CN1080717C - 3,3'-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸) - Google Patents
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Abstract
本发明提供了3,3’-偶氮-双(6-羟基苯甲酸)及其盐的制备方法。该方法以水杨酸为原料,经过硝化、酯化、苯甲酰化、还原及重氮-偶合和水解等步骤而制得。本方法原料易得,工艺操作简便、生产成本低、收率高、宜于大规模工业化生产。
Description
本发明属药物制备技术领域。
在本世纪三十年代,3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)化合物已用作染料。它是通过3,3’-偶氮-6-氯-6’-羟基-二苯甲酸或3,3’-偶氮-双-(6-氯苯甲酸),在高温条件下,经催化剂作用水解得到的,例如DE2786l3和GB408676曾有报道。但是用此方法得到的产品中含有20-30%的起始原料,并且无法分离,因而不能用作医药产品。另一种制备方法,见DE590321报道的,它是用5-氨基水杨酸在Cr的存在下,通过重氮一偶合得到的。但是用该方法制得的产品中含有铬络合物,因而也无法得到纯净的化合物。
其中R为氢、碱金属或碱土金属离子
上述反应是用2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯通过磺酰化得到化合物2-甲磺酰氧基-5-硝基苯甲酸甲酯,催化氢化后得到化合物2-甲磺酰氧基-5-氨基苯甲酸甲酯,经重氮反应得化合物2-羟基-5[(4-甲磺酰氧基-3-甲氧碳基苯)偶氮]苯甲酸甲酯,偶合反应得化合物3,3’-偶氮-双(6-羟基-苯甲酸)钠/盐,最后通过水解得到化合物I。此时,化合物I被首次作为医药产品应用但是该反应方法存在一些缺点:其中原料2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯是化工中间体产品,不易购买;氢化催化反应条件苛刻、操作复杂、设备要求高;反应产品中往往含有甲磺酸,有一定毒性。
为此,本发明的目的是改进上述反应步骤,设计一种原料易得、反应简化、收率高的新的合成路线。
本发明提供了一种制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法。
其中R为氢原子、碱金属或碱土金属离子。
本发明的制备方法包括下列步骤:(1)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸:
将水杨酸加入一倍量的水,在20-70℃条件下,加入1-1.5倍量的浓硝酸或浓硝酸浓硫酸(1∶1),然后保温1-2小时,冷却后将反应物倒入10倍量冰水中搅拌沉淀,过滤后固体用热水洗涤后制得淡黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸。(2)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸酯:
5-硝基-2-羟基苯甲酸加入8-10倍量无水R1OH(其中R1为C1-C6的烷基)及1-1.5倍量的浓硫酸,加热30-65℃反应4-7小时,次却后加入4-5倍量的水,调节pH值至中性,过滤、沉淀用水洗涤干燥后得浅黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸酯;(3)制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯:
5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯,加入1.5-2.5倍量的吡啶或三乙胺等叔胺,滴加1-1.5倍量的R2COCl(其中R2为碳原子数大于2的烷基或卤代烷基)于40-60℃保温反应1-2小时,冷却,放置过夜,反应物倒入5NHCl溶液中,搅拌沉淀,过滤,固体洗涤至中性,干燥后用无水乙醇重结晶制得浅黄色固体5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯。(4)制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯:
在反应瓶中加入水,加热到60-70℃,加入少量浓盐酸和已用酸处理过的铁粉,继续反应0.5-1小时,可以加或不加有机溶剂(其中的有机溶剂可以为碳原子数≥4的酮类、碳原子数≥3的醇类、碳原子数≥4的酯类),然后加入1/3反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯,反应1-2小时后,继续加入剩余的反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯,于70-100℃反应6-9小时,冷却,过滤,用乙酸乙酯萃取分离得白色固体5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯;(5)制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯:在一反应瓶内加入5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯,加入1倍量的水和浓盐酸,冷却至0℃以下,缓慢加入1-1.1当量的NaNO2水溶液,然后搅拌15-30分钟得到重氮盐,此外,在另一反应瓶内制备水杨酸钠溶液,于0℃加入重氮盐,加完后用Na2CO3调节pH至8,反应1-2小时,过滤,沉淀用水洗后得黄色固体2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯;(6)制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)
2-羟基-5-[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯,加入20倍量的IM碱金属或碱土金属氢氧化物或氧化物,如KOH、NaOH、CaO等溶液,加热回流4-6小时,冷却至60℃用浓HCl调节pH为7.58.5,加入1倍量NaCl,冷却,过滤,固体用饱和NaCl水溶液洗涤,干燥得黄色固体3,’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)。
本发明的制备方法与现有技术相比有下列优点:(1)原料简单,基本上是化工生产的通用原料,具有较广的适应性和应用性。(2)中间体合成的收率均较高,以5-硝基-2-羟基苯甲酸酯为起始原料计总收率为62%,明显高于EP36636报道的46%。(3)反应工艺操作简单,生产成本低,并革除了催化氢化的高难度反应。(4)反应产品中没有甲磺酸的杂质,毒性更小,有益于作为医药产品的应用。
因此,本发明的制备方法尤其适宜于规模型的工业化生产。
实例一、制备5-硝基-2羟基苯甲酸:
在四口烧瓶中,加入138克(0.1摩尔)水杨酸和140毫升水,搅拌,升温至70℃加入180毫升浓硝酸,加完后在70℃保温反应一小时,冷却,将反应物倒入1400ml冰水搅拌过滤将固体加入1300-1500毫升水中,加热,煮沸,热过滤用100毫升热水冲洗二次,得到淡黄色固体重73.5克(40.2%)MP:229.4-230.6℃。实例二、制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯:
在反应瓶中加入55克5-硝基-2-羟基苯甲酸(0.3摩尔),加入360毫升无水甲醇,加入57毫升浓硫酸,加热升温至回流,回流5小时后冷却,加入200毫升水,用1MNaOH溶液调节至中性过滤,用水洗涤二次,干燥后得到浅黄色固体重58克(98%)。MP.114.0-115.5℃。实例三、制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯:
在反应瓶中加入45克(0.23摩尔)5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯,加入75ml吡啶,滴加35毫升(0.3摩尔)苯甲酰氯,在50℃保温反应1小时,冷却放置过夜,反应物倾倒入5NHCl溶液中,搅拌,过滤,洗涤至中性,干燥后重74克,用无水乙醇重结晶得到68.5克浅黄色固体(99.9%)MP.117.4-119.0℃。实例四、制备5-氨基-2苯甲酰氧基苯甲酸甲酯:
称16克80目铁粉用1%的稀酸预处理。
在反应瓶内加入60毫升水,加热至60℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉,继续升温反应0.5小时,加入1/3的铁粉和约1/3的5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯(12克,0.03摩尔)反应1小时后加入余下的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯、保温反应6-9小时,冷却,过滤,用乙酸乙酯提取,脱除溶剂得9克白色固体(83%)。实例五、制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯。
在反应瓶内加入10.8克5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯加入8毫升水和9毫升浓盐酸,搅拌用冰盐浴冷却至0℃以下缓慢加入NaNO2溶液(2.8克NaNO2加入8毫升水)加完后搅拌15分钟,用KI淀粉试纸确定终点。
在另一反应瓶内加入3.3克NaOH用8ml水溶解加入0.4克Na2CO3冷却至0℃以下加入5.6克水杨酸,在0℃左右加入上述反应得到的重氮盐,加完后用Na2CO3调节酸度,反应1-2小时过滤,清水洗涤二次烘干得到黄色固体13.5克(80.6%)。实例六、制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钠)
在反应瓶内加入12.6克2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯,加入240毫升1M的NaOH溶液,加热升温至回流,回流4小时,冷却至60℃用浓盐酸调节酸度至pH=7.5-8.5加入15克NaCl,冷却至室温过滤,固体用饱和NaCl水液洗涤二次,干燥得到黄色固体10克(98%)MP>300℃。实例七、制备5-硝基-2-羟基苯甲酸:
在反应瓶中加入100ml浓硝酸,边搅拌边加入100ml浓硫酸,待冷至室温慢慢加入138克(0.1mol)水杨酸,加完后室温搅拌2小时,倒入1500克冰水中搅拌,过滤,将固体用1500毫升水加热,煮沸,热过滤用水洗涤二次,得到棕黄色固体68克。MP:228-229.6℃。实例八、制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯:称15克5-硝基-2羟基苯甲酸甲酯加入反应瓶中,加入100毫升三乙胺,加入10.5毫升苯甲酰氯反应,在50℃保温1.5小时,冷却,加入100ml水加入10毫升浓盐酸搅拌得到固体,过滤,用水洗涤二次,干燥,重19.7克。MP:117.2-118.6℃(88.4%)。实例九、制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯:
在反应瓶内加入60ml水,加热至60℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉,继续升温反应0.5小时,加入正丁醇60ml,待回流加入1/3的铁粉16克和约1/3的5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯,反应1小时后,加入余下的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯。(12克)。保温反应9小时,冷却过滤,用乙酸乙酯抽提脱溶剂得到9克白色固体。实例十、制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯
在反应瓶内加入60ml水,加热至70℃加入3毫升浓盐酸和少许铁粉反应15分钟后分批加入12克5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯和16克铁粉,每隔1小时加一次料,共加入8次,保温反应6小时,冷却,过滤,用乙酸乙酯抽提脱溶剂得到8.5克浅黄色固体。实例十一、制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯:
操作同实例九,只是在反应瓶内同时加入40ml乙酸乙酯,产物9克棕色固体。实例十二、制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钾):
在反应瓶内加入8.4克2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯,加入1MKOH溶液160毫升,加热至沸腾,回流4小时,冷却,用浓盐酸调节酸度PH=8.5-9,加入10克NaCl,过滤,固体用NaCl饱和液洗涤二次得到7.8克黄绿色固体。实例十三、制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸钙):
在反应瓶内加入8.4克2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯,加入9克CaO加水200毫升,加热至回流,回流6小时冷却用浓盐酸调PH=7.5,过滤,固体用NaCl饱和液洗涤二次,得到8克绿黑色固体。
Claims (5)
1、一种制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法,其特征在于该方法包括下列步骤:(1)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸:
将水杨酸加入一倍量的水,在20-70℃条件下,加入1-1.5倍量的浓硝酸或浓硝酸浓硫酸(1∶1),然后保温1-2小时,冷却后将反应物倒入10倍量冰水中搅拌沉淀,过滤后固体用热水重新结晶后制得淡黄色固体5-硝基-2-羟基苯酸;(2)制备5-硝基-2-羟基苯甲酸酯:
5-硝基-2-羟基苯甲酸加入8-10倍量无水R1OH及1-1.5倍量的浓硫酸,加热30-65℃反应4-7小时,冷却后加入4-5倍量的水,调节pH值至中性,过滤、沉淀用水洗涤干燥后得浅黄色固体5-硝基-2-羟基苯甲酸酯;(3)制备5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯:
5-硝基-2-羟基苯甲酸酯,加入1.5-2.5倍量的吡啶或三乙胺等叔胺,滴加1-1.5倍量的R2COCl于40-60℃保温反应1-2小时,冷却,放置过夜,反应物倒入5NHCl溶液中,搅拌沉淀,过滤,固体洗涤至中性,干燥后用无水乙醇重结晶制得浅黄色固体5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯;(4)制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯:
在反应瓶中加入水,加热到60-70℃,加入少量浓盐酸和已用酸用理过的铁粉,继续反应0.5-1小时,可以加入或不加有机溶剂,然后加入1/3反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯,反应1-2小时后,继续加入剩余的反应预算量的铁粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯,于70-100℃反应6-9小时,冷却,过滤,用乙酸乙酯萃取分离得白色固体5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯;(5)制备2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯:在一反应瓶内加入5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯,加入1倍量的水和浓盐酸,冷却至0℃以下,缓慢加入1-1.1当量的NaNO2水溶液,然后搅拌15-30分钟得到重氮盐;此外,在另一反应瓶内制备水杨酸钠溶液,于0℃加入重氮盐,加完后用Na2CO3调节pH至8,反应1-2小时,过滤,沉淀用水洗后得黄色固体2-羟基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯;(6)制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)
2-羟基-5-[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯,加入20倍量的IM碱金属或碱土金属氢氧化物或氧化物溶液,加热回流4-6小时,冷却至60℃用浓HCl调节pH为7.5-8.5,加入1倍量NaCl,冷却,过滤,固体用饱和NaCl水溶液洗涤,干燥得黄色固体3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸盐)。
2、根据权利要求1所述的制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法,其特征在于其中制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯所用的R1OH中的R1为C1-C6的烷基。
3、根据权利要求1所述的制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法,其特征在于其中制备5-硝基-2-羟基苯甲酸甲酯所用的R2COCl中的R2为碳原子数大于2的烷基或卤代烷基。
4、根据权利要求1所述的制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法,其特征在于其中制备5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯所用的有机溶剂可以为碳原数≥4的酮类、碳原子数≥3的醇类、碳原子数≥4的酯类。
5、根据权利要求1所述的制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲酸)及其盐的方法,其特征在于其中制备3,3’-偶氮-双-(6-羟基苯甲盐)所用的碱金属氢氧化物溶液可以是NaOH或KOH,碱土金属氧化物可以是CaO。
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