提取挥发油，并对剩余的组分进行醇提，可有效降低有效成分的损失，并提高有效成分丹酚酸B的提取率。乳香中挥发油含量为3％-8％，乳香挥发油为其止痛的有效部位，现代研究表明乳香提取挥发油后的残渣无镇痛作用。没药挥发油含量为2.5％-9％，具有化瘀消肿的作用。川芎挥发油为川芎的主要活性成分，现代研究表明川芎挥发油具有改善微循环，降低血压增加脑血流量及镇痛，调节心血管功能，抗凝血，使微血管解痉，增加毛细血管开放数目，为川芎活血化瘀作用的物质基础成分。当归中挥发油含量约占1％，为当归的主要有效成分之一，能够抑制炎症早期的水肿与渗出，及炎症晚期组织增生与肉芽组织形成。香附挥发油含量约为1％，是香附的主要药效部位，挥发油中的主要成分α-香附酮具有较强的解热镇痛作用。
因为本中药纳米分散液包括油相及水相，二者互不相融，易造成产品性质不稳定，故应用高压均质机，通过高能乳化法制备成纳米乳液，来解决助溶，提高产品稳定性，同时纳米乳剂具有更高的生物利用度，而不采用化学法制备纳米乳剂，又避免了添加大量的乳化剂及助乳化剂，提高了产品使用舒适度。
该制备方法制备的瘀血痹纳米分散液可以用于制备瘀血痹的外用组合物，作用效果明显。该工艺制备的外用纳米分散液中丹酚酸B含量明显高于原制备工艺，而且由于增加了三味药材提取挥发油，收油量明显增加。
采用醇提水沉的方法进行提取，先用50-55％乙醇进行提取，如果乙醇浓度过高，提取过程中将有大量胶状物质产生，不利于后续工艺顺利进行，而乙醇浓度过低则会造成有效成分提取不完全，降低疗效。醇提后再加适量沸水，进行水沉，以除去水不溶性杂质，如树脂、色素等。
优选的，步骤1)中，通入的高温水蒸汽的温度为100-120℃，提取挥发油的时间为4-6小时。
优选的，步骤2)中，乙醇提取的次数为1-2次，每次提取的时间为1-2小时。
优选的，步骤4)中，静置的时间为10-14小时。
优选的，步骤6)中，均质处理的压力为80Mpa。
上述制备方法制备得到的瘀血痹纳米分散液。
一种瘀血痹纳米乳膏，由以下质量百分数的组分组成：卵磷脂5％-40％，蔗糖酯5％-40％，丙二醇5％-40％，瘀血痹纳米分散液20％-80％，余量为水。
所述瘀血痹纳米乳膏的制备方法，包括如下步骤：将卵磷脂、蔗糖酯、瘀血痹纳米分散液和水放入烧杯，混合得到粗乳液，再利用动态超高压微射流均质机对粗乳液进行均质处理，得到瘀血痹纳米乳膏。
优选的，均质处理的压力为80Mpa，均质6次。
一种瘀血痹外敷凝胶，由以下重量份的组分组成：卡波姆940 2-6份，水50-150份，吐温80 1-3份，甘油10-30份，三乙醇胺0.1-0.3份，瘀血痹纳米分散液5-15份。
上述瘀血痹外敷凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)将卡波姆940、水、吐温80和甘油在研钵中研磨溶胀2-3h，使其充分混合均匀，呈透明状；
2)向步骤1)中得到的透明状物质中逐滴加入三乙醇胺的水溶液，中和成pH值为6-7的透明凝胶基质；
3)向步骤3)中的透明凝胶基质中加入瘀血痹纳米分散液，搅拌均匀，即得瘀血痹纳米分散外敷凝胶。
一种瘀血痹外敷温敏凝胶，由以下重量份的组分组成：泊洛沙姆407 30-50份、泊洛沙姆188 5-10份、水120-220份、瘀血痹纳米分散液20-40份、甘油10-20份，丙二醇20-40份。
上述瘀血痹外敷温敏凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和水混合后，3-5℃放置8-16h，充分溶胀成透明状；
2)向步骤1)中得到的透明状物质中加入瘀血痹纳米分散液、甘油和丙二醇，研磨，即得瘀血痹外敷温敏凝胶。
一种瘀血痹外敷软膏，由以下重量份的组分组成：硬脂酸20-40份，单硬脂酸甘油酯15-25份，16-醇5-10份，羊毛脂8-16份，三乙醇胺0.5-1份，甘油10-20份，吐温80 2-5份，十二烷基硫酸钠0.2-0.5份，尼泊金乙酯0.2-0.5份，水50-80份，瘀血痹纳米分散液10-15份。
上述瘀血痹外敷软膏的制备方法，包括如下步骤：
1)将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、16-醇、羊毛脂和三乙醇胺在75-85℃加热，搅拌，得到油相；
2)将甘油、吐温80、十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯和水混合，加热至75-85℃，得到水相；
3)将步骤2)中得到的水相边搅拌边加入到油相中，继续搅拌0.5-1.5h，形成基质；
4)向步骤3)中得到的基质中加入瘀血痹纳米分散液，混合均匀后，降至室温，得到瘀血痹外敷软膏。
本发明的中药纳米分散液中各组分的作用如下：
乳香：乳香具有活血定痛、消肿生肌的功效，主要含有3％-8％的挥发油、60％-70％的树脂、27％-35％的树胶等成分，其中树脂树胶中主要含有乳香酸类化合物以及三萜类化合物，主要药理活性有抗炎、抗氧化、抗肿瘤细胞增殖、抗哮喘、抗溃疡、降糖、免疫调节和调控脂质代谢等多种生物活性，但用小鼠热板法证明乳香提取挥发油后的残渣无镇痛作用；研究表明乳香挥发油为止痛的有效部位，且其主要成分为醋酸辛酯类，约占整个挥发油组分的31.3％，此外，还含有十一醇、桉油精、醋酸冰片酯、3-蒈烯、芳樟醇等多种抗炎活性成分。
没药：具有散瘀定痛、消肿生肌的功效；主要成分含有挥发油、树脂、树胶及苦味素等，其中挥发油比例占比为2.5％～9.0％；现代药理实验研究表明，没药具有抗炎、镇痛、抗肿瘤、降血脂、黏膜保护等多种药理活性，其中挥发油和水提液具有显著的抑制血小板聚集活性，挥发油中的倍半萜类成分可作用于中枢神经系统阿片受体，具有一定的镇痛活性，且无吗啡成瘾的副作用，此外，生品没药外敷，由于其含有挥发油成分使化瘀消肿的作用更强。
当归：具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效；主要成分含有挥发油、有机酸、多糖和黄酮等，其中挥发油的含量约为1％，为当归的主要有效成分之一；现代药理研究表明，当归具有广泛的药理活性，其中包括对造血系统、循环系统及神经系统等；传统中医理论当归的主要功效为活血和补血，其中“补血”作用主要作用于造血系统，通过刺激与造血相关的细胞、分子等来发挥对造血系统的作用，“活血”作用主要作用于循环系统，通过抑制血小板凝聚等作用来达到活血的效果，相关研究表明挥发油可有效的的抑制ADP诱导的血小板聚集，此外当归挥发油既可抑制炎症早期的水肿与渗出，又可以抑制炎症晚期的组织增生与肉芽组织形成，同时对化学物质(醋酸)引起的小鼠扭体反应也有一定的抑制作用。
姜黄：具有破血行气、通经止痛的功效；主要成分含有姜黄素类和姜黄挥发油等，其中挥发油占比为4.0％～6.0％；现代医学研究表明有效成分姜黄素具有抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒、抗氧化、降血脂和抗动脉粥样硬化等作用，挥发油不仅有抑制肿瘤的作用，增强免疫功能，还有研究证明采用小鼠热板法和扭体法检测到姜黄挥发油可显著增加小鼠痛阈值，从而说明姜黄挥发油具有明显镇痛作用，赵艳玲等对姜黄水煎液的药理活性研究表明，水煎液可明显提高小鼠的耐缺氧能力和减少小鼠扭体次数。
川芎：具有活血行气、祛风止痛的功效；主要成分含有挥发油(主要为苯酞类)、酚酸类及生物碱类等，苯酞类化合物是川芎的主要活性成分；现代药理研究证明川芎挥发油具有改善微循环，降低血压，增加脑血流量及镇痛，调节心血管功能，抗凝血等作用；此外研究发现川芎挥发油可使微血管解痉，增加毛细血管开放数目，加快血流速度，使聚集的红细胞解聚，其中红细胞解聚作用尤为显著，这与川芎活血化淤作用机理一致。
香附：具有疏肝解郁，理气宽中，调经止痛的功效；主要成分为挥发油、黄酮类、萜类、酚类、生物碱等类型化合物；其中香附挥发油的含量约为1％，主要含有多种单萜、倍半萜及其氧化物，是香附的主要药效部位；现代研究证明，香附具有抗菌、镇痛、抗癌、降血糖、抗血酸等药理作用，其挥发油主要成分α-香附酮具有较强的的解热镇痛作用，陈运等考察了鲜挥发油及挥发油部位对小鼠的镇痛作用，与空白组比较，显示出显著的镇痛活性，而提取挥发油后的残渣对小鼠扭体次数无明显影响；欧润妹等对香附不同溶剂提取物的解热镇痛效果进行了比较研究，结果表明香附醇提物解热效应明显，其特点是起效快，持续时间长，而香附水提物有较强的镇痛作用，但未见明显的解热效应。
威灵仙：具有祛风湿，通经络的功效；主要成分含有皂苷、黄酮、挥发油、有机酸等；现代药理研究表明，威灵仙水煎液具有抗炎镇痛作用，能明显延长热板所致的小鼠舔后肢的时间，显著减少小鼠扭体反应的次数，对小鼠耳肿胀及大鼠足肿胀均有显著的抑制作用，且能降低毛细血管的通透性，显著抑制醋酸所致的小鼠腹腔炎症渗出；复方威灵仙合剂、威灵仙的水提液、注射液和大剂量煎剂都能减少冰醋酸引起的小鼠扭体的次数，表现出显著的镇痛作用。对热刺激引起的疼痛反应，煎剂能明显提高小鼠的痛阈值，并对酒炙品的镇痛作用较强且持久；这几种溶液都能明显减轻二甲苯导致的小鼠耳廓肿胀值，降低毛细血管的通透性，明显抑制炎症早期引起的组织水肿和渗出；大剂量灌服对10％蛋清所致的大鼠足跖致炎模型有明显的保护作用，作用强且持续时间长；抗炎作用依赖于剂量的大小和所含皂甙的种类。此外还有抗肿瘤、抗菌、抗利尿、降压、利胆、松弛肠平滑肌等作用。
丹参：具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈的功效；丹参的有效成分包括丹参酮IIA、隐丹参酮、丹参酮I等脂溶性成分和丹酚酸B、迷迭香酸、丹参素、原儿茶醛等水溶性成分[34]；其中丹酚酸B是丹参的主要有效成分，具有羟自由基清除活性，保护心肌、促进纤维蛋白溶解、抗凝血和抗血栓作用[35]，相关研究表明[36]丹参水煎液可显著减轻大鼠静脉血栓的湿重和干重，表明丹参水煎液具有抗静脉血栓形成的作用。
红花：具有活血通经，散瘀止痛的功效；主要成分含有黄酮、生物碱、聚炔、木脂素、倍半萜及多糖等，其中黄酮是红花中最主要的化学成分；现代药理研究表明，红花对心脑血管、神经系统、免疫系统均有作用，具有抗炎镇痛、抗肿瘤、抗菌、抗疲劳等药理作用。在活血化瘀方面，红花黄色素B可抑制大鼠最大血小板聚集率，可延长大鼠离体血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间，且呈明显的量效关系，为红花活血化瘀的主要有效成分之一；黄酮类成分杨梅素和山奈酚可抑制血小板激活因子诱导的血小板活化作用，水提物中的黄酮类成分对体外血小板聚集有不同程度的抑制作用，其中6-羟基芹菜素-6-氧葡萄糖-7-氧葡萄糖醛酸苷显示强效抗凝作用，说明红花中黄酮类化合物的抗凝作用与其结构有一定的关系。在抗炎镇痛方面，红花煎液高、中剂量和强的松均能抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，而红花煎液的高中低剂量均有抑制大鼠足肿胀的作用，其中以红花煎液大剂量作用最强，持续时间亦最长，作用强度与强的松相当；红花凝胶剂具有明显的镇痛作用，在热板法和甩尾法试验中，可提高小鼠的疼痛阈值，对二甲苯所致的小鼠耳肿胀有明显的抑制作用。
川牛膝：具有逐瘀通经，通利关节，利尿通淋的功效；主要成分为甾酮类、多糖、生物碱等类型化合物，如：怀苋甾酮、促脱皮甾酮、红甾酮、阿魏酸等。现代研究证明：川牛膝具有抗炎、降低血浆粘度、抗肿瘤、抗衰老等药理作用。宾雪英等采用二甲苯致小鼠耳肿胀和蛋清致大鼠足肿胀炎症模型，证明川牛膝有抗炎作用。对大鼠蛋清性足肿胀及炎症的影响，川牛膝功效远胜怀牛膝。史玉芬等人研究证明，牛膝根提取液有较强的抗炎消肿作用，此并非通过肾上腺皮质释放激素所致，其机理在于牛膝可提高机体免疫能力，激活小鼠对细菌的吞噬能力以及扩张血管、改善循环、促进炎性病变吸收等作用。在对川牛膝抗肿瘤作用初探中，证实川牛膝多糖水煎液能降低急性瘀血模型大鼠的全血比粘度、血浆粘度、表明川牛膝多糖的抗肿瘤作用与改善血液流变性有关，这与中药川牛膝的活血化瘀功效相符合。
黄芪：具有补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌的功效；除含有一些微量元素外，黄芪的主要成分为黄芪多糖、黄芪皂苷、黄芪黄酮等。现代药理研究证明：黄芪多糖具有免疫调节、抗肿瘤、抗衰老、抑菌及抑制病毒、降血糖、降血脂以及对肝肾和血管保护的作用。黄芪皂苷具有强心、抗炎、抑制胶原合成等作用，黄芪皂苷不仅可以促进淋巴增殖和抗体的增加，促进体液的细胞免疫应答而且它具有显著的抗炎作用，其机理与其降低血管通透性和抑制白细胞游出、降低PLA2活性、减少IL－8、PGE2、NO等炎症介质的产生有关；黄芪黄酮类物质的研究主要集中在抗辐射损伤、清除氧自由基、调控离子通道蛋白、增强免疫、抗病毒等方面，对于细胞保护、心律失常性疾病、感染性疾病有很好的应用前景。黄芪还对肺肝肾的保护作用、对中枢神经系统的作用、抗菌及抑制病毒作用、利尿作用；综上，黄芪所具有的免疫调节活性在黄芪多糖、黄芪皂苷上均有体现，盛艳梅等采用基于基线等比增减设计法优选黄芪多糖-皂苷的免疫调节最佳配比，得出的结论为黄芪多糖大于黄芪皂苷的配比对免疫抑制模型小鼠表现出的免疫调节作用最强。
本中药纳米分散液是由乳香(炙)、威灵仙、红花、丹参、没药(炙)、川牛膝等十一种中药材组成，主治中医风湿病中的瘀血痹阻证，具有活血化瘀、通络定痛的功效，对表现为瘀血痹阻络所致的疼痛亦有一定的治疗作用。方中乳香(炙)活血，没药(炙)散瘀，相得益彰，为治本之要药；香附理气解郁，为血中之气药，气行则血行，加强活血祛瘀之功；当归、丹参、红花活血养血，去病而不伤正；威灵仙祛风除湿，通络以治标；川芎、姜黄行气止痛，与其余诸药合用，共同达到活血化瘀，通络止痛的功效。
本发明的有益效果为：
从乳香(炙)、没药(炙)、川芎、当归、香附(炙)和姜黄中提取挥发油，并对剩余的组分进行醇提，可有效降低有效成分的损失，并提高有效成分丹酚酸B的提取率。
因为本中药纳米分散液中包括油相及水相，二者互不相融，易造成产品性质不稳定，故应用高压均质机，通过高能乳化法制备成纳米乳液，来解决助溶，提高产品稳定性，同时纳米乳剂具有更高的生物利用度，而不采用化学法制备纳米乳剂，又避免了添加大量的乳化剂及助乳化剂，提高了产品使用舒适度。
该制备方法制备的瘀血痹纳米分散液可以用于制备瘀血痹的外用组合物，作用效果明显。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
工艺对比研究：
治疗瘀血阻络痹症疼痛的中药纳米分散液的1个处方用量，如下：乳香(炙)120g，威灵仙300g，红花200g，丹参400g，没药(炙)120g，川牛膝300g，川芎300g，当归200g，姜黄200g，香附(炙)240g，黄芪(炙)300g。
1、样品制备：按1个处方用量，分别称取两份原料，按以下工艺分别制备瘀血痹提取物。
本发明的制备方法：
取乳香、没药、川芎、当归、香附、姜黄混合，直接向混合物中通入高温水蒸汽提取挥发油，提取4-6小时，收集挥发油，剩余药液和药渣备用；剩余药渣与威灵仙、丹参、当归、黄芪、川牛膝，红花五味合并加50-55％乙醇4-6倍，提取1-2次，每次提取1-2小时；回收乙醇，浓缩至稠膏，稠膏中加入提取剩余的药液，滤过，浓缩至稠膏，向其中加入提取得到的挥发油，得混合物，备用。
对比工艺制备方法：
将川芎、香附和姜黄提取挥发油，剩余药液备用；其余八味除红花外加水煎煮两次，第一次2h，第二次1h，第二次煎煮前加入红花，合并煎液和提取挥发油的剩余药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的清膏，加入三倍体积的乙醇，静置12小时，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.30(50℃)稠膏，备用。
2、指标性成分含量测定
采用药典瘀血痹颗粒项下含量测定方法分别对两种提取工艺得到的瘀血痹稠膏中丹酚酸B的含量进行测定，并对收油量进行统计，测定结果如下：
工艺 丹酚酸B含量 收油量/每个处方量
对比工艺 0.80％ 14.5ml
本发明工艺 1.16％ 28.2ml
3、结论：实验结果表明，优化至本发明的新工艺后，制备得到的产品中丹酚酸B的含量明显增加。而且由于增加了三味药材提取挥发油，收油量明显增加。所以采用新工艺来提取瘀血痹纳米分散液用以后续制剂。
纳米分散工艺研究：
提取得到的瘀血痹提取物和挥发油需经过均质处理，得到性质稳定、生物利用度高的瘀血痹纳米分散液。
1、参数优选：对均质的压力和次数进行考察超高压微射流均质机进行分别采用压力40、80、120MPa，均质次数2、4、6、8次，以显微镜观察均质后的乳剂粒径。
2、结论：
1)均质次数对粒径大小的影响：从整体趋势上液滴粒径随着均质次数的增加而减小，均质6次粒径基本达到最小，超过6次之后，粒径变化不明显，在小范围内呈现波动变化。由此可知，并不是均质次数越多所制备的乳剂质量越好，粒径越小。过多的次数浪费了资源，且加剧了均质阀芯和均质环的磨损。所以均质次数选择6次。
2)均质压力对液滴粒径大小的影响：在压力小于80MPa时，粒径随压力的增大而减小，当压力高于80MPa时，均质压力越大粒径液越大。所以选择均质压力为80MPa。
凝胶制备方法：
取2-6g卡波姆940、50-150ml水、1-3g吐温80、10-30g甘油于研钵中研磨溶胀2-3h，使其充分混合均匀，呈透明状；逐滴加入三乙醇胺水溶液，中和成PH 6-7的透明凝胶基质，再加入5-15g瘀血痹纳米分散液，搅拌均匀，即得瘀血痹凝胶。
温敏凝胶制备方法：
试验1
取30-50g泊洛沙姆407、5-10g泊洛沙姆188，加水120-200g，搅拌混匀，4℃放置8-16h使其充分溶胀，成透明状，加入瘀血痹纳米分散液20-40g、甘油10-20g、丙二醇20-40g，研磨0.5-1.5h，使其混合均匀，即得瘀血痹温敏凝胶。
考察情况：凝胶温度为35℃；放置过夜无沉淀。
试验2
取19-40g泊洛沙姆407、2.5-5g泊洛沙姆188，加水70-140g，搅拌均匀，4℃放置8-16h，使其充分溶胀，成透明状，加入瘀血痹纳米分散液5-10g、甘油10-20g、丙二醇5-10g、尼泊金乙酯1-3g，研磨0.5-1.5h，混合均匀，即得瘀血痹温敏凝胶。
考察情况：凝胶温度为30-31℃；放置过夜无沉淀。
软膏制备方法：
油相：取硬脂酸20-40g、单硬脂酸甘油酯15-25g、16-醇5-10g、羊毛脂8-16g、三乙醇胺0.5-1ml，在80℃加热搅拌混合融化；
水相：取甘油10-20g，吐温80 2-5g，十二烷基硫酸钠0.2-0.5g尼泊金乙酯0.2-0.5g，加水50-80ml，加热溶解温度为80℃，将水相边搅拌边加入到油相中，继续搅拌0.5-1.5h，形成基质。
向上述基质中加入瘀血痹纳米分散液10-15g，搅拌混合均匀，将至室温，即得瘀血痹软膏。
纳米乳膏制备方法：
1)称取卵磷脂0.5-4g，蔗糖酯0.5-4g，丙二醇0.5-4g，瘀血痹纳米分散液2.0-8.0g，用水补足10.0g备用。
2)将卵磷脂、蔗糖酯、瘀血痹纳米分散液和水放入烧杯，混合得到粗乳液，再利用动态超高压微射流均质机对粗乳液进行均质处理，得到瘀血痹纳米乳膏。
三、药理药效研究结果
3.1、材料与方法
3.1.1材料
实验动物：健康昆明种小鼠，SPF级，体重20±2g。
主要仪器：恒温培养箱(上海智城分析仪器公司)；磁力搅拌器(上海锦赋实验仪器设备厂)；VT-1300U超净工作台(苏净集团安泰公司生产)；Metler tloedo Pl303电子分析天平(上海梅特勒-特利多有限公司)；测厚仪(桂林广陆数字测控股份有限公司)。
药物及试剂：对照品(瘀血痹颗粒提取物)，按瘀血痹颗粒制法制备瘀血痹颗粒提取物；样品(瘀血痹外用凝胶)，按优化的瘀血痹纳米分散液制备方法，制备外用瘀血痹凝胶。
3.1.2实验方法
分组及给药：昆明种小鼠适应性饲养一周后，剔除不合格动物，余下小鼠随机分组，即空白对照组(无药凝胶)、模型组(无药凝胶)、阳性对照组(瘀血痹颗粒提取物)(10.452mg生药·g-1)和实验组(外用瘀血痹凝胶)低剂量组(1.742mg生药·g-1、中剂量组(5.226mg生药·g-1)、高剂量组(10.452mg生药·g-1)，每组10只。
镇痛作用研究评价方法：
小鼠醋酸扭体实验
实验小鼠腹部脱毛后(约3cm×4cm)，每天各组动物给予相应的无药或含药凝胶，每日1次；阳性药物组给予含有瘀血痹颗粒提取物的凝胶，模型对照组给予等重量无药凝胶，上述各组均连续给药14d。均于末次给药后60min，各小鼠腹腔注射0.6％的醋酸0.1ml/10g，观察记录20min内每只小鼠出现扭体反应的次数(扭体反应的典型症状表现为腹部内凹，
躯干与后肢伸张，臀部高起，如此一次记作一次扭体)，并进行评分。
抗炎作用研究评价方法：
小鼠二甲苯致耳廓肿胀实验
实验小鼠腹部脱毛后(约3cm×4cm)，每天各组动物给予相应的无药或含药凝胶，每日1次；阳性药物组给予含有瘀血痹颗粒提取物的凝胶，模型对照组给予等重量无药凝胶，上述各组均连续给药14d。均于末次给药后60min，每只小鼠右侧耳廓正反面均匀涂抹二甲苯15μl，15min后脱臼处死，沿耳廓对称剪下小鼠两耳，用直径9mm打孔器在左右耳廓相同部位打孔取材，精密电子天平称量，计算肿胀度及抑制率。肿胀度(mg)＝右耳片重-左耳片重，抑制率(％)＝(模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/模型组平均肿胀度×100％。
3.1.3统计学分析
计量数据采用均数±标准差表示组间比较进行One-way ANOVA检验，重复测量数据采用重复测量方差分析，多重比较采用LSD法。所有资料统计、分析、作图均采用SPSS13.0完成，P＜0.05表示具有统计学意义。
3.2实验结果
3.2.1瘀血痹凝胶对小鼠的镇痛作用
实验结果表明，瘀血痹凝胶的各给药组均能对抗醋酸刺激所致的疼痛反应，使小鼠扭体次数明显减少，扭体潜伏期延长。瘀血痹凝胶的各剂量组与模型组相比均有统计学差异，且以高剂量组作用更明显，如表1所示。
表1瘀血痹凝胶对小鼠扭体次数的影响
与模型对照组比较，**P﹤0.01。
3.2.2瘀血痹凝胶对二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀的抗炎作用
瘀血痹凝胶的各给药组对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀均有一定的抑制作用，与模型组比较均有统计学差异。瘀血痹凝胶的各剂量组均能使小鼠耳廓肿胀度明显降低，其中高剂量组作用更明显(P<0.01)。耳肿胀抑制的结果为高剂量实验组>中剂量实验组>阳性对照组>低剂量实验组，如表2所示。
表2瘀血痹凝胶对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
与模型对照组比较，**P﹤0.01。
3.3结论
瘀血痹凝胶的各给药组均能对抗醋酸刺激所致的疼痛反应，使小鼠扭体次数明显减少，扭体潜伏期延长。而且，对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀均有一定的抑制作用，瘀血痹凝胶的各剂量组与模型组相比均有统计学差异，且以高剂量组作用更明显(P<0.01)。
在给生药量一致的情况下，瘀血痹凝胶高剂量组镇痛抗炎活性明显优于阳性对照组；中剂量实验组与阳性对照药组疗效相当。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗瘀血阻络痹症疼痛的纳米分散液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)向乳香(炙)、没药(炙)、川芎、当归、香附(炙)和姜黄的混合物中通入高温水蒸汽提取挥发油，提取4-6小时，收集挥发油，剩余的药液和药渣，备用；
2)将步骤1)中的剩余的药渣与威灵仙、丹参、当归、黄芪(炙)、川牛膝和红花合并，加入4-6倍质量浓度为50-55％的乙醇进行提取，得到提取液；
3)将步骤2)中的提取液浓缩至稠膏状，备用；
4)向步骤3)中得到的稠膏状物质中加入沸水后，静置，取上清液，然后将上清液浓缩至稠膏状；
5)将步骤4)中得到的稠膏状物质与步骤1)中剩余的药液合并，过滤、浓缩至稠膏，向其中加入步骤1)中制备的挥发油，得混合物；
6)采用动态超高压微射流均质机对步骤5)中制得的混合物进行均质处理，得到瘀血痹纳米分散液；
其中，乳香(炙)115-125重量份、没药(炙)115-125重量份、川芎295-305重量份、当归195-205重量份、香附(炙)235-245重量份、姜黄195-205重量份、威灵仙295-305重量份、丹参395-405重量份、当归195-205重量份、黄芪(炙)295-305重量份、川牛膝295-305重量份、红花195-206重量份。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，通入的蒸汽的温度为100-120℃，提取挥发油的时间为4-6小时；
优选的，步骤2)中，乙醇提取的次数为1-2次，每次提取的时间为1-2小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，静置的时间为10-14小时；
优选的，步骤6)中，均质处理的压力为80MPa，均质6次。
4.权利要求1-3任一所述的制备方法制备得到的瘀血痹纳米分散液。
5.一种瘀血痹纳米乳膏，其特征在于：由以下质量百分数的组分组成：卵磷脂5％-40％，蔗糖酯5％-40％，丙二醇5％-40％，权利要求4所述的瘀血痹组合物20％-80％，余量为水。
6.权利要求5所述的瘀血痹纳米乳膏的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将卵磷脂、蔗糖酯、瘀血痹纳米分散液和水放入烧杯，混合得到粗乳液，再利用动态超高压微射流均质机对粗乳液进行均质处理，得到瘀血痹纳米乳膏；
优选的，均质处理的压力为80MPa，均质6次。
7.一种瘀血痹外敷凝胶，其特征在于：由以下重量份的组分组成：卡波姆940 2-6份，水50-150份，吐温80 1-3份，甘油10-30份，三乙醇胺0.1-0.3份，瘀血痹纳米分散液5-15份。
8.权利要求7所述瘀血痹外敷凝胶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将卡波姆940、水、吐温80和甘油在研钵中研磨溶胀2-3h，使其充分混合均匀，呈透明状；
2)向步骤1)中得到的透明状物质中逐滴加入三乙醇胺的水溶液，中和成pH值为6-7的透明凝胶基质；
3)向步骤3)中的透明凝胶基质中加入瘀血痹纳米分散液，搅拌均匀，即得瘀血痹纳米分散外敷凝胶。
9.一种瘀血痹外敷软膏，其特征在于：由以下重量份的组分组成：硬脂酸20-40份，单硬脂酸甘油酯15-25份，16-醇5-10份，羊毛脂8-16份，三乙醇胺0.5-1份，甘油10-20份，吐温802-5份，十二烷基硫酸钠0.2-0.5份，尼泊金乙酯0.2-0.5份，水50-80份，瘀血痹纳米分散液10-15份。
10.权利要求9所述瘀血痹外敷软膏的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、16-醇、羊毛脂和三乙醇胺在75-85℃加热，搅拌，得到油相；
2)将甘油、吐温80、十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯和水混合，加热至75-85℃，得到水相；
3)将步骤2)中得到的水相边搅拌边加入到油相中，继续搅拌0.5-1.5h，形成基质；
4)向步骤3)中得到的基质中加入瘀血痹纳米分散液，混合均匀后，降至室温，得到瘀血痹外敷软膏。
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