CN108096233A - 琥珀酸、硫辛酸在制备抗应激性内脏损伤药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了琥珀酸或/和硫辛酸在制备抗应激性内脏损伤药物中的应用，所述内脏包括心脏和胃。所述琥珀酸的用量为36‑110mg/kg。所述硫辛酸的用量为3‑30mg/g。采用本发明，琥珀酸是一类具有抗惊厥、镇静、降低体温及镇痛等中枢抑制作用的物质，硫辛酸作为强大的抗氧化剂，能够有效的清除自由基，螯合过渡金属，在水溶性及脂溶性的环境中都能有效地发挥作用，琥珀酸和硫辛酸通过调节中枢神经系统产生的物质，起到预防和治疗应激性引起的胃损伤和心脏损伤的作用。

Description

琥珀酸、硫辛酸在制备抗应激性内脏损伤药物中的应用

技术领域

本发明涉及抗应激性内脏损伤药物技术领域，尤其涉及琥珀酸、硫辛酸在制备抗应激性内脏损伤药物中的应用。

背景技术

目前认为，应激是机体在受到内外环境因素及社会、心理因素(统称为应激原)刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应(stress response)。根据对机体影响的程度分为：生理性应激：指应激原不十分强烈且作用时间较短的应激，是机体对轻度和短暂的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应性反应(如体育竞赛、职业竞争、考试等)；病理性应激：指应激原强烈且作用时间持久的应激,出现机体应激反应(如休克、大面积烧伤、过度焦虑、事业重挫和丧失亲人等)。应激属于双刃剑，既抗损伤又能致病。

应激性内脏损伤最早发现在胃部，即胃应激性溃疡。应激性溃疡(Stress ulcer,SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。

应激性溃疡作为一种在机体受到严重创伤、重症疾病及严重心理障碍等应激状态下发生的以急性胃私膜糜烂、溃疡和出血为特征的严重并发症，死亡率高达60％。目前普遍认为其发病机制是胃酸分泌增多、胃黏膜屏障损伤、胃运动异常，氧自由基大量增加，局部代谢产物产生等多因素综合作用的结果。胃酸是发展为溃疡必须的，但不是主要角色，危重患者经常具有较低的胃酸分泌；患者经历头部伤或者严重烧伤时，可能增加胃酸分泌。胃肠道血流低灌注与胃黏膜保护屏障崩溃是发展为溃疡的两个主要因素，胃粘膜毛细血管缺血使粘液层变薄，HCO3-分泌减少，减弱了粘膜层中和氢离子清除副产物的能力，特别是氧自由基，再加上H+反渗透导致粘膜层酸过多，细胞死亡与溃疡。应激性溃疡的发病是多因素的，对于应激性溃疡的发生机制尚未完全了解，机体对于应激的反应是源于中枢神经系统还是外周效应器仍然存在争议。

目前国内外对应激性溃疡，特别是危重患者应该采取预防措施已经达成共识，但是对预防用药的种类、方法、作用靶点等方面均有分歧，尚无公认的应激性内脏损伤的指南。目前常用降低胃酸药物、增强胃黏膜药物和改善胃黏膜微循环药物为治疗应激性溃疡的手段，究其机制，均偏重于通过外周抗酸靶点药物治疗。

对于胃部的应激性溃疡及防治有不少的文献报道，但是，应激性刺激，例如惊恐、紧张、焦虑等刺激导致心脏出现病理组织学改变的在国内外尚无文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供琥珀酸、硫辛酸在制备抗应激性内脏损伤药物中的应用，抗应激性内脏损伤不但保护胃，还包括心脏。

为了解决上述技术问题，本发明提供了琥珀酸或/和硫辛酸在制备抗应激性内脏损伤药物中的应用，所述内脏包括心脏。

作为上述方案的改进，所述内脏还包括胃部。

作为上述方案的改进，所述琥珀酸的用量为36-110mg/kg。

作为上述方案的改进，所述琥珀酸的用量为50-100mg/kg。

作为上述方案的改进，所述琥珀酸的用量为60-90mg/kg。

作为上述方案的改进，所述硫辛酸的用量为3-30mg/g。

作为上述方案的改进，所述硫辛酸的用量为10-25mg/g。

作为上述方案的改进，所述琥珀酸的用量为15-20mg/g。

相应的，一种抗应激性内脏损伤药物，其有效成分为琥珀酸或/和硫辛酸，所述琥珀酸的用量为36-110mg/kg，所述硫辛酸的用量为3-30mg/g。

作为上述方案的改进，还包括维生素、氨基酸或医学上可接受的辅料。

实施本发明，具有如下有益效果：

琥珀酸是一类具有抗惊厥、镇静、降低体温及镇痛等中枢抑制作用的物质，其化学结构与哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质GABA相似且处于三羧酸循环以及Glu-GABA-琥珀酸代谢旁路的枢纽地位。在外周给予琥珀酸能提高GABA的含量，能发挥神经抑制性作用。琥珀酸可以调控中枢神经系统，起到预防和治疗应激性引起的胃损伤和心脏损伤的作用。

硫辛酸作为强大的抗氧化剂，能够有效的清除自由基，螯合过渡金属，在水溶性及脂溶性的环境中都能有效地发挥作用，故硫辛酸通过调节中枢神经系统产生的物质，例如：2,4-二叔丁基苯酚、油酸甲酯、烟酰胺、花生四烯酸甲酯，起到预防和治疗应激性引起的胃损伤和心脏损伤的作用。

附图说明

图1A为应激雄鼠的胃粘膜出血情况的示意图；

图1B为应激雌鼠的胃粘膜出血情况的示意图；

图2为模型组小鼠胃黏膜的HE染片图；

图3为模型组小鼠心肌细胞的HE染片图；

图4为琥珀酸高剂量给药组小鼠胃黏膜细胞的HE染片图；

图5为琥珀酸高剂量给药组小鼠心肌细胞的HE染片图；

图6为琥珀酸低剂量给药组小鼠胃黏膜细胞的HE染片图；

图7为琥珀酸低剂量给药组小鼠心肌细胞的HE染片图；

图8为应激小鼠的胃粘膜出血情况的示意图；

图9为模型组小鼠胃组织细胞的HE染片图；

图10为模型组小鼠心肌细胞的HE染片图；

图11为硫辛酸高剂量给药组小鼠胃黏膜细胞的HE染片图；

图12为硫辛酸高剂量给药组小鼠心肌细胞的HE染片图；

图13为硫辛酸低剂量给药组小鼠胃黏膜细胞的HE染片图；

图14为硫辛酸低剂量给药组小鼠心肌细胞的HE染片图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。

应激性溃疡作为一种在机体受到严重创伤、重症疾病及严重心理障碍等应激状态下发生的以急性胃私膜糜烂、溃疡和出血为特征的严重并发症，死亡率高达60％。目前，对于胃部的应激性溃疡及防治有不少的文献报道，但是，应激性刺激，例如惊恐、紧张、焦虑等刺激导致心脏出现病理组织学改变的在国内外尚无文献报道。

为此，本发明提供了琥珀酸或/和硫辛酸在制备抗应激性内脏损伤药物中的应用，所述内脏包括心脏、胃部。其中，所述琥珀酸的用量为36-110mg/kg；所述硫辛酸的用量为3-30mg/g。优选的，所述琥珀酸的用量为50-100mg/kg；所述硫辛酸的用量为10-25mg/g。更佳的，所述琥珀酸的用量为60-90mg/kg；所述琥珀酸的用量为15-20mg/g。

琥珀酸学名为丁二酸，分子量为118.09，是一种小分子物质。琥珀酸是一类具有抗惊厥、镇静、降低体温及镇痛等中枢抑制作用的物质，其化学结构与哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质GABA相似且处于三羧酸循环以及Glu-GABA-琥珀酸代谢旁路的枢纽地位。在外周给予琥珀酸能提高GABA的含量，能发挥神经抑制性作用。琥珀酸可以调控中枢神经系统，起到预防和治疗应激性引起的胃损伤和心脏损伤的作用。

GC-MS机制研究结果表明：琥珀酸通过调节中枢神经系统产生的物质，起到预防和治疗应激性引起的胃损伤和心脏损伤的作用。具体的，

1、在应激状态下，琥珀酸可以降低亚砷酸、三(三甲基硅烷基)酯浓度从而发挥抗应激性心脏损伤的作用。

2、在应激状态下，琥珀酸可以通过降低9-油酸甲酯、11-十八烯酸甲酯水平而发挥抗应激性胃损伤的作用。

3、在应激状态下，硫辛酸可提高胆固醇浓度从而发挥抗应激性损伤的作用。

硫辛酸(1ipoicacid，LA)亦称α-硫辛酸(α-lipoicacid，ALA)，是一种天然的二硫化合物，其化学名称是1，2-二硫戊环-3-戊酸，它是在1951年由Reed首次从猪肝中分离出来的，属于一种B族维生素。硫辛酸带有二硫键的八碳羧酸，其具有的羟基和二硫键决定了该物质具有高效的抗氧化性，包括捕捉清除自由基、与金属离子螯合、修复受损细胞并影响基因表达，从而影响机体代谢。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的“万能抗氧化剂”。硫辛酸作为强大的抗氧化剂，能够有效的清除自由基，螯合过渡金属，在水溶性及脂溶性的环境中都能有效地发挥作用，故硫辛酸通过调节中枢神经系统产生的物质，例如：2,4-二叔丁基苯酚、油酸甲酯、烟酰胺、花生四烯酸甲酯，起到预防和治疗应激性引起的胃损伤和心脏损伤的作用。

GC-MS机制研究结果表明：硫辛酸通过调节中枢神经系统产生的物质，起到预防和治疗应激性引起的胃损伤和心脏损伤的作用。具体的，

1、在应激状态下，硫辛酸可以降低2,4-二叔丁基苯酚、油酸甲酯浓度，升高烟酰胺浓度从而发挥抗应激性心脏损伤的作用，其中，硫辛酸低浓度(3mg/g)的抗应激性内脏损伤的效果优于高浓度(30mg/g)。

2、在应激状态下，硫辛酸可以降低油酸甲酯、花生四烯酸甲酯浓度从而发挥抗应激性胃损伤的作用。其中，硫辛酸低浓度(3mg/g)的抗应激性内脏损伤的效果优于高浓度(30mg/g)。

此外，硫辛酸还可以通过调节中枢神经系统产生的物质，起到预防和治疗应激性引起的脑损伤和肾损伤的作用，例如：

3、在应激状态下，硫辛酸可以提高2,4-二叔丁基苯酚；2,5-二叔丁基酚浓度的浓度，从而发挥抗应激性脑损伤的作用。

4、在应激状态下，硫辛酸可以提高烟酰胺的浓度，且硫辛酸可降低棕榈酸甲酯、9,12-油脂酯酸甲酯、亚油酸甲酯、油酸甲酯浓度从而发挥抗应激性肾损伤的作用。其中，硫辛酸可以通过降低油酸甲酯的浓度而发挥抗应激性溃疡的作用，硫辛酸低浓度(3mg/g)的抗应激性内脏损伤的效果优于高浓度(30mg/g)。

5、在应激状态下，硫辛酸可以降低棕榈酸浓度，并稍提高棕榈酸甲酯、9,12-油脂酯酸甲酯浓度从而发挥抗应激性损伤的作用。

相应的，本发明提供一种抗应激性内脏损伤药物，其有效成分为琥珀酸或/和硫辛酸，所述琥珀酸的用量为36-110mg/kg，所述硫辛酸的用量为3-30mg/g。优选的，所述琥珀酸的用量为50-100mg/kg；所述硫辛酸的用量为10-25mg/g。更佳的，所述琥珀酸的用量为60-90mg/kg；所述琥珀酸的用量为15-20mg/g。

所述抗应激性内脏损伤药物可与医学上可接受的辅料组成各种剂型的药物，如片剂、膏剂、喷雾剂、胶囊剂或丸剂。下面以片剂为例具体阐释琥珀酸或/和硫辛酸制成药物的方法。

片剂，取琥珀酸，加入乙醇搅拌使之溶解，制成提取物的乙醇溶液。再取适量的β-环糊精，加入适量水搅拌均匀，在搅拌状态下加入提取物的乙醇溶液，高速剪切搅拌至形成混悬液，静置使沉淀，再加入适量淀粉，混合粉碎，过筛，制粒、干燥，包膜糖衣，即得。

需要说明的是，琥珀酸或/和硫辛酸制成其他制剂时，参照现有技术即可。

作为本发明更佳的实施例，所述抗应激性内脏损伤药物还包括维生素、氨基酸。维生素和氨基酸的用量参照不同的医药用途而定。

维生素是维持身体健康所必需的一类有机化合物。该物质是一类调节物质，在物质代谢中起重要作用。氨基酸是羧酸碳原子上的氢原子被氨基取代后的化合物，氨基酸分子中含有氨基和羧基两种官能团。氨基酸在人体内通过代谢可以发挥下列一些作用：①合成组织蛋白质；②变成酸、激素、抗体、肌酸等含氨物质；③转变为碳水化合物和脂肪；④氧化成二氧化碳和水及尿素，产生能量。

下面以动物实验进一步论述琥珀酸、硫辛酸对于抗应激性内脏损伤的作用

一、琥珀酸对于抗应激性内脏损伤的作用

1.材料

1.1实验动物

昆明小鼠40只，SPF级，体质量为18～22g，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供。

1.2实验药品

琥珀酸：购自Macklin，CAS：110-17-8,500g，纯度：99.5％。

奥美拉唑：购自Macklin，CAS：73590-58-6,1g，纯度：98％。

1.3药物配制

琥珀酸高、低剂量：用药量分别为109.50mg/kg、36.50mg/kg，称取琥珀酸，用去离子水溶解，配制成浓度为11.00mg/ml、3.70mg/ml的溶液，用药体积为0.2ml/10g。

奥美拉唑：取奥美拉唑粉末，用去离子水溶解，配成2.2mg/ml的奥美拉唑混悬液，用药体积为0.2mg/ml。用时振荡摇匀。

1.4实验仪器

体视显微镜，温度计，电子体重秤，电子天平，毫米刻度尺，一次性注射器，小鼠灌胃针，泡沫固定板。

2.方法

2.1小鼠应激性溃疡模型的建立

实验动物随机分为5组：对照组(生理盐水)、模型组(生理盐水)、琥珀酸109.50mg/kg给药组、琥珀酸36.50mg/kg给药组和奥美拉唑45mg/kg给药组，给药组连续7天每天早晚两次按0.2ml/10g灌胃给药；对照组和模型组大鼠灌胃给予生理盐水。造模前予小鼠禁食24小时，第7天最后一次给药后半小时进行造模。除对照组外，取下小鼠冷束缚装置的瓶盖，将小鼠放入简易小鼠冷束缚装置(在50ml离心管顶部，瓶底和四周开孔)，扣上瓶盖将小鼠固定，用泡沫固定板将小鼠头向上竖直浸泡在温度相对恒定(23±1℃)的水中22小时，保持小鼠的剑突部位平齐于水平面。

2.2标本采集

应激结束后，将小鼠取出，擦干，使用眼球后静脉丛取血的方法采集小鼠血液并解剖小鼠的脑、心脏、胃、肝脏、肾脏。将各组小鼠的胃进行10％中性福尔马林固定后，置于体视显微镜下观察胃粘膜出血情况。

将小鼠的脑、心脏、胃、肝脏、肾脏用10％中性甲醛固定48h后，取其中间部位(胃切成两半)放入石蜡包埋盒中，以备病理组织学检查。

2.3组织匀浆和血清气相分析前准备

将浸泡在甲醇里的组织用搅拌器打匀，用冷冻离心机离心，取上清液，用含有无水硫酸钠注射器过滤。血清与甲醇按1:1比例混匀，振荡十分钟后离心，去上清液，同样用含有无水硫酸钠的注射器过滤。置于-80℃下保存，以备GC-MS分析用。

2.4测定溃疡指数

沿胃大弯剪开胃腔，用预冷的生理盐水冲洗后将胃展平，胃溃疡指数测定参照Guth标准[12]测量：胃粘膜损伤面积的长径<1mm计1分，1-2mm计2分，2-3mm计3分，3-4mm计4分，>4mm即分段测量；全胃得分之和总和即为溃疡指数。计算胃溃疡抑制率，即胃溃疡抑制率(％)＝(模型组溃疡指数平均值—实验组溃疡指数平均值)/模型组胃溃疡指数平均值。

2.5小鼠组织HE染色

将小鼠的脑、心脏、胃、肝脏、肾脏用10％中性甲醛固定24h后，按照以下步骤将小鼠的脑、心脏、胃、肝脏、肾脏进行切片并HE染色观察。

3.结果

3.1应激小鼠胃粘膜出血情况

如图1A和图1B所示，在体式显微镜下可见，图1A为应激雄鼠的胃粘膜出血情况的示意图；图1B为应激雌鼠的胃粘膜出血情况的示意图。由图可知，正常组(对照组)未发现发生胃黏膜出血，黏膜皱襞整齐清晰；模型组与各给药组的胃黏膜表面附有血痂，以冷却的生理盐水冲洗，明显可见出血情况，呈点状或线状；与模型组比较，琥珀酸109.50mg/kg给药组(高浓度)、琥珀酸36.50mg/kg给药组(低浓度)和奥美拉唑给药组的小鼠胃黏膜出血情况均低于模型组。其中，琥珀酸109.50mg/kg给药组(高浓度)的出血情况优于36.50mg/kg给药组(低浓度)，胃黏膜表面较光滑，点状、线状出血点明显较少，黏膜皱襞相对清晰可见。

3.2琥珀酸对应激性溃疡小鼠胃黏膜溃疡指数的影响

对照组未发现发生胃黏膜损伤，模型组与各给药组的溃疡指数明显高于对照组(P<0.01)；与模型组比较，琥珀酸109.50mg/kg给药组、琥珀酸36.50mg/kg给药组和奥美拉唑给药组的溃疡指数均低于模型组。(##P<0.01，#P<0.05)，其中，琥珀酸109.50mg/kg给药组疗效优于36.50mg/kg给药组。

表1 给药后各组小鼠胃溃疡指数比较

由表1可知，琥珀酸对应激性溃疡有预防作用。

3.3琥珀酸对应激性溃疡小鼠心脏、胃组织病理学的影响

造模完成后取血并进行解剖。将小鼠的脑、心脏、胃、肝脏、肾脏组织用10％中性甲醛固定24h后，按照步骤将小鼠的脑、心脏、胃、肝脏、肾脏组织进行切片并HE染色观察，目的是观察在应激状态下，小鼠的脑、心脏、胃、肝脏、肾脏外周组织是否发生溃疡及损伤。通过在光学电子显微镜下，对比正常组模型组、奥美拉唑给药组(阳性对照组)、琥珀酸的109.50mg/kg和36.50mg/kg给药组各组别的组织差异，研究琥珀酸对应激性溃疡小鼠脑、心脏、胃、肝脏、肾脏组织病理学的影响。

对照组小鼠的心、肝、脑、胃、肾组织未见损伤性改变，光镜下可见各组织的细胞、黏膜组织结构完整；模型组小鼠胃黏膜表面上皮细胞明显可见受损、脱落，形成若干个大小及深浅不等的糜烂面(如图2所示)。同时，模型组小鼠心肌细胞也发现糜烂面与细胞受损、脱落的情况(如图3所示)。实验结果提示在应激状态下，造成胃黏膜和心脏组织的损伤。

观察给药组HE染片，琥珀酸高剂量(109.50mg/kg)给药组胃黏膜糜烂面积明显减少(如图4所示)，同时，心肌细胞的糜烂明显减少，基本无明显细胞受损(如图5所示)。

琥珀酸低剂量(36.50mg/kg)给药组胃黏膜糜烂面积较模型组减少，但仍可见部分上皮细胞受损及脱落，效果低于琥珀酸高剂量(109.50mg/kg)给药组(如图6所示)。心脏组织细胞的糜烂有明显减少(如图7所示)。

二、硫辛酸对于抗应激性内脏损伤的作用

1.材料

1.1实验动物

昆明种小鼠60只，SPF级，雌雄各半，体重(18-22)g，由广东省医学实验动物中心提供。

1.2实验药品及仪器

99％ɑ-硫辛酸；植物油；10％甲醛(自配)；甲醇(色谱纯)；去离子水；冷冻离心机；1ml注射器；12号灌胃器；竹子；细长铁丝。

2.方法

2.1实验分组及给药

实验所购小鼠在实验前先正常饲养三天，待其熟悉环境，并未发现明显疾病后开始正式实验。所有小鼠随机分为5组，每组12只，雌雄各半，称重做好标记后，开始正式实验，空白对照组用去离子水、模型组用植物油、硫辛酸高、低浓度组分别用3％和0.3％硫辛酸、阳性对照组用奥美拉唑，按照0.01ml/g的剂量灌胃，一天两次，早晚各一次。并隔天称一次体重并记录，连续灌胃5天。

2.2小鼠应激性溃疡模型的建立

各组小鼠在第四天开始禁食不禁水24小时，正常给药。末次给药为造模前半个小时，采用束缚浸水法造模：准备5根竹子，等距离打孔，一孔穿两根细铁丝，一根竹子固定12只小鼠(面对面固定)。细铁丝弯成圈状，只将小鼠头部箍住，留有喘息空隙。将竹子连同小鼠置于冷水中，水面大约至小鼠颈部。置于18摄氏度空调房中19小时。

2.3标本采集

造模19个小时后，采用眼球取血法并处死小鼠后，分别分离小鼠的胃、心脏、肾脏、脑。将所取得的血先置于冷冻离心机中静置半小时，再离心十五分钟，最后取上清液于EP管中，-80摄氏度保存。分离器官后，沿胃大弯剪开，用生理盐水缓缓冲洗一次，展开铺平于石蜡包埋片上，其它器官也用生理盐水中轻轻洗一下，去除部分血和内容物，所有器官都将一半数量放进10％甲醛固定液中，浸没器官，常温放置，另一半数量的器官先称重并记录，按g/10ml的比例加入50％的甲醇，置于-20摄氏度中保存。

2.4组织匀浆和血清气相分析前准备

将浸泡在甲醇里的组织用搅拌器打匀，用冷冻离心机离心，取上清液，用含有无水硫酸钠注射器过滤。血清与甲醇按1:1比例混匀，振荡十分钟后离心，去上清液，同样用含有无水硫酸钠的注射器过滤。置于-80℃下保存，以备GC-MS分析用。

2.5测定溃疡指数

沿胃大弯剪开胃腔，用预冷的生理盐水冲洗后将胃展平，胃溃疡指数测定参照Guth标准[12]测量：胃粘膜损伤面积的长径<1mm计1分，1-2mm计2分，2-3mm计3分，3-4mm计4分，>4mm即分段测量；全胃得分之和总和即为溃疡指数。计算胃溃疡抑制率，即胃溃疡抑制率(％)＝(模型组溃疡指数平均值-实验组溃疡指数平均值)/模型组胃溃疡指数平均值。

2.6小鼠组织HE染色

将小鼠的脑、肾脏、胃、心脏组织用10％中性甲醛固定24h后，按照以下步骤将小鼠的脑、肾脏、胃、心脏组织进行切片并HE染色观察。

3.结果

3.1应激小鼠胃粘膜出血情况

由图8中可见，对照组未发现发生胃黏膜出血，模型组与各给药组的明显可见出血情况；与模型组比较，硫辛酸高浓度给药组、硫辛酸低浓度给药组和奥美拉唑给药组的小鼠胃黏膜出血情况均低于模型组。其中，硫辛酸高浓度给药组的出血情况优于硫辛酸低浓度给药组。

3.2硫辛酸对应激性溃疡小鼠胃黏膜溃疡指数的影响

与正常组比较，模型组胃溃疡指数显著增高(P<0.01)；与模型组比较，硫辛酸高浓度给药组胃溃疡指数明显降低(P<0.01)，且优于奥美拉唑给药组的作用(P<0.05)。硫辛酸对降低胃溃疡指数具有一定的量效关系。

表2 给药后各组小鼠胃溃疡指数比较

组别	n	溃疡指数
			正常组	6	1.5±1.49
模型组	6	60.17±10.92
			奥美拉唑给药组	6	24.67±14.98
硫辛酸高浓度给药组	6	19.83±9.14
			硫辛酸低浓度给药组	6	35.67±19.01

由表2可知，硫辛酸对应激性溃疡有预防作用。

3.3琥珀酸对应激性溃疡小鼠心脏、胃组织病理学的影响

造模完成后取血并进行解剖。将小鼠的脑、肾脏、胃、心脏组织用10％中性甲醛固定24h后，按照步骤将小鼠的脑、肾脏、胃、心脏组织进行切片并HE染色观察，目的是观察在应激状态下，小鼠的脑、肾脏、胃、心脏组织是否发生溃疡及损伤。通过在光学电子显微镜下，对比正常组模型组、奥美拉唑给药组(阳性对照组)、硫辛酸高浓度给药组和硫辛酸低浓度给药组各组别的组织差异，研究硫辛酸对应激性溃疡小鼠脑、肾脏、胃、心脏组织病理学的影响。

对照组小鼠的脑、肾脏、胃、心脏组织未见损伤性改变，光镜下可见各组织的细胞、黏膜组织结构完整；模型组小鼠肾脏、脑组织未见明显损伤性改变。胃组织间质散在慢性炎症，细胞浸润，可见淋巴结反应性增生(见图9)。心肌细胞发现肌横纹清晰，间质血管可见血管扩张至充血，心腔内充满血液(见图10)。提示在应激状态下，造成胃和心脏的损伤。

观察给药组HE染片，硫辛酸高浓度给药组胃黏膜下层间质内见散在慢性炎症细胞浸润(图11)。心肌间可见少量血管充血，横纹肌未见明显病变(图12)。硫辛酸低浓度给药组胃黏膜完整，局部胃黏膜下层可见小灶急性炎症细胞浸润(图13)。心肌横纹肌未见明显病变(图14)。

以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.琥珀酸或/和硫辛酸在制备抗应激性内脏损伤药物中的应用，其特征在于，所述内脏包括心脏。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述内脏还包括胃部。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述琥珀酸的用量为36-110mg/kg。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述琥珀酸的用量为50-100mg/kg。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述琥珀酸的用量为60-90mg/kg。

6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述硫辛酸的用量为3-30mg/g。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述硫辛酸的用量为10-25mg/g。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述琥珀酸的用量为15-20mg/g。

9.一种抗应激性内脏损伤药物，其特征在于，其有效成分为琥珀酸或/和硫辛酸，所述琥珀酸的用量为36-110mg/kg，所述硫辛酸的用量为3-30mg/g。

10.如权利要求9所述的抗应激性内脏损伤药物，其特征在于，还包括维生素、氨基酸或医学上可接受的辅料。