CN104231137A - 一种聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法 - Google Patents

一种聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学工程、制药工程和材料工程交叉技术领域，具体涉及一种聚合物载药的制备方法，特别涉及利用原位细乳液聚合法制备聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物的纳米复合微球。本发明将疏水性抗肿瘤药物溶解于丙烯酸酯类单体中，缓慢加入溶有乳化剂的水溶液中，采用超声波细胞粉碎机超声乳化得到细乳液，然后进行原位细乳液聚合反应，得到包埋疏水性抗肿瘤药物的纳米复合微球。该工艺通过一步聚合反应包埋疏水性抗肿瘤药物，药物分子分布均匀，且具有较高的载药量和包封率，反应过程中不使用有机溶剂，从而避免了环境污染和对人体的二次伤害，在药物制剂方面具有广阔的应用前景。

Description

一种聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法
技术领域
本发明属于化学工程、制药工程和材料工程交叉技术领域，具体涉及一种聚合物载药的制备方法，特别涉及利用原位细乳液聚合法制备聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物的纳米复合微球的制备方法。
背景技术
随着肿瘤的发病率提高，抗肿瘤药物的输送系统已经引起了人们的广泛关注。众所周知，抗肿瘤药物的毒副作用非常大，直接对人体给药时，它在杀死肿瘤细胞的同时也会损害健康细胞，因此，需要药物载体对药物进行包埋，并对药物载体表面进行修饰，以赋予药物对肿瘤细胞的缓释性和靶向性，使包埋后的药物输送于肿瘤细胞，来消除或降低对人体的伤害。
由天然高分子材料和合成功能高分子材料制成的微球和微囊常被用于包埋抗肿瘤药物中，在药物的缓释和控释过程中起着非常重要的作用，有的还制备成具有靶向性的分子，在制药工程领域有着广泛的应用，如聚乳酸微球、壳聚糖微球、白蛋白微球或微囊等被用于包埋疏水性抗肿瘤药物，用于药物的控释。然而，这些都是以大分子聚合物为原料用于药物的包埋，通常需要先合成聚合物材料，再制备成O/W、W/O、W/O/W、O/W/O型乳液，采用适当方法使液滴固化成包埋药物的微球和微囊，固化方式则根据大分子聚合物不同的性质采用不同的方法，如使用的有机溶剂沸点低时，可采用使溶剂蒸发的方法；聚合物有羟基、氨基等功能基团时，可采用化学交联的方法；聚合物容易受热固化时，也有采用加热的方法。如专利CN102349871A将海藻酸盐、10-羟基喜树碱（HCPT）溶于碱性水溶液中制备成为水相，与含乳化剂的油相混合，制备成W/O型乳液，然后向乳液中加入酸性氯化钙细乳液进行交联固化，实现HCPT的析晶，再用酸性壳聚糖溶液或酸性壳聚糖衍生物进行第二步固化，制得负载HCPT的尺寸均一、分散稳定的海藻酸盐壳聚糖复合微球或微囊。专利CN103638027A发明了一种利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法，将双亲性药物和疏水性抗肿瘤药物加入到有机溶剂中，混合均匀，制成油相；向混合物中加入蒸馏水，形成O/W型制剂溶液，然后去除制剂中的有机溶剂，加入冻干保护剂，冷冻干燥处理，得到包载有疏水性抗肿瘤药物的抗肿瘤药物微球。专利CN102389572A发明了一种装载难溶性抗肿瘤药物的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球的制备方法，将难溶性药物紫杉醇粉末溶解于内油相乙酸乙酯中，加入到含有一定量的壳聚糖-羧化壳聚糖的1％醋酸水溶液中，形成O/W型初乳液，再将初乳液加入到含有司班80乳化剂的橄榄油和棉籽油组成的外油相，得到O/W/O型复合乳液，乳化完毕后，向所得的复乳液中缓慢滴加交联剂或沉淀剂，对乳液进行低温和高温固化，制备成包埋难溶性抗肿瘤药物紫杉醇的壳聚糖-羧化壳聚糖微球。
利用上述方法制备包埋疏水性抗肿瘤药物的复合微球或微囊，通常必需先合成聚合物大分子材料，再通过一定工艺与药物混合，基本属于大分子材料与药物分子之间的物理混合，药物在微球或微囊中分散不均匀，包覆率低，药物容易发生团聚而影响治疗效果。此外，这种方法工艺复杂，在包埋过程中常使用有机溶剂，易产生环境污染并对人身体造成二次伤害，因此，寻求一种新的包埋抗肿瘤药物方法，以克服上述缺点，是药物包覆领域的一种新思路。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，工艺简单，不使用有机溶剂，使药物在微球分布均匀，同时提高药物的载药量和包覆率。具体工艺是将疏水性抗肿瘤药物以分子形式溶于丙烯酸酯类单体中，然后超声乳化成细乳液，这时抗肿瘤药物与单体位于细乳液小液滴中，采用原位细乳液聚合反应工艺，使单体在聚合过程中实现对疏水性抗肿瘤药物的包埋，一步制备出聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球。
反应物组成和质量配比
组成 质量配比
丙烯酸酯类单体 5
疏水性抗肿瘤药物 0.25-0.75
十二烷基硫酸钠 0.05-0.2
引发剂 0.1-0.25
助稳定剂 0.05-0.15
去离子水 25
操作步骤：按配比将疏水性抗肿瘤药物加入到丙烯酸酯类单体中，磁力搅拌至药物完全溶解，加入引发剂、助稳定剂混合均匀，组成油相为A组分；按配比将乳化剂、去离子水混合均匀，组成水相为B组分；在室温下将A组分缓慢加入到B组分中，边滴加边搅拌，滴加完后继续搅拌0.5h进行预乳化，再用超声波在冰水浴中进行超声乳化15min，形成细乳液，然后通入氮气，在60-80℃条件下聚合反应6h，制备出粒径为80nm左右的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物的复合微球。
根据所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的疏水性抗肿瘤药物为姜黄素、替尼泊苷和喜树碱中的一种。
根据所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的疏水性抗肿瘤药物不与丙烯酸酯类单体发生反应，并能够溶解在该类单体中，且药物占单体的质量分数为5％-15％。
根据所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的丙烯酸酯类的单体为甲基丙烯酸甲酯（MMA）、甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）、丙烯酸异辛酯（EHMA）、甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）中的一种或一种以上。
根据所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的引发剂为油溶性引发剂偶氮二异丁睛(AIBN)、偶氮二异庚睛(ABVN)中的一种。
根据所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的助稳定剂选用十六醇(CA)、十六烷(HD)中的一种。
根据所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：利用原位细乳液聚合反应，一步制备出聚合物纳米粒子包埋疏水性抗肿瘤药物的复合微球，该工艺操作简单，反应介质为去离子水，制备过程中不使用有机溶剂，避免了环境污染，同时解决了疏水性药物在包埋过程中向外溶出、不易包埋等问题。
根据所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：疏水性抗肿瘤药物以分子形式溶解于单体中，分散均匀，然后在细乳液小液滴中进行聚合，使得药物最终均匀地分散在聚合物纳米粒子中，形成纳米复合微球，具有较高的载药量和包封率。
本发明的有益效果是：
（1）该工艺制备过程简单，以水为反应介质，原料经济易得、成本低，不使用有机溶剂，从而避免了环境污染和对人体的二次伤害，同时避免了疏水性药物在包埋过程中向外溶出、不易包埋等问题。
（2）通过一步聚合反应包埋疏水性抗肿瘤药物，药物在聚合物纳米粒子中分散均匀，且具有较高的载药量和包封率，此外，还可通过引入功能单体，使聚合物微球表面具有功能基，以赋予药物对肿瘤细胞的靶向性，使其更好地作用于肿瘤细胞，在药物制剂方面具有广阔的应用前景。
附图说明
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
图1为实施例1包埋姜黄素的聚甲基丙烯酸甲酯纳米复合微球透射照片。
图2为实施例2包埋喜树碱的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯纳米复合微球的透射照片。
具体实施方式
以下以具体例子对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于此特定例子。
实施例1：制备包埋姜黄素的聚甲基丙烯酸甲酯纳米复合微球
称取0.5g姜黄素、5g甲基丙烯酸甲酯（MMA），磁力搅拌至药物完全溶解。加入0.2g偶氮二异丁睛(AIBN) 、0.1g十六烷（HD）混合均匀，组成油相（A组分）。称取0.1g十二烷基硫酸钠（SDS）、25g去离子水混合均匀，组成水相（B组分）。将B组分移入带有搅拌装置、温度计和回流冷凝装置的100mL四口瓶中，室温条件下缓慢滴加A组分，边滴加边搅拌，滴加完毕后，继续搅拌，预乳化30min，然后在超声波细胞粉碎机中超声乳化15min，形成细乳液，将该细乳液转移到装有搅拌装置、温度计和回流冷凝装置的100mL四口瓶中，并持续通入氮气，温度缓慢上升至75℃，进行聚合反应6h，制备得到PMMA包埋疏水性抗肿瘤药物姜黄素的纳米复合微球。
由图1的透射电镜（TEM）图像可知，姜黄素成功包埋于PMMA微球中，微球粒径分布均匀，粒径约为80nm。
实施例2：制备包埋喜树碱的聚甲基丙烯酸羟乙酯纳米复合微球
称取0.75g喜树碱、5g甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA），磁力搅拌至药物完全溶解。加入0.2g偶氮二异庚睛(ABVN)、0.15g十六烷（HD）混合均匀，组成油相（A组分）。称取0.2g十二烷基硫酸钠（SDS）、25g去离子水混合均匀，组成水相（B组分）。将B组分移入带有搅拌装置、温度计和回流冷凝装置的100mL四口瓶中，室温条件下缓慢滴加A组分，边滴加边搅拌，滴加完毕后，继续搅拌，预乳化30min，然后在超声波细胞粉碎机中超声乳化15min，形成细乳液，将该细乳液转移到装有搅拌装置、温度计和回流冷凝装置的100mL四口瓶中，并持续通入氮气，温度缓慢上升至75℃，进行聚合反应6h，制备得到PHEMA包埋疏水性抗肿瘤药物喜树碱的纳米复合微球。
由图2的透射电镜（TEM）图像可知，喜树碱成功包埋于PHEMA微球中，微球粒径分布均匀，粒径约为85nm。

Claims (8)

1.一种聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：将疏水性抗肿瘤药物以分子形式溶于丙烯酸酯类单体中，然后在乳化剂作用下，通过超声乳化成细乳液，采用原位细乳液聚合反应，使单体在聚合过程中实现对疏水性抗肿瘤药物的包埋，通过一步合成制备出聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物的纳米复合微球；
    反应物组成和质量配比
组成 质量配比 丙烯酸酯类单体 5 疏水性抗肿瘤药物 0.25-0.75 十二烷基硫酸钠 0.05-0.2 引发剂 0.1-0.25 助稳定剂 0.05-0.15 去离子水 25
    操作步骤：按配比将疏水性抗肿瘤药物加入到丙烯酸酯类单体中，磁力搅拌至药物完全溶解，加入引发剂、助稳定剂混合均匀，组成油相为A组分；按配比将乳化剂、去离子水混合均匀，组成水相为B组分；在室温下将A组分缓慢加入到B组分中，边滴加边搅拌，滴加完后继续搅拌0.5h进行预乳化，再用超声波在冰水浴中进行超声乳化15min，形成细乳液，然后通氮气10min，在60-80℃条件下聚合反应6h，制备出粒径为80nm左右的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物的复合微球。
2.根据权利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的疏水性抗肿瘤药物为姜黄素、替尼泊苷、喜树碱中的一种。
3.根据权利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的疏水性抗肿瘤药物不与丙烯酸酯类单体发生反应，并能够溶解在该类单体中，且药物占单体的质量分数为5％-15％。
4.根据权利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的丙烯酸酯类的单体为甲基丙烯酸甲酯（MMA）、甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）、丙烯酸异辛酯（EHMA）、甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）中的一种或一种以上。
5.根据权利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的引发剂为油溶性引发剂偶氮二异丁睛(AIBN)、偶氮二异庚睛(ABVN)中的一种。
6.根据权利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：所述的助稳定剂选用十六醇(CA)、十六烷(HD)中的一种。
7.根据权利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：利用原位细乳液聚合反应，一步制备出聚合物纳米粒子包埋疏水性抗肿瘤药物的复合微球，该工艺操作简单，反应介质为去离子水，制备过程中不使用有机溶剂，避免了环境污染，同时解决了疏水性药物在包埋过程中向外溶出、不易包埋等问题。
8.根据权利要求1所述的聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，其特征在于：疏水性抗肿瘤药物以分子形式溶解于单体中，分散均匀，然后在细乳液小液滴中进行聚合，使得药物最终均匀地分散在聚合物纳米粒子中，形成纳米复合微球，具有较高的载药量和包封率。
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