CN107915767A - 硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将含有熊去氧胆酸的混合物溶解于有机溶剂中，在25～80℃下加入硅烷化试剂进行反应，制得含有熊去氧胆酸硅烷化衍生物的溶液，其中，R是含有1～5个碳原子的烷基，X是含有1～6个碳原子的烷基；步骤二：在0～5℃下冷却所述的含有熊去氧胆酸硅烷化衍生物的溶液使其结晶后分离得到熊去氧胆酸硅烷化衍生物；步骤三：将所述的熊去氧胆酸硅烷化衍生物加入无机酸，搅拌，在40～60℃下进行酸水解，分离干燥后得到熊去氧胆酸纯品。本发明试剂消耗量少，选择性高，得到的熊去氧胆酸纯度高。

Description

硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法
本申请为申请日是2014年6月20日、申请号是201410279478.2、发明名称是“硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药分离领域，更具体地，涉及熊去氧胆酸的分离纯化方法，特别涉及一种硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法。
背景技术
熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA，3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)，是名贵中药熊胆的主要有效成分，是治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的唯一药物。国内外临床应用证明，熊去氧胆酸在治疗各种胆疾、肝病和各种高血脂疾病，尤其在溶解胆固醇型胆结石方面有较好的疗效，近年来又发现了一些新的疗效，如细胞保护作用，免疫调节作用，抗癌作用等。
鉴于熊去氧胆酸的重要性，其临床应用的需求不断增加。但天然的熊去氧胆酸来源于胆汁，以往的杀熊取胆以及现在的活体引流，不仅来源少，而且违反动物保护原则。因此，人工合成熊去氧胆酸，并提取出高纯度的熊去氧胆酸至关重要。研究室另一专利产品(电还原制备熊去氧胆酸的方法，公开号CN 102660755 A)已开发出电还原7-酮石胆酸(7-Ketolithocholic acid，7K-LCA，3α-羟基-7-氧-5β-胆烷酸)制备熊去氧胆酸的绿色合成方法，其中所得到的电还原产物中除了熊去氧胆酸，还有原料7-酮石胆酸，以及副产物鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid，CDCA，3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)。
目前，工业上采用有机溶剂选择性的从含有熊去氧胆酸的胆酸混合物中溶解出去鹅去氧胆酸等杂质。乙酸乙酯、氯仿和乙醚等都可以选择性的溶解鹅去氧胆酸。但由于两者在上述溶剂中的溶解度都不大，需要使用大量的有机溶剂，溶剂回收耗能巨大。乙醇、乙酸等有机溶剂虽然对这两种胆酸的溶解度都比较大，但是缺乏选择性，也不适合工业生产。
所以一种试剂消耗量少，选择性高，得到的熊去氧胆酸纯度高的纯化熊去氧胆酸的方法十分具有实用价值的。
发明内容
本发明的目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种试剂消耗量少、选择性高、得到的熊去氧胆酸纯度高的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特点是，包括以下步骤：
步骤一：将含有熊去氧胆酸(A)的混合物溶解于有机溶剂中，在25～80℃下加入硅烷化试剂进行反应，反应式如下，制得含有熊去氧胆酸硅烷化衍生物(B)的溶液，
其中，R是含有1～5个碳原子的烷基，X是含有1～6个碳原子的烷基；
步骤二：在0～5℃下冷却所述的含有熊去氧胆酸硅烷化衍生物(B)的溶液，使其结晶分离后得到熊去氧胆酸硅烷化衍生物(B)；
步骤三：将所述的熊去氧胆酸硅烷化衍生物(B)加入无机酸，搅拌，在40～60℃下进行酸水解，反应式如下，分离干燥后得到熊去氧胆酸纯品(C)。
较佳地，所述的含有熊去氧胆酸(A)的混合物为电还原7-酮石胆酸产物。其反应生成的衍生物结构式如下：
较佳地，所述的含有熊去氧胆酸(A)的混合物中所述的熊去氧胆酸含量为20～70wt％。较佳地，所述的有机溶剂为芳香烃或含氯脂肪族类烃。
更佳地，所述的芳香烃为苯、甲苯、腈类、酯类、酰胺类以及它们的衍生物中的至少一种；
所述的含氯脂肪族类烃为三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳，脂肪族和芳香族酮中的至少一种，如丙酮、甲基异丁基酮等。
较佳地，所述的硅烷化试剂为二取代烷基硅卤化物、三取代烷基硅卤化物、二取代硅脲、三取代硅脲以及二烷基硅酰胺中的至少一种。
更佳地，所述的硅烷化试剂烷基中碳原子不多于5个。
较佳地，所述的无机酸为5％硫酸、5％盐酸以及5％磷酸中的至少一种。
较佳地，所述的熊去氧胆酸纯品(C)纯度高于99.0％。
上述纯化方法的有益效果在于：在电还原7-酮石胆酸产物为熊去氧胆酸的基础上，实现熊去氧胆酸的分离与纯化，试剂消耗量少，选择性高，得到的熊去氧胆酸纯度高，可达到99％以上。
熊去氧胆酸衍生物能够在有机溶剂中结晶析出，而电还原7-酮石胆酸产物中的大多组分在有机溶剂中的溶解度较大，不能结晶析出，从而使熊去氧胆酸衍生物选择性高效的分离出来。
将所得的熊去氧胆酸衍生物经过酸水解，脱去分子上的硅醚基，重新生成熊去氧胆酸，经抽滤分离后，干燥，就可以得到高纯度的熊去氧胆酸。
附图说明
图1为本发明实施例中纯化前熊去氧胆酸在熊去氧胆酸粗品中的含量示意图。
图2为本发明实施例中纯化后熊去氧胆酸的含量示意图。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，结合附图特举以下实施例详细说明。
实施例1
图1为本发明实施例中纯化前熊去氧胆酸在熊去氧胆酸粗品中的含量示意图。如图1所示，将10g含有40％的熊去氧胆酸粗品溶解于100ml乙腈中，搅拌溶解，并升温至80℃，加入15g六甲基二硅脲，反应两小时后，冷却至0℃，结晶，24h后抽滤，并用适量乙腈冲洗固体，得到熊去氧胆酸三甲基硅衍生物，m.p.124℃；[α]D+49.4°(1％二氧六环)。
图2为本发明实施例中纯化后熊去氧胆酸的含量示意图。上述熊去氧胆酸三甲基硅衍生物加入100ml 5％硫酸中，搅拌并升温至50℃，反应30min，冷却至0℃，抽滤，去离子水冲洗掉残留的酸液，收集干燥，乙酸乙酯重结晶，m.p.204℃，[α]D+60.1°(1％乙醇)。得到图2所示的熊去氧胆酸纯品。
实施例2
10g含有40％的熊去氧胆酸粗品溶解于100ml N，N二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，并升温至80℃，加入20g六甲基二硅胺烷，反应两小时后，冷却至0℃，结晶，24h后抽滤，并用适量N，N-二甲基甲酰胺冲洗固体，得到熊去氧胆酸三甲基硅衍生物，m.p.126℃；[α]D+49.3°(1％二氧六环)。
上述熊去氧胆酸三甲基硅衍生物加入100ml 5％盐酸中，搅拌并升温至50℃，反应30min，冷却至0℃，抽滤，去离子水冲洗掉残留的酸液，收集干燥，乙酸乙酯重结晶，m.p.203℃，[α]D+61.0°(1％乙醇)熊去氧胆酸纯品。
实施例3
10g含有40％的熊去氧胆酸粗品溶解于100ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，加入2.5g三乙胺后，再加入7.5g N,O-双三甲硅基乙酰胺,30℃下反应五小时后，冷却至0℃，结晶，抽滤，乙酸乙酯冲洗，得到硅烷化衍生物。后续步骤同实施例1，得到纯化后的熊去氧胆酸。
实施例4
10g含有40％的熊去氧胆酸粗品溶解于80ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，加入5ml三甲基氯硅烷和5ml六甲基二硅胺烷后，搅拌并升温至80℃，反应一小时后，冷却至0℃，结晶，抽滤，乙酸乙酯冲洗，得到硅烷化衍生物。使用5％磷酸进行水解，其他后续步骤同实施例1，得到纯化后的熊去氧胆酸。
本发明实施例的有益效果在于：试剂消耗量少，选择性高，得到的熊去氧胆酸纯度高，可达到99％以上。
熊去氧胆酸衍生物能够在有机溶剂中结晶析出，而电还原7-酮石胆酸产物的大多组分在有机溶剂中的溶解度较大，不能结晶析出，从而使熊去氧胆酸衍生物选择性高效的分离出来。
将所得的熊去氧胆酸衍生物经过酸水解，脱去分子上的硅醚基，重新生成熊去氧胆酸，经抽滤分离后，干燥，就可以得到高纯度的熊去氧胆酸。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (9)

1.一种硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将含有熊去氧胆酸(A)的混合物溶解于有机溶剂中，在25～80℃下加入硅烷化试剂进行反应，反应式如下，制得含有熊去氧胆酸硅烷化衍生物(B)的溶液，
其中，R是含有1～5个碳原子的烷基，X是含有1～6个碳原子的烷基；
步骤二：在0～5℃下冷却所述的含有熊去氧胆酸硅烷化衍生物(B)的溶液，使其结晶后分离得到熊去氧胆酸硅烷化衍生物(B)；
步骤三：将所述的熊去氧胆酸硅烷化衍生物(B)加入无机酸，搅拌，在40～60℃下进行酸水解，反应式如下，分离干燥后得到熊去氧胆酸纯品(C)。
2.根据权利要求1所述的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的含有熊去氧胆酸(A)的混合物为电还原7-酮石胆酸产物。
3.根据权利要求1所述的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的含有熊去氧胆酸(A)的混合物中所述的熊去氧胆酸含量为20～70wt％。
4.根据权利要求1所述的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为芳香烃或含氯脂肪族类烃。
5.根据权利要求4所述的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的芳香烃为苯、甲苯、腈类、酯类、酰胺类以及它们的衍生物中的至少一种；
所述的含氯脂肪族类烃为三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳，脂肪族和芳香族酮中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的硅烷化试剂为二取代烷基硅卤化物、三取代烷基硅卤化物、二取代硅脲、三取代硅脲以及二烷基硅酰胺中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的硅烷化试剂烷基中碳原子不多于5个。
8.根据权利要求1所述的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的无机酸为5％硫酸、5％盐酸以及5％磷酸中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的硅烷化技术纯化熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的熊去氧胆酸纯品(C)纯度高于99.0％。
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