CN107876018B - 一种用于清除血液中睾酮的吸附剂、制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于清除血液中睾酮的吸附剂、制备及其应用。其以壳聚糖微球为载体，壳聚糖微球载体表面通过多胺基间隔连接臂与锌离子配基形成络合物。所述的多胺基间隔连接臂为己二胺，吸附剂中锌配基的含量为90‑130mg/g。外观和理化参数为：棕色球形树脂，粒径0.45‑0.9mm，含水量为50‑65％，对血液睾酮的吸附率为25‑35％。本发明基于睾酮的存在形式，依据睾酮结合蛋白的分子结构特点，设计的睾酮吸附剂能选择性从血液中清除睾酮，对其他蛋白清除率低，可用于血液灌流清除血液中的睾酮。

Description

一种用于清除血液中睾酮的吸附剂、制备及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于体外血液灌流清除血液中睾酮的吸附剂、制备及其应用。
背景技术
前列腺癌是男性最为常见的恶性肿瘤之一。在前列腺癌的发生发展中，雄激素起非常重要的作用，其中以睾酮的生物活性最强。睾酮主要存在于血液循环中，在进入靶组织后可转变为活性更强的双氢睾酮。血浆中的睾酮仅约2％以游离的形式存在，绝大部分睾酮与血浆蛋白结合，其中，约65％的睾酮与血浆中的性激素结合球蛋白结合；其余约33％的睾酮与血浆白蛋白或其他血浆蛋白质结合。结合与游离形式的睾酮处于动态平衡状态，结合形式的睾酮可作为血浆中的储存库。雄激素受体与雄激素结合后会进行结构性的转变，并让雄激素进入细胞核，与染色体内特定的核苷酸结合，并影响某特定基因的复制活动，产生男性激素效用，调节前列腺生长与功能，包括细胞的增殖、分化、凋亡、代谢以及分泌活性。
世界卫生组织根据前列腺癌患者的血循环雄激素状态，将前列腺癌分为激素依赖性前列腺癌和激素非依赖性前列腺癌。雄激素撤除治疗雄激素依赖型前列腺癌效果较好。现阶段前列腺癌内分泌治疗的主要方法包括去势、抗雄激素、雄激素受体拮抗等。去势的方法有手术去势及药物去势。手术去势主要指的是双侧睾丸切除术,人体的双侧睾丸切除之后,就可以在短时间内有效的降低雄激素的水平。但是，由于肾上腺也会产生一定量的雄激素，手术去势治疗的效果会受到影响。若同时切除肾上腺则并发症较多，对改善治疗的效果并没有很大的帮助。同时，阴囊空虚对患者的心理也会造成不良的影响。因此，临床上大部分患者选择药物去势，药物去势是通过药物的作用来降低睾酮的浓度使其达到去势水平,从而实现抑制癌细胞生长的目的。但是，药物都伴有不同的不良反应。前列腺癌患者在接受激素治疗的时间越长，患心血管疾病的风险明显增加。同时，激素治疗降低了机体对胰岛素的敏感性，升高高密度脂蛋白及甘油三酯。患者患糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死以及猝死的风险增加。
除此之外，高睾酮血症也会引起女性闭经、不孕、多毛等。
发明内容
本发明目的是针对现有技术的不足，提供一种用于清除血液中睾酮的吸附剂、制备及其应用。
提供一种用于清除血液中睾酮的吸附剂，其以壳聚糖微球为载体，壳聚糖微球载体表面通过多胺基间隔连接臂与锌离子配基形成络合物。
按上述方案，所述的多胺基间隔连接臂为己二胺，吸附剂中锌配基的含量为90-130mg/g。
按上述方案，所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂的外观和理化参数为：棕色球形树脂，粒径0.45-0.9mm，含水量为50-65％，对血液睾酮的吸附率为25-35％。
提供一种用于清除血液中睾酮的吸附剂的制备方法，步骤如下：
(1)以反相悬浮交联法制备壳聚糖微球载体；
将壳聚糖溶解在乙酸中，配制成壳聚糖乙酸溶液，然后将壳聚糖乙酸溶液倒入盛有甲苯和司班80的三口瓶中，搅拌分散均匀后，用恒压滴液漏斗向三口瓶中缓慢滴加交联剂戊二醛溶液，加热至45-55℃维持60-90min，然后用氢氧化钠水溶液调pH至7-8，升温到75-85℃,固化3.5-4.5h，得到壳聚糖微球，取壳聚糖微球载体，蒸馏水反复水洗后,再用乙醇抽提45-50h，然后用硼氢化钠还原得到壳聚糖微球载体；
(2)将壳聚糖微球载体经环氧化改性，得到活化壳聚糖微球载体；
(3)将步骤(2)处理得到的活化壳聚糖微球载体与15-30％的己二胺于60-65℃胺化反应6-12h，然后冲洗至中性，得到己二胺化的壳聚糖微球载体；
(4)将引入多胺基连接臂的壳聚糖微球载体放入pH为4-6、以锌离子浓度计为2-12mg/ml的锌源的溶液中，于25-35℃下反应4-6h，然后将壳聚糖己二胺锌微球抽干后，用去离子水冲洗数次，直至无锌离子检出，抽干，密封，保存备用。
按上述方案，所述的壳聚糖溶解在乙酸中，水浴加热至35-45℃，搅拌30-40min，配制成壳聚糖乙酸溶液。
按上述方案，所述的搅拌分散时间为75-90min。
按上述方案，所述的交联剂戊二醛溶液的浓度为25-45％，所述壳聚糖单体单元和戊二醛的物质的量比为1:2-3。
按上述方案，所述的V甲苯：V壳聚糖溶液＝2-3:1，V甲苯：V司班80＝100:1-3。
按上述方案，所述调节pH用氢氧化钠水溶液浓度为5％。
按上述方案，所述的乙酸为5％的乙酸溶液，所述壳聚糖乙酸溶液浓度为5％。
按上述方案，所述的壳聚糖脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s。
按上述方案，所述壳聚糖载体粒径0.45-0.9mm，堆密度0.65-0.70g/ml，含水量65％-70％，表面氨基含量400-500μmol/g。
按上述方案，所述的锌源物质为硫酸锌。
按上述方案，所述的环氧化改性为：将经用硼氢化钠还原后的壳聚糖微球载体水洗至中性，抽干，依次加入二甲亚砜、环氧氯丙烷和NaOH，35-45℃振摇3-6h进行环氧化反应，然后抽滤，水洗至检测不出环氧氯丙烷。
按上述方案，环氧化改性中每克壳聚糖微球载体加环氧氯丙烷2-5ml，环氧化改性后的活化壳聚糖载体中环氧基的含量为300-350μmol/g。
按上述方案，上述环氧化改性中二甲亚砜的体积百分含量为50-55％、NaOH浓度为0.4-0.6mol/l。
按上述方案，所述步骤(3)中每克活化后的壳聚糖微球载体加15-30％己二胺6-12ml，己二胺化的壳聚糖微球载体上表面氨基含量为900-1200μmol/g。
上述用于清除血液中睾酮的吸附剂在制备用于清除血液中睾酮药物中的应用，具体应用方法为，将其作吸附剂，用于体外血液灌流去除血液中的睾酮。
本发明的有益效果：
1.本发明基于睾酮的存在形式，依据睾酮结合蛋白的分子结构特点，通过以壳聚糖微球为载体，载体表面通过多胺基间隔连接臂优选己二胺络合锌而设计的可用作血液灌流的睾酮吸附剂能选择性地从血液中清除睾酮，对其他蛋白清除率低，可用于体外血液灌流清除血液中的睾酮。
2.本发明提供的清除血液中睾酮的吸附剂的制备方法包括原料的选择，壳聚糖微球载体的制备工艺条件如戊二醛的选择等、胺化条件、锌配基的负载条件，进一步地包括环氧化条件及锌源物质的选择等皆是针对性为获得本发明所述的用于清除血浆中睾酮的吸附剂而设计的。
具体地，本发明中作为载体的壳聚糖，是一种生物相容性好，安全性高的生物材料，除此本发明采用的配基锌离子为人体必需微量元素，且锌离子吸附性能较为温和，对血液中其他有益成份的吸附及破坏率较低，具有良好的生物相容性，经实验验证：本发明提供的睾酮吸附剂对其他蛋白清除率低。作为连接臂的己二胺作为一种柔性连接臂，能增加了锌离子配基的活动度，使反应易于进行。另外，己二胺中的烃链还可以通过疏水作用，增加锌离子配基与结合型睾酮的作用力，提高了材料的吸附效率。
制备方法简单易行，各步骤条件方便可控，可保证己二胺的接枝率，进而保证锌配基的负载率，且获得的用于清除血浆中睾酮的吸附剂安全性高，能选择性地从血液中清除睾酮，对其他蛋白清除率低，用于睾酮清除性能优异。价格低廉，可有效的降低生产成本，放置周期长。经检测，该吸附剂一个月内对睾酮的吸附量没有明显差异。
具体实施方式
实施例1
a以反相悬浮交联法制备壳聚糖载体
1)将8.0g壳聚糖加入160ml 5％的乙酸溶液中，45℃，搅拌30min，配制成壳聚糖乙酸溶液，然后将其加入480mL的甲苯溶液和4.8ml司班80的溶液中；
2)搅拌80min至壳聚糖溶液分散均匀后，加入40％戊二醛溶液24.9mL(M壳聚糖单体单元：M戊二醛＝1:2)，将水浴加热至50℃，维持1h。
3)调pH值至7,升温到80℃,固化4h。将得到的壳聚糖载体反复水洗后，再用乙醇抽提48h，然后加入到200ml碱性NaBH4溶液(0.49g乙酸钠稀释至200ml，加入5.66g NaBH4)中，还原12h后使壳聚糖完全还原后，洗至中性，即得壳聚糖载体。壳聚糖载体粒径0.45-0.9mm，堆密度0.70g/ml，含水量70％，表面氨基含量500μmol/g。
b向1g壳聚糖载体依次加入4ml二甲基亚砜，1.5ml 2M氢氧化钠溶液，2ml环氧氯丙烷，40℃振摇反应4h，抽滤，然后去离子水洗至无环氧氯丙烷，即得活化的壳聚糖载体。活化的壳聚糖载体环氧基的含量为300μmol/g。
c将1g活化壳聚糖载体加入6ml 30％己二胺溶液中，60℃反应6h，洗至中性，即得胺化的壳聚糖载体。胺化的壳聚糖载体表面氨基含量为900μmol/g。
d取1g的壳聚糖载体放入100ml 4mg/ml的锌离子(pH 6)的溶液(锌源：七水硫酸锌)中，30℃反应6h，然后将壳聚糖己二胺锌微球抽干后，用去离子水冲洗数次至无锌离子检出，抽干，密封，4℃保存备用，即得壳聚糖己二胺锌吸附剂。壳聚糖己二胺锌吸附剂锌配基的含量为90mg/g。
上述所得的用于清除血液中睾酮的吸附剂的外观和理化参数为：棕色球形树脂，粒径0.45-0.9mm，含水量为65％。
壳聚糖己二胺锌静态吸附实验
取健康人的血浆作研究对象，分别取上述实例中的壳聚糖己二胺锌载体1.0g于3个5ml EP管中，再分别加入3ml健康人的血浆，封口。置于空气摇床中，37℃振荡吸附2h。
取上清测睾酮及血浆总蛋白浓度，测试结果如下：
吸附前 吸附后 清除率
睾酮(nmol/L) 10.97±0.10 7.92±0.42 27.80％
总蛋白(g/L) 61.88±0.39 61.44±0.39 0.71％
实施例2
A以反相悬浮交联法制备壳聚糖载体
1)将8.0g壳聚糖加入160ml 5％的乙酸溶液中，40℃搅拌40min，配制成壳聚糖乙酸溶液，然后将其加入320mL的甲苯溶液和4mL司班80的溶液中；
2)搅拌至壳聚糖溶液分散均匀后，加入35％戊二醛溶液(M壳聚糖单体单元：M戊二醛＝1:3)，将水浴加热至55℃，维持80min。
3)调pH值至8,升温到75℃,固化4.5h。将得到的壳聚糖载体反复水洗后，再用乙醇抽提45h，然后加入到200ml碱性NaBH4溶液(0.49g乙酸钠稀释至200ml，加入5.66g NaBH4)中，还原12h后使壳聚糖完全还原后，洗至中性，即得壳聚糖载体。壳聚糖载体粒径0.45-0.9mm，堆密度0.65g/ml，含水量65％，表面氨基含量400μmol/g。
b向1g壳聚糖载体依次加入6ml二甲基亚砜，3ml 2M氢氧化钠溶液，3ml环氧氯丙烷，35℃振摇反应5h，抽滤，然后去离子水洗至无环氧氯丙烷，即得活化的壳聚糖载体。活化的壳聚糖载体环氧基的含量为350μmol/g。
c将1g活化壳聚糖载体加入9.6ml 25％己二胺溶液中，65℃反应8h，洗至中性，即得胺化的壳聚糖载体。胺化的壳聚糖载体表面氨基含量为1200μmol/g。
d取1g的壳聚糖载体放入100ml 8mg/ml的锌离子(pH 5)的溶液(锌源：七水硫酸锌)中，35℃反应4h，然后将壳聚糖己二胺锌微球抽干后，用去离子水冲洗数次至无锌离子检出，抽干，密封，4℃保存备用，即得壳聚糖己二胺锌吸附剂。壳聚糖己二胺锌吸附剂锌配基的含量为100mg/g。
上述所得的用于清除血液中睾酮的吸附剂的外观和理化参数为：棕色球形树脂，粒径0.45-0.9mm，含水量为65％。
壳聚糖己二胺锌静态吸附实验
取健康人的血浆研究对象，分别取上述实例中的壳聚糖己二胺锌载体1.0g于3个5ml EP管中，再分别加入3ml健康人的血浆，封口。置于空气摇床中，37℃振荡吸附2h。
取上清测睾酮及血浆总蛋白浓度，测试结果如下：
吸附前 吸附后 清除率
睾酮(nmol/L) 9.94±0.41 7.09±0.42 28.67％
总蛋白(g/L) 68.48±3.04 65.69±2.31 4.07％

Claims (10)

1.一种用于清除血液中睾酮的吸附剂，其特征在于：以壳聚糖微球为载体，壳聚糖微球载体表面通过多胺基间隔连接臂与锌离子配基形成络合物。
2.根据权利要求1所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂，其特征在于：所述的多胺基间隔连接臂为己二胺，吸附剂中锌配基的含量为90-130 mg/g。
3.根据权利要求1所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂，其特征在于：外观和理化参数为：棕色球形树脂，粒径0.45-0.9mm，含水量为50-65%，对血液睾酮的吸附率为25-35%。
4.权利要求1所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤如下：
（1）以反相悬浮交联法制备壳聚糖微球载体；
将壳聚糖溶解在乙酸中，配制成壳聚糖乙酸溶液，然后将壳聚糖乙酸溶液倒入盛有甲苯和司班80的三口瓶中，搅拌分散均匀后，用恒压滴液漏斗向三口瓶中缓慢滴加交联剂戊二醛溶液，加热至45-55℃维持60-90min，然后用氢氧化钠水溶液调pH 至7-8，升温到75-85℃，固化3.5-4.5 h，得到壳聚糖微球，取壳聚糖微球载体，蒸馏水反复水洗后, 再用乙醇抽提45-50 h，然后用硼氢化钠还原得到壳聚糖微球载体；
（2）将壳聚糖微球载体经环氧化改性，得到活化壳聚糖微球载体；
（3）将步骤（2）处理得到的活化壳聚糖微球载体与15-30％的己二胺于60-65℃胺化反应6-12 h，然后冲洗至中性，得到己二胺化的壳聚糖微球载体；
（4）将引入多胺基连接臂的壳聚糖微球载体放入pH为4-6、以锌离子浓度计为2-12mg/mL的锌源的溶液中，于25-35 ℃下反应4-6 h，然后将壳聚糖己二胺锌微球抽干后，用去离子水冲洗数次，直至无锌离子检出，抽干，密封，保存备用。
5.根据权利要求4所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述的交联剂戊二醛溶液的浓度为25-45%，所述壳聚糖单体单元和戊二醛的物质的量比为1:2-3；
所述的V甲苯：V壳聚糖溶液=2-3:1，V甲苯：V司班80=100:1-3。
6.根据权利要求4所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂的制备方法，其特征在于：所述的壳聚糖脱乙酰度≥95%，粘度100-200mPa.s；
所述的锌源物质为硫酸锌。
7.根据权利要求4所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂的制备方法，其特征在于：所述的环氧化改性为：将经用硼氢化钠还原后的壳聚糖微球载体水洗至中性，抽干，依次加入二甲亚砜、环氧氯丙烷和NaOH，35-45℃振摇3-6h进行环氧化反应，然后抽滤，水洗至检测不出环氧氯丙烷；
步骤（2）每克壳聚糖微球载体加环氧氯丙烷2-5mL，环氧化改性后的活化壳聚糖载体中环氧基的含量为300-350μmol/g。
8.根据权利要求7所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂的制备方法，其特征在于：上述环氧化改性中二甲亚砜的体积百分含量为50-55%、NaOH 浓度为0.4-0.6 mol/L。
9.根据权利要求4所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中每克活化壳聚糖微球载体加15-30％的己二胺6-12 mL，己二胺化的壳聚糖微球载体上表面氨基含量为900-1200μmol/g。
10.权利要求1所述的用于清除血液中睾酮的吸附剂在制备用于清除血液中睾酮药物中的应用，其特征在于：具体应用方法为，将其作吸附剂，用于体外血液灌流去除血液中的睾酮。
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