CN108069893A - 一种阿扎那韦中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿扎那韦中间体{N‑1‑[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]‑N‑2‑[4‑（2‑吡啶基）‑苄基]肼}的合成方法，该方法包括：(1)酰胺反应；（2）缩合与加氢反应；（3）缩合反应。以L‑叔亮氨酸和氯甲酸甲酯进行酰胺反应得到N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸，再以4‑（2‑吡啶基）‑苯甲醛和水合肼进行缩合反应，经加氢反应得到2‑[4‑（2‑吡啶基）‑苄基]肼盐酸盐，最后将2‑[4‑（2‑吡啶基）‑苄基]肼盐酸盐跟N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸进行缩合反应得到阿扎那韦中间体N‑1‑[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]‑N‑2‑[4‑（2‑吡啶基）‑苄基]肼，本发明具有成本低，反应条件温和，毒性低，方法操作方便，原料易得，收率高以及适合工业化生产的优点。

Description

一种阿扎那韦中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种阿扎那韦中间体的合成方法。
背景技术
阿扎那韦中间体，其化学名为N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)- 苄基]肼，其结构式为：
阿扎那韦是一个开链的氮杂拟肽化合物，是一种新型HIV-1蛋白酶抑制剂。相对于其它蛋白酶抑制剂，阿扎那韦具有两个显著优点：首先它是唯一准许一天服用一次的蛋白酶抑制剂，这将大大简化剂量疗程；其次，阿扎那韦还没有显示会增加病人的胆固醇和甘油三酯含量，而这是其他所有蛋白酶抑制剂不同程度都会遇到的难题。
目前已经有一些关于阿扎那韦中间体的合成方法报道，但都普遍都存在成本高，路线长，产率低和毒性大的缺点。
发明内容
针对上述技术中存在的不足之处，本发明提供了一种阿扎那韦中间体的合成方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种阿扎那韦中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)酰胺反应：以L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯进行酰胺反应得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸；
(2)缩合与加氢反应：以4-(2-吡啶基)-苯甲醛和水合肼进行缩合反应，经加氢反应得到2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐；
(3)缩合反应：将2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐跟N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸进行缩合反应得到阿扎那韦中间体N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-
苄基]肼。
反应式如下：
所述的步骤(1)酰胺反应是用原料L-叔亮氨酸和摩尔浓度为1mol/L-3mol/L的氢氧化钠水溶液混合，向得到的原料混合物中滴加氯甲酸甲酯，加热进行反应，调酸，萃取，得到 N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。
所述的步骤(2)缩合与加氢反应是将4-(2-吡啶基)-苯甲醛与水合肼，甲醇，乙醇，异丙醇中任一种有机溶剂混合，加热至80℃-85℃，反应时间为2-3小时，进行缩合反应，得到产物，降温，加入钯炭，进行常压加氢反应24小时，过滤，通入氯化氢气体，析出固体，过滤，得到2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐。
所述的步骤(3)缩合反应是将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与缩合剂，乙酸乙酯混合，向得到的原料混合物中加入N-甲基吗啉，搅拌半小时，再加入2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐和有机碱进行缩合反应，分别饱和碳酸氢钠，水，饱和氯化钠洗涤，浓缩，得到粗品，再用乙酸乙酯进行重结晶，得到纯品N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基) -苄基]肼，即阿扎那韦中间体。
所述步骤(3)缩合反应中所述的缩合剂选自EDCl、HOBt、HOAt、DCC、HBTU、HATU 中的任意一种。所述的有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明中的步骤(1)直接在氢氧化钠水溶液中反应，省去了溶剂；步骤(2)缩合反应跟加氢反应直接进行，不需要分2步，最后通氯化氢即可得到2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐。本发明的合成方法与现有技术相比，具有成本低，反应条件温和，操作方便，收率高，以及适合大规模工业化生产的特点。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：步骤(1)酰胺反应：
在1升三口瓶中，加入L-叔亮氨酸52.4克，水360毫升，边搅拌边加入氢氧化钠64克，冷却降温，缓慢滴加氯甲酸甲酯75.6克，控温T≤25℃，滴完，升温至60℃，反应18小时，冷却至室温，用浓盐酸调PH＝2，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，浓缩干后，用200毫升石油醚打浆；抽滤，烘干，得白色固体67.6g。收率： 89％。
实施例2：步骤(2)缩合与加氢反应：
在250毫升三口瓶中，加入4-(2-吡啶基)-苯甲醛18.3克，85％水合肼5.88克，乙醇150毫升，油浴加热至80℃，反应2-3小时，降温至T＝25℃时，通氮气加入钯炭1.4克，改通氢气，反应24小时，过滤，钯炭回收，滤液在冰浴下通氯化氢，至PH＝2-3，抽滤，烘干，得淡黄色固体23.6克。该步收率为90％。
实施例3：步骤(3)缩合反应：
在500毫升三口瓶中，加入N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸16.06克，EDCl 16.26克，HOBt11.46 克，乙酸乙酯240毫升，边搅拌边加入N-甲基吗啉9.36克，反应30分钟后，分别加入2-[4- (2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐20.8克，三乙胺9.36克，乙酸乙酯160毫升，反应4小时，分别饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品淡黄色固体28.5克，再用乙酸乙酯重结晶，得到纯度99％以上的白色固体21g，即阿扎那韦中间体。该步收率为80％。
整个方法流程的总收率为64％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改，等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）酰胺反应：以L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯进行酰胺反应得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸；
（2）缩合与加氢反应：以4-（2-吡啶基）-苯甲醛和水合肼进行缩合反应，经加氢反应得到2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼盐酸盐；
（3）缩合反应：将2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼盐酸盐跟N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸进行缩合反应得到阿扎那韦中间体N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼。
2.根据权利要求1中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（1）酰胺反应是用原料L-叔亮氨酸和氢氧化钠水溶液混合，向得到的原料混合物中滴加氯甲酸甲酯，加热进行反应，调酸，萃取，得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。
3.根据权利要求1或2中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（2）缩合与加氢反应是将4-（2-吡啶基）-苯甲醛与水合肼，有机溶剂混合，加热进行缩合反应，得到产物，降温，加入钯炭，进行加氢反应，过滤，通入酸，析出固体，过滤，得到2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼盐酸盐。
4.根据权利要求1或2中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（3）缩合反应是将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与缩合剂，乙酸乙酯混合，向得到的原料混合物中加入N-甲基吗啉，搅拌半小时，再加入2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼盐酸盐和有机碱进行缩合反应，分别经饱和碳酸氢钠，水，饱和氯化钠洗涤，浓缩，得到粗品，再用乙酸乙酯进行重结晶，得到纯品N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼，即阿扎那韦中间体。
5.根据权利要求2中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（1）酰胺反应中，所述的氢氧化钠溶液的摩尔浓度为1mol/L-3 mol/L。
6.根据权利要求3中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（2）缩合与加氢反应中所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种；所述的步骤（2）缩合与加氢反应中，反应温度在80℃-85℃，反应时间为2-3小时。
7.根据权利要求3中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（2）缩合与加氢反应中的加氢条件为常压；反应时间为24小时。
8.根据权利要求4中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（3）缩合反应中所述的缩合剂选自EDCl、HOBt、HOAt、DCC、HBTU、HATU中的任意一种。
9.根据权利要求4中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（3）缩合反应中所述的有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉中的一种。
10.根据权利要求3-9中任一项所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（2）缩合与加氢反应中所述的酸为氯化氢气体。
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