CN107921052A - 使用d‑阿洛酮糖来抑制脂质吸收和/或促进脂质排泄的方法 - Google Patents

使用d‑阿洛酮糖来抑制脂质吸收和/或促进脂质排泄的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗脂质相关代谢障碍的组合物，所述组合物含有D‑阿洛酮糖作为活性成分。根据本发明的D‑阿洛酮糖通过抑制小肠中的脂质吸收且显著地增加粪便中的脂质含量来呈现抑止体脂肪形成的效果，且通过将体重、脂肪质量和血浆脂质浓度降低到正常水平来使体重、脂肪质量及血浆脂质概况正常化。相应地，期望根据本发明的D‑阿洛酮糖可用作医药产品、健康功能性食物和适用于预防或治疗脂质相关代谢障碍的功能性食物。

Description

使用D-阿洛酮糖来抑制脂质吸收和/或促进脂质排泄的方法
技术领域
本发明涉及一种使用D-阿洛酮糖来抑制脂质吸收和/或促进脂质排泄的方法。
背景技术
D-阿洛酮糖(D-psicose)是D-果糖的C-3差向异构体，是以痕量存在于D-葡萄糖和D-果糖的商业混合物中的天然食糖，所述D-果糖由蔗糖水解或D-葡萄糖异构化而获得。D-阿洛酮糖是具有相对于食糖70％甜度的单糖，报告为甜味剂，因为其不在身体中代谢，所以含有极少或不含热量，且因为其用以抑制体脂肪形成，所以对体重增加几乎不具影响。根据最近公开的报告，具有不致龋和防龋效果。在这些情况下，D-阿洛酮糖当前正在有效研发为甜味剂，其具有替代食糖同时帮助牙齿健康的潜能。因此，由于其特性和功能已受到关注作为食物工业中用于预防体重增加的甜味剂。
根据美国农业部(USDA；United States Department of Agriculture)，D-阿洛酮糖是GRAS(Generally RecognizedAs Safe；普遍认为安全的)。虽然一些研究报告，D-阿洛酮糖影响脂质代谢(保尾永手等人，农业与食品化学杂志2015，63，3168-3176)，但就我们所知，迄今为止未公开对D-阿洛酮糖用于减少脂质吸收和促进脂质排泄的用途的报告。
本发明人已发现D-阿洛酮糖具有抑制小肠中的脂质吸收和显著地增加粪便中的脂质水平的功能，减少体重、体脂肪质量和血浆脂质水平(包含游离脂肪酸、三酸甘油酯、总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇以及载脂蛋白B)，以使得体重、体脂肪质量和血浆脂质概况正常化，且有效减少FAS(脂肪酸合成酶)的活性。已基于这一发现完成了本发明。
发明内容
技术问题
提供以下为本发明的方面：一种用于抑制吸收由个体(subject)摄取的脂质(lipid)和/或促进排泄摄取的脂质的方法，所述方法包括向个体投与D-阿洛酮糖；包括D-阿洛酮糖的组合物的用途，所述组合物用于减少食物脂质吸收；脂肪酸合成酶(FAS：Fattyacid synthase)的抑制剂，所述脂肪酸合成酶抑制剂包括D-阿洛酮糖；一种用于抑制个体中的脂肪酸合成酶的活性的方法，所述方法包括向个体(subject)投与D-阿洛酮糖；一种用于预防、改善或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的方法，所述方法包括向需要其的个体(subject)投与医药学上有效量的D-阿洛酮糖；以及一种用于预防、改善或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的组合物，所述组合物包括D-阿洛酮糖。
现将更详细地描述本发明。本文中未包含的公开内容将由本领域的技术人员轻易地识别且理解，且因此忽略其描述。
技术解决方案
本发明的一个方面提供一种用于抑制吸收由个体(subject)摄取的脂质(lipid)和/或促进排泄摄取的脂质的方法，所述方法包括向个体投与D-阿洛酮糖。
个体包含哺乳动物，所述哺乳动物包含人类和非人类哺乳动物。非人类哺乳动物的实例包含但不限于小鼠、大鼠、犬、猫、马、牛、绵羊、山羊、猪以及兔。
脂质包含动物脂质和植物脂质，但不限于此。具体地说，脂质可以是动物脂质、植物脂质或其组合。更具体地说，脂质可以是存在于食物或饲料中的脂质。
投与可以是经口投与或非经肠投与(例如静脉内投与、皮下投与、腹膜内投与或局部施用)。具体地说，投与可为经口投与。
D-阿洛酮糖可以相对于由个体摄取的100重量份的脂质的10重量份到50重量份的量投与。更具体地说，可以相对于由个体摄取的100重量份的脂质的10重量份到40重量份、10重量份到30重量份、10重量份到25重量份、15重量份到50重量份、15重量份到40重量份、15重量份到30重量份、15重量份到25重量份、20重量份到50重量份、20重量份到40重量份、20重量份到30重量份、20重量份到25重量份或25重量份的量投与。
在本发明的一个实施例中，吸收可为小肠中的吸收。具体地说，当向高脂肪饮食喂养的肥胖小鼠投与时，D-阿洛酮糖减少小肠中的脂质吸收所涉及的基因(CD36、FATP4、ApoB48)的mRNA表达。具体地说，减少脂质排泄所涉及的基因(ABCG5和ABCG8)的mRNA表达。
本发明的另一方面提供包括D-阿洛酮糖的组合物的用途，所述组合物用于抑制食物脂质吸收和/或促进食物脂质排泄。
据我们所知，这是关于广泛地用作甜味剂的D-阿洛酮糖抑制食物脂质吸收和促进食物脂质排泄的机制的首份报告。机制的细节与上文所描述的那些相同。
本发明的又一方面提供一种用于抑制个体的脂肪酸合成酶(FAS：Fatty acidsynthase)的活性的方法，所述方法包括向个体(subject)投与包括D-阿洛酮糖的脂肪酸合成酶抑制剂或D-阿洛酮糖。
在本发明的一个实施例中，D-阿洛酮糖减少肝中的脂肪酸β-氧化活性。替代地，D-阿洛酮糖可诱导脂肪组织中的脂肪酸β-氧化活性。
本发明的又一方面提供一种用于预防、改善或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的方法，所述方法包括向需要这些预防、改善或治疗的个体(subject)投与医药学上有效量的D-阿洛酮糖。
本发明的又一方面提供一种用于预防、改善或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的组合物，所述组合物包括D-阿洛酮糖。
如本文中所使用，术语“高脂质血症”是指由于脂肪的不充分代谢导致异常高血脂水平而引起的疾病，所述脂肪如三酸甘油酯和胆固醇。更具体地说，高脂质血症的特征在于血液中包含三酸甘油酯、LDL胆固醇、磷脂以及游离脂肪酸的脂质的水平增加，且高脂质血症包含高胆固醇血症或高三酸甘油酯血症，所述高脂质血症由脂质水平增加而频繁产生。
如本文中所使用，术语“动脉硬化”是指当胆固醇沉积在动脉或脉管的内壁上时内皮细胞(内皮)增殖以使动脉变窄或阻塞动脉从而导致周边的不良血液循环的疾病。
如本文中所使用，术语“脂肪肝”是指由于肝中的脂肪代谢障碍导致脂肪在肝细胞中过度积聚的病症。脂肪肝为多种疾病的病因，所述疾病如心绞痛、心肌梗塞、中风、动脉硬化、脂肪肝以及胰脏炎。
如本文中所使用，术语“预防”意思是抑制或延迟靶标疾病的发展的所有动作。具体地说，这个术语意思是投与D-阿洛酮糖以抑制或延迟高脂质血症、动脉硬化和脂肪肝症状的发展(例如，升高的血浆游离脂肪酸、三酸甘油酯、总胆固醇、非HDL胆固醇和Apo B水平，高动脉硬化指数(AI)，肝脏组织中的增加的脂肪酸、三酸甘油酯和胆固醇水平，以及脂肪细胞增大的尺寸)。
如本文中所使用，术语“改善”意思是缓解或减轻疾病的症状和副作用的所有动作。如本文中所使用，术语“治疗”是指缓解或有利地改变疾病的症状和副作用的所有动作。具体地说，这些术语“改善”及“治疗”意思是投与D-阿洛酮糖以缓解、缓和或减轻高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝症状，引起减少的血浆游离脂肪酸、三酸甘油酯、总胆固醇、非HDL胆固醇或Apo B水平，增加血浆HDL-胆固醇或Apo A-I浓度，低动脉硬化指数(AI)，减少的脂肪酸、三酸甘油酯或胆固醇水平或肝脏组织中的脂肪细胞减小的尺寸。
如在随后的实例部分中所展示，发现D-阿洛酮糖显著地减少游离脂肪酸、三酸甘油酯、总胆固醇、非HDL胆固醇、Apo B、瘦素、抵抗素水平以及高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的血浆中的瘦素/脂联素比率，以使得水平和比率保持与正常饮食组中的所述水平和比率类似，将血浆HDL胆固醇和Apo A-I的水平增加到比正常饮食组的所述水平更高的值，且降低动脉硬化指数(AI)，因此可有效预防、改善或治疗高脂质血症或动脉硬化。还发现D-阿洛酮糖减少：FAS的活性，脂肪酸、三酸甘油酯、胆固醇的水平以及高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的肝组织中的脂肪细胞的尺寸，以抑制由高脂肪饮食引起的脂肪肝的发展。此外，证实减少高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的肝中的脂肪酸合成所涉及的基因的mRNA表达，因此可有效预防或治疗脂肪肝。
基于这些发现，可推断，D-阿洛酮糖具有抑制小肠中的脂质吸收和显著地增加粪便中的脂质水平的功能，且可有效减少血浆脂质水平以使血浆脂质概况正常化。因此，D-阿洛酮糖可在医药药物和食物中应用(具体地说，健康功能性食物)供用于预防、改善或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝。
根据本发明的组合物可取决于既定用途而经口或非经肠(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)投与。具体地说，根据本发明的组合物可经口投与。
根据本发明的D-阿洛酮糖的组合物可用作医药组合物。在这种情况下，根据本发明的组合物可进一步包括适合于投与的至少一种医药学上可接受的载剂。医药学上可接受的载剂可用于与选自以下的一种或多种组分的掺合物：盐水溶液、灭菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油以及乙醇。如果需要，那么可添加一种或多种通用添加剂，如抗氧化剂、缓冲溶液以及抑菌剂。根据本发明的组合物可制备成可注射调配物，如水溶液、悬浮液或乳液、丸剂、胶囊、粒剂或锭剂。在这种情况下，根据本发明的组合物可进一步包括选自以下的一种或多种添加剂：稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂以及润滑剂。根据本发明的组合物可取决于疾病的类型或组分的种类根据本领域中已知的任何合适方法或公开于宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司的雷明顿医药科学(最新版本)中的任何常规过程而制备成多种调配物。
根据本发明的医药组合物的剂量可考虑多种因素来确定，所述因素包含体重、年龄、性别、健康状况、饮食、投与次数和模式，和排泄比率，以及疾病严重程度。D-阿洛酮糖的日剂量可在约0.0001毫克/千克到约600毫克/千克、优选地约0.001毫克/千克到约500毫克/千克的范围内，且可以单剂量/天或分次剂量/天投与。
根据本发明的医药组合物可单独使用或与手术操作、激素疗法、药物治疗以及生物调控剂组合使用。
根据本发明的组合物可用作食物或健康食物组合物。在这种情况下，D-阿洛酮糖可按原样或与其它食物或食物成分组合添加，且可根据本领域中已知的任何通用方法合适地使用D-阿洛酮糖。活性成分的量可根据使用目的(预防、健康或治疗方案)来确定。食物组合物可用于包含脂质的任何食物或健康食物。合适食物的实例包含肉、香肠、面包、蛋糕、巧克力、糖果、点心、饼干、曲奇饼、披萨饼、面粉产物(例如速食面条)、软糖、乳制品(包含冰淇淋)、汤、番茄酱、调味汁、肉汁(gravies)、调料、饮品、茶类、饮料、酒精饮料以及维生素复合物。
根据本发明的食物或健康食物组合物可进一步包括多种调味剂或天然碳水化合物，如通用饮品。天然碳水化合物包含：单糖，如葡萄糖和果糖；二糖，如麦芽糖和蔗糖；多糖，如糊精和环糊精；以及糖醇，如木糖醇、山梨醇和赤藻糖醇。根据本发明的食物或健康食物组合物可进一步包括天然或合成甜味剂。天然甜味剂包含祝马丁和甜菊提取物。合成甜味剂包含糖精和阿斯巴甜。天然碳水化合物典型地以每100毫升食物或健康食物组合物约0.01克到约0.20克、尤其0.04克到0.10克的量使用。
根据本发明的食物或健康食物组合物可进一步包括多种营养物、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸和其盐、褐藻酸和其盐、有机酸、保护性胶状增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精和供用于碳酸化饮品的碳酸化剂。根据本发明的食物或健康食物组合物可进一步包括水果果肉供用于制造天然果汁、果汁饮品和/或植物饮品。这些成分可独立地或以组合形式使用。所添加的成分的总量可相对于100重量份的食物或健康食物组合物介于0.01重量份到0.20重量份范围内。
减少食物脂质吸收的用途、脂肪酸合成酶活性抑制剂、用于抑制脂肪酸合成酶活性的方法、用于预防、改善或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的方法以及根据本发明的组合物共用与用于抑制脂质吸收和/或促进脂质吸收的方法相同的D-阿洛酮糖、脂质、投与和个体，且因此忽略其描述以避免本说明书的过度复杂性。
有利效果
本发明人已尝试通过将等热量的饮食(isocaloric diet)指配到每一饮食组以排除D-阿洛酮糖对热量减少的效果来说明D-阿洛酮糖的生理活性，且因此，发现D-阿洛酮糖具有抑制小肠中的脂质吸收且显著地增加粪便中的脂质水平以抑制脂肪产生并减少体重、体脂肪质量和血浆脂质水平的功能，以使得体重、体脂肪质量和血浆脂质概况在较短时间内正常化。因为这些优点，所以期望D-阿洛酮糖将用于预防和/或治疗脂质相关代谢疾病。
附图说明
图1表示喂养D-阿洛酮糖和高脂肪饮食16周的C57BL/6J小鼠的体重的变化[正常饮食组(ND)、高脂肪饮食组(HFD)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w)]。
图2表示喂养D-阿洛酮糖和高脂肪饮食16周的C57BL/6J小鼠的血浆三酸甘油酯和总胆固醇水平的变化[正常饮食组(ND)、高脂肪饮食组(HFD)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w)]。
图3表示D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠[正常饮食组(ND)、高脂肪饮食组(HFD)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w)]中的血浆瘦素、抵抗素和脂联素水平以及瘦素：脂联素比率(L∶A比率)的影响。
图4表示D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠[正常饮食组(ND)、高脂肪饮食组(HFD)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w]的(A)肝脏脂质概况、(B)肝脏脂质调控酶活性以及(C)肝脏组织形态的影响。
图5表示D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠[正常饮食组(ND)、高脂肪饮食组(HFD)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w]的(A)肝脏脂质调控酶活性以及(B)肝脏组织形态的影响。
图6表示D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠[正常饮食组(ND)、高脂肪饮食组(HFD)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w)]的肝中的脂肪酸合成及氧化所涉及的基因(FAS、ACC1、CPT1α和CPT2)的mRNA表达的影响。
图7表示D-阿洛酮糖对来自高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠[正常饮食组(ND)、高脂肪饮食组(HFD)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w)]的粪便中的脂质水平的影响。
图8表示D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠[正常饮食组(ND)、高脂肪饮食组(HFD)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w)]的小肠中的脂质吸收和排泄所涉及的基因(CD36、FATP4、ApoB48、ABCG5和ABCG8)的mRNA表达的影响。
图9是基于图1到图8中所表示的结果而示意性地表示D-阿洛酮糖在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的小肠、肝和脂肪组织中的脂质代谢中的作用的附图。
具体实施方式
本发明提供：一种用于抑制个体(subject)的脂质(lipid)吸收和脂肪酸合成酶(FAS：fatty acid synthase)活性的方法，所述方法包括向个体投与D-阿洛酮糖；一种脂肪酸合成酶抑制剂，所述脂肪酸合成酶抑制剂包括D-阿洛酮糖；一种用于预防或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的方法，所述方法包括向需要其的个体(subject)投与医药学上有效量的D-阿洛酮糖；以及一种用于预防或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的组合物，所述组合物包括D-阿洛酮糖。
组合物意欲包含医药组合物和食物组合物。
下文，呈现优选实施例以帮助理解本发明。提供以下实例供用于更好理解本发明，且并不意欲限制本发明的范围。
实例1：D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的体重、器官重量和脂肪组织重 量的影响
实施以下实验以研究D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的体重、器官重量和脂肪组织重量的影响。
首先，4周大的雄性C57BL/6J小鼠(共60只)购自杰克逊实验室。动物在到达之后适应在恒温恒湿器(20℃到23℃，45％到65％)(12小时光/暗循环下)中的饲养室且喂养粒状的可商购非纯化的饮食1周。小鼠随后任意地分成6组(n＝10)，且依表1喂养相应的实验饮食16周：正常饮食组(ND，AIN(美国营养学会)-76半合成饮食)、高脂肪饮食组(HFD，按AIN-76饮食计20％脂肪+1％胆固醇)、PSI组(HFD+5％D-阿洛酮糖，w/w，西格玛化学公司)、ERY组(HFD+5％赤藻糖醇，w/w，西格玛化学公司)、GLU组(HFD+5％D-葡萄糖，w/w，西格玛化学公司)以及FRU组(HFD+5％D-果糖，w/w，西格玛化学公司)。所有高脂肪饮食喂养组基于PSI组通过成对喂食来允许摄取相同热量。小鼠在实验期间任意获取蒸馏水。分别每日和两周一次地测量小鼠饲料摄入和体重。小鼠的器官重量和脂肪组织重量在处死动物之后测量。
这一动物研究方案由韩国庆北国立大学的动物研究伦理学委员会审批通过(审批号：KNU-2013-18)。
喂养D-阿洛酮糖和高脂肪饮食16周的C57BL/6J小鼠的体重中的变化表示于图1和表2中。小鼠的器官重量和脂肪组织重量表示于表2中。
[表1]
实验饮食组合物(饮食％，w/w)
*矿物质混合物(AIN-76)：磷酸钙500克/千克，NaCl74克/千克，柠檬酸钾2220克/千克，硫酸钾52克/千克，氧化镁24克/千克，碳酸锰3.5克/千克，柠檬酸铁(ferriccitrate)6克/千克，碳酸锌1.6克/千克，碳酸铜0.3克/千克，碘酸钾0.01克/千克，亚硒酸钠(sodium selenite)0.01克/千克，硫酸铬钾(chromium potassium sulfate)0.55克/千克，蔗糖118.03克/千克。
维生素混合物AIN-76：硫胺素HCl0.6克/千克，核黄素0.6克/千克，吡哆醇HCl0.7克/千克，烟酸(niacin)3克/千克，泛酸钙(calcium pantothenate)1.6克/千克，叶酸(folic acid)0.2克/千克，生物素0.02克/千克，维生素B121克/千克，维生素A(500 000国际单位/克)0.8克/千克，维生素D3(400 000国际单位/克)0.25克/千克，维生素E醋酸酯(500国际单位/克)10克/千克，亚硫酸氢钠甲萘醌(menadione sodium bisulfate)0.04克/千克，蔗糖981.15克/千克。
[表2]
ND与HFD组之间的统计显著性：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
HFD、ERY、GLU、FRU以及PSI组当中的统计显著性(p＜0.05)；平均值a，b，c。
BWG体重增加：FER食物效率比率＝体重增加/饮食摄入、饮食效率。
如图1和表2中所表示，所有实验组中的小鼠的初始体重差不多相同，但在喂食后4周，高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的体重与正常饮食组(ND)中的小鼠的体重相比显著地增加。然而，在饮食喂食后4周，PSI喂养的肥胖小鼠的体重中的增加受到显著地抑制，且结果，所述小鼠的体重维持在与ND组中的小鼠的体重差不多相同的水平。也就是说，PSI组的饮食效率显著地低于其它高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)的饮食效率，且维持在与ND组的饮食效率差不多相同的水平。
此外，对PSI组的体重下降是否是由减少的器官重量引起进行研究。为这一目的，测量器官[肌肉、肝和肾]和脂肪组织[肾周脂肪(Perinephric fat)、附睾脂肪(Epididymalfat)、腹膜后脂肪(Retroperitoneal fat)、皮下脂肪(Subcutaneous fat)、肠系膜脂肪(Mesenteric fat)、内脏脂肪(Visceral fat)、肩胛间白色脂肪组织(InterscapularWAT)、肩胛间棕色脂肪组织(Interscapular BAT)以及总白色脂肪组织(Total WAT)]的重量。如中表2所表示，每单位除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的小鼠的体重的肌肉和肾的重量与ND组中的肌肉和肾的重量相比显著地降低，且每单位高脂肪饮食组中的小鼠的体重的肝的重量与ND组中的肝的重量相比显著地增加。然而，发现每单位PSI组中的小鼠的体重的肌肉和肾的重量与ND组中的肌肉和肾的重量类似。每单位除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的小鼠的体重的肾周脂肪、附睾脂肪、腹膜后脂肪、皮下脂肪、肠系膜脂肪、内脏脂肪、肩胛间白色脂肪组织、肩胛间棕色脂肪组织以及总白色脂肪组织的重量与ND组相比显著地增加，然而PSI组中的所有类别的脂肪的重量显著地降低且维持在与ND组中的所有类别的脂肪的重量差不多相同的水平。
根据这些结果，可见，D-阿洛酮糖抑制高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的体重增加且减少饮食效率，且将每单位高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中的小鼠的体重的肝和脂肪组织的重量减少到与ND组的肝和脂肪组织的重量类似的水平。总之，可有效使体重和体脂肪质量正常化。
实例2：D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的血浆脂质概况的影响
实施以下实验来研究D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的血浆脂质概况的影响。
血浆游离脂肪酸、磷脂、Apo A-I(载脂蛋白A-I)以及ApoB B(载脂蛋白B)水平使用日东纺酶试剂盒(日本东京的日东纺医药公司)来测量。血浆HDL-胆固醇、三酸甘油酯(triglyceride，TG)和总胆固醇(total-C)水平使用牙山酶试剂盒(韩国首尔的牙山)来测量。
结果表示于图2和表3中。
[表3]
ND与HFD组之间的统计显著性：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
HFD、ERY、GLU、FRU以及PSI组当中的统计显著性(p＜0.05)；平均值a，b，c。
TG，三酸甘油酯；C，胆固醇；PL，磷脂；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；Apo A-I，载脂蛋白A-I；Apo-B，载脂蛋白B；AI，致动脉粥样硬化指数，[(总C)-HDL-C]/HDL-C；HTR，(HDL-C/总-C)×100。
如图2和表3中所表示，除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的血浆游离脂肪酸、三酸甘油酯、磷脂、总胆固醇、HDL胆固醇、非HDL胆固醇、Apo A-I以及Apo B水平显著地增加，但发现PSI组中的血浆游离脂肪酸、三酸甘油酯、总胆固醇、非HDL胆固醇和ApoB与正常饮食组中的所述水平类似。确切地说，PSI组中的HDL胆固醇和Apo A-I水平高于ND组中的所述水平，且发现PSI组的动脉硬化指数(AI)低于ND组的动脉硬化指数。
根据这些结果，可见，D-阿洛酮糖将高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中的血浆游离脂肪酸、三酸甘油酯、总胆固醇、非HDL胆固醇以及Apo B水平减少到与ND组中的所述水平类似的值，因此可有效使血浆脂质概况正常化。此外，D-阿洛酮糖将高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中的血浆HDL胆固醇和Apo A-I水平增加到比ND组中的所述水平更高的值，且将高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的动脉硬化指数(AI)减少到更低的值。因此，期望用于预防动脉硬化。
实例3：D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中的血浆瘦素、抵抗素、和脂联 素水平以及瘦素：脂联素比率(L∶A比率)的影响
实施以下实验来研究D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中的血浆瘦素、抵抗素、和脂联素水平以及瘦素：脂联素比率(L∶A比率)的影响。
血浆瘦素、抵抗素和脂联素水平使用伯乐多重试剂盒(美国加利福尼亚州埃库莱斯)。所有样本重复测定且使用路明克斯200兰布曼普系统(美国德克萨斯州奥斯汀的路明克斯)来分析。数据分析使用伯普莱克斯管理器软件版本4.1.1(美国加利福尼亚州埃库莱斯的伯乐)来进行。
结果表示于图3中。
如图3中所表示，除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的血浆瘦素和抵抗素水平以及瘦素：脂联素比率与ND组中的所述水平和比率相比显著地增加，但PSI组中的血浆瘦素和抵抗素水平以及瘦素：脂联素比率显著地减少到与ND组中的所述水平和比率类似的水平。
根据这些结果，可见，D-阿洛酮糖将高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中的血浆瘦素和抵抗素水平以及瘦素：脂联素比率减少到正常值。
实例4：D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏脂质概况、肝脏脂质调控 酶活性以及肝脏组织形态的影响
实施以下实验来研究D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏脂质概况、肝脏脂质调控酶活性和肝脏组织形态的影响。
实例4-1.肝脏脂质概况
肝脏脂质从正常饮食组(ND)和高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU、PSI)中的小鼠提取并脱水。随后，脱水肝脏脂质提取物中的每个溶解于1毫升乙醇中。200微升脂质溶液在曲拉通X-100和胆酸钠(sodium cholate)于蒸馏水中的溶液中乳化。肝脏脂肪酸、三酸甘油酯和胆固醇水平使用与实例2中所使用的酶试剂盒相同的酶试剂盒来分析。
结果表示于图4的(A)中。
如图4的(A)中所表示，发现高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU、PSI)中的肝脏脂肪酸、三酸甘油酯和胆固醇水平显著地高于ND组中的所述水平，但PSI组中的肝脏脂肪酸、三酸甘油酯和胆固醇水平与其它高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的所述水平相比显著地降低。
实例4-2.肝脏脂质调控酶活性
样本根据由赫尔彻和奥利森研发的方法来制备并分析。具体地说，作为肝脏脂质调控酶的FAS(脂肪酸合成酶)的活性根据由尼伯若夫等人所描述的方法通过分光光度检定(spectrophotometric assay)来测量。每个样本与100微升细胞质馏份混合，且使得混合物在30℃下反应2分钟。测量340纳米处的吸收率的减少。FAS活性单位表达为1分钟1毫克细胞质馏份所氧化的NADPH的纳摩尔。脂肪酸β-氧化活性如拉扎洛所描述通过监测在十六酰基-CoA存在下NAD+还原成NADH来测量。β-氧化活性单位表达为1分钟1毫克粒线体蛋白所产生的NADH的纳摩尔。
结果表示于图4的(B)中。
如图4的(B)中所表示，除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的FAS活性和脂肪酸β-氧化活性与ND组中的所述活性相比显著地增加，但PSI组中的FAS活性和脂肪酸β-氧化活性与其它高脂肪饮食组中的所述活性相比显著地降低且发现与ND组中的所述活性类似。
实例4-3.肝脏组织形态
肝组织从正常饮食组(ND)和高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU、PSI)中的小鼠移除且固定在10％福马林缓冲溶液中。已固定的肝组织嵌入于石蜡中。4毫米的分段由肝组织制备，且所述分段的横截面用苏木紫和伊红染色。染色区域使用光学显微镜以×200的放大率(日本东京的尼康)来观测。
结果表示于图4的(C)中。
如图4的(C)中所表示，脂肪细胞在除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)的肝组织中的积累比ND组的肝组织中所观测到的明显更多，且PSI组的肝组织中的脂肪细胞的尺寸小于其它高脂肪饮食组的肝组织中的所述尺寸。
这些结果揭示D-阿洛酮糖降低高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的肝中的脂肪酸、三酸甘油酯和胆固醇水平、FAS活性以及脂肪细胞尺寸。总之，D-阿洛酮糖可有效抑制脂肪肝。此外，减少肝脏脂肪酸β-氧化活性，已通过高脂肪饮食增加到与正常饮食组中的所述活性类似的水平。总之，可有效将肝脏脂质代谢的内环境稳定保持在正常水平。
实例5：D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织中的脂质调控酶活 性和组织形态的影响
实施以下实验来研究D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织中的脂质调控酶活性和组织形态的影响。
实例5-1.脂肪组织中的脂质调控酶活性
样本根据由赫尔彻和奥利森研发的方法来制备并分析。具体地说，作为附睾白色脂肪组织的脂质调控酶的FAS的活性根据由尼伯若夫等人所描述的方法通过分光光度检定来测量。每个样本与100微升细胞质馏份混合，且使得混合物在30℃下反应2分钟。测量340纳米处的吸收率的减少。FAS活性单位表达为1分钟1毫克细胞质馏份所氧化的NADPH的纳摩尔(nanomole，nmol)。脂肪酸β-氧化活性如拉扎洛所描述通过监测在十六酰基-CoA存在下NAD+还原成NADH来测量。β-氧化活性单位表达为1分钟1毫克粒线体蛋白所产生的NADH的纳摩尔。
结果表示于图5的(A)中。
如图5的(A)中所表示，除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的FAS活性与ND组中的所述活性相比显著地增加，且脂肪酸β-氧化活性显著地降低。PSI组中的FAS活性与其它高脂肪饮食组中的所述活性相比显著地降低，然而脂肪酸β-氧化活性与其它高脂肪饮食组的所述活性相比显著地增加且发现为与正常饮食组中的所述活性类似。根据这些结果，可见，D-阿洛酮糖减少高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织中的脂肪酸合成且增加所述组织中的脂肪酸氧化。总之，可有效减少体脂肪质量。
实例5-2.脂肪组织形态
附睾白色脂肪组织(epididymal WAT)从正常饮食组(ND)和高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU、PSI)中的小鼠移除且固定在10％福马林缓冲溶液中。已固定的附睾白色脂肪组织嵌入于石蜡中。4毫米的分段由附睾白色脂肪组织制备，且所述分段的横截面用苏木紫和伊红染色。染色区域使用光学显微镜以×200的放大率(日本东京的尼康)来观测。
结果表示于图5的(B)中。
如图5的(B)中所表示，与ND组的附睾白色脂肪组织中的脂肪细胞的尺寸中的增加相比，明显地观测到除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)的附睾白色脂肪组织中的脂肪细胞的尺寸中的增加。发现PSI组中的脂肪细胞的尺寸与其它高脂肪饮食组中的所述尺寸相比相对较小。
根据这些结果，可见，D-阿洛酮糖减少高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织中的脂肪酸合成且增加所述脂肪组织中的脂肪酸氧化，使得脂肪细胞的尺寸减小且抑制脂质积累。总之，可有效使体脂肪质量正常化到正常水平。
实例6：D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的肝中的脂肪酸合成和氧化所 涉及的基因的mRNA表达的影响
实施以下实验来研究D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的肝中的脂肪酸合成和氧化所涉及的基因(FAS、ACC1、CPT1α以及CPT2)的mRNA表达的影响。
如先前描述制备和分析样本。具体地说，总RNA使用宽蒂特克反转录试剂盒(德国希尔登的凯杰公司)合成为cDNA。RNA表达使用宽蒂特克SYBR绿色PCR试剂盒(德国希尔登的凯杰公司)用实时定量PCR来定量。引物被设计成检测FAS(脂肪酸合成酶，14101)、ACC1(乙酰基-CoA羧化酶1，107476)、CPT1α(肉碱棕榈酰基转移酶1α，12894)和CPT2(肉碱棕榈酰基转移酶2，12896)。GAPDH用作内部转录标记物。反应进行总共40轮，每轮在94℃下由15秒组成，在58℃下由30秒组成，在72℃下由30秒组成，且在65℃下由15秒组成。每轮监测荧光信号，且分析所得阀值轮(Ct)。每个实验组中的mRNA表达使用CFX96实时系统(美国伯乐)来定量。
结果表示于图6中。
如图6中所表示，在所有高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU、PSI)中的肝脏脂肪酸合成所涉及的基因(FAS和ACC1)以及脂肪酸氧化所涉及的基因(CPT1α和CPT2)的mRNA表达水平显著地低于ND组中的所述表达水平。确切地说，PSI组中的肝脏脂肪酸合成所涉及的基因(FAS和ACC1)以及脂肪酸氧化所涉及的基因(CPT1α和CPT2)的mRNA表达水平显著地低。
根据这些结果，可见，D-阿洛酮糖减少高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的肝中的脂肪酸合成所涉及的基因的mRNA表达，以抑制肝中的脂肪产生。
实例7：D-阿洛酮糖对来自高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的粪便中的脂质排泄的影 响
实施以下实验来研究D-阿洛酮糖对来自高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的粪便中的脂质排泄的影响。
脂质从来自正常饮食组(ND)和高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU、PSI)中的小鼠的粪便提取并脱水。随后，脱水的脂质提取物中的每个溶解于1毫升乙醇中。200微升脂质溶液在曲拉通X-100和胆酸钠于蒸馏水中的溶液中乳化。粪便中的三酸甘油酯、胆固醇和脂肪酸水平使用与实例2中所使用的酶试剂盒相同的酶试剂盒来分析。
结果表示于图7中。
如图7中所表示，发现来自高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU、PSI)的粪便中的三酸甘油酯、胆固醇和脂肪酸水平显著地高于来自正常饮食组的所述水平。确切地说，证实来自PSI组的粪便中的三酸甘油酯、胆固醇和脂肪酸水平显著地高于来自其它高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)的所述水平。
根据这些结果，可见，D-阿洛酮糖增加来自高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的粪便中的脂质排泄，其与D-阿洛酮糖对肠脂肪吸收的抑制性作用相关联。
实例8：D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的小肠中的脂质吸收所涉及的 基因的mRNA表达的影响
实施以下实验来研究D-阿洛酮糖对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的小肠中的脂质吸收所涉及的基因(CD36、FATP4、ApoB48)以及排泄所涉及的基因(ABCG5和ABCG8)的mRNA表达的影响。
如先前描述制备和分析样本。具体地说，总RNA使用宽蒂特克反转录试剂盒(德国希尔登的凯杰公司)合成为cDNA。RNA表达使用宽蒂特克SYBR绿色PCR试剂盒(德国希尔登的凯杰公司)用实时定量PCR来定量。引物被设计成检测CD36(分化簇36，12491)、ApoB48(载脂蛋白B 48，238055)、FATP4(脂肪酸转运蛋白4，26569)、ABCG5(ATP结合盒亚族G成员5，27409)以及ABCG8(ATP结合盒亚族G成员8，67470)。GAPDH用作内部转录标记物。反应进行总共40轮，每轮在94℃下由15秒组成，在58℃下由30秒组成，在72℃下由30秒组成，且在65℃下由15秒组成。每轮监测荧光信号，且分析所得阀值轮(Ct)。每个实验组中的mRNA表达使用CFX96实时系统(美国伯乐)来定量。
结果表示于图8中。
如图8中所表示，除PSI组外的高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的小肠中的脂质吸收所涉及的基因(CD36、FATP4、ApoB48)的mRNA表达水平显著地高于ND组中的所述表达水平。PSI组中的小肠中的脂质吸收所涉及的基因(CD36、FATP4和Apo B48)的mRNA表达水平显著地低于其它高脂肪饮食组(HFD、ERY、GLU、FRU)中的所述表达水平，且保持在与正常饮食组中的所述表达水平相同的水平。
根据这些结果，可见，D-阿洛酮糖减少高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的小肠中的脂质吸收所涉及的基因的mRNA表达。总之，由于其能够抑制小肠中的脂质吸收而具有对脂质可用性的抑制性作用。
基于实例1到实例8中所获得的结果，D-阿洛酮糖在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的小肠、肝脏组织和脂肪组织中的脂质代谢中的作用简单概括在图9中。
根据本发明的组合物制备成以下调配物。
制备实例1：制备医药调配物
1.制备粉剂
D-阿洛酮糖 200毫克
乳糖 100毫克
将成分混合在一起且填充入气密袋中以制备粉剂。
2.制备锭剂
根据本领域中已知的合适方法将成分混合在一起且压缩以制备锭剂。
3.制备胶囊
根据本领域中已知的合适方法将成分混合在一起且填充入明胶胶囊以制备胶囊。
4.制备可注射剂
D-阿洛酮糖 200毫克
甘露醇 100毫克
Na2HPO412H2O 2毫克
用于注入的灭菌蒸馏水适量
根据本领域中已知的合适方法在安瓿(2毫升)中将成分混合在一起以制备可注射剂。
制备实例2：制备食物
包含D-阿洛酮糖的食物通过以下过程制备：
1.制备烹饪调味汁
制备包含20重量％到95重量％D-阿洛酮糖的健康烹饪调味汁。
2.制备番茄酱和调味汁
制备包含0.2重量％到1.0重量％D-阿洛酮糖的健康番茄酱和调味汁。
3.制备面粉食物
将0.5重量％到5.0重量％的D-阿洛酮糖添加到面粉。混合物用于制备面包、蛋糕、曲奇饼、饼干和健康面粉产物。
4.制备汤和肉汁(gravies)
将0.1重量％到5.0重量％的D-阿洛酮糖添加到汤和肉汁以用于健康肉加工的产物和面粉产物。
5.制备碎牛肉(ground beef)
制备包含10重量％的D-阿洛酮糖的健康碎牛肉。
6.制备乳制品(dairy products)
将5重量％到10重量％的D-阿洛酮糖添加到牛奶。混合物用于制备如黄油和冰淇淋的乳制品。
制备实例3：制备饮品
1.制备碳酸化饮品
将10％到15％D-阿洛酮糖、5％到10％食糖、0.05％到0.3％柠檬酸、0.005％到0.02％焦糖和0.1％到1％维生素C混合在一起。混合物与75％到80％纯化水混合以制备糖浆。糖浆在85℃到98℃下灭菌20秒到180秒，且与冷却水以1∶4的比率混合。混合物与0.5％到0.82％碳酸气体一起注入以制备含有D-阿洛酮糖的碳酸化饮品。
2.制备健康饮品
将D-阿洛酮糖(固体含量2.5％，97.16％)、红枣提取物(65白利糖度，2.67％)、水果饮品复合提取物(固体含量70％，0.12％)、维生素C(0.02％)、泛酸钙(0.02％)以及甘草提取物(固体含量65％，0.01％)混合在一起。使混合物均匀化、即刻灭菌且用小包装容器包装以制备健康饮品，所述小包装容器如玻璃瓶。
3.制备蔬菜汁
将0.5克D-阿洛酮糖添加到1,000毫升番茄汁或胡萝卜汁以制备健康蔬菜汁。
4.制备果汁
将0.1克D-阿洛酮糖添加到1,000毫升苹果汁或葡萄汁以制备健康果汁。
虽然本文中已参照前述实施例描述本发明，但是本领域的技术人员将理解，本发明可以其它特定形式来实施而不改变本发明的精神或基本特征。因此，应注意，前述实施例在所有方面中仅为例示性的，且不应解释为限制本发明。
工业实用性
在本发明中，D-阿洛酮糖的生理活性通过将等热量的饮食(isocaloric diet)指配到饮食组以排除D-阿洛酮糖对热量减少的效果来说明。因此，发现D-阿洛酮糖具有抑制小肠中的脂质吸收且显著地增加粪便中的脂质水平以抑制脂肪产生并减少体重、体脂肪质量和血浆脂质水平的功能，以使得体重、体脂肪质量和血浆脂质概况在较短时间内正常化。因为这些优点，所以期望D-阿洛酮糖将用于预防和/或治疗脂质相关代谢疾病。

Claims (9)

1.一种用于抑制吸收由个体(subject)摄取的脂质(lipid)和/或促进排泄摄取的脂质的方法，包括向所述个体投与D-阿洛酮糖。
2.根据权利要求1所述的用于抑制吸收由个体摄取的脂质和/或促进排泄摄取的脂质的方法，其中以相对于由所述个体摄取的100重量份的脂质的10重量份到50重量份的量投与所述D-阿洛酮糖。
3.根据权利要求1所述的用于抑制吸收由个体摄取的脂质和/或促进排泄摄取的脂质的方法，其中以相对于100重量份的脂质的10重量份到50重量份的量使用所述D-阿洛酮糖。
4.根据权利要求1所述的用于抑制吸收由个体摄取的脂质和/或促进排泄摄取的脂质的方法，其中吸收为小肠中的吸收。
5.一种包括D-阿洛酮糖的组合物的用途，所述组合物用于减少食物脂质吸收和/或促进食物脂质排泄。
6.一种脂肪酸合成酶(FAS：Fatty acid synthase)抑制剂，包括D-阿洛酮糖。
7.一种用于抑制个体(subject)中的脂肪酸合成酶的活性的方法，包括向所述个体投于D-阿洛酮糖。
8.一种用于预防或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的方法，包括向有需要的个体(subject)投与医药学上有效量的D-阿洛酮糖。
9.一种用于预防、改善或治疗高脂质血症、动脉硬化或脂肪肝的组合物，包括D-阿洛酮糖。
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