CN108066313B - 一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法 - Google Patents

一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法，步骤为：S1、向蒸馏水中加入悬浮分散剂，搅拌制成悬浮液；S2、向悬浮液中加入盐酸二甲双胍，搅拌，提升搅拌速度，依次加入基丙烯酸甲酯、苯乙烯、BPO引发剂后，逐渐升温到80℃停止加热，让其自然反应升温，但依然搅拌，盐酸二甲双胍逐渐被包合，反应完自然冷却至室温，形成细粉；S3、用纯化水清洗，直至清洗后的水的水滴清亮为止；S4、清洗后的细粉甩干，并干燥为干细粉；S5、用过滤筛筛选出200目的干细粉；S6、往空心胶囊中装入干细粉，形成硬胶囊。还公开了一种盐酸二甲双胍包合物的制备设备。本发明达到的有益效果是：副作用小、安全性高、便于药物充分发挥作用、各单量药物之间的药效差异性小。

Description

一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法
技术领域
本发明涉及生物制药领域，特别是一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法。
背景技术
二甲双胍首选用于单纯饮食控制及体育锻炼控制无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病，尤其适用。将二甲双胍与胰岛素合用可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。
从1957年二甲双胍首次在临床上使用，迄今已经有60年的历史了。已经证实二甲双胍是唯一的被多项临床研究，证实可以降低大血管并发症的降糖药物。并且二甲双胍能够降低2型糖尿病患者总的并发症、死亡率。
抗衰老、抗癌
二甲双胍被研究证实有抗衰老作用，在小鼠的研究中表明，二甲双胍可以保护我们的神经连接免受衰老的不利影响。发表在Cancer Immunology Research杂志上的一项研究证明，二甲双胍能够抑制肿瘤细胞的氧气消耗，降低瘤内缺氧。
其实肿瘤细胞和人体的其他细胞是一样的也需要氧气来生存。如果氧气都供给了肿瘤细胞，还如何抗肿瘤？其实这是因为肿瘤缺氧一直是阻碍免疫疗法(肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织)的一大障碍，如果可以使细胞不再缺氧，将有利于免疫疗法的进行。
治疗镰状细胞病、改善自闭症状
其实，除了抗癌、抗衰老，二甲双胍还有突破。科学家表示，这可能是30年来首个治疗镰状细胞病的新药，还可能改善自闭症状。在小鼠实验中发现，二甲双胍可以明显的改善社交能力。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种便于吸收、偏差性小盐酸二甲双胍包合物的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法，步骤为：
S1、向蒸馏水中加入悬浮分散剂，搅拌制成悬浮液，按质量比，悬浮分散剂为蒸馏水的1％～5％；
S2、向悬浮液中加入与纯化水一起混合研磨30min后的盐酸二甲双胍，搅拌30min，搅拌速度为7000转/min～8000转/min，再将拌速度提升至9000转/min～1000转/min，依次加入甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、BPO引发剂，并缓慢升温到80℃后停止加热让其自然反应升温，维持搅拌速度，反应完毕自然冷却至室温，形成细粉；
S3、将步骤S2中的细粉，用纯化水清洗，直至清洗后的水的水滴清亮为止；
S4、清洗后的细粉甩干，并置于80℃环境下干燥24h，变为干细粉；
S5、用过滤筛从S4中的干细粉中筛选出200目的干细粉；
S6、将干燥后筛选出细粉装入空心的硬胶囊中，形成胶囊剂。
所述的悬浮分散剂为聚甲基丙烯酸钠。
所述的聚甲基丙烯酸钠的分子量在3000～5000之间。
所述的步骤S2中盐酸二甲双胍加入悬浮液前，先将盐酸二甲双胍与纯化水混合，研磨30min，研磨后的盐酸二甲双胍在高压作用下被压入悬浮液的下部、中部和上部；所述的甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、BPO引发剂同样是从悬浮液的下部、中部和上部被加入。
一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法，其采用制备设备制备，该制备设备包括筒体，筒体内装有悬浮液，筒体内一侧的下部、中部和上部均安装有盐酸二甲双胍进料单元，筒体内另一侧的下部、中部和上部均设置有辅料进料单元，所述的辅料进料单元用于加入甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、BPO引发剂，筒体内的中部位置设置有搅拌单元；
所述的盐酸二甲双胍进料单元和辅料进料单元的结构相同，均包括进料体，进料体的进料口位于筒体外，进料体的底部位于筒体内，进料体的底部上可拆卸地安装有分料机构；
所述的分料机构包括安装头，安装头的一端安装在进料体的底部，安装头的另一端插有多个支管，支管与进料体向连通，支管为折管，支管靠近安装头的一端为近端而另一端为远端，支管的柱面一侧从近端向远端开有多个通孔，该通孔的孔径逐渐增大，在每个通孔处还固定有弹性档片，从近端到远端弹性挡片和支管柱面之间的夹角逐渐增大。
所述的搅拌单元包括转动曲轴，曲轴上设置有搅拌叶片。
本发明具有以下优点：(1)在体内恒速缓慢释放，避免了常释制剂的突释现象，这样既减少了短时高药物浓度对胃肠道造成的不适或损害等副作用，又避免了血药浓度的高峰现象而带来的用药安全性；(2)制备设备的设置，特别是支管的结构，能有效地让盐酸二甲双胍均匀地通入悬浮液中，分散更为均匀，从而保证了各单量药物之间的药效差异性小。
附图说明
图1为本发明的结构示意图；
图2为支管的结构示意图；
图中：1-筒体，2-盐酸二甲双胍进料单元，3-辅料进料单元，4-搅拌单元，5-进料体，6-分料机构，7-支管，8-弹性挡板。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的描述，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
【实施例1】一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法
步骤为：
S1、向1500ml蒸馏水中加入20g聚甲基丙烯酸钠，充分搅拌，制成悬浮液，搅拌时搅拌速度为3000转/min，温度为35℃～40℃，搅拌时间为30min～50min，聚甲基丙烯酸钠完全分散；
S2、将购买来的200g盐酸二甲双胍与纯化水按质量比1:5混合研磨30min，再将研磨后的盐酸二甲双胍在高压从下部、中部和上部被加入悬浮液中，并且在加入时，悬浮液是处于搅拌状态，搅拌30min，搅拌速度为7000转/min～8000转/min，再将搅拌速度提升至9000转/min～1000转/min，依次加入230g甲基丙烯酸甲酯、200苯乙烯、3g过氧化苯甲酰(BPO引发剂)，并缓慢提升温度，当提升至80℃后停止加热，让其自然反应升温，维持搅拌速度，反应完毕自然冷却至室温，形成细粉；
S3、将步骤S2中的细粉，用纯化水清洗，直至清洗后的水的水滴清亮为止；
S4、清洗后的细粉甩干，并置于80℃环境下干燥24h，变为干细粉；
S5、用过滤筛从S4中的干细粉中筛选出200目的干细粉；
S6、将干燥后筛选出细粉装入空心的硬胶囊中，形成胶囊剂，每粒硬胶囊中装有770mg的干细粉。
在本实施例中，步骤S5中得到的200目干细粉的重量为526.7g，收率为83.6％。
取步骤S6中的制备物，用盐酸二甲双胍片溶出度测定方法测定盐酸二甲双胍溶出量，具体测定方法为：取上述制备物0.5g，照2015版中国药典溶出度测定法(通则0931第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、9h、11h、12h时分别取溶液5ml,滤过，并即时在操作容器中补充相同温度的磷酸盐缓冲液(pH6.8)5ml，分别精密量取续滤液适量，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释制成每1ml中约含盐酸二甲双胍5ug的溶液，摇匀，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在233nm的波长处分别测定吸光度；另取盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸二甲双胍5ug的溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的溶出量，详见表1。
表1
Figure GDA0002832379240000031
Figure GDA0002832379240000041
注：占比计算视162.5mg为全部溶出量
本实施例制备物中盐酸二甲双胍含量：162.5/500*100％＝32.5％，总共盐酸二甲双胍包裹量为：526.7*32.5％＝171.2g，包裹率：171.2/200*100％＝85.6％。
【实施例2】一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法
步骤为：
S1、向2000ml蒸馏水中加入30g聚甲基丙烯酸钠，充分搅拌，制成悬浮液，搅拌时搅拌速度为3000转/min，温度为35℃～40℃，搅拌时间为30min～50min，聚甲基丙烯酸钠完全分散；
S2、将购买来的250g盐酸二甲双胍与纯化水按质量比1:5混合研磨30min，再将研磨后的盐酸二甲双胍在高压从下部、中部和上部被加入悬浮液中，并且在加入时，悬浮液是处于搅拌状态，搅拌30min，搅拌速度为7000转/min～8000转/min，再将搅拌速度提升至9000转
/min～1000转/min，依次加入230g甲基丙烯酸甲酯、200苯乙烯、3g过氧化苯甲酰(BPO引发剂)，并缓慢提升温度，当提升至80℃后停止加热，让其自然反应升温，维持搅拌速度，反应完毕自然冷却至室温，形成细粉；
S3、将步骤S2中的细粉，用纯化水清洗，直至清洗后的水的水滴清亮为止；
S4、清洗后的细粉甩干，并置于80℃环境下干燥24h，变为干细粉；
S5、用过滤筛从S4中的干细粉中筛选出200目的干细粉；
S6、将干燥后筛选出细粉装入空心的硬胶囊中，形成胶囊剂，每粒硬胶囊中装有702mg的干细粉。
在本实施例中，步骤S5中得到的200目干细粉的重量为545.6g，收率为80.2％。
取步骤S6中的制备物，用盐酸二甲双胍片溶出度测定方法测定盐酸二甲双胍溶出量，具体测定方法为：取上述制备物0.5g，照2015版中国药典溶出度测定法(通则0931第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、9h、11h、12h时分别取溶液5ml,滤过，并即时在操作容器中补充相同温度的磷酸盐缓冲液(pH6.8)5ml，分别精密量取续滤液适量，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释制成每1ml中约含盐酸二甲双胍5ug的溶液，摇匀，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在233nm的波长处分别测定吸光度；另取盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸二甲双胍5ug的溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的溶出量，详见表1。
表2
时间(h) 0.5 1 2 3 5 7 9 11 12
溶出量(mg) 48.6 69.8 119.0 139.3 158.9 178.1 178.0 177.8 177.9
占比(％) 27.3 39.2 66.8 78.2 89.2 100 100 99.9 99.9
注：占比计算视178.1mg为全部溶出量
本实施例制备物中盐酸二甲双胍含量：178.1/500*100％＝35.6％，总共盐酸二甲双胍包裹量为：545.6*35.6％＝194.2g，包裹率：194.2/250*100％＝77.7％。
实施例1和实施例2中的聚甲基丙烯酸钠的分子量范围可任意选择，优选3000～5000。
实施例1和实施例2中，盐酸二甲双胍选用的量为200g、250g，与纯化水的质量比为1:5，最后研磨后形成的为盐酸二甲双胍溶液。
图1和图2所示一种盐酸二甲双胍包合物的制备设备，实施例1和实施例2均用到，包括筒体1，筒体1内装有悬浮液，筒体1内一侧的下部、中部和上部均安装有盐酸二甲双胍进料单元2，筒体1内另一侧的下部、中部和上部均设置有辅料进料单元3，所述的辅料进料单元3用于加入甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、BPO引发剂，筒体1内的中部位置设置有搅拌单元4。
进一步地，所述的盐酸二甲双胍进料单元2和辅料进料单元3的结构相同，均包括进料体5，进料体5的进料口位于筒体1外，进料体5的底部位于筒体1内，进料体5的底部上可拆卸地安装有分料机构6。
更进一步地，所述的分料机构6包括安装头，安装头的一端安装在进料体5的底部，安装头的另一端插有多个支管7，支管7与进料体5向连通，支管7为折管，支管7靠近安装头的一端为近端而另一端为远端，支管7的柱面一侧从近端向远端开有多个通孔，该通孔的孔径逐渐增大，在每个通孔处还固定有弹性档片8，从近端到远端弹性挡片8和支管7柱面之间的夹角逐渐增大。
所述的搅拌单元4包括转动曲轴，曲轴上设置有搅拌叶片。

Claims (5)

1.一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法，其特征在于：其步骤为：
S1、向蒸馏水中加入悬浮分散剂，悬浮分散剂为聚甲基丙烯酸钠，搅拌制成悬浮液，按质量比，悬浮分散剂为蒸馏水的1%~5%；
S2、向悬浮液上、中、下三部位高压加入纯化水与盐酸二甲双胍一起混合研磨30min后形成的盐酸二甲双胍溶液，搅拌30min，搅拌速度为7000转/min~8000转/min，再将搅拌速度提升至9000转/min~1000转/min，依次加入甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、BPO引发剂，并缓慢升温到80℃后停止加热，让其自然反应升温，维持搅拌速度，反应完毕后冷却至室温，形成细粉；
S3、将步骤S2中的细粉，用纯化水清洗，直至清洗后的水的水滴清亮为止；
S4、清洗后的细粉甩干，并置于80℃环境下干燥24h，变为干细粉；
S5、用过滤筛从S4中的干细粉中筛选出200目的干细粉；
S6、往空心的硬胶囊中装入干燥后筛选出的干细粉，形成胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法，其特征在于：所述的聚甲基丙烯酸钠的分子量在3000~5000之间。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法，其特征在于：所述的步骤S2中盐酸二甲双胍加入悬浮液前，先将盐酸二甲双胍与纯化水混合，研磨30min，研磨后的盐酸二甲双胍在高压作用下被压入悬浮液的下部、中部和上部；所述的甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、BPO引发剂同样是从悬浮液的下部、中部和上部被加入。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法，其特征在于：其采用制备设备制作；
所述的制备设备，包括筒体（1），筒体（1）内装有悬浮液，筒体（1）内一侧的下部、中部和上部均安装有盐酸二甲双胍进料单元（2），筒体（1）内另一侧的下部、中部和上部均设置有辅料进料单元（3），所述的辅料进料单元（3）用于加入甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、BPO引发剂，筒体（1）内的中部位置设置有搅拌单元（4）；
所述的盐酸二甲双胍进料单元（2）和辅料进料单元（3）的结构相同，均包括进料体（5），进料体（5）的进料口位于筒体（1）外，进料体（5）的底部位于筒体（1）内，进料体（5）的底部上可拆卸地安装有分料机构（6）；
所述的分料机构（6）包括安装头，安装头的一端安装在进料体（5）的底部，安装头的另一端插有多个支管（7），支管（7）与进料体（5）向连通，支管（7）为折管，支管（7）靠近安装头的一端为近端而另一端为远端，支管（7）的柱面一侧从近端向远端开有多个通孔，该通孔的孔径逐渐增大，在每个通孔处还固定有弹性档片（8），从近端到远端弹性挡片（8）和支管（7）柱面之间的夹角逐渐增大。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍包合物的制备方法，其特征在于：所述的搅拌单元（4）包括转动曲轴，曲轴上设置有搅拌叶片。
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