CN107849583B - 使用细胞分裂基因座控制细胞增殖的工具和方法 - Google Patents

使用细胞分裂基因座控制细胞增殖的工具和方法 Download PDF

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Abstract

本披露提供了用于使用细胞分裂基因座(CDL)控制动物细胞中的细胞增殖的分子工具、方法和试剂盒。如本文提供的，CDL是在细胞分裂期间其一种或多种转录产物被表达的基因座。如本文所述的，CDL可以被基因修饰成包括阴性选择标记和/或基于诱导型激活物的基因表达系统，其允许用户通过添加或除去适当的诱导物来允许、消融和/或抑制一个或多个基因修饰细胞的增殖。

Description

使用细胞分裂基因座控制细胞增殖的工具和方法
在先申请的交叉引用
根据巴黎公约，本申请要求2015年3月9日提交的美国临时专利申请62/130,258和2015年3月9日提交的美国临时专利申请62/130,270的优先权，将其各自通过引用如其全文所述并入本文。
技术领域
本说明书总体上涉及细胞和分子生物学领域。更具体地说，本说明书涉及用于控制动物细胞分裂和与其相关的基因修饰的细胞的分裂的分子工具、方法和试剂盒。
背景技术
人类多能干(hPS)细胞可以被用作用于理解正常细胞发育、疾病发展和用于在治疗目前无法治愈的障碍(例如像，遗传性障碍、退行性疾病和/或各种损伤)的细胞治疗中使用的工具。这些细胞的多能性质使其能够在干细胞状态下自我更新一段时间之后分化成任何细胞类型(Rossant和Nagy， 1999)。hPS细胞的黄金标准是1998年报道的人类胚胎干(hES)细胞 (Thomson等人，1998)。在2006年和2007年，报道了将分化的体细胞(如皮肤成纤维细胞)重编程为ES细胞样“诱导多能干”(iPS)细胞的方法并扩展了多能细胞的类型(Takahashi和Yamanaka，2006；Takahashi等人， 2007)。从那时候开始，产生iPS细胞的方法及其在许多方面的应用(包括用于治疗疾病和异常生理病症的基于细胞的疗法)已经得到进一步发展。
关于基于多能细胞的疗法的一个问题是安全性。例如，源于细胞移植物的恶性生长是令人担忧的。将分化细胞重编程为iPS细胞的过程也与安全性相关，因为已经报道重编程方法可引起基因组损伤和异常表观遗传改变 (Hussein等人，2011；Laurent等人，2011；Lister等人，2011)，这可能会导致iPS细胞来源的细胞恶性转化的风险。
涉及体外扩增的多能细胞的基于细胞的疗法的一个挑战是细胞本身的多能性质。例如，如果多能细胞仍在分化的治疗性细胞中，则多能细胞可能发展成畸胎瘤(Yoshida和Yamanaka，2010)。提高多能细胞来源的产品和疗法的安全性的尝试包括在体外分化之后从细胞培养物中消除多能细胞的努力。例如：细胞毒性抗体已经被用于消除具有多能特异性抗原的细胞(Choo等人， 2008；Tan等人，2009)；已经基于多能性细胞表面标记物分选细胞(Ben- David等人，2013a；Fong等人，2009；Tang等人，2011)；已经在细胞中基因改变肿瘤进展基因(Blum等人，2009；Menendez等人，2012)；已经在细胞中引入用于辅助分化细胞分离的转基因(Chung等人，2006；Eiges等人， 2001；Huber等人，2007)；已经在细胞中引入自杀基因并用于消除分化之后的残留多能干细胞(Rong等人，2012；Schuldiner等人，2003)；并且已经使用化学物质消融了不希望的多能细胞(Ben-David等人，2013b；Dabir等人， 2013；Tohyama等人，2013)。可能的是即使残留的多能细胞被从分化培养物中消除，多能细胞的分化衍生物仍可能具有致癌特性(Ghosh等人，2011)。相关的致癌事件可能发生在治疗性细胞中i)在体外制备细胞期间；或ii)将细胞移植入宿主体内后。
目前用于消除或阻止不想要的细胞生长和/或分化的大多数策略都是基于单纯疱疹病毒-胸苷激酶(HSV-TK)/更昔洛韦(GCV)阴性选择系统，其可以用于完全消除移植物(如果发展成恶性肿瘤的话)(Schuldiner等人， 2003)或仅消除‘污染’预期的分化衍生物的多能细胞(Ben-David和 Benvenisty，2014；Lim等人，2013)。GCV诱导的细胞杀伤和凋亡的机制是很好理解的。它产生DNA双链断裂的复制依赖性形成(Halloran和Fenton， 1998)，其导致凋亡(Tomicic等人，2002)。然而，许多基于HSV-TK/GCV 的系统不可靠地表达，至少因为它们依赖于HSV-TK的随机整合或瞬时表达。已经测试了涉及具有不同杀伤机制的阴性选择性标记的策略，例如像半胱天冬酶9(Di Stasi等人，2011)，但是尚未显示阴性选择标记的可靠表达。基于细胞的疗法可能需要数百万或数十亿的细胞，这可以放大由不想要的细胞生长和/ 或分化引起的任何问题。
本披露的目的是减轻和/或消除上述一个或多个缺陷。
发明内容
在一个方面中，提供了控制动物细胞增殖的方法。该方法包括：提供动物细胞；基因修饰动物细胞中的细胞分裂基因座(CDL)，该CDL是其一种或多种转录产物由分裂细胞表达的一个或多个基因座；CDL的基因修饰包括以下项中的一种或多种：a)消融连接(ablation link，ALINK)系统，该ALINK 系统包括编码转录地连接至编码CDL的DNA序列的阴性选择标记的DNA序列；和b)调节CDL的诱导型外源性激活物(EARC)系统，该EARC系统包括可操作地连接至CDL的基于诱导型激活物的基因表达系统；用阴性选择标记的诱导物控制包括ALINK系统的基因修饰动物细胞的增殖；和/或用基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物控制包括EARC系统的基因修饰动物细胞的增殖。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的一个实施例中，控制 ALINK修饰的动物细胞包括以下项中的一种或多种：通过在不存在阴性选择标记的诱导物的情况下维持包括ALINK系统的基因修饰动物细胞来允许包括 ALINK系统的基因修饰动物细胞的增殖；以及通过使包括ALINK系统的动物细胞暴露于阴性选择标记的诱导物来消融包括ALINK系统的基因修饰动物细胞或抑制其增殖。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的一个实施例中，控制EARC 修饰的动物细胞包括以下项中的一种或多种：通过使包括EARC系统的基因修饰动物细胞暴露于基于诱导型激活物的基因表达系统来允许包括EARC系统的基因修饰动物细胞的增殖；以及通过在不存在基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物的情况下维持包括EARC系统的动物细胞来阻止或抑制包括EARC 系统的基因修饰动物细胞的增殖。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的不同实施例中，CDL的基因修饰包括用以下项中的一种或多种进行CDL的靶向置换：a)包括ALINK系统的DNA载体；b)包括EARC系统的DNA载体；以及c)包括ALINK系统和EARC系统的DNA载体。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的不同实施例中，CDL的 ALINK基因修饰是纯合的、杂合的、半合子的或复合杂合的和/或其中EARC基因修饰确保通过EARC修饰的等位基因可以仅产生功能性CDL修饰。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的不同实施例中，CDL是表2 中所述的一个或多个基因座。在不同实施例中，CDL编码其功能涉及以下项中的一种或多种的基因产物：细胞周期、DNA复制、RNA转录、蛋白质翻译以及代谢。在不同实施例中，CDL是Cdk1/CDK1、Top2A/TOP2A、 Cenpa/CENPA、Birc5/BIRC5和Eef2/EEF2中的一个或多个，优选地CDL是Cdk1或CDK1。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的不同实施例中，ALINK系统包括单纯疱疹病毒-胸苷激酶/更昔洛韦系统、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶系统、羧基酯酶/伊立替康系统或iCasp9/AP1903系统，优选地ALINK系统是单纯疱疹病毒-胸苷激酶/更昔洛韦系统。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的不同实施例中，EARC系统是dox桥(dox-bridge)系统、cumate开关(switch)诱导型系统、蜕皮激素诱导型系统、无线电波诱导型系统或配体可逆二聚化系统，优选地EARC系统是 dox桥系统。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的不同实施例中，动物细胞是哺乳动物细胞或禽类细胞。在不同实施例中，哺乳动物细胞是人类、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猫、狗、奶牛、马、鹿、麋鹿、野牛、公牛、骆驼、美洲驼、兔、猪、山羊、绵羊或非人灵长类动物细胞，优选地哺乳动物细胞是人类细胞。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的不同实施例中，动物细胞是多能干细胞、多潜能细胞、单能祖细胞或终末分化细胞。
在本文提供的控制动物细胞增殖的方法的不同实施例中，动物细胞衍生自多能干细胞、多潜能细胞、单能祖细胞或终末分化细胞。
在一个方面中，提供了被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞。基因修饰动物细胞包括：一个或多个细胞分裂基因座 (CDL)的基因修饰，该CDL是其一种或多种转录产物由分裂细胞表达的一个或多个基因座。CDL的基因修饰是以下项中的一种或多种：a)消融连接 (ALINK)系统，该ALINK系统包括编码转录地连接至编码CDL的DNA序列的阴性选择标记的DNA序列；和b)调节CEDL的外源性激活物(EARC) 系统，该EARC系统包括可操作地连接至CDL的基于诱导型激活物的基因表达系统。
在本文提供的被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞的一个实施例中，CDL的基因修饰包括用以下项中的一种或多种进行 CDL的靶向置换：a)包括ALINK系统的DNA载体；b)包括EARC系统的 DNA载体；以及c)包括ALINK系统和EARC系统的DNA载体。
在本文提供的被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞的不同实施例中，CDL的ALINK基因修饰是纯合的、杂合的、半合子的或复合杂合的和/或其中EARC基因修饰确保通过EARC修饰的等位基因可以仅产生功能性CDL修饰。
在本文提供的被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞的不同实施例中，CDL是表2中所述的一个或多个基因座。在不同实施例中，CDL编码其功能涉及以下项中的一种或多种的基因产物：细胞周期、 DNA复制、RNA转录、蛋白质翻译以及代谢。在不同实施例中，CDL是 Cdk1/CDK1、Top2A/TOP2A、Cenpa/CENPA、Birc5/BIRC5和Eef2/EEF2中的一个或多个，优选地CDL是Cdk1或CDK1。
在本文提供的被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞的不同实施例中，ALINK系统包括单纯疱疹病毒-胸苷激酶/更昔洛韦系统、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶系统、羧基酯酶/伊立替康系统或 iCasp9/AP1903系统，优选地ALINK系统是单纯疱疹病毒-胸苷激酶/更昔洛韦系统。
在本文提供的被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞的不同实施例中，EARC系统是dox桥系统、cumate开关诱导型系统、蜕皮激素诱导型系统、无线电波诱导型系统或配体可逆二聚化系统，优选地EARC系统是dox桥系统。
在本文提供的被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞的不同实施例中，动物细胞是哺乳动物细胞或禽类细胞。在不同实施例中，哺乳动物细胞是人类、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猫、狗、奶牛、马、鹿、麋鹿、野牛、公牛、骆驼、美洲驼、兔、猪、山羊、绵羊或非人灵长类动物细胞，优选地哺乳动物细胞是人类细胞。
在本文提供的被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞的不同实施例中，动物细胞是多能干细胞、多潜能细胞、单能祖细胞或终末分化细胞。
在本文提供的被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞增殖的机构的动物细胞的不同实施例中，动物细胞衍生自多能干细胞、多潜能细胞、单能祖细胞或终末分化细胞。
在一个方面中，提供了用于修饰细胞分裂基因座(CDL)的表达的 DNA载体，该CDL是其一种或多种转录产物由分裂细胞表达的一个或多个基因座。DNA载体包括：消融连接(ALINK)系统，该ALINK系统包括编码转录地连接至CDL的阴性选择标记的DNA序列，其中如果DNA载体插入一个或多个宿主细胞中，则倘若包括DNA载体的增殖宿主细胞暴露于阴性选择标记的诱导物的话，包括DNA载体的增殖宿主细胞将被杀死。
在一个方面中，提供了用于修饰细胞分裂必需基因座(CDL)的表达的DNA载体，该CDL是其一种或多种转录产物由分裂细胞表达的一个或多个基因座。DNA载体包括：调节CDL的外源性激活物(EARC)系统，该EARC 系统包括可操作地连接至CDL的基于诱导型激活物的基因表达系统，其中如果 DNA载体插入一个或多个宿主细胞中，则倘若包括DNA载体的增殖宿主细胞不暴露于基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物的话，包括DNA载体的增殖宿主细胞将被杀死。
在一个方面中，提供了用于修饰细胞分裂必需基因座(CDL)的表达的DNA载体，该CDL是其一种或多种转录产物由分裂细胞表达的一个或多个基因座。DNA载体包括：消融连接(ALINK)系统，该ALINK系统是编码转录地连接至CDL的阴性选择标记的DNA序列；以及调节CDL的外源性激活物 (EARC)系统，该EARC系统包括可操作地连接至CDL的基于诱导型激活物的基因表达系统，其中如果DNA载体插入一个或多个宿主细胞中，则倘若包括 DNA载体的增殖宿主细胞暴露于阴性选择标记的诱导物的话以及包括DNA载体的增殖宿主细胞不暴露于基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物的话，包括DNA载体的增殖宿主细胞将被杀死。
在本文提供的DNA载体的不同实施例中，CDL是表2中所述的一个或多个基因座。在不同实施例中，CDL编码其功能涉及以下项中的一种或多种的基因产物：细胞周期、DNA复制、RNA转录、蛋白质翻译以及代谢。在不同实施例中，CDL是Cdk1/CDK1、Top2A/TOP2A、Cenpa/CENPA、Birc5/BIRC5 和Eef2/EEF2中的一个或多个，优选地CDL是Cdk1或CDK1。
在本文提供的DNA载体的不同实施例中，ALINK系统包括单纯疱疹病毒-胸苷激酶/更昔洛韦系统、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶系统、羧基酯酶/伊立替康系统或iCasp9/AP1903系统，优选地ALINK系统是单纯疱疹病毒-胸苷激酶 /更昔洛韦系统。
在本文提供的DNA载体的不同实施例中，EARC系统是dox桥系统、cumate开关诱导型系统、蜕皮激素诱导型系统、无线电波诱导型系统或配体可逆二聚化系统，优选地EARC系统是dox桥系统。
在一个方面中，提供了用于通过基因修饰一个或多个细胞分裂必需基因座(CDL)来控制动物细胞增殖的试剂盒，该CDL是其一种或多种转录产物由分裂细胞表达的一个或多个基因座。试剂盒包括：包括消融连接(ALINK) 系统的DNA载体，该ALINK系统包括编码转录地连接至编码CDL的DNA序列的阴性选择标记的DNA序列；和/或包括调节CDL的外源性激活物 (EARC)系统的DNA载体，该EARC系统包括可操作地连接至CDL的基于诱导型激活物的基因表达系统；和/或包括ALINK系统和EARC系统的DNA载体，该ALINK和EARC系统各自可操作地连接至CDL；以及用于使用这些 DNA载体中的一种或多种靶向置换动物细胞中的CDL的说明书。
在本文提供的试剂盒的一个实施例中，CDL是表2中所述的一个或多个基因座。在不同实施例中，CDL编码其功能涉及以下项中的一种或多种的基因产物：细胞周期、DNA复制、RNA转录、蛋白质翻译以及代谢。在不同实施例中，CDL是Cdk1/CDK1、Top2A/TOP2A、Cenpa/CENPA、Birc5/BIRC5和 Eef2/EEF2中的一个或多个，优选地CDL是Cdk1或CDK1。
在本文提供的试剂盒的不同实施例中，ALINK系统包括单纯疱疹病毒-胸苷激酶/更昔洛韦系统、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶系统、羧基酯酶/伊立替康系统或iCasp9/AP1903系统，优选地ALINK系统是单纯疱疹病毒-胸苷激酶/ 更昔洛韦系统。
在本文提供的试剂盒的不同实施例中，EARC系统是dox桥系统、 cumate开关诱导型系统、蜕皮激素诱导型系统、无线电波诱导型系统或配体可逆二聚化系统，优选地EARC系统是dox桥系统。
附图说明
本专利或申请文件包含至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，官方将会提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。
本披露的这些和其他特征在以下具体实施方式中将变得更加清楚，在其中参考了下列附图，其中：
图1A-1G描绘了示意图，展示了诱导的增殖负效应物(induced negativeeffector of proliferation，iNEP)的概念和考虑用于在本文提供的方法和工具中使用的iNEP系统的实例。图1A描绘了示意图，表示出了iNEP修饰的 CDL的不同实例，包括CDL1中的纯合修饰、CDL1和CDL2中的纯合插入、包括两个在一起为细胞分裂所必需的单独的基因座的CDL(CDL3)。图1B描绘了示意图，表示出了包括处于不同构型的消融连接(ALINK)和调节CDL的外源性激活物(EARC)的iNEP的实例。图1C描绘了示意图，展示了与二聚体调节的表达诱导结合的转录激活子样效应物(TALE)技术。图1D描绘了示意图，展示了反向cumate反式激活物(rcTA)系统。图1E描绘了示意图，展示了类视黄醇X受体(RXR)和与Vp16的激活结构域融合的蜕皮激素受体 (EcR)(VpEcR)的N-末端截短体。图1F描绘了示意图，展示了瞬时受体电位香草酸亚型-1(TRPV1)连同铁蛋白，其是iNEP系统的一个实例，如本文所述的。图1G描绘了示意图，展示了IRES和二聚化剂如何可以用作iNEP。
图2A-2F描绘了示意图，展示了将HSV-TK靶向进Cdk1基因座的 3’UTR以产生ALINK，其使得可消除表达修饰的CDK1的分裂细胞。图2A示出了小鼠Cdk1基因座的示意图。图2B示出了小鼠靶载体I的示意图。图2C示出了Cdk1TC等位基因的示意图。图2D示出了小鼠靶载体II的示意图。图2E 示出了Cdk1TClox等位基因的示意图。图2F描绘了CRISPR指导RNA的位置；黄框中的序列是Cdk1的第8个外显子。
图3A-3G描绘了小鼠ES细胞系中ALINK实例的产生，HSV-TK- mCherry进入CDK1基因座的3’UTR，以产生ALINK。图3A示出了在小鼠C2 ES细胞中产生ALINK的整体步骤。图3B示出了Cdk1(TK/+)、Cdk1(TK， loxP-TK)和Cdk1(TK/TK)的正确基因分型的DNA印迹结果。图3C示出了用于小鼠细胞中的ALINK基因分型的引物的定位。图3D包括PCR结果，展示了靶向载体I向CDK1基因座的3’UTR中的靶向。图3E示出了PCR结果，展示了已经用靶向载体I正确靶向的小鼠ES细胞系中选择标记的切除事件以激活 HSV-TK-mCherry的表达。图3F示出了PCR结果，展示了靶向载体II向 Cdk1(TK/+)细胞中的靶向。图3G示出了PCR结果，展示了Cdk1(TK，loxP-TK) 中选择标记的切除事件以激活HSV-TK-mCherry的第2个等位基因的表达，从而产生Cdk1(TK/TK)。
图4A-4K描绘了人类ES细胞系中ALINK修饰的产生，HSV-TK- mCherry进入CDK1基因座的3’UTR。图4A示出了在人类CA1 ES细胞中产生 ALINK的整体步骤。图4B示出了用于人类CA1细胞中的ALINK基因分型的引物的定位。图4C示出了PCR结果，展示了靶向载体I向CDK1基因座的 3’UTR中的靶向。图4D示出了流式细胞术，展示了人类Cdk1(PB-TK/+)ES细胞系中选择标记的切除事件以激活HSV-TK-mCherry的表达；Y轴示出了 mCherry表达水平，而X轴是自体荧光通道。图4E示出了PCR结果，展示了靶向载体II(puro版本)向Cdk1(TK/+)细胞中的靶向；上图是将引物用于5’同源臂侧翼的PCR；下图是将引物用于5’和3’同源臂内的PCR，所以不存在0.7 kb的条带而存在2.8kb的条带意味着克隆在ALINK中是纯合的，并且存在0.7 kb的条带意味着克隆在ALINK中是杂合的或群体不是克隆的。图4F示出了流式细胞术分析，展示了Cdk1(TK，loxP-TK)中选择标记的切除事件以激活HSV- TK-mCherry的第2个等位基因的表达；Y轴示出了mCherry表达水平，而X轴是自体荧光通道。图4G示出了在人类H1ES细胞中产生ALINK的整体步骤。图4H示出了用于人类H1细胞中的ALINK基因分型的引物的定位。图4I示出了PCR结果，展示了靶向载体II向CDK1基因座的3’UTR中的靶向。图4J示出了PCR结果，展示了人类H1Cdk1(loxP-TK/+)中选择标记的切除事件以激活 HSV-TK-mCherry的表达；Y轴示出了mCherry表达水平，而X轴是自体荧光通道。图4K示出了靶向载体III(GFP版本)向Cdk1(TK/+)细胞中的靶向的荧光激活细胞分选(FACS)。在FACS分选之后，用mCherry等位基因特异性引物、eGFP等位基因特异性引物以及5’和3’同源臂中的引物对从松散铺板 (sparse plating)中挑选的克隆进行基因分型；用橙色星标标记的克隆是具有一个mCherry等位基因和一个eGFP等位基因的纯合ALINK；用绿色星标标记的一个克隆是具有两个eGFP等位基因的纯合ALINK。
图5A-C描绘了畸胎瘤组织学(从左到右分别示出了畸胎瘤的内胚层、中胚层和外胚层部分)。图5A描绘了来源于小鼠ES Cdk1+/+，alink/alink细胞的畸胎瘤的显微照片。图5B描绘了来源于小鼠ES Cdk1earc/earc，alink/alink细胞的畸胎瘤的显微照片。图5C描绘了来源于人类ES Cdk1+/+，alink/alink细胞的畸胎瘤的显微照片。
图6A-6B描绘了在CDK1基因座的3’UTR中具有HSV-TK-mCherry 敲入的小鼠ES细胞的体外功能分析。图6A展示了在细胞被暴露于不同浓度的 GCV 3天之后由TK.007基因提供的杀伤效率。集落大小和数目与GCV浓度成正比。0.01μM的第二低浓度不影响集落数目，但减缓细胞生长，如通过减小的集落大小所证明的(n＝5)。图6B展示了在PB介导的neo盒去除之前 (Cdk1·HSV-TK·NeoIN)和之后(Cdk1·HSV-TK)的mCherry表达。
图7A-F描绘了使用ALINK修饰的细胞的细胞实验的结果。图7A图形化地描绘了包括ALINK修饰的小鼠C2细胞的皮下畸胎瘤的GCV处理的结果。图7B图形化地描绘了包括ALINK修饰的H1ES细胞的皮下畸胎瘤的GCV 处理的结果。图7C图形化地描绘了包括ALINK修饰的细胞的乳腺肿瘤的GCV 处理的结果。图7D示意性地描绘了神经测定的实验设计。图7E是衍生自 Cdk1+/+，+/alink人类CA1 ES细胞的神经上皮祖细胞(NEP)细胞的显微图像。图 7F描绘了显微图像，展示了GCV诱导杀伤ALINK修饰的分裂NEP并且不杀伤非分裂神经元。
图8描绘了曲线图，示出了在HSV-TK基因中包括自发突变的细胞的预期数目，因为群体是从杂合的(蓝线)和纯合的(红线)ALINK细胞扩增来的。
图9A-9B描绘了dox桥向小鼠Cdk1基因座的5'UTR的靶向以产生 EARC和在插入Cdk1中之后桥的行为。图9A是示意图，展示了小鼠Cdk1基因座的结构、靶载体和针对同源重组事件用于基因分型的引物的位置。图9B描绘了PCR结果，示出了嘌呤霉素抗性集落的基因分型，以鉴定将dox桥整合到 Cdk1 5'UTR中的那些。
图10描绘了流程图，展示具有纯合的dox桥敲入的ES细胞仅在强力霉素(或具有强力霉素重叠功能的药物)的存在下存活和分裂。
图11描绘了代表性显微照片，展示纯合的dox桥敲入ES细胞显示出强力霉素浓度依赖性存活和生长。
图12描绘了通过Cre重组酶介导的切除来去除dox桥，这减少ES细胞的强力霉素依赖性存活。
图13A-13B描绘了强力霉素撤回对dox桥接的ES细胞的生长的影响。图13A描绘了曲线图，显示在强力霉素的存在下细胞指数地生长(带圆圈的红线)，指示其正常生长。在第1天强力霉素撤回后，细胞仅生长了两天并且然后它们开始从板上消失，直到在第9天在上没有了细胞(带方块的深蓝线)。在最初生长3天之后，低20倍的强力霉素浓度(50ng/ml)使得板上的恒定数目的细胞保持了至少五天(图13，带三角的浅蓝线)。在第10天，将正常浓度的强力霉素添回板中并且细胞再次像正常ES细胞一样地开始生长。图 13B描绘了条形图，示出了在Dox去除0、1和2天之后的Cdk1 mRNA的水平 (如通过定量PCR测量的)。表达水平被相对于β-肌动蛋白归一化。
图14描绘了使dox桥接的ES细胞生长的过程并且展示当将强力霉素从培养基中撤回时在100,000,000个dox桥接的ES细胞中没有发现逃逸细胞，但是岗哨(野生型，GFP阳性)细胞以高效率存活。
图15描绘了曲线图，示出了高强力霉素浓度(10μg/ml)对dox桥接的ES细胞的影响：在高强力霉素的存在下，细胞将其生长率减缓至类似于当低强力霉素的情况(高dox是10μg/ml，正常dox是1μg/ml，低dox是0.05 μg/ml)，指示存在针对细胞增殖定义CDK1表达的最适水平的Dox浓度窗。
图16A-16B描绘了dox桥向包括ALINK修饰的小鼠细胞(即， Cdk1(TK/TK)细胞：图3A-3G中描述的细胞产物)的Cdk1基因座的5'UTR的靶向。图16A是示意图，展示了Cdk1(TK/TK)细胞中Cdk1基因座的结构、桥靶载体和基因分型引物的定位。图16B描绘了PCR结果，示出了嘌呤霉素抗性集落的基因分型，以鉴定将dox桥整合到小鼠Cdk1(TK/TK)细胞中的Cdk15'UTR中从而产生小鼠细胞产物Cdk1earc/earc，alink/alink的那些。
图17A-17B描绘了dox桥向包括ALINK修饰的人类细胞(即， Cdk1(TK/TK)细胞：图4A-4F中描述的细胞产物)的Cdk1基因座的5'UTR的靶向。图17A是示意图，展示了Cdk1(TK/TK)细胞中Cdk1基因座的结构、桥靶载体和基因分型引物的定位。图17B描绘了PCR结果，示出了嘌呤霉素抗性集落的基因分型，以鉴定将dox桥整合到人类Cdk1(TK/TK)细胞中的Cdk15'UTR中从而产生人类细胞产物Cdk1earc/earc，alink/alink的那些。
图18A-18B描绘了dox桥向Top2基因座的5'UTR的靶向以产生到 Top2a中的EARC插入。图18A是示意图，展示了Top2a基因座的结构和靶载体。TOP2a_5scrF、rttaRev、CMVforw和TOP2a_3scrR指示针对同源重组事件用于基因分型的引物的位置。图18B描绘了PCR结果，示出了puro抗性集落的基因分型，以鉴定将dox桥整合到Top2a 5'UTR中的那些。发现这些细胞系中有九个(包括通过同源重组插入Top2a的两个等位基因的5'UTR中的dox 桥)被纯合地靶向。
图19A-19B描绘了强力霉素撤回对Top2a-EARC ES细胞的生长的影响。图19A显示强力霉素的撤回导致在4天内完全消除具有有丝分裂活性的ES 细胞。图19B描绘了通过测量4天细胞生长，不同浓度的强力霉素如何影响 dox桥ES细胞的增殖。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，在强力霉素去除之后两天，细胞生长被完全阻止。
图20A-20B描绘了dox桥向Cenpa基因座的5'UTR的靶向以产生到 Cenpa中的EARC插入。图20A是示意图，展示了Cenpa基因座的结构和靶载体。Cenpa_5scrF、rttaRev、CMVforw和Cenpa_3scrR指示针对同源重组事件用于基因分型的引物的位置。图20B描绘了PCR结果，示出了puro抗性集落的基因分型，以鉴定将dox桥整合到Cenpa 5'UTR中的那些。发现这些细胞中有六个在5’和3’具有正确插入，并且发现至少一个克隆(Cenpa#4)(包括通过同源重组插入Cenpa的两个等位基因的5'UTR中的dox桥)具有纯合靶向。
图21A-21B描绘了强力霉素撤回对Cenpa-EARC ES细胞的生长的影响。图21A描绘了强力霉素的撤回导致在4天内完全消除具有有丝分裂活性的 ES细胞。图21B是在具有Dox情况下和在Dox去除2天之后Cenpa-EARC细胞中的Cenpa基因表达水平(通过q-PCR确定的)，并且将它与野生型小鼠ES 细胞(C2)中的表达水平进行比较。正如预期的，Cenpa表达水平在持续2天没有Dox情况下在Cenpa-EARC细胞中大大降低。
图22描绘了通过测量4天细胞生长，不同浓度的强力霉素如何影响 Cenpa-EARCES细胞的增殖。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，在强力霉素去除之后80小时，细胞生长被完全阻止。
图23A-23B描绘了dox桥向Birc5基因座的5'UTR的靶向以产生到 Birc5中的EARC插入。图23A是示意图，展示了Birc5基因座的结构和靶载体。Birc_5scrF和rttaRev指示针对同源重组事件用于基因分型的引物的位置。图23B描绘了PCR结果，示出了puro抗性集落的基因分型，以鉴定将dox桥整合到Birc5 5'UTR中的那些。发现五个克隆(包括通过重组插入Birc5的两个等位基因的5'UTR中的dox桥)被正确地靶向。这些克隆中有一个是Birc#3，发现其在不存在Dox情况下停止生长或死亡。
图24A-24B描绘了强力霉素撤回对Birc5-EARC ES细胞的生长的影响。图24A描绘了强力霉素的撤回导致在4天内完全消除具有有丝分裂活性的 ES细胞。图24B是在具有Dox情况下和在Dox去除2天之后Birc5-EARC细胞中的Birc5基因表达水平(通过q-PCR确定的)，并且将它与野生型小鼠ES细胞(C2)中的表达水平进行比较。正如预期的，Birc5表达水平在持续2天没有 Dox情况下在Birc5-EARC细胞中大大降低。
图25描绘了通过测量4天细胞生长，不同浓度的强力霉素如何影响 Birc5-EARCES细胞的增殖。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，在强力霉素去除之后50小时，细胞生长被完全阻止。有趣地是，显现与较高的浓度(1μg/ml)相比，较低的Dox浓度(0.5和0.05 μg/ml)更好地促进细胞生长。
图26A-26B描绘了dox桥向Eef2基因座的5'UTR的靶向以产生到 Eef2中的EARC插入。图26A是示意图，展示了Eef2基因座的结构和靶载体。 Eef2_5scrF和rttaRev指示针对同源重组事件用于基因分型的引物的位置。图 26B描绘了PCR结果，示出了puro抗性集落的基因分型，以鉴定将dox桥整合到Eef25'UTR中的那些。发现这些细胞系中有九个被至少一个仅在Dox-培养基中生长的克隆正确地靶向。
图27描绘了强力霉素撤回对Eef2-EARC ES细胞的生长的影响。强力霉素的撤回导致在4天内完全消除具有有丝分裂活性的ES细胞。
图28描绘了通过测量4天细胞生长，不同浓度的强力霉素如何影响 Eef2-EARC ES细胞的增殖。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，在没有强力霉素情况下，细胞完全无法生长。
具体实施方式
除非另外定义，本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。
定义
如本文所用的，术语“细胞分裂基因座”、“细胞分裂基因座”和“CDL”是指其一种或多种转录产物由分裂细胞表达的一个或多个基因组座位。当CDL包括单个基因座时，在细胞(或其衍生物)中不存在CDL表达意味着肿瘤起始和/或形成被禁止，因为在不存在CDL表达的情况下这一个或多个细胞将被消融或者因为在不存在CDL表达的情况下这一个或多个细胞的增殖将被阻断或损害。当CDL包括多个基因座时，在细胞(或其衍生物)中不存在所有基因座或其子集的表达意味着肿瘤起始和/或形成被禁止，因为在不存在 CDL表达的情况下这一个或多个细胞将被消融或者因为在不存在CDL表达的情况下这一个或多个细胞的增殖将被阻断或损害。CDL可以在或可以不在非分裂和/或非增殖细胞中表达。CDL对于宿主细胞而言可以是内源的或者它可以是转基因。如果CDL是转基因，则它可以来自与宿主细胞相同或不同的物种，或者它可以是合成来源的。在一个实施例中，CDL是在细胞分裂期间转录的单个基因座。例如，在一个实施例中，单个基因座CDL是CDK1。在一个实施例中， CDL包括在细胞分裂期间转录的两个或更多个基因座。例如，在一个实施例中，多基因座CDL包括两个MYC基因(c-Myc和N-myc)(Scognamiglio等人，2016)。在一个实施例中，多基因座CDL包括可以具有重叠功能的 AURORA B和C激酶(Fernandez-Miranda等人，2011)。细胞分裂和细胞增殖是在本文可以互换使用的术语。
如本文所用的，术语“正常细胞分裂率(normal rate of cell division)”、“正常细胞分裂率(normal celldivision rate)”、“正常细胞增殖率(normal rate of cellproliferation)”和“正常细胞增殖率(normal cell proliferation rate)”是指非癌性健康细胞的典型细胞分裂和/或增殖率。正常细胞分裂和/或增殖率可以对细胞类型具有特异性。例如，广泛接受的是，表皮、肠、肺、血液、骨髓、胸腺、睾丸、子宫和乳腺中的细胞数目通过高细胞分裂率和高细胞死亡率来维持。相比之下，胰腺、肾脏、角膜、前列腺、骨骼、心脏和脑中的细胞数目通过低细胞分裂率和低细胞死亡率来维持(Pellettieri和 SánchezAlvarado，2007)。
如本文所用的，术语“诱导型增殖负效应物”和“iNEP”是指通过以下方式促进CDL表达的使用来控制细胞分裂和/或增殖的遗传修饰：i)诱导性地使CDL表达停止或阻断，从而抑制细胞分裂和增殖；ii)诱导性地消融至少一部分表达CDL的细胞(即，杀死至少一部分增殖细胞)；或iii)相对于细胞的正常细胞分裂率诱导性地减慢细胞分裂率，使得细胞分裂率不会足够快以有助于肿瘤形成。
如本文所用的，术语“消融连接”和“ALINK”是指在CDL与编码阴性选择标记的序列之间包括转录连接的iNEP的实例。ALINK修饰允许用户诱导性地杀死包括ALINK的增殖宿主细胞或通过使ALINK修饰的细胞暴露于阴性选择标记的诱导物杀死至少一部分增殖细胞来抑制宿主细胞的增殖。例如，在CDL处被修饰成包括ALINK的细胞可以用阴性选择标记的诱导物(例如，前药)来处理以便消融增殖细胞或通过杀死至少一部分增殖细胞来抑制细胞增殖(图1B)。
如本文所用的，术语“调节CDL的外源性激活物”和“EARC”是指如下iNEP的实例，其包括经由激活物促进非编码或编码DNA转录或相应翻译的外源性改变的机构或系统。EARC修饰允许用户通过从EARC修饰的细胞中去除允许EARC修饰的CDL转录和/或翻译的诱导物来诱导性地使包括 EARC的细胞的分裂停止或受抑制。例如，基于诱导型激活物的基因表达系统可以可操作地连接至CDL并且用于外源性地控制CDL表达或CDL翻译，使得药物诱导型激活物和相应诱导物药物的存在为CDL转录和/或CDL转录所需。在不存在诱导物药物的情况下，细胞分裂和/或增殖将被停止或抑制(例如，减至正常细胞分裂率)。例如，CDL Cdk1/CDK1可以被修饰成包括dox桥(图 1B)，使得Cdk1/CDK1表达以及细胞分裂和增殖仅在诱导物(例如，强力霉素)的存在下才可能。
如本文所用的，术语“增殖拮抗物系统”是指其存在抑制(完全或部分地)细胞增殖的一种或多种天然的或工程化的化合物。
工具和方法概述
如本文所述的，诸位发明人提供了用于在动物细胞中使用一个或多个细胞分裂基因座(CDL)以产生基因修饰的细胞的分子工具、方法和试剂盒，在基因修饰的细胞中细胞分裂和/或增殖可以由用户通过一种或多种iNEP来控制(图1A)。例如，使用本文提供的一种或多种工具和/或方法产生的细胞的分裂可以被用户停止、阻断或抑制，使得细胞的分裂率不会足够快得有助于肿瘤形成。例如，使用本文提供的一种或多种工具和/或方法产生的细胞的增殖可以被用户停止、阻断或抑制，通过杀死或停止至少一部分增殖细胞，使得细胞的增殖率或体积可以分别维持在用户期望的速率或大小。
用于控制细胞分裂和/或增殖的工具和方法是令人希望的，例如在更快的细胞分裂率(相对于正常细胞分裂率)是不令人希望的情况下。例如，以高于正常速率的速率分裂的细胞可能原位形成肿瘤，这可能对宿主有害。在一个实施例中，本文提供的基因修饰动物细胞包括一种或多种用于允许正常细胞分裂和/或增殖以及使细胞分裂和/或增殖停止、消融、阻断和/或减缓的机构，使得不令人希望的细胞分裂和/或增殖可以由用户控制(图1B)。参考图1B，在实例(I)中，EARC插入CDL的5’UTR并且ALINK插入3’UTR，转录产物是被加工成两种蛋白质的双顺反子mRNA。在实例(II)中，EARC和 ALINK两者都插入CDL的5’UTR，转录产物是被加工成两种蛋白质的双顺反子mRNA。在实例(III)中，EARC插入CDL的5’UTR并且ALINK插入 CDL编码序列内，转录产物是被加工成前体蛋白的mRNA，该前体蛋白在被专门设计的切割序列切割后产生两种单独的蛋白质。在实例(IV)中，EARC和 ALINK两者都插入CDL的5’UTR，转录产物是被加工成维持CDL和ALINK 两者的功能的融合蛋白的mRNA。在实例(V)中，EARC插入CDL的5’UTR 并且ALINK插入3’UTR，转录产物是被加工成维持CDL和ALINK两者的功能的融合蛋白的mRNA。
例如，本文提供的基因修饰动物细胞可以用于施用于受试者的细胞治疗性治疗。如果提供给受试者的基因修饰动物细胞中的一个或多个以不令人希望的速率(例如，比正常速率快)开始分裂，则用户可以通过以下方式使以不令人希望的速率分裂的细胞的分裂停止或减慢或者阻断、减慢或停止以不令人希望的速率增殖的细胞：i)向以不令人希望的速率分裂的细胞施用对应于细胞中的遗传修饰的诱导物；或ii)限制以不令人希望的速率分裂的细胞接近对应于细胞中的遗传修饰的诱导物，i)或ii)是基于在基因修饰动物细胞中提供的一种或多种iNEP的类型来确定。
在一个实施例中，本文提供的基因修饰动物细胞可以称为“故障安全 (fail-safe)细胞”。故障安全细胞在一个或多个CDL中含有一种或多种纯合的、杂合的、半合子的或复合杂合的ALINK。在一个实施例中，故障安全细胞在一个或多个CDL中进一步包括一种或多种EARC。在一个实施例中，故障安全细胞包括包含LINK和EARC两种修饰的CDL。
如本文所用的，术语“故障安全(fail-safe)”是指定义细胞数目的概率(指定为pFS)。例如，可以从单个故障安全细胞生长的细胞的数目(克隆量)，其中获得含有细胞(其已丢失所有ALINK)的克隆的概率小于任意值 (pFS)。例如，pFS＝0.01是指如下情况，其中如果从包括ALINK修饰的 CDL的单个细胞生长克隆100次，则仅有一个克隆预期具有失去ALINK功能 (阴性选择标记的表达)同时仍然能够进行细胞分裂的细胞。故障安全量将取决于ALINK的数目和ALINK靶向的CDL的数目。故障保护性能进一步描述在表1中。
表1.使用数学建模计算故障安全细胞量及其与人体的关系。该模型没有考虑同时失去CDL表达与阴性选择标记活性丧失的事件，其损害细胞增殖。因此，值是低估值并且假设阴性选择标记的正向突变率为10-6来计算。人体中的细胞数目估计为3.72x1013，取自(Bianconi等人，2013)。
Figure BDA0001459497060000141
在本文考虑到，故障安全细胞可以在基于细胞的疗法中使用，其中可能令人希望的是消除展现出不令人希望的生长率的细胞，而不管这些细胞是在将细胞移植到宿主中之前还是之后产生。
细胞分裂基因座(CDL)
本文提供的系统、方法和组合物基于一个或多个CDL(例如像表2 中所述的CDL)的鉴定。在本文考虑到，可以使用本文提供的方法靶向各个 CDL。
在不同实施例中，CDL是被鉴定为“必需基因”的基因座，如在Wang等人，2015中所述的，将其通过引用如其全文所述并入本文。通过计算每个基因的得分(即，CRISPR得分)来鉴定Wang等人，2015中的必需基因，该得分反映基因失活所引起的适合度代价。在一个实施例中，CDL具有小于约- 1.0的CRISPR得分(表2，第5列)。
在不同实施例中，CDL是编码与细胞分裂和/或复制相关的基因产物的一个或多个基因座(表2，第6列)。例如，在不同实施例中，CDL是编码与以下项中的一种或多种相关的基因产物的一个或多个基因座：i)细胞周期； ii)DNA复制；iii)RNA转录和/或蛋白质翻译；以及iv)代谢(表2，第7 列)。
在一个实施例中，CDL是涉及调节细胞周期进程(例如，控制G1/S G2/M和中期-后期转换)的一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶，如CDK1、 CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9和/或CDK11 (Morgan、2007)。在一个实施例中，CDL是涉及通过激活一种或多种CDK 来控制细胞周期进程的一种或多种细胞周期蛋白，例如像细胞周期蛋白B、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白C、细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白H、细胞周期蛋白C、细胞周期蛋白T、细胞周期蛋白L和/或细胞周期蛋白F(FUNG和POON，2005)。在一个实施例中，CDL是涉及控制细胞周期M期中的中期-后期转换进程的后期促进复合物的一个或多个基因座 (Peters，2002)。在一个实施例中，CDL是涉及控制细胞周期M期中的中期- 后期转换进程的着丝粒组件的个或多个基因座(Fukagawa，2007)。在一个实施例中，CDL是涉及控制细胞周期所需的微管动力学的微管组件的一个或多个基因座(Cassimeris，1999)。
在不同实施例中，CDL是涉及持家的一个或多个基因座。如本文所用的，术语“持家基因”或“持家基因座”是指维持基本细胞功能所需的一个或多个基因。持家基因在正常和病理生理条件下在生物体的所有细胞中表达。
在不同实施例中，CDL是编码与细胞分裂和/或增殖相关的基因产物的一个或多个基因座并且具有小于约-1.0的CRISPR得分。例如，在一个实施例中，CDL是编码与以下项中的一种或多种相关的基因产物的一个或多个基因座：i)细胞周期；ii)DNA复制；iii)RNA转录和/或蛋白质翻译；以及iv)代谢，并且具有小于约-1.0的CRISPR得分。在一个实施例中，CDL还可以是持家基因。
在一个实施例中，为了鉴定潜在的CDL，诸位发明人检查了基因敲除的早期小鼠胚胎致死表型(KO；表2，第8列)。例如，诸位发明人发现，对Cdk1(细胞周期蛋白依赖性激酶1，也称为细胞分裂周期蛋白2同系物 (CDC2))无效突变纯合无效的小鼠胚胎在2细胞阶段(E1.5)死亡 (Santamaria等人，2007)。Cdk1(在人类中称为CDK1)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，其功能在调节细胞周期中至关重要。Cdk1的蛋白质复合物磷酸化大量靶标底物，这导致细胞周期进程。在不存在Cdk1表达的情况下，细胞不能通过细胞周期的G2到M期进行转换。
Cdk1/CDK1是单基因座CDL的一个实例。在本文检查了Cdk1/CDK1 的基因修饰，其中通过插入ALINK修饰消融基因座的转录和/或通过插入 EARC修饰外源性地控制基因座的转录，如在实例1、2和3中所述的。 Top2A/TOP2A是CDL的一个实例。Cenpa/CEPNA是CDL的一个实例。 Birc5/BIRC5是CDL的一个实例。Eef2/EEF2是CDL的一个实例。在本文检查了Top2a、Cenpa、Birc5和Eef2的基因修饰，其中可以通过插入EARC修饰外源性地控制基因座的转录，如分别在实例4-7中所述的。
作为一个实施例，在本文考虑到，替代性和/或另外的基因座是可以使用本文提供的方法靶向的CDL。
例如，人类细胞系的RNAi筛选鉴定了多个细胞增殖必需的基因 (Harborth等人，2001；Kittler等人，2004)诸位发明人预测，这些基因座的子集是在确认了直系同源基因缺陷小鼠的基因座的早期胚胎致死表型和/或分析了基因座的GO术语和/或基因卡(genecard)之后的CDL(表2，第8列)。
靶向具有消融连接(ALINK)基因修饰的CDL
在一个方面中，本披露提供了用于通过将CDL的表达与编码阴性选择标记的DNA序列的表达连接来修饰CDL的分子工具、方法和试剂盒，从而允许药物诱导的具有有丝分裂活性的细胞的消融，因而表达CDL和阴性选择标记。增殖细胞的消融可以是令人希望的，例如当细胞增殖相对于细胞的正常分裂率不受控制和/或加速时(例如，癌性细胞展现出的不受控制的细胞分裂)。增殖细胞的消融可以经由对细胞的基因修饰(在本文称为“消融连接”(ALINK))来实现，该基因修饰将编码阴性选择标记的DNA序列的表达与 CDL的表达连接，从而允许消除或充分抑制ALINK修饰的增殖细胞，因而表达CDL基因座(充分抑制是将细胞扩增率抑制到太低而不能有助于肿瘤形成)。在阴性选择系统的前药或其他诱导物的存在下，取决于选择标记的作用机制，表达阴性选择标记的细胞将使增殖停止或死亡。细胞可以被修饰成包括纯合的、杂合的、半合子的或复合杂合的ALINK。在一个实施例中，为了提高消融的保真度，可以将阴性选择标记引入CDL的所有功能性等位基因中。在一个优选实施例中，可以将阴性选择标记引入CDL的所有功能性等位基因中。
可以将ALINK插入CDL的任何位置中，这允许共表达CDL和阴性选择标记。
如下文在实例1中进一步讨论的，可以将编码阴性选择标记(例如， HSV-TK)的DNA插入宿主细胞中的CDL(例如，CDK1)中，使得阴性选择标记的表达导致宿主细胞表达阴性选择标记并且必要地导致CDL在阴性选择标记(例如，更昔洛韦(GCV))的诱导物(例如，前药)的存在下被杀死。在这个实例中，用ALINK修饰的宿主细胞将产生胸苷激酶(TK)并且TK蛋白将把GCV转化为GCV单磷酸盐，其然后被细胞激酶转化为GCV三磷酸盐。 GCV三磷酸盐在S期期间被掺入复制DNA中，这导致DNA延伸的终止和细胞凋亡(Halloran和Fenton，1998)。
本文披露了修饰的HSV-TK基因(Preuβ等人，2010)作为编码阴性选择标记的DNA的一个实例，该阴性选择标记可以用于ALINK基因修饰以选择性地消融包括不令人希望的细胞分裂率的细胞。
在本文考虑到，替代性和/或另外的阴性选择系统可以用于本文提供的工具和/或方法。各种阴性选择标记系统在本领域是已知的(例如，dCK.DM (Neschadim等人，2012))。
例如，具有临床意义的各种阴性选择系统在“基因定向酶/前药疗法”(GEPT)领域中得到了积极的发展，该疗法旨在提高没有或具有最小副作用的常规癌症疗法的治疗功效(Hedley等人，2007；Nawa等人，2008)。通常，GEPT涉及使用病毒载体将基因递送到癌细胞或在哺乳动物细胞中未发现的且产生酶的癌细胞区域中的癌细胞附近，这些酶可以将相对无毒的前药转化为毒剂。
HSV-TK/GCV、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC)和羧基酯酶/ 伊立替康(CE/CPT-11)是GEPT临床前试验和临床试验中评估的阴性选择标记系统的实例(Danks等人，2007；Shah，2012)。
为了克服1型单纯疱疹病毒胸苷激酶/更昔洛韦(TK/GCV)系统的潜在的免疫原性问题，已经通过将人类脱氧胞苷激酶工程化为具胸苷活性且充当具有无毒前药溴乙烯基-脱氧尿苷(BVdU)、L-脱氧胸苷(LdT)或L-脱氧尿苷(LdU)的阴性选择(自杀)系统而开发出了“人源化”自杀系统 (Neschadim等人，2012)。
CD/5-FC阴性选择标记系统是广泛使用的“自杀基因”系统。胞嘧啶脱氨酶(CD)是可以从细菌或酵母(例如，分别从大肠杆菌或酿酒酵母)获得的非哺乳动物酶(Ramnaraine等人，2003)。CD催化胞嘧啶向尿嘧啶的转化并且是原核生物和真菌中嘧啶补救途径的重要成员，但是它不存在哺乳动物细胞中。5-氟胞嘧啶(5-FC)是导致人类低水平的细胞毒性的抗真菌前药(Denny， 2003)。CD催化5-FC向在人类中具有高水平的毒性的遗传毒物5-FU的转化 (Ireton等人，2002)。
CE/CPT-11系统基于羧基酯酶，它是在哺乳动物物种的不同组织中发现的丝氨酸酯酶(Humerickhouse等人，2000)。抗癌剂CPT-11是通过CE激活以产生被称为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的活性剂的前药，SN-38是强哺乳动物拓扑异构酶I抑制剂(Wierd1等人，2001)。SN-38诱导双链DNA断裂在分裂细胞中的积累(Kojima等人，1998)。
阴性选择标记系统的另一个实例是iCasp9/AP1903自杀系统，其基于与人类FK506结合蛋白(FKBP)融合的修饰的人类半胱天冬酶9，以允许使用在人类中安全测试的小分子AP1903进行化学二聚化。二聚化药物的施用诱导表达工程化的半胱天冬酶9组分的细胞的凋亡。这种系统具有若干优点，例如像包括低潜在的免疫原性，因为它由人类基因产物组成，二聚体药物仅影响表达工程化的半胱天冬酶9组分的细胞(Straathof等人，2005)。iCasp/AP1903 自杀系统正在临床环境中进行测试(Di Stasi等人，2011)。
在本文考虑到，ALINK系统的阴性选择标记系统可以用增殖拮抗物系统替换。如本文所用的，术语“增殖拮抗物”是指其存在抑制(完全或部分地)细胞分裂的一种或多种天然的或工程化的化合物。例如，OmomycER是 MYC显性阴性Omomyc与突变型鼠雌激素受体(ER)结构域的融合蛋白。当用他莫昔芬(TAM)诱导时，融合蛋白OmomycER定位到核，在其中显性阴性Omomyc与C-Myc、L-Myc和N-Myc二聚化，将它们螯合成不能结合Myc DNA结合共有序列的复合物(Soucek等人，2002)。由于缺乏Myc活性，细胞无法分裂(Oricchio等人，2014)。增殖拮抗物的另一个实例是A-Fos，一种在等摩尔竞争中抑制DNA结合的活化蛋白-1(AP1)(致癌基因Fos和Jun的异源二聚体)的显性阴性剂(Olive等人，1997)。A-Fos也可以与ER结构域融合，使其核定位由TAM来诱导。OmomycER/他莫昔芬或A-FosER/他莫昔芬可以替换TK/GCV成为ALINK。
靶向具有EARC基因修饰的CDL
在一个方面中，本披露提供了用于通过将CDL与EARC(如基于诱导型激活物的基因表达系统)可操作地连接来外源性地控制CDL的分子工具、方法和试剂盒。在这些条件下，只有在基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物存在下，CDL才被表达(并且细胞才能分裂)。在这些条件下，取决于基于诱导型激活物的基因表达系统的作用机制和CDL功能，在不存在诱导物的情况下，EARC修饰的细胞停止分裂、显著减缓或死亡。细胞可以被修饰成包括纯合的或复合杂合的EARC或者可以被改变使得只有EARC修饰的等位基因可以产生功能性CDL。在一个实施例中，可以将EARC修饰引入CDL的所有等位基因中，例如以提供细胞分裂控制的机构。
EARC可以插入CDL的允许在诱导物的存在下共表达CDL和诱导型系统的激活物组分的任何位置中。
在一个实施例中，基于“激活物”的基因表达系统优选地是基于“阻遏物”的基因表达系统。例如，如果使用阻遏物来抑制CDL，则阻遏物的功能丧失突变可以释放CDL表达，从而允许细胞增殖。在基于激活的细胞分裂抑制的情况下，激活物功能丧失(突变)将关闭CDL表达，从而不允许细胞增殖。
如下文在实例2-6中进一步讨论的，可以将dox桥插入宿主细胞中的 CDL(例如，CDK1)中，使得在诱导物(例如，强力霉素或“DOX”)的存在下dox桥允许CDL表达，从而允许细胞分裂和增殖。用dox桥EARC修饰的宿主细胞可以包括在分裂细胞中(例如，在CDL中)有活性的启动子的转录控制下的反向四环素反式激活物(rtTA)基因(Urlinger等人，2000)。这种靶向插入使得CDL启动子不再可用于CDL转录。为了恢复CDL转录，将四环素应答元件启动子(例如TRE(Agha-Mohammadi等人，2004))插入CDL转录物的前面，该转录物将仅在表达rtTA且存在强力霉素的情况下才表达CDL基因。当CDL表达的唯一来源是dox桥接的等位基因时，在不存在强力霉素的情况下没有CDL基因表达。CDL表达的缺乏导致EARC修饰的细胞的增殖被损害，通过死亡、使细胞分裂停止，或通过使细胞有丝分裂速率如此缓慢使得EARC修饰的细胞不能有助于肿瘤形成。
如本文所用的，术语“dox桥”是指用于通过内源或外源启动子表达 rtTA(Gossen等人，1995)来分离启动子与靶转录区的活性且使得靶区域的转录在TRE的控制下的机构。如本文所用的，“rtTA”是指四环素诱导型系统的反向四环素反式激活物元件(Gossen等人，1995)，并且“TRE”是指由最小启动子上游的TetO操纵子序列组成的启动子。在rtTA与TRE启动子结合后，在强力霉素的存在下，TRE启动子下游基因座的转录增加。可以将rtTA序列插入与CDL相同的转录单位中或插入基因组的不同位置中，只要靶区域的转录表达的允许或不允许状态由强力霉素控制即可。dox桥是EARC的实例。
在本文也考虑了将EARC系统引入CDL的5’调节区中。
在本文考虑到，替代性和/或另外的基于诱导型激活物的基因表达系统可以用于本文提供的工具和或方法，以产生EARC修饰。各种基于诱导型激活物的基因表达系统在本领域是已知的。
例如，与编码CDL的作用蛋白产物融合的不稳定蛋白质结构域 (Banaszynski等人，2006)可以与小分子合成配体结合使用，以在细胞分裂和/ 或增殖是令人希望的时候稳定CDL融合蛋白。在不存在稳定剂的情况下，去稳定的CDL蛋白将被细胞降解，这反过来使增殖停止。当添加稳定剂化合物时，它将结合去稳定的CDL蛋白，其将不会被降解，从而允许细胞增殖。
例如，转录激活子样效应物(TALE)技术(Maeder等人，2013)可以与二聚体调节的表达诱导(Pollock和Clackson，2002)组合。TALE技术可以用于产生被设计成对序列有特异性的DNA结合结构域，与替换CDL的启动子的最小启动子一起放置。TALE DNA结合结构域还与药物二聚化结构域一起延伸。后者可以与另一种具有相应二聚化结构域和转录激活结构域的工程蛋白结合。(图1C)
例如，参考图1D，反向cumate反式激活物(rcTA)可以插入CDL 的5’非翻译区中，使得它将通过内源CDL启动子表达。Cumate Operator的6倍重复序列(6xCuO)可以恰插入CDL的翻译起始密码子(ATG)之前。在系统中不存在cumate的情况下，rcTA不能与6xCuO结合，所以CDL不会被转录，因为6xCuO没有活性。当添加cumate时，它将与rcTA形成复合物，使得可以与6xCuO结合并且使得CDL转录(Mullick等人，2006)。
例如，参考图1E，类视黄醇X受体(RXR)和与Vp16的激活结构域融合的蜕皮激素受体(EcR)(VpEcR)的N-末端截短体可以插入CDL的5’非翻译区中，使得它们通过内源CDL启动子共表达。蜕皮激素应答元件 (EcRE)连同下游最小启动子也可以插入CDL中，恰在起始密码子的上游。共表达的RXR和VpEcR可以彼此异源二聚化。在不存在蜕皮激素或合成药物类似物米乐甾酮A的情况下，二聚化的RXR/VpEcR不能与EcRE结合，所以 CDL不被转录。在蜕皮激素或米乐甾酮A的存在下，二聚化的RXR/VpEcR可以与EcRE结合，使得CDL被转录(No等人，1996)。
例如，参考图1F，瞬时受体电位香草酸亚型-1(TRPV1)与铁蛋白一起可以插入CDL的5’非翻译区中并且通过内源CDL启动子共表达。可由 NFAT(NFATre)诱导的启动子也可以插入CDL中，恰在起始密码子的上游。在正常环境中，NFAT启动子没有活性。然而，在暴露于低频无线电波后， TRPV1和铁蛋白产生进入细胞的Ca++波，这进而将细胞质NFAT(NFATc)转化为细胞核NFAT(NFATn)，其最终将激活NFATre并使CDL转录(Stanley 等人，2015)。
例如，参考图1G，CDL可以在功能上被划分为以下部分/结构域： 5’-CDL和3’CDL，并且可以将FKBP肽序列插入每个结构域中。可以将IRES (内部核糖体进入位点)序列置于两个结构域之间，这两个结构域将通过CDL 启动子同时转录，但将产生两种单独的蛋白质。在不存在诱导物的情况下，这两个单独的CDL结构域将在功能上无活性。在引入二聚化剂(如雷帕霉素或 AP20187)后，FKBP肽将二聚化，将5’和3’CDL部分聚在一起并重构活性蛋白(Rollins等人，2000)。
控制动物细胞分裂的方法
在一个方面中，本文提供了控制动物细胞分裂的方法。
该方法包括提供动物细胞。例如，动物细胞可以是禽类或哺乳动物细胞。例如，哺乳动物细胞可以是多能(例如，胚胎干细胞或iPS细胞)、多潜能、单能祖细胞或终末分化的分离的人类或非人类细胞。哺乳动物细胞可以衍生自多能、多潜能、单能祖细胞或终末分化细胞。哺乳动物细胞可以是成体干细胞、多潜能或单能祖细胞、多潜能体细胞或者衍生自成体干细胞、多潜能祖细胞或体细胞的细胞。优选地，动物细胞易于进行基因修饰。优选地，用户认为动物细胞具有治疗价值，这意味着细胞可以用于治疗对疾病、障碍、缺陷或损伤的治疗有需要的受试者的疾病、障碍、缺陷或损伤。在不同实施例中，非人类哺乳动物细胞可以是小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猫、狗、奶牛、马、鹿、麋鹿、野牛、公牛、骆驼、美洲驼、兔、猪、山羊、绵羊或非人灵长类动物细胞。在一个优选实施例中，动物细胞是人类细胞。
该方法进一步包括基因修饰动物细胞中的CDL。基因修饰CDL的步骤包括向宿主动物细胞中引入iNEP，如一种或多种ALINK系统或ALINK系统和EARC系统中的一种或多种。用于向动物细胞中引入各种基因修饰(如阴性选择标记系统和基于诱导型激活物的基因表达系统)的技术在本领域是已知的，包括用于靶向地(即，非随机地)、复合杂合地和纯合地将其引入的技术。在涉及使用EARC修饰的情况下，修饰应当确保功能性CDL表达可以仅通过EARC修饰的等位基因产生。例如，可以靶向置换CDL或用包括单独的 ALINK中的一种或多种或连同一种或多种EARC系统的DNA载体靶向置换 CDL，以基因修饰宿主动物细胞。
该方法进一步包括允许包括iNEP系统的一个或多个基因修饰动物细胞的分裂。
例如，通过在不存在相应的ALINK阴性选择标记的诱导物的情况下维持包括ALINK系统的基因修饰动物细胞来允许ALINK修饰的细胞的分裂。细胞分裂和增殖可以在体外和/或在体内进行。例如，可以允许基因修饰的细胞在体外增殖和扩增，直到产生对于治疗治疗应用而言足够大的细胞群体。例如，可以将已增殖和扩增的基因修饰动物细胞中的一个或多个引入宿主(例如，通过移植)中并允许其在体内进一步增殖。在不同实施例中，可以通过使包括ALINK系统的一个或多个基因修饰动物细胞暴露于相应的阴性选择标记的诱导物来在体外和/或在体内消融包括ALINK系统的一个或多个基因修饰动物细胞和/或抑制其分裂。这种暴露将通过杀死至少一部分增殖细胞来消融增殖细胞和/或抑制基因修饰动物细胞的增殖率。基因修饰的细胞的消融和/或基因修饰动物细胞的细胞增殖的抑制可以是令人希望的，如果例如细胞在体外或在体内以比正常速率快的速率开始分裂的话，这可能导致肿瘤形成和/或不令人希望的细胞生长。
例如，通过在基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物的存在下维持包括EARC系统的基因修饰动物细胞来允许EARC修饰的细胞的分裂。细胞分裂和增殖可以在体外和/或在体内进行。例如，可以允许基因修饰的细胞在体外增殖和扩增，直到产生对于治疗治疗应用而言足够大的细胞群体。例如，可以将已增殖和扩增的基因修饰动物细胞中的一个或多个引入宿主(例如，通过移植)中并允许其在体内进一步增殖。在不同实施例中，可以通过阻止或抑制包括EARC系统的一个或多个基因修饰动物细胞暴露于基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物来在体外和/或在体内消融包括EARC系统的一个或多个基因修饰动物细胞和/或抑制其分裂。不存在诱导物将消融增殖细胞和/或通过使其增殖太慢而不能有助于肿瘤形成来抑制基因修饰动物细胞的扩增。基因修饰动物细胞的消融和/或其细胞分裂的的抑制可以是令人希望的，如果例如细胞在体外或在体内以比正常速率快的速率开始分裂的话，这可能导致肿瘤形成和/或不令人希望的细胞生长。
例如，在本文提供的方法的不同实施例中，在下文的各个实例中所述的，诱导物是强力霉素和更昔洛韦。
在一个实施例中，可以通过向细胞生长培养基中加入浓缩的诱导物溶液(例如像溶解在H2O中的约1mg/ml的Dox)至在生长培养基中的终浓度为约1μg/ml而将强力霉素在体外递送到细胞中。在体内，可以例如通过饮水(例如，以约5-10mg/kg的剂量)或进食(例如，以约100mg/kg的剂量)、通过注射(例如，I.V.或I.P.，以约50mg/kg的剂量)或通过片剂(例如，以约1-4 mg/kg的剂量)向受试者口服给予强力霉素。
在一个实施例中，可以通过向细胞生长培养基中加入浓缩的诱导物溶液(例如像溶解在H2O中的约10mg/ml的GCV)至在生长培养基中的终浓度为约0.25-25μg/ml而将更昔洛韦在体外递送到细胞中。在体内，可以例如通过饮水(例如，以约4-20mg/kg的剂量)或进食(例如，以约4-20mg/kg的剂量)、通过注射(例如，以约I.V.或I.P.50mg/kg的剂量)或通过片剂(例如，以约4-20mg/kg的剂量)向受试者口服给予GCV。
在一个实施例中，为了评价诱导物是否在体外起作用，可以例如在处理开始后每24小时测量细胞生长和细胞死亡(例如，通过细胞计数和活力测定)。为了评价诱导剂是否在体内起作用，可以例如在处理开始后每1-2天测量从基因修饰的多能细胞产生的畸胎瘤的大小。
在本文提供的方法的一个特别优选的实施例中，动物细胞可以被基因修饰成包括ALINK和EARC两种系统。ALINK和EARC系统可以靶向相同的或不同的CDL。这样的细胞对于某些应用可以是令人希望的，例如因为它们为用户至少两种用于通过杀死至少一部分增殖细胞来消融和/或抑制细胞分裂和/或消融和/或抑制增殖的机构。
在本文考虑到，本文提供的方法可以用于控制禽类细胞(例如像鸡细胞)的分裂和/或增殖。
被工程化成包括至少一种用于控制细胞分裂的机构的细胞
在一个方面中，本文提供了被基因修饰成包括至少一种用于控制细胞分裂和/或增殖的机构的动物细胞及其群体。例如，哺乳动物细胞可以是多能 (例如，胚胎干细胞或iPS细胞)、多潜能、单能祖细胞或终末分化的分离的人类或非人类细胞。哺乳动物细胞可以衍生自多能、多潜能、单能祖细胞或终末分化细胞。哺乳动物细胞可以是成体干细胞、多潜能祖细胞、单能祖细胞或体细胞或者衍生自成体干细胞、多潜能或单能祖细胞或体细胞的细胞。优选地，动物细胞易于进行基因修饰。优选地，用户认为动物细胞具有治疗价值，这意味着细胞可以用于治疗对疾病、障碍、缺陷或损伤的治疗有需要的受试者的疾病、障碍、缺陷或损伤。在一些实施例中，非人类哺乳动物细胞可以是小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猫、狗、奶牛、马、鹿、麋鹿、野牛、公牛、骆驼、美洲驼、兔、猪、山羊、绵羊或非人灵长类动物细胞。
本文提供的基因修饰的细胞包括一个或多个CDL的一种或多种基因修饰。作为ALINK系统的CDL的基因修饰以及在CDL的情况下，在本文描述了ALINK系统和EARC系统中的一种或多种，例如像ALINK和/或EARC系统中的一种或多种。例如，本文提供的基因修饰动物细胞可以包括：一个或多个 CDL中的ALINK系统；一个或多个CDL中的EARC系统；或一个或多个CDL 中的ALINK和EARC系统，其中ALINK和EARC系统对应于相同的或不同的 CDL。基因修饰的细胞可以包括纯合的、杂合的、半合子的或复合杂合的 ALINK基因修饰。在EARC修饰的情况下，修饰应当确保功能性CDL表达可以仅通过EARC修饰的等位基因产生。
考虑到，本文提供的基因修饰的细胞可以在针对治疗疾病、障碍或损伤的细胞疗法中和/或在包括化合物和/或组合物(例如，天然的或工程化的生物制剂)的受控细胞递送的细胞治疗中是有用的。如上所指示的，患者安全性是细胞治疗中的关注点，特别是关于治疗性细胞移植物引起的恶性生长的可能性。对于不需要治疗性细胞移植物的密集增殖的基于细胞的疗法，考虑到如本文所述的包括一种或多种iNEP修饰的基因修饰的细胞将适合于解决治疗和安全性需求。对于需要治疗性细胞移植物的密集增殖的基于细胞的疗法，考虑到如本文所述的包括两种或更多种iNEP修饰的基因修饰的细胞将适合于解决治疗和安全性需求。
在本文考虑到，可以提供禽类细胞(如鸡细胞)，其中禽类细胞包括以上基因修饰。
用于靶向CDL的分子工具
在一个方面中，本文提供了用于修饰CDL表达的多种DNA载体。
在一个实施例中，DNA载体包括ALINK系统，ALINK系统包括编码阴性选择标记的DNA序列。阴性选择标记的表达与CDL的表达连接。
在一个实施例中，DNA载体包括EARC系统，EARC系统包括可操作地连接至CDL的基于诱导型激活物的基因表达系统，其中CDL的表达可通过基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物来诱导。
在一个实施例中，DNA载体包括如本文所述的ALINK系统和如本文所述的EARC系统。当这种盒插入宿主细胞中时，CDL转录产物表达可以被 ALINK系统的阴性选择标记的诱导物阻止和/或抑制，并且CDL的表达可通过 EARC系统的基于诱导型激活物的基因表达系统的诱导物来诱导。
在不同实施例中，DNA载体中的CDL是表2中所列的CDL。
在不同实施例中，DNA载体中的ALINK系统是单纯疱疹病毒-胸苷激酶/更昔洛韦系统、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶系统、羧基酯酶/伊立替康系统或 iCasp9/AP1903系统。
在不同实施例中，DNA载体中的EARC系统是dox桥系统、cumate 开关诱导型系统、蜕皮激素诱导型系统、无线电波诱导型系统或配体可逆二聚化系统。
试剂盒
本披露考虑了用于进行本文披露的方法的试剂盒。这样的试剂盒典型地包括两种或更多种使用CDL和/或使用CDL控制细胞增殖所需的组分。试剂盒的组分包括但不限于化合物、试剂、容器、设备和使用试剂盒的说明书中的一种或多种。因此，本文所述的方法可以通过利用本文提供的预包装的试剂盒来进行。在一个实施例中，试剂盒包括一种或多种DNA载体和说明书。在一些实施例中，说明书包括用于将一种或多种DNA载体引入宿主细胞中的一种或多种方案。在一些实施例中，试剂盒包括一个或多个对照。
在一个实施例中，试剂盒包括用于修饰CDL的表达的一种或多种 DNA载体，如本文所述的。通过举例，试剂盒可以含有包括ALINK系统的 DNA载体；和/或包括EARC系统的DNA载体；和/或包括ALINK系统和 EARC系统的DNA载体；以及用于使用这些DNA载体中的一种或多种靶向置换CDL和/或动物细胞中的CDL的说明书。在优选实施例中，试剂盒可以进一步包括与试剂盒的一种或多种DNA载体中所提供的ALINK和/或EARC系统相对应的一种或多种诱导物(例如，药物诱导物)。
提供了说明本披露的以下非限制性实例。
实例1：ALINK修饰的细胞(小鼠和人类)的产生
在实例1中，描述了靶向Cdk1/CDK1的ALINK(HSV-TK)载体的构建及其通过杀死至少一部分增殖细胞来控制小鼠和人类ES细胞中的细胞增殖的用途。在这个实例中，Cdk1/CDK1是CDL并且HSV-TK是阴性选择标记。
Cdk1/CDK1在所有具有有丝分裂活性的(即，分裂)细胞中表达。在被修饰成在CDK1基因座与HSV-TK之间包括纯合ALINK的细胞中，所有具有有丝分裂活性的细胞都表达CDK1和HSV-TK。因此，通过用GCV(HSV- TK的前药)处理可以消除ALINK修饰的具有有丝分裂活性的细胞。如果所有表达功能性CDK1的等位基因都是ALINK修饰的并且细胞使HSV-TK表达沉默，则可能的是CDK1表达也将被沉默并且细胞将不再能够分裂。静止期 (即，非分裂)细胞不表达Cdk1/CDK1。因此，ALINK修饰的静止期细胞不会表达Cdk1/CDK1-HSV-TK连接。
在实例1中，通过基于同源重组的敲入来实现Cdk1/CDK1与HSV- TK之间的转录连接。
方法
靶载体的产生
小鼠靶载体I：小鼠Cdk1基因组座位示于图2A中。参考图2B，在 pUC57载体(金斯瑞公司(GenScript))中通过基因合成获得两个DNA片段：5TK(SEQ ID NO：1)和3TK(SEQ IDNO：2)(SalI-F2A-5’TK.007-PB 5’LTR-NotI-SacII和SalI-SacII-3’TK.007-PB 3’LTR-3’TK.007-T2A-XhoI-mCherry- NheI)。将片段5TK周SalI+SacII消化并克隆到经过相同消化的3TK中以产生pUC57-5TK-3TK。通过用NotI+HindIII切割质粒pBluescript-M214(SEQ IDNO：3)获得PGK-新霉素盒并将其连接到pUC57-5TK-3TK的NotI+SacII位点中，以产生待插入Cdk1(即，CDL)的3’端的ALINK盒。
用于将ALINK插入在CDL的3’的同源臂：通过将含有细菌人工染色体(BAC)的DH10B大肠杆菌细胞菌株与Cdk1(SEQ ID NO：4)的基因组序列(其购自应用基因组学中心(TheCenter for Applied Genomics，TCAG))进行重组工程来克隆Cdk1 DNA编码序列。重组工程过程由质粒pSC101-BAD- γβαRed/ET(pRET)(基因桥公司(GeneBridges)，海德堡，德国)介导。首先使pRET在1.8kV、25μF、400Ohm下电穿孔到含有BAC的DH10B大肠杆菌(BioRadGenePulserI/II系统，伯乐公司(BioRad)，安大略省，加拿大) 中，并且然后针对氯霉素和四环素抗性对其进行选择。通过PCR将跨越ALINK 插入点(Cdk1终止密码子的5’和3’)的短同源臂(50bp)(分别是SEQ ID NO：5和6)加到盒F2A-5’TK-PB-PGKneo-PB-3’TK-T2A-cherry中。然后使这种 PCR产物在上述条件下电穿孔到Bac+pRET DH10B大肠杆菌中并且然后针对卡那霉素抗性对其进行选择。通过用引物(分别是SEQ ID NO：9和10)进行 PCR来重获由755bp和842个碱基对(bp)同源臂(分别是SEQ ID NO：7和 8)组成的最终靶向盒并将其克隆到pGemT-Easy载体中，以产生小鼠靶载体 I。在TCAG对载体的关键接合区进行测序并确认。
小鼠靶载体II：参考图2D，F2A-loxP-PGK-neo-pA-loxP-AscI(SEQ ID NO：11)经PCR扩增自pLoxPNeo1载体并将其TA克隆到pDrive载体(凯杰公司(Qiagen))中。AscI-TK-T2A-mCherry-EcoRI(SEQ ID NO：12)是经 PCR扩增自切离的TC等位基因I并将其TA克隆到pDrive载体中。然后通过 BamHI+AscI限制位点将后一片段克隆到前一载体中。通过
Figure BDA0001459497060000251
Seamless Cloning and Assembly Kit(生命技术公司(Life Technologies))将这个F2A- loxP-PGK-neo-pA-loxP-TK-T2A-mCherry盒插入小鼠Cdk1同源臂之间。为了产生嘌呤霉素(puro)版本载体，将PGK-puro-pA片段(SEQ ID NO：13)用 BamHI+NotI从pNewDockZ上切下并T4平端化。将neo版本载体用AscI+ ClaI切割，T4平端化并与PGK-puro-pA连接。
人类靶载体I：类似于小鼠靶载体I，通过重组工程技术产生人类 CDK1终止密码子上游的847bp(SEQ ID NO：14)+F2A-5’TK-PB-PGKneo- PB-3’TK-T2A-cherry(SEQ ID NO：15)+人类CDK1终止密码子下游的831bp (SEQ ID NO：16)。产生含有用于选择的嘌呤霉素抗性盒的不同版本的载体，以促进单次产生纯合靶向：AgeI-PGK-puro-pA-FseI(SEQ ID NO：17)扩增自 pNewDockZ载体，将其消化并克隆到通过AgeI+FseI切割的neo版本载体中。
人类靶载体II：BamHI-F2A-loxP-PGK-neo-pA-loxP-TK-T2A-mCherry (SEQ IDNO：18)和BamHI-F2A-loxP-PGK-puro-pA-loxP-TK-T2A-mCherry (SEQ ID NO：19)扩增自相应的小鼠靶载体II，并用BamHI+SgrAI消化。将 mCherry(3’30bp)-hCDK13’HA-pGemEasy-hCDK15’HA-BamHI(SEQ ID NO： 20)经PCR扩增并且也用BamHI+SgrAI消化。通过将同源臂骨架和neo或嘌呤霉素版本ALINK盒连接来产生neo和嘌呤霉素版本的人类靶载体II。
人类靶载体III：制备不含选择盒的靶载体，用于通过FACS并免去切除选择盒的步骤来用荧光标记(mCherry或eGFP)进行靶向。BamHI-F2A- TK-T2A-mCherry-SgrAI(SEQ IDNO：58)是经PCR扩增自切离的TC等位基因 I，将其用BamHI+SgrAI消化并与消化的mCherry(3’30bp)-hCDK13’HA- pGemEasy-hCDK15’HA-BamHI(SEQ ID NO：20)连接。使用基于定点PCR的诱变方案，用引物PAM_fwd(SEQ ID NO：59)和PAM_rev(SEQ ID NO：60) 诱变靶载体中的CRISPR PAM位点。通过用NEBuiler HiFi DNA Assembly Cloning Kit(新英格兰生物实验室公司(New England Biolabs Inc.))将PCR扩增的XhoI-GFP(SEQ ID NO：61)和pGemT-hCdk1-TK-PAMmut(SEQ ID NO： 62)融合来产生GFP版本载体。
CRISPR/Cas9质粒的产生
使用CRISPR/Cas9辅助基因靶向来实现高靶向效率(Cong等人， 2013)。使用在线CRISPR设计工具(http：//crispr.mit.edu)分析CRISPR/Cas9 的指导序列(Hsu等人，2013)。
CRISPR/Cas9质粒pX335-mCdkTK-A(SEQ ID NO：21)和pX335- mCdkTK-B(SEQ IDNO：22)被设计成靶向小鼠Cdk1(SEQ ID NO：23)。
CRISPR/Cas9质粒pX330-hCdkTK-A(SEQ ID NO：24)和pX459- hCdkTK-A(SEQ IDNO：25)被设计成靶向人类Cdk1(SEQ ID NO：26)。
根据建议的方案，用购自Addgene的骨架质粒产生CRISPR。(Ran 等人，2013)。
ALINK修饰的小鼠ES细胞的产生
小鼠ES细胞培养：将小鼠ES细胞在补充有15％胎牛血清(英杰公司(Invitrogen))、1mM丙酮酸钠(英杰公司)、0.1mM MEM非必需氨基酸(英杰公司)、2mMGlutaMAX(英杰公司)、0.1mM 2-mEARCaptoethanol (西格玛公司(Sigma))、各自50U/ml的青霉素/链霉素(英杰公司)和 1000U/ml白血病抑制因子(LIF)(日本贵弥功株式会社(Chemicon))的杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)(高葡萄糖，4500mg/升)(英杰公司) 中进行培养。使小鼠ES细胞经受0.25％胰蛋白酶和0.1％EDTA。
靶向：通过JetPrime转染(高级聚合公司(Polyplus))用2ug DNA (靶载体：0.5μg，CRISPR载体：1.5μg)转染5x105个小鼠C57BL/6C2ES 细胞(Gertsenstein等人，2010)。转染后48h，针对G418或/和嘌呤霉素抗性对细胞进行选择。独立地挑选抗性克隆并将其转移到96孔板中。复制96孔板用于冷冻和基因分型(SEQ ID NO：27、28、29和30)。将PCR阳性克隆扩增，冷冻到多个小瓶中，并通过DNA印迹进行基因分型。
选择盒的切除：用Episomal-hyPBase(针对靶载体I)(SEQ ID NO： 34)或pCAGGs-NLS-Cre-Ires-嘌呤霉素(针对靶载体II)(SEQ ID NO：35)转染正确靶向的ES克隆。转染后2-3天，将细胞用胰蛋白酶处理并克隆地铺板 (每10cm板1000-2000个细胞)。挑选mCherry阳性克隆并将其独立地转移到 96孔板中并通过PCR(SEQ ID NO：31和36)和DNA印迹进行基因分型，以确认切除事件。将去除区的接点进行PCR扩增，测序并确认为完整且无缝没有移码。
纯合靶向：将已经用neo版本靶载体正确靶向并切除选择盒的ES克隆再次用靶载体的嘌呤霉素抗性版本转染。转染48小时后添加嘌呤霉素的选择，然后挑选并分析集落，如上所述的(SEQ ID NO：31和32)。使独立的 puro抗性克隆在明胶上生长，然后提取DNA用于PCR，以确认不存在野生型等位基因条带(SEQ ID NO：31、33)。
ALINK修饰的人类ES细胞的产生
人类ES细胞培养：在无饲养细胞条件下在Geltrex(生命技术公司) 上用mTeSR1培养基(干细胞技术公司(STEMCELL Technologies))加青霉素-链霉素(生命技术公司的Gibco)培养人类CA1或H1(Adewumi等人， 2007)ES细胞。使细胞经受TryplE Express(生命技术公司)或Accutase(干细胞技术公司)并在mTeSR培养基加ROCK抑制剂(干细胞技术公司)上铺板持续前24h，然后换成mTeSR培养基。将来自完全汇合的6孔板的一半细胞在1ml90％FBS(生命技术公司)+10％DMSO(西格玛公司)中冷冻。
靶向：通过Neon方案14用24ug DNA(靶载体：pX330-hCdkTK-A ＝18ug：6ug)转染6x106个CA1 hES细胞。转染后，将细胞在四个10em板上铺板。G418和/或嘌呤霉素选择在转染后48h开始。将独立的集落挑选到96 孔板中。复制每个板用于进一步生长和基因分型(SEQ ID NO：37、38、39和 40)。将PCR阳性克隆扩增，冷冻到多个小瓶中，并通过DNA印迹进行基因分型。
选择盒的切除：用hyPBase或pCAGGs-NLS-Cre-IRES-嘌呤霉素转染 ALINK靶向的ES克隆并将其铺板在6孔板中。当细胞在6孔板中达到汇合时，将细胞悬浮于汉克斯平衡盐溶液(HBSS)(无Ca2+/Mg2+)(25mM HEPES pH7.0，1％胎牛血清)中，并使用ASTRIOS EQ细胞分选仪(贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter))将mCherry阳性细胞分选到96孔板中。
纯合靶向：可以通过与小鼠系统相同的方式或通过转染mCherry和 eGFP人类靶载体III加pX330-hCdkTK-A或pX459-hCdkTK-A，然后通过FACS 分选mCherry和eGFP双阳性细胞来实现纯合靶向。
畸胎瘤测定
将Matrigel Matrix High Concentration(科宁公司(Corning))用冷 DMEM培养基在冰上1∶3地稀释。将5-10x106个细胞悬浮于100ul的66％ DMEM+33％Matrigel培养基中并皮下注射到B6N小鼠(针对小鼠C2ES细胞)和NOD-SCID小鼠(针对人类ES细胞)的任一或两个背侧中。注射后2-4 周形成畸胎瘤。通过卡尺测量畸胎瘤大小，并使用公式V＝(LxWxH)π/6计算畸胎瘤体积。通过每天向腹膜腔中注射50mg/kg来进行GCV/PBS处理，持续不同的处理时间。在处理结束时，将小鼠处死，并且将肿瘤切开并固定在4％多聚甲醛中用于组织学分析。
乳腺肿瘤测定
通过二倍体聚集产生Cdk1+/+，+/loxp-alink小鼠C2ES和CD-1背景的嵌合体，并且然后使其与B6N Wt小鼠进行繁殖，以通过种系传递产生Cdk1+/+，+/loxp-alink小鼠。使Cdk1+/+，+/loxp-alink小鼠与EIIa-Cre小鼠进行繁殖，以产生Cdk1+/+，+/alink小鼠。然后使Cdk1+/+，+/alink小鼠与MMTV-PyMT小鼠(Guy等人，1992) 进行繁殖，以得到具有乳腺肿瘤和ALINK修饰的双阳性幼仔。将具有故障安全修饰的乳腺肿瘤分离，切成1mm3的块，并移植到野生型B6N雌性动物的第4 根乳腺中。每隔一天以50mg/kg的剂量向腹膜腔中注射GCV/PBS处理，持续不同的处理时间。通过卡尺测量乳腺肿瘤大小，并用公式V＝长*宽*高*π/6进行计算。
神经元祖细胞与神经元杀伤试验
使Cdk1+/+，+/alink人类CA1 ES细胞分化成神经上皮祖细胞(NEP)。随后在分化成神经元的条件下培养NEP，从而产生非分裂神经元和分裂NEP的混合培养物，将其通过DAPI、Ki67和Sox2的免疫染色来表征。每隔一天向混合培养物提供GCV(10uM)持续20天。然后，将GCV从培养物中撤回4 天，之后将细胞用4％PFA固定。将固定的细胞针对增殖标记Ki67(用以检查所有剩余细胞是否已经退出细胞周期)和成熟的中子标记β-微管蛋白III进行免疫染色。
结果
小鼠Cdk1基因组座位示于图2A 中。产生了靶向鼠Cdk1的两个载体 (图2B和2D)，每个载体被配置成通过用F2A(Szymczak等人，2004)序列替换最后一个外显子的终止密码子，随后用T2A(Szymczak等人，2004)序列替换连接到mCherry报告基因的增强型HSV-TK(TK.007(Preuβ等人， 2010))基因来修饰Cdk1基因的3'UTR(图2A)。
参考图2B和小鼠靶载体I，通过piggyBac转座子将PGK-neo-pA选择标记(为靶向必需)插入TK.007开放阅读框中，中断TK表达。piggyBac转座子插入被设计成使得转座子去除恢复TK.007的正常ORF，导致功能性胸苷激酶的表达(图2C)。
参考图2D和小鼠靶载体II，neo盒的侧翼是loxP并插入在F2A与 TK.007之间。
靶载体I和II具有短(约800bp)同源臂，这对于CRISPR辅助同源重组靶向而言是足够的并使得PCR基因分型对于鉴定靶向事件而言容易且可靠。CRISPR促进了靶向耐药克隆中的40％PCR阳性克隆的高频率(图3D)。
通过piggyBac转座酶和Cre重组酶的瞬时表达分别除去piggyBac插入的和loxP侧翼的neo盒，产生分别包括示于图2C和2E中的等位基因的细胞系。参考图2E，剩余的loxP位点与TK同框并在TK的N-末端添加了13个氨基酸。TK功能测试(GCV杀伤)证明这种N-末端插入不干扰TK功能。
参考图4，辅以CRISPR-Cas9技术，纯合ALINK也可以在两种不同的人类ES细胞系CA1和H1中有效地产生(Adewumi等人，2007)。
参考图5A和5C，数据指示：i)TK.007插入Cdk1的3'UTR中不干扰Cdk1表达；ii)ALINK修饰的纯合小鼠C2ES细胞在ES细胞条件下适当地自我更新并在体内分化并形成复杂的畸胎瘤；iii)ALINK修饰的纯合人类CA1 ES细胞在ES细胞条件下适当地自我更新并在体内分化并形成复杂的畸胎瘤。
参考图6，数据指示：i)TK.007被正确地表达；未分化的ES细胞的 GCV处理消融纯合修饰的和杂合修饰的细胞(图6A)；并且ii)T2A连接的 mCherry在ES细胞中组成性地表达(图6B)。
参考图7A，数据指示在包括ALINK修饰的细胞移植物的宿主中，包括ALINK修饰的ES细胞的皮下畸胎瘤的GCV处理通过消融分裂细胞而使畸胎瘤生长停止。GCV处理不影响畸胎瘤的静止期细胞。受体的短暂(3周) GCV处理期足以使畸胎瘤休眠。参考图7B，在包括ALINK修饰的人类细胞移植物的NOD scid γ小鼠宿主中，两轮GCV处理(第一轮15天+第二轮40天) 使畸胎瘤休眠。
参考图7C，在包括ALINK修饰的MMTV-PyMT转化的乳腺上皮致瘤细胞移植物的B6N宿主中，GCV处理能够使乳腺肿瘤休眠。
参考图7D-7F，在非分裂神经元和分裂NEP(所有细胞衍生自 Cdk1+/+，+/alink人类CA1ES细胞)的混合培养物中，GCV杀死分裂的NEP，但不杀死非分裂神经元。
在一个实施例中，考虑到，一个或多个分裂细胞可以避开GCV介导的消融，如果在CDL-HSV-TK转录连接的HSV-TK组分中发生失活突变的话。为了解决细胞逃逸的可能，诸位发明人考虑了每次细胞分裂的一般突变率 (即，10-6)并确定在包括杂合的Cdk1-HSV-TK转录连接的细胞中产生1个突变细胞所需的细胞分裂的预期次数为16，并且在包括纯合的Cdk1-HSV-TK转录连接的细胞中产生1个突变细胞所需的细胞分裂的预期次数为30。这意味着如果将单个杂合的ALINK修饰的细胞扩增至216(即，65，000个细胞)并且将单个纯合的ALINK修饰的细胞扩增至230(即，10亿个细胞)，则每个杂合的和纯合的细胞群体将平均产生一个包括丢失的HSV-TK活性的突变细胞(图 8)。因此，诸位发明人已经确定纯合的ALINK修饰的细胞将非常安全地用于在基于细胞的疗法中使用。上文呈现了另一种计算细胞疗法的安全性的方法。
实例2：在Cdk1基因座中EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
在实例2中，描述了靶向Cdk1的EARC(dox桥)载体的构建及其控制小鼠ES细胞中的细胞分裂的用途。在这个实例中，Cdk1/CDK1是CDL，将其用诱导型基因表达系统靶向，在其中插入了dox桥并且强力霉素诱导CDL 的表达。
如上所述的，Cdk1/CDK1在所有具有有丝分裂活性的(即，分裂) 细胞中表达。在被修饰成在Cdk1基因座包括EARC(dox桥)插入的细胞中，细胞分裂仅在诱导物(强力霉素)的存在下才可能，该诱导物允许Cdk1的表达。因此，在不存在强力霉素的情况下，可以消除EARC修饰的具有有丝分裂活性的细胞的细胞分裂。
在实例2中，通过同源重组敲入技术实现了dox桥插入Cdk1基因的 5’UTR中。
方法
包括dox桥的EARC靶向载体的构建
使用含有添加在rTTA的5’的lox71位点的引物(rtta3xpaFrw1(SEQ ID NO：63)、rtta3xpaRev1(SEQ ID NO：64))通过PCRA从pPB-CAGG-rtta 质粒扩增含有rTTA编码序列(SEQ ID NO：41)、随后是3x SV40pA信号的片段。将这个片段亚克隆到pGemT质粒中，产生pGem-桥-step1。随后，将含有 TetO启动子(SEQ ID NO：42)(来源于pPB-TetO-IRES-mCherry)的SacII片段克隆到pGem-桥-step1的SacII位点中，产生pGem-桥-step2。通过将BamHI IRES-嘌呤霉素片段(SEQ ID NO：43)插入pGem-桥-step2的BamHI位点中来克隆桥的最终元件，产生pGem-桥-step3。通过从C57/B6基因组DNA经PCR 扩增900bp片段(SEQ IDNO：44)(引物cdk5FrwPst(SEQ ID NO：45)和 cdk5RevSpe(SEQ ID NO：46))并将其克隆到pGem-桥-step3的SbfI和SpeI中来克隆5’同源臂。类似地，使用引物dkex3_5’FSpe(SEQ IDNO：48)、 cdkex3_3lox(SEQ ID NO：49)通过PCR扩增3’同源臂(900bp)(SEQ ID NO： 47)并将其克隆到SphI和NcoI中，以产生称为pBridge(SEQ ID NO：148)的最终靶向载体。
CRISPR/Cas9质粒的构建
选择双切口酶策略以最小化脱靶突变的可能性。将指导RNA序列 (SEQ ID NO：50、51、52和53)克隆到pX335(获得自Addgene，根据建议的方案)中(Ran等人，2013)。
EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
小鼠ES细胞培养：所有基因操作在先前表征的C57BL/6N小鼠ES细胞系(C2)上进行(Gertsenstein等人，2010)。使小鼠ES细胞在补充有15％ ES细胞级FBS(Gibco)、0.1mM 2-mEARCaptophenol、2mM L-谷氨酰胺、1 mM丙酮酸钠、0.1mM非必需氨基酸和2，000单位/ml白血病抑制因子(LIF) 的基于高葡萄糖DMEM(英杰公司)的培养基中生长。将细胞在5％CO2、37℃下维持在丝裂霉素C处理的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)上。
靶向：根据制造商的说明书，使用8∶2的FuGENE：DNA比率(2 μg总DNA：针对每个pX330为250ng并且针对pBridge为1500ng)，使用 FuGENE HD(克隆技术公司(Clontech))将含有CRISPR/Cas9组分(pX335- cdk-ex3A(SEQ ID NO：151)和px335-cdk-ex3B(SEQ ID NO：152))的质粒和靶向质粒(pBridge；SEQ ID NO：148)共转染小鼠ES细胞。典型的转染在3x105个细胞上进行，将其在35mm板上铺板。转染后，将强力霉素添加到培养基中至终浓度为1μg/ml。转染后2天，将细胞在100mm板上铺板并用1μg/ml 的嘌呤霉素进行选择。在选择开始后8-10天挑选嘌呤霉素抗性集落并将其维持在96孔板中直到PCR筛选。
基因分型：根据(Nagy等人，2003)，在96孔板中直接从ES细胞中提取DNA。使用跨越5’和3’同源臂的引物(引物rttaRev(SEQ ID NO：54)、 ex3_5scr(SEQ ID NO：55)针对5’臂，引物CMVforw(SEQ ID NO：56)、ex3_3scr(SEQ ID NO：57)针对3’臂)，通过PCR筛选通过pBridge的同源重组在Cdk1基因的5’中正确插入的阳性克隆。
靶细胞生长：将F3桥靶向的细胞用胰蛋白酶处理并以每孔5x104个细胞的密度在凝胶化的24孔板上铺板。从铺板后一天开始，通过以下方式进行细胞计数：针对每个条件用胰蛋白酶处理3个孔并使用Countess自动细胞计数器(生命技术公司)对活细胞计数。铺板后2天将强力霉素去除或减至0.05 ng/ml，并且在不同条件下每天对活细胞计数长达18天。
Cre切除：将F3桥细胞(在Dox+培养基中生长)用胰蛋白酶处理并用2μg表达Cre的质粒(pCAGG-NLS-Cre)转染。根据制造商的方案，使用 JetPrime(高级聚合公司)进行转染。转染后，除去强力霉素，并且将集落用胰蛋白酶处理并扩增为池(pool)。
定量PCR：根据制造商的方案，使用GeneElute总RNA小量制备试剂盒(西格玛公司)从用1μg/ml和0μg/ml的Dox处理2天的细胞中提取总 RNA。根据制造商的方案，使用QuantiTect逆转录试剂盒(凯杰公司)通过逆转录1μg的RNA产生cDNA。使用SensiFast-SYBRqPCR混合物(生物在线公司(Bioline))在BioRad CFX热循环仪中建立实时qPCR。使用的引物是： qpcrcdk1_F(SEQ ID NO：65)、qpcrcdk1_R(SEQ ID NO：66)以及actBf(SEQ ID NO：67)、actBr(SEQ ID NO：68)。用ΔΔCT方法分析结果并相对于β-肌动蛋白归一化。
结果
参考图9，图9A中描绘的dox桥靶载体用于产生三个靶向的C2小鼠 ES细胞系(图9B)。发现这些细胞系中有一个是包括通过同源重组插入Cdk1 的两个等位基因的5'UTR中的dox桥的纯合靶向的细胞系(图9B中的3F)。
正如预期的，这个ES细胞系仅在强力霉素的存在下生长。在强力霉素的存在下，产生的Cdk1启动子活性rtTA与TRE结合并起始Cdk1的转录。类似于3’修饰，可以将dox桥插入Cdk1的两个等位基因的5'UTR中，以确保 CDL表达只能通过EARC进行。替代方案是在CDL的所有剩余的非EARC修饰的等位基因中产生无效突变。
强力霉素的撤回导致在5天内完全消除具有有丝分裂活性的ES细胞 (图10)。与用于衍生和维持doc桥接的细胞系的浓度相比，将强力霉素浓度降低20倍(50ng/ml)允许一些细胞/集落在5天时间内存活(图11)。
参考图12，可以通过Cre重组酶介导的两个lox71位点之间的区段切除来去除dox桥，这恢复等位基因的原始内源表达调节并拯救由缺乏强力霉素导致的细胞致死。这些数据指示，dox桥正如预测的那样在细胞中起作用。
参考图13，诸位发明人通过在存在和不存在强力霉素的情况下测量细胞生长而确定了强力霉素撤回如何影响dox桥ES细胞的消除。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，强力霉素撤回后 (第1天)，细胞仅生长两天并且然后细胞开始死亡，直到第9天没有活细胞存在。在最初细胞生长3天之后提供的低20倍的强力霉素浓度(50ng/ml)足以将板上的恒定数目的细胞保持至少五天(图13，浅蓝线)。当在第10天将正常浓度的强力霉素添回板中时，细胞再次像正常ES细胞一样地开始生长。
考虑到，当在缺乏强力霉素的培养基中生长时，分裂细胞可以避开 Cdk1的EARC(dox桥)修饰。为了解决细胞逃逸的可能，使EARC(dox桥) 修饰的小鼠ES细胞在10块板上在含有强力霉素的培养基中生长到100,000,000 个细胞/板。然后将300个GFP阳性野生型ES细胞(岗哨)混合到修饰的ES 细胞的10块板中的每块中，并且将强力霉素从培养基中撤回。仅回收了GFP 阳性集落(图14)，表明在培养物中的100,000,000个细胞没有逃逸的dox桥接的ES细胞。因此，诸位发明人已经确定，EARC(dox桥)修饰的ES细胞将为某些细胞治疗应用的ALINK修饰增加额外水平的安全性，因为dox桥的丢失不可能通过突变发生并且由于CDL表达的阻断，细胞分裂在不存在诱导物(强力霉素)的情况下是不可能的。
参考图15，检测了高强力霉素浓度(10μg/ml)对dox桥接的ES细胞生长的影响。在高浓度强力霉素的存在下，dox桥接的ES细胞的生长率降到与在低浓度强力霉素下生长的细胞的速率类似的速率。这些数据表明对野生型细胞样增殖而言存在可以允许最适Cdk1表达的强力霉素浓度范围。
实例3：在CDK1基因座中EARC-ALINK修饰的细胞(小鼠和人类)的产生
在实例3中，描述了靶向CDK11的EARC(dox桥)载体的构建及其控制小鼠和人类ALINK修饰的ES细胞中的细胞分裂的用途。在这个实例中，Cdk1/CDK1是CDL，dox桥是EARC，并且HSV-TK是ALINK。CDL Cdk1以纯合形式用EARC和ALINK两种系统修饰，其中需要强力霉素诱导 CDL的表达，并且其中强力霉素和GCV一起提供了杀死修饰的增殖细胞的方式。
在实例3中，通过同源重组敲入技术实现了dox桥插入CDK1基因的 5'UTR中。
方法
小鼠EARC靶向载体、用于小鼠靶向的CRISPR/Cas9质粒的构建与实例2相同。靶向和基因分型方法也与实例2中所述的相同，除了代替C2 WT 细胞，使用实例1(图3A-3G)中产生的Cdk1(TK/TK)细胞进行转染。
针对人类CDK1包括dox桥的EARC靶向载体的构建
通过从CA1基因组DNA经PCR扩增981bp片段(引物hcdk5’F (SEQ ID NO：70)和hcdk5’R(SEQ ID NO：71))并将其克隆到pGem-桥- step3的SbfI中来克隆5’同源臂(SEQ IDNO：69)。类似地，使用引物hcdk3’F (SEQ ID NO：73)和hcdk3’R(SEQ ID NO：74)通过PCR扩增3’同源臂(943 bp；SEQ ID NO：72)并将其克隆到SphI和NcoI中，以产生称为pBridge-hCdk1 (SEQ ID NO：75)的最终靶向载体。
用于人类靶向的CRISPR/Cas9质粒的构建
将指导RNA(hCdk1A_up(SEQ ID NO：76)、hCdk1A_low(SEQ ID NO：77)、hCdk1B_up(SEQ ID NO：78)、hCdk1B_low(SEQ ID NO： 79))克隆到pX335(SEQ ID NO：149)和pX330(SEQ ID NO：150)中，以产生pX335-1A(SEQ ID NO：80)、pX335-1B(SEQ ID NO：81)和pX330-1B (SEQ ID NO：82)。
EARC修饰的人类ES细胞的产生
靶向：通过Neon方案14用8ug DNA(靶载体：pX330-hCdkTK-A＝ 6ug：2ug)转染2x106个CA1 Cdk1(TK/TK)(即，图4A-4F中描述的细胞产物)hES细胞。转染后，将细胞在四个10cm板上铺板。转染后，将强力霉素添加到培养基中至终浓度为1μg/ml。转染后2天，用0.75μg/ml的嘌呤霉素进行选择。将嘌呤霉素抗性集落挑选到96孔板中，重复用于进一步生长和用引物 (hCdk1Br-5HAgen_F1(SEQ ID NO：83)、rtTA_rev_1(SEQ ID NO：84)、 mCMV_F(SEQID NO：85)、hCdk1Br-3HAgen_R1(SEQ ID NO：86))进行基因分型。
结果
参考图16A，使用小鼠dox桥接的靶载体pBridge靶向实例1中产生的小鼠细胞产物Cdk1(TK/TK)，产生小鼠Cdk1earc/earc，alink/alink细胞。通过单次转染产生9个Cdk1earc /earc，alink/alink克隆(图16B)。
参考图5B，数据指示EARC和ALINK修饰的纯合小鼠C2ES Cdk1 earc/earc，alink/alink细胞在ES细胞条件下适当地自我更新，在体内分化，并形成复杂的畸胎瘤。
参考图17A，使用人类dox桥接的靶载体pBridge-hCdk1靶向实例1 中产生的人类CA1细胞产物Cdk1(TK/TK)，产生人类Cdk1earc/earc，alink/alink细胞。通过单次转染至少产生Cdklearc/earc，alink/alinkCA1克隆(图17B)。
实例4：在Top2a基因座中EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
在实例4中，描述了靶向Top2a的EARC(dox桥)载体的构建及其控制小鼠ES细胞中的细胞分裂的用途。在这个实例中，Top2a/TOP2A是 CDL，将其用诱导型基因表达系统靶向，在其中插入了dox桥并且强力霉素诱导CDL的表达。
如上所述的，Top2a/TOP2A在所有具有有丝分裂活性的(即，分裂)细胞中表达。在被修饰成在Top2a基因座包括EARC(dox桥)插入的细胞中，细胞分裂仅在诱导物(强力霉素)的存在下才可能，该诱导物允许Top2a 的表达。因此，在不存在强力霉素的情况下，可以消除EARC修饰的具有有丝分裂活性的细胞的细胞分裂。
在实例4中，通过同源重组敲入技术实现了dox桥插入Top2a基因的 5’UTR中。
方法
针对Top2a包括dox桥的EARC靶向载体的构建
通过从C57/B6基因组DNA经PCR扩增870bp片段(引物Top5F (SEQ ID NO：88)和Top5R(SEQ ID NO：89))并将其克隆到pGem-桥-step3 的SbfI和SpeI中来克隆5’同源臂(SEQ ID NO：87)。类似地，使用引物 Top3F(SEQ ID NO：91)、Top3R(SEQ ID NO：92)通过PCR扩增3’同源臂 (818bp；SEQ ID NO：90)并将其克隆到SphI和NcoI中，以产生称为 pBridge-Top2a(SEQ ID NO：93)的最终靶向载体。
CRISPR/Cas9质粒的构建
选择双切口酶策略以最小化脱靶突变的可能性。根据建议的方案 (Ran等人，2013)，使用寡核苷酸TOP2A1BF(SEQ ID NO：94)、 TOP2A1BR(SEQ ID NO：95)、TOP2A1AF(SEQID NO：96)、TOP2A1AR (SEQ ID NO：97)将指导RNA序列克隆到pX335(Addgene)中，产生CRISPR载体pX335-Top2aA(SEQ ID NO：98)和px335-Top2aB(SEQ ID NO： 99)。
EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
小鼠ES细胞培养：所有基因操作在先前表征的C57/B6小鼠ES细胞系(C2)上进行(Gertsenstein等人，2010)。使小鼠ES细胞在补充有15％ES 细胞级FBS(Gibco)、0.1mM 2-mEARCaptophenol、2mM L-谷氨酰胺、1mM 丙酮酸钠、0.1mM非必需氨基酸和2，000单位/ml白血病抑制因子(LIF)的基于高葡萄糖DMEM(英杰公司)的培养基中生长。将细胞在5％CO2、37℃下维持在丝裂霉素C处理的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)上。
靶向：根据制造商的说明书，使用8∶2的FuGENE：DNA比率(2 μg总DNA：针对每个pX335为250ng并且针对pBridge-Top2a为1500ng)，使用FuGENE HD(克隆技术公司)将含有CRISPR/Cas9组分(pX335-Top2aA (SEQ ID NO：98)和px335-Top2aB(SEQ ID NO：99))的质粒和靶向质粒 (pBridge-Top2a(SEQ ID NO：93))共转染小鼠ES细胞。典型的转染在3x 105个细胞上进行，将其在35mm板上铺板。转染后，将强力霉素添加到培养基中至终浓度为1μg/ml。转染后2天，将细胞在100mm板上铺板并用1μg/ml 的嘌呤霉素进行选择。在选择开始后8-10天挑选嘌呤霉素抗性集落并将其维持在96孔板中直到PCR筛选。
基因分型：根据(Nagy等人，2003)，在96孔板中直接从ES细胞中提取DNA。使用跨越5’和3’同源臂的引物(引物rttaRev(SEQ ID NO： 54)、top2a_5scrF(SEQ ID NO：55)针对5’臂，引物CMVforw(SEQ ID NO： 56)、top2a_3scrR(SEQ ID NO：57)针对3’臂)，通过PCR筛选通过pBridge- Top2a的同源重组在Top2a基因的5’中正确插入的阳性克隆。
靶细胞生长：将Top2a纯合靶向的细胞用胰蛋白酶处理并以每孔5x 104个细胞的密度在凝胶化的24孔板上铺板。从铺板后一天开始，使细胞暴露于不同Dox浓度(1μg/ml、0.5μg/ml、0.05μg/ml和0μg/ml)，通过每两小时拍一次照持续3-4天并测量汇合来在IncucyteZoom系统(埃森生物科学公司 (Essen Bioscience))中对板进行分析。
结果
参考图18，图18A中描绘的dox桥靶载体用于产生若干靶向的C2小鼠ES细胞系(图18B)。发现这些细胞系中有九个(包括通过同源重组插入 Top2a的两个等位基因的5'UTR中的dox桥)被纯合地靶向(图18B)。
正如预期的，这个ES细胞系仅在强力霉素的存在下生长。在强力霉素的存在下，由Top2a启动子产生的rtTA与TRE结合并起始Top2a编码序列的转录。可以将dox桥插入Top2a的两个等位基因的5'UTR中，以确保CDL表达只能通过EARC进行。替代方案是在CDL的所有剩余的非EARC修饰的等位基因中产生无效突变。
强力霉素的撤回导致在4天内完全消除具有有丝分裂活性的ES细胞 (图19A)。
参考图19B，诸位发明人通过测量4天细胞生长确定了不同浓度的强力霉素如何影响dox桥ES细胞的增殖。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，在强力霉素去除之后两天，EARC修饰的细胞的细胞生长被完全阻止。
实例5：在Cenpa基因座中EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
在实例5中，描述了靶向Cenpa的EARC(dox桥)载体的构建及其控制小鼠ES细胞中的细胞分裂的用途。在这个实例中，Cenpa/CENPA是 CDL，将其用诱导型基因表达系统靶向，在其中插入了dox桥并且强力霉素诱导CDL的表达。
如上所述的，Cenpa/CENPA在所有具有有丝分裂活性的(即，分裂)细胞中表达。在被修饰成在Cenpa基因座包括EARC(dox桥)插入的细胞中，细胞分裂仅在诱导物(强力霉素)的存在下才可能，该诱导物允许Cenpa 的表达。因此，在不存在强力霉素的情况下，可以消除EARC修饰的具有有丝分裂活性的细胞的细胞分裂。
在实例5中，通过同源重组敲入技术实现了dox桥插入Cenpa基因的 5'UTR中。
方法
包括dox桥的EARC靶向载体的构建
通过从C57/B6基因组DNA经PCR扩增874bp片段(引物Cenpa5F (SEQ ID NO：101)和Cenpa5R(SEQ ID NO：102))并将其克隆到pGem-桥- step3的SbfI和SpeI中来克隆5’同源臂(SEQ ID NO：100)。类似地，使用引物Cenpa3F(SEQ ID NO：104)、Cenpa3R(SEQ ID NO：105)通过PCR扩增 3’同源臂(825bp；SEQ ID NO：103)并将其克隆到SphI和NcoI中，以产生称为pBridge-Cenpa(SEQ ID NO：106)的最终靶向载体。
CRISPR/Cas9质粒的构建
选择双切口酶策略以最小化脱靶突变的可能性。根据建议的方案 (Ran等人，2013)，使用寡核苷酸CenpaAF(SEQ ID NO：107)、CenpaAR (SEQ ID NO：108)、CenpaBF(SEQID NO：109)、CenpaBR(SEQ ID NO： 110)将指导RNA序列克隆到pX335(Addgene)中，产生CRISPR载体 pX335-CenpaA(SEQ ID NO：111)和px335-CenpaB(SEQ ID NO：112)。
EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
小鼠ES细胞培养：如实例4中的。
靶向：如实例4中的，使用FuGENE HD(克隆技术公司)将含有CRISPR/Cas9组分(pX335-CenpaA；SEQ ID NO：111和px335-CenpaB；SEQ ID NO：112)的质粒和靶向质粒(pBridge-Cenpa；SEQ ID NO：106)共转染小鼠ES细胞。
基因分型：如实例4中的提取DNA。使用跨越5’和3’同源臂的引物 (引物rttaRev(SEQ ID NO：54)、Cenpa_5scr(SEQ ID NO：113)针对5’臂，引物CMVforw(SEQ ID NO：114)、Cenpa_3scr(SEQ ID NO：115)针对3’臂)，通过PCR筛选通过pBridge-Cenpa的同源重组在Cenpa基因的5’中正确插入的阳性克隆。
靶细胞生长：将Cenpa纯合靶向的细胞用胰蛋白酶处理并以每孔5x 104个细胞的密度在凝胶化的24孔板上铺板。从铺板后一天开始，使细胞暴露于不同Dox浓度(1μg/ml、0.5μg/ml、0.05μg/ml和0μg/ml)，通过每两小时拍一次照持续3-4天并测量汇合来在IncucyteZoom系统(埃森生物科学公司) 中对板进行分析。
定量PCR：根据制造商的方案，使用GeneElute总RNA小量制备试剂盒(西格玛公司)从用1μg/ml和0μg/ml的Dox处理2天的细胞中提取总 RNA。根据制造商的方案，使用QuantiTect逆转录试剂盒(凯杰公司)通过逆转录1μg的RNA产生cDNA。使用SensiFast-SYBRqPCR混合物(生物在线公司)在BioRad CFX热循环仪中建立实时qPCR。使用的引物是：qpcrcenpa_F (SEQ ID NO：116)、qpcrcenpa_R(SEQ ID NO：117)以及actBf(SEQ ID NO：67)、actBr(SEQ ID NO：68)。用ΔΔCT方法分析结果并相对于β-肌动蛋白归一化。
结果
参考图20，图20A中描绘的dox桥靶载体用于产生若干靶向的C2小鼠ES细胞系(图20B)。发现这些细胞中有六个在5’和3’具有正确插入，并且发现至少一个克隆(Cenpa#4)(包括通过同源重组插入Cenpa的两个等位基因的5'UTR中的dox桥)具有纯合靶向(图20B)。
正如预期的，这个ES细胞系仅在强力霉素的存在下生长。在强力霉素的存在下，由Cenpa启动子产生的rtTA与TRE结合并起始Cenpa编码序列的转录。可以将dox桥插入Cenpa的两个等位基因的5'UTR中，以确保CDL 表达只能通过EARC进行。替代方案是在CDL的所有剩余的非EARC修饰的等位基因中产生无效突变。
强力霉素的撤回导致在4天内完全消除具有有丝分裂活性的ES细胞 (图21A)。
参考图21B，诸位发明人通过qPCR确定了在具有Dox情况下和在 Dox去除2天之后Cenpa-EARC细胞中的Cenpa基因表达水平并且将它与野生型小鼠ES细胞(C2)中的表达水平进行比较。正如预期的，Cenpa表达水平在持续2天没有Dox情况下在Cenpa-EARC细胞中大大降低。
参考图22，诸位发明人通过测量4天细胞生长确定了不同浓度的强力霉素如何影响dox桥ES细胞的增殖。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，在强力霉素去除之后80小时，细胞生长被完全阻止。
实例6：在Birc5基因座中EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
在实例6中，描述了靶向Birc5的EARC(dox桥)载体的构建及其控制小鼠ES细胞中的细胞分裂的用途。在这个实例中，Birc5/BIRC5是CDL，将其用诱导型基因表达系统靶向，在其中插入了dox桥并且强力霉素诱导CDL 的表达。
如上所述的，Birc5/BIRC5在所有具有有丝分裂活性的(即，分裂) 细胞中表达。在被修饰成在Birc5基因座包括EARC(dox桥)插入的细胞中，细胞分裂仅在诱导物(强力霉素)的存在下才可能，该诱导物允许Birc5的表达。因此，在不存在强力霉素的情况下，可以消除EARC修饰的具有有丝分裂活性的细胞的细胞分裂。
在实例6中，通过同源重组敲入技术实现了dox桥插入Birc5基因的 5'UTR中。
方法
包括dox桥的EARC靶向载体的构建
通过从C57/B6基因组DNA经PCR扩增775bp片段(引物Birc3F (SEQ ID NO：119)、Birc3R(SEQ ID NO：120))并将其克隆到pGem-桥- step3的SbfI和NcoI中来克隆3’同源臂(SEQ ID NO：118)。类似地，使用引物Birc5F(SEQ ID NO：122)和Birc5R(SEQ ID NO：123)通过PCR扩增5’同源臂(617bp；SEQ ID NO：121)并将其克隆到PstI和SpeI中，以产生称为pBridge-Birc5(SEQ ID NO：124)的最终靶向载体。
CRISPR/Cas9质粒的构建
选择双切口酶策略以最小化脱靶突变的可能性。根据建议的方案 (Ran等人，2013)，使用寡核苷酸Birc5AF(SEQ ID NO：125)、Birc5AR (SEQ ID NO：126)、Birc5BF(SEQID NO：127)、Birc5BR(SEQ ID NO： 128)将指导RNA序列克隆到pX335(Addgene)中，产生CRISPR载体 pX335-Birc5A(SEQ ID NO：129)和px335-Birc5B(SEQ ID NO：130)。
EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
小鼠ES细胞培养：如实例4中的。
靶向：如实例4中的，使用FuGENE HD(克隆技术公司)将含有 CRISPR/Cas9组分(pX335-Birc5A和px335-Birc5B)的质粒和靶向质粒 (pBridge-Birc5)共转染小鼠ES细胞。
基因分型：如实例4中的提取DNA。使用跨越5’同源臂的引物(引物rttaRev(SEQ IDNO：54)、Birc_5scrF(SEQ ID NO：131))，通过PCR筛选通过pBridge-Birc5的同源重组在Birc5基因的5’中正确插入的阳性克隆。
靶细胞生长：将Birc5纯合靶向的细胞用胰蛋白酶处理并以每孔5x 104个细胞的密度在凝胶化的24孔板上铺板。从铺板后一天开始，使细胞暴露于不同Dox浓度(1μg/ml、0.5μg/ml、0.05μg/ml和0μg/ml)，通过每两小时拍一次照持续3-4天并测量汇合来在IncucyteZoom系统(埃森生物科学公司) 中对板进行分析。
定量PCR：根据制造商的方案，使用GeneElute总RNA小量制备试剂盒(西格玛公司)从用1μg/ml和0μg/ml的Dox处理2天的细胞中提取总 RNA。根据制造商的方案，使用QuantiTect逆转录试剂盒(凯杰公司)通过逆转录1μg的RNA产生cDNA。使用SensiFast-SYBRqPCR混合物(生物在线公司)在BioRad CFX热循环仪中建立实时qPCR。使用的引物是：qpcrbirc_F (SEQ ID NO：132)、qpcrbirc_R(SEQ ID NO：133)以及actBf(SEQ ID NO： 67)、actBr(SEQ ID NO：68)。用ΔΔCT方法分析结果并相对于β-肌动蛋白归一化。
结果
参考图23，图23A中描绘的dox桥靶载体用于产生靶向的C2小鼠ES细胞系(图23B)。发现五个克隆(包括通过重组插入Birc5的两个等位基因的5’UTR中的dox桥)被正确地靶向(图23B)。这些克隆中有一个是 Birc#3，发现其在不存在Dox情况下停止生长或死亡。
正如预期的，这个ES细胞系仅在强力霉素的存在下生长。在强力霉素的存在下，由Birc5启动子产生的rtTA与TRE结合并起始Birc5编码序列的转录。可以将dox桥插入Birc5的两个等位基因的5'UTR中，以确保CDL表达只能通过EARC进行。替代方案是在CDL的所有剩余的非EARC修饰的等位基因中产生无效突变。
强力霉素的撤回导致在4天内完全消除具有有丝分裂活性的ES细胞 (图24A)。
参考图24B，诸位发明人通过qPCR确定了在具有Dox情况下和在 Dox去除2天之后Birc5-EARC细胞中的Birc5基因表达水平并且将它与野生型小鼠ES细胞(C2)中的表达水平进行比较。正如预期的，Birc5表达水平在持续2天没有Dox情况下在Birc5-EARC细胞中大大降低。
参考图25，诸位发明人通过测量4天细胞生长确定了不同浓度的强力霉素如何影响dox桥ES细胞的增殖。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，在强力霉素去除之后50小时，细胞生长被完全阻止。有趣地是，似乎与较高的浓度(1μg/ml)细胞，较低的Dox浓度(0.5 和0.05μg/ml)更好地促进细胞生长。
实例7：在Eef2基因座中EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
在实例7中，描述了靶向Eef2的EARC(dox桥)载体的构建及其控制小鼠ES细胞中的细胞分裂的用途。在这个实例中，Eef2/EEF2是CDL，将其用诱导型基因表达系统靶向，在其中插入了dox桥并且强力霉素诱导CDL的表达。
如上所述的，Eef2/EEF2在所有具有有丝分裂活性的(即，分裂)细胞中表达。在被修饰成在Eef2基因座包括EARC(dox桥)插入的细胞中，细胞分裂仅在诱导物(强力霉素)的存在下才可能，该诱导物允许Eef2的表达。因此，在不存在强力霉素的情况下，可以消除EARC修饰的具有有丝分裂活性的细胞的细胞分裂。
在实例7中，通过同源重组敲入技术实现了dox桥插入Eef2基因的 5'UTR中。
方法
包括dox桥的EARC靶向载体的构建
通过从C57/B6基因组DNA经PCR扩增817bp片段(SEQ ID NO： 134)(引物Eef2_5F(SEQ ID NO：135)和Eef2_5R(SEQ ID NO：136))并将其克隆到pGem-桥-step3的SbfI和SpeI中来克隆5’同源臂。类似地，使用引物Eef2_3F(SEQ ID NO：138)、Eef2_3R(SEQ ID NO：139)通过PCR扩增3’同源臂(826bp；SEQ ID NO：137)并将其克隆到SphI中，以产生称为pBridge-Eef2(SEQ ID NO：140)的最终靶向载体。
CRISPR/Cas9质粒的构建
选择双切口酶策略以最小化脱靶突变的可能性。根据建议的方案 (Ran等人，2013)，使用寡核苷酸Eef2aFWD(SEQ ID NO：141)、 Eef2aREV(SEQ ID NO：142)、Eef2bFWD(SEQ ID NO：143)、Eef2bREV (SEQ ID NO：144)将指导RNA序列克隆到pX335(Addgene)中，产生 CRISPR载体pX335-Eef2A(SEQ ID NO：145)和px335-Eef2B(SEQ ID NO： 146)。
EARC修饰的小鼠ES细胞的产生
小鼠ES细胞培养：如实例4中的。
靶向：如实例4中的，使用FuGENE HD(克隆技术公司)将含有 CRISPR/Cas9组分(pX335-Eef2A和px335-Eef2B)的质粒和靶向质粒 (pBridge-Eef2)共转染小鼠ES细胞。
基因分型：如实例4中的提取DNA。使用跨越5’同源臂的引物(引物rttaRev(SEQ IDNO：54)、Eef2_5scrF(SEQ ID NO：147))，通过PCR筛选通过pBridge-Eef2的同源重组在Eef2基因的5’中正确插入的阳性克隆。
靶细胞生长：将Eef2纯合靶向的细胞用胰蛋白酶处理并以每孔5x 104个细胞的密度在凝胶化的24孔板上铺板。从铺板后一天开始，使细胞暴露于不同Dox浓度(1μg/ml、0.5μg/ml、0.05μg/ml和0μg/ml)，通过每两小时拍一次照持续3-4天并测量汇合来在IncucyteZoom系统(埃森生物科学公司) 中对板进行分析。
结果
参考图26，图26A中描绘的dox桥靶载体用于产生若干靶向的C2小鼠ES细胞系(图26B)。发现这些细胞系中有九个被至少一个仅在Dox-培养基中生长的克隆正确地靶向(图26B)。
正如预期的，这个ES细胞系仅在强力霉素的存在下生长。在强力霉素的存在下，由Eef2启动子产生的rtTA与TRE结合并起始Eef2编码序列的转录。可以将dox桥插入Eef2的两个等位基因的5'UTR中，以确保CDL表达只能通过EARC进行。替代方案是在CDL的所有剩余的非EARC修饰的等位基因中产生无效突变。
强力霉素的撤回导致在4天内完全消除具有有丝分裂活性的ES细胞 (图27)。
参考图28，诸位发明人通过测量4天细胞生长确定了不同浓度的强力霉素如何影响dox桥ES细胞的增殖。ES细胞在强力霉素的存在下指数地生长，指示其正常生长。相比之下，在没有强力霉素情况下，细胞完全无法生长。
尽管已经参考某些具体实施例描述了本披露，但是对本领域技术人员来说，其各种修改将是显而易见的。本文提供的任何实例仅仅是出于说明本披露的目的而被包括，而不旨在以任何方式限制本披露。本文提供的任何附图仅用于说明本披露的各个方面的目的，而不旨在按比例绘制或以任何方式限制本披露。所附权利要求书的范围不应受上述说明书中所述的优选实施例的限制，而应当被给予与本说明书整体一致的最广泛的解释。本文所述的所有现有技术的公开内容通过引用以其整体并入本文。
表2：预测的CDL(ID是指EntrezGene标识号；CS得分是指Wang 等人，2015年中提供的CRISPR得分平均值；功能是指基因座的已知或预测功能，预测是基于GO术语，如在基因本体联盟(Gene Ontology Consortium)网站http：//geneontology.org/中所述的；功能类别是指基于GO术语预测的功能的4 类细胞功能；CDL(基础)是指诸位发明人用于预测基因是CDL的信息，预测是基于CS得分、可用基因敲除(KO)数据、基因功能和本文提供的实验数据)。
Figure BDA0001459497060000421
Figure BDA0001459497060000431
Figure BDA0001459497060000441
Figure BDA0001459497060000451
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Figure BDA0001459497060000471
Figure BDA0001459497060000481
Figure BDA0001459497060000491
Figure BDA0001459497060000501
Figure BDA0001459497060000511
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Figure BDA0001459497060000551
Figure BDA0001459497060000561
Figure BDA0001459497060000571
Figure BDA0001459497060000581
Figure BDA0001459497060000591
Figure BDA0001459497060000601
Figure BDA0001459497060000611
Figure BDA0001459497060000621
Figure BDA0001459497060000631
Figure BDA0001459497060000641
Figure BDA0001459497060000651
Figure BDA0001459497060000661
Figure BDA0001459497060000671
Figure BDA0001459497060000681
Figure BDA0001459497060000691
Figure BDA0001459497060000701
Figure BDA0001459497060000711
Figure BDA0001459497060000721
Figure BDA0001459497060000731
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序列表
<110> 西奈山医院（Mount Sinai Hospital）
Nagy, Andras
Monetti, Claudio
Liang, Qin
<120> 使用细胞分裂基因座控制细胞增殖的工具和方法
<130> 35941-2013
<150> US 62/130,258
<151> 2015-03-09
<150> US 62/130,270
<151> 2015-03-09
<160> 152
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 562
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 1
gtcgacggtt ctggcgtgaa acagactttg aattttgacc ttctcaagtt ggcgggagac 60
gtggagtcca acccagggcc catggccagc tacccctgtc accagcacgc cagcgccttc 120
gaccaggccg ccagaagcag gggccacagc aaccggcgga ccgccctgag acccaggcgg 180
cagcaggaag ccaccgaagt ccggctggaa cagaagatgc ccaccctgtt aaccctagaa 240
agatagtctg cgtaaaattg acgcatgcat tcttgaaata ttgctctctc tttctaaata 300
gcgcgaatcc gtcgctgtgc atttaggaca tctcagtcgc cgcttggagc tcccgtgagg 360
cgtgcttgtc aatgcggtaa gtgtcactga ttttgaacta taacgaccgc gtgagtcaaa 420
atgacgcatg attatctttt acgtgacttt taagatttaa ctcatacgat aattatattg 480
ttatttcatg ttctacttac gtgataactt attatatata tattttcttg ttatagatat 540
cgtggcggcc gcattaccgc gg 562
<210> 2
<211> 2031
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 2
gtcgacatta ccgcgggttt tgttacttta tagaagaaat tttgagtttt tgtttttttt 60
taataaataa ataaacataa ataaattgtt tgttgaattt attattagta tgtaagtgta 120
aatataataa aacttaatat ctattcaaat taataaataa acctcgatat acagaccgat 180
aaaacacatg cgtcaatttt acgcatgatt atctttaacg tacgtcacaa tatgattatc 240
tttctagggt taagggtgta catcgacggc ccccacggca tgggcaagac caccaccacc 300
cagctgctgg tggccctggg cagccgggac gacatcgtgt acgtgcccga gcccatgacc 360
tactggcagg tgctgggcgc cagcgagacc atcgccaaca tctacaccac acagcacagg 420
ctggaccagg gcgagatctc tgccggcgac gccgccgtgg tgatgaccag cgcccagatc 480
acaatgggca tgccctacgc cgtgaccgac gccgtgctgg cccctcacgt gggcggcgag 540
gccggctcta gccacgcccc tccccctgcc ctgaccctga tcttcgaccg gcaccccatc 600
gcccacctgc tgtgctaccc tgccgccaga tacctgatgg gcagcatgac cccccaggcc 660
gtgctggcct tcgtggccct gatccccccc accctgcccg gcaccaacat cgtgctggga 720
gccctgcccg aggaccggca catcgaccgg ctggccaagc ggcagagacc cggcgagcgg 780
ctggacctgg ccatgctggc cgccatccgg cgggtgtacg gcctgctggc caacaccgtg 840
agatacctgc agggcggagg gtcttggtgg gaggactggg gccagctgtc cggcaccgcc 900
gtgccacctc agggcgccga gccccagagc aatgccggcc ctcggcccca catcggcgac 960
accctgttta ccctgttcag agcccccgag ctgctggccc ccaacggcga cctgtacaac 1020
gtgttcgcct gggccctgga cgtgctggcc aagaggctgc ggcccatgca cgtgttcatc 1080
ctggactacg accagagccc tgccggctgc agggacgccc tgctgcagct gaccagcggc 1140
atggtgcaga cccacgtgac cacccccggc agcatcccca ccatctgcga cctggcccgg 1200
accttcgccc gggagatggg cgaggccaac ggctccggag agggcagagg aagtctgcta 1260
acatgcggtg acgtcgagga gaatcctggc ccactcgaga tggccacaac catggtgagc 1320
aagggcgagg aggataacat ggccatcatc aaggagttca tgcgcttcaa ggtgcacatg 1380
gagggctccg tgaacggcca cgagttcgag atcgagggcg agggcgaggg ccgcccctac 1440
gagggcaccc agaccgccaa gctgaaggtg accaagggtg gccccctgcc cttcgcctgg 1500
gacatcctgt cccctcagtt catgtacggc tccaaggcct acgtgaagca ccccgccgac 1560
atccccgact acttgaagct gtccttcccc gagggcttca agtgggagcg cgtgatgaac 1620
ttcgaggacg gcggcgtggt gaccgtgacc caggactcct ccctgcagga cggcgagttc 1680
atctacaagg tgaagctgcg cggcaccaac ttcccctccg acggccccgt aatgcagaag 1740
aagaccatgg gctgggaggc ctcctccgag cggatgtacc ccgaggacgg cgccctgaag 1800
ggcgagatca agcagaggct gaagctgaag gacggcggcc actacgacgc tgaggtcaag 1860
accacctaca aggccaagaa gcccgtgcag ctgcccggcg cctacaacgt caacatcaag 1920
ttggacatca cctcccacaa cgaggactac accatcgtgg aacagtacga acgcgccgag 1980
ggccgccact ccaccggcgg catggacgag ctgtacaagg ctagcaagct t 2031
<210> 3
<211> 1848
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 质粒DNA
<400> 3
gcggccgcat ccaggcggcc gagatccgaa gttcctatac tatttgaaga ataggaactt 60
cagatccccc gggctgcagg atctaccggg taggggaggc gcttttccca aggcagtctg 120
gagcatgcgc tttagcagcc ccgctgggca cttggcgcta cacaagtggc ctctggcctc 180
gcacacattc cacatccacc ggtaggcgcc aaccggctcc gttctttggt ggccccttcg 240
cgccaccttc tactcctccc ctagtcagga agttcccccc cgccccgcag ctcgcgtcgt 300
gcaggacgtg acaaatggaa gtagcacgtc tcactagtct cgtgcagatg gacagcaccg 360
ctgagcaatg gaagcgggta ggcctttggg gcagcggcca atagcagctt tgctccttcg 420
ctttctgggc tcagaggctg ggaaggggtg ggtccggggg cgggctcagg ggcgggctca 480
ggggcggggc gggcgcccga aggtcctccg gaggcccggc attctgcacg cttcaaaagc 540
gcacgtctgc cgcgctgttc tcctcttcct catctccggg cctttcgacc tgcagcaatt 600
aatcatcggc atagtatatc ggcatagtat aatacgacaa ggtgaggaac taaaccatgg 660
gatcggccat tgaacaagat ggattgcacg caggttctcc ggccgcttgg gtggagaggc 720
tattcggcta tgactgggca caacagacaa tcggctgctc tgatgccgcc gtgttccggc 780
tgtcagcgca ggggcgcccg gttctttttg tcaagaccga cctgtccggt gccctgaatg 840
aactgcagga cgaggcagcg cggctatcgt ggctggccac gacgggcgtt ccttgcgcag 900
ctgtgctcga cgttgtcact gaagcgggaa gggactggct gctattgggc gaagtgccgg 960
ggcaggatct cctgtcatct caccttgctc ctgccgagaa agtatccatc atggctgatg 1020
caatgcggcg gctgcatacg cttgatccgg ctacctgccc attcgaccac caagcgaaac 1080
atcgcatcga gcgagcacgt actcggatgg aagccggtct tgtcgatcag gatgatctgg 1140
acgaagagca tcaggggctc gcgccagccg aactgttcgc caggctcaag gcgcgcatgc 1200
ccgacggcga tgatctcgtc gtgacccatg gcgatgcctg cttgccgaat atcatggtgg 1260
aaaatggccg cttttctgga ttcatcgact gtggccggct gggtgtggcg gaccgctatc 1320
aggacatagc gttggctacc cgtgatattg ctgaagagct tggcggcgaa tgggctgacc 1380
gcttcctcgt gctttacggt atcgccgctc ccgattcgca gcgcatcgcc ttctatcgcc 1440
ttcttgacga gttcttctga tcgagaaatt gatgatctat taaacaataa agatgtccac 1500
atggaagttt ttcctgtcat actttgttaa gaagggtgag aacagagtac ctacattttg 1560
aatggaagga ttggagctac gggggtgggg gtggggtggg attagataaa tgcctgctct 1620
ttactgaagg ctctttacta ttgctttatg ataatgtttc atagttggat atcataattt 1680
aaacaagcaa aaccaaatta agggccagct cattcctccc actcatgatc tatagatccg 1740
gtcgacgaag ttcctatact atttgaagaa taggaacttc ggatctggcc ggcctaggga 1800
taacagggta atggatcccc cgggctgcag gaattcgata tcaagctt 1848
<210> 4
<211> 8003
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 4
ggtctacctt aagccaaggt agaaatactt ggttgaaaaa tgtttctgct gccaggcagt 60
ggcagcacac accagcactt ggggggacag aggcaggcag atctcttgag tttaaggcca 120
gcctagtcta tagagcaagt cctggaacac ccagggctac acagagaaac cttgtctcag 180
aaaaccaaac aaaaagttct gttctggtag tgttggctaa ctgctttttt attgccactt 240
cactcttgtt tgtgtggtct gtgaaaagga agacagaccc tttggcatct ttgtcagggg 300
agattgatgg cctgggggga cctccaggaa ggggcttatt gtagttttag gggttctcgt 360
ttctctgtgt tgaacttccg cagagctgtg cttcctcctg attggacctg ctgtgctcat 420
tcagatcaat taaaaggcag gttttgctgt gtgagggaga ttattgtgaa agatttagga 480
gccagcctac tctagctggg ggagggagca ctagggattg aaccccagtc tttggcccct 540
gttgcttggg tgtcctgtca ctgagctgtg cccttggccc tgtcatcagg ctttgtcagt 600
ggattcccat gtggttgtct gttttattat tttcctctgc aatggggctt gaaccatggg 660
ccacacacac acactcacac actctgctcc ttgttttgag aacgtctcac tgacttgccc 720
tggttggccc tgaggtcact ggcgtagata gactttggac ctgggactcc tacagcggcc 780
ttcccagtag taggtctaca gcaccagact aggttcctct ggtatttctg aaagggcatt 840
ggcttgtata atacaggaac attggcatct tgggaggtgt gagcctggag tctacagtgt 900
cggtcccctg tgtgtcattt ggattttgag gcagggtctc ctgtagccct gactggcctc 960
attctctggg tgctaagatt acacagatgt gtgccctgct ggggccctgg tcctgctcgt 1020
tttgcctgat agggaagcta gccacccact gagcagcctt ctcagtcctg tcttgtttat 1080
tcttttttat tttttcacag tttatgatat gactcgtctt taatggctgt aactgctgct 1140
gacctcattg cattgttcat tgaggtcatt cactattttg ataaataaac tgtagttcta 1200
aatcactaat catttgaatc ccctcctacc gctttggctt agatttcttt tcatttttct 1260
tttttttctt tttttttggt ttttttgaga cagggtttct ctgtgtagct ctggctgtcc 1320
tggaactcac tttgtagacc aggctggcct caaactctgc ctccagagtg ctggtattaa 1380
agttgtatgc cagccaggta tatgccaccc aggtatatgc cagccaggat atggctgctt 1440
tggtcctttg actttagaga tctgaaaagc aagaggtcta tggtacttac ccactaatga 1500
gcagaaatca gaaataaaat aggttcaact tagtaatttg catatagcta attgtctgaa 1560
gttcttggtg acacctgcac agcttcctaa aagacaaccg tgtgtggtct gtcctgtgcc 1620
aggtagtgac gctgtggtac cgatctccag aagtgttgct gggctcggct cgttactcca 1680
ctccggttga catctggagt atagggacca tatttgcaga actggccacc aagaagccgc 1740
ttttccacgg cgactcagag attgaccagc tcttcaggat cttcaggtaa ttgtgtttta 1800
tacctaagct gttaaaagcc tgtatggtta aaataataaa ggcaccgtgt atgtgatagg 1860
acttttgctt cctttcagag ctctgggcac tcctaacaac gaagtgtggc cagaagtcga 1920
gtccctgcag gactacaaga acacctttcc caagtggaag ccggggagcc tcgcatccca 1980
cgtcaagaac ctggacgaga acggcttgga tttgctctca gtaagtgagc tgttctttat 2040
ggttcgagcg tggtgccctt gggtgtcagt agtgacaggt aagggtgact ggatgtactc 2100
agtcctggac ttgtcagcac gaagacacag cagctgagtc ggatgcccgg taatcctgta 2160
gtgacagcga gctgcctttg aggtgtgaag tgcctggtgg tctgaggagc ctctggtgtt 2220
ggactttgtc atttacttct catccggtag gagaggctgg actcacacac cttcttgctt 2280
gagagtatgt tgatgagtta caatgactca ctcctctctg tttgctactg agccctcagt 2340
tcatcggttt acactgttga ctgcttagga tactgagctg ttcaggcttt tgacagcata 2400
actccattgc tcaggtctgg ccttgtttcc tcagaaaagc tagcaaagac taattaattc 2460
tgattttctt cagttgtctt ggtgcacaat attagcaatg caaagaacaa aattactgtt 2520
caggattaat aaaggtctcc tttaggaaat ttgctgtagg tagagcaggg tttaaaatct 2580
gagtttgtag aaggaatcaa gtagacgatt cagttggtct ttccgctccc ttgcaatcta 2640
taaacgatgc caccaaatgg ggctcagatt tgtccagacc cctacagctg tcacatagtt 2700
tgttacatat tggtattggc taacttagaa gccttcccgt agcctgggtc caatctgctg 2760
gtattatcta aagttattag ctctgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 2820
gtgtgtgtgt tgctgggggc tatggacaga aggcagagct ttcttgaggt ggtgtaggaa 2880
ggttggtcat tgactgttga ggcgcagccc tacttctcag tctttaaaca aaggacttca 2940
cttaacagac atcagttctg ggcaccaatt tcctctgttg agccaacacc ctgcaatagc 3000
taagcttgcc gtggccctgc tgcctgctga gcactgtggc tatcactgcc ctgtccccca 3060
ctccagcggc agactgctga gttagcaggg cctgtgtcta tcgcaggacc ccagaagcaa 3120
actgccccag ttggagacca ctggattatt gatgagactt ggcttcagtt tattttctcc 3180
cacattgatg gattcgggca agtttcttgc tgtccttgaa agacttggtg tcttaagcca 3240
aacagtgtgg cacatctttc tcatatgtct gtgcggactg acagacatat cctcaaggcc 3300
ttcatattta tttgtttgcc tttttaaaaa tttacttatt tattttacat atgcaaatac 3360
actgttgctg tcctcagaca cagtagaaga gggcatcgga tcccattaca gatggttgtg 3420
agccaccatg tggttgctgg gagttgaact caggacttct ggaagagtag tcatcgctct 3480
taattgctga gccatctctc cacctcctta atctattttc tctgaagata atatgcatga 3540
tcagatttaa gatctggagt atttaaatta gtttacaata attagtccat ctattataac 3600
tgtgtttata aaaatgctat ggggtttttc ctttgttggc ttgacgaagg ggttgtgtgg 3660
acactatcat gaaacactat aactgattgc tactttttca gttgtgaata acagatggac 3720
atttaatttc tagggtagat ataattagct agataatgtg aagatttatg ttttggtttt 3780
aagctgtctg ggtgcttatc ttataattta taacaggtta ccaaggtgtc tgtgtgtgat 3840
ttaagtatct tggagaggta aatagagggc aggcttctaa atttatttcc ctttttctct 3900
ctagaaaatg ctagtctatg atcctgccaa acgaatctct ggcaaaatgg ccctgaagca 3960
cccgtacttt gatgacttgg acaatcagat taagaagatg tagccctctg gatggatgtc 4020
cctgtctgct ggtcgtaggg gaagatcgtg ttgtttaccg ttggctctct tcctgtcttg 4080
tatagttttc tttgtttgta aactgtcatc tggacttttc ttaatttcct acgtataact 4140
taattaacat gtaaatatta ttccatatga atttaaatat aattctgtat atgtgcagat 4200
gtcactgtgg tggctgttaa ttactataac acaagtgtta attactacaa cataagactt 4260
gagtctccct agacttccca gcagccattc ctgcagctcg gagcacagtt gaaggagctg 4320
agctcaggcc tcgtgatgct ttcaagtgcc tccgtgttct ggatatatat gattcctggt 4380
cagtttcttg ccatttggaa actacaaccc acctacggac agtgtttttc tacttgtgct 4440
taagcagttg ggatgagaag gccaaagacc cgaggatgtc tagagtaatg acccccagat 4500
ggaagtgcac caaagctggc tgggtttcac agctagagat caggggctgt ccagagcagg 4560
acagcttaga acatttatga agactcccta tttttaggtt tgttgtaaag ctgttgtcta 4620
gttggattcc tgtgctctgc atggtcagag gtaggttaga ggatttgcct tggcttctaa 4680
atccaatttg aaaactgctt aaaatctcct gtcctctctt agcagtgtct aaaaatgtcc 4740
ttgtccaaat atttagctga gattcctcac tttggaaaag gagccgtatc gctgtgctgc 4800
ttagtgtaat tcttagaagc agcctgactt atctgctagc agtcaaaggg atgcctgaga 4860
cgactgctcc tcttagaact aaaggctggg atgcttaagt ttgtctactg tttggaggat 4920
ctcggtaaga ctgagcccct gttcctgtgg ccacctcagt ttaccagtac ctcagcctca 4980
gcctcctgca tttgctggag tcagggaagg tccccagccc tgagccctga cgctcctgat 5040
tgtagagact gtcagttgga ggtaaaacgt tcattgaagt agtcagcagc cacatgcatt 5100
tagggcactc cagtgtcaga gaccatcctg gaggtttcta accctgccgc tggcagtcta 5160
ctcccaagac agatcagtta gagtggtcag caaacaccaa ctgctgcaga aacctgtgtt 5220
ggtgtggttc cctgctgctg ctgggaactg ggcccaagac tagagagctt ggggctgcgg 5280
ttgatcatgg gttctgttcc tgcattacac cttgaaatcc aagccttcta atatctccct 5340
tcggatcata agttgtgaat ttggtcctcc gcccccgcca ggttttctat acttgggttt 5400
gtcttgctga cattttcaag agtcctgact aagacggtga ttagtgtgac atgacttgag 5460
aactaccgat ttgaagcaca cttgaagtta acaaattctc tcatgattat acttttaact 5520
ttttataaga ttgcttgagc tcacccagat ctctgttggg aagtaactgg gtaacaaaag 5580
ccgttgcact ggtttgacag ctaacaactg ttggtacttt gtattcagaa ggaatgaggt 5640
agcgattgaa tggctggggt gttgtttcca cagtttatac actaaaaatt tgggtagcca 5700
ggaggtagtg gcgcgcaatc tttaatctca gcagaggcag tcctatctct tgagttggag 5760
gccagcctgc ctgagttcca gaccagccag ggctacagga agaagtctta aaaaaatttt 5820
ttttccctgt ggatgtaaac ccatgagaat gactgctgta tctatcactt tctgtataat 5880
agaggtttct tccgccgcag cgctccattg gtctcagccc ctcatgttgg gggcgggaag 5940
gaggggcaag cgtccccaag cacaggaagg cctgctgaag agttggcggc tttgagggtt 6000
caaatcctgc ttgggtctga ggagtccccc aaacgatctt ggactgtaaa aacctgccag 6060
gaacaagcgc taagggatgg ttctcaacct gtgggtcgcg accccctggg gagttggaca 6120
gccctttcct gaggatcaga acaaacatcc tgcatatcag atattaacgt ggcatttcat 6180
aactgcaaac ttacagttag gaagtagcag tgacaaagaa ttttatgggt ggggtggggt 6240
gggggctcac caccatatta aagggttaca gcattaggag ggttgacaac agaaccatcg 6300
cactgaggga aagtgagtta gcacgaagag atgagcattt cccagaacac agaataagac 6360
acgtttaacc aacatcagtc tgtaacccca gcggactgtg acaagctctc acccatgccg 6420
tggagctcag aactagcatt gcacgctttt accccatctt tggttgcctc actccctttg 6480
agtagtaagt ccctcttcaa agtaatagcc tctaaacagc ctgctgcgca tgctctagtc 6540
ctttgctttc ctccacgggt aggccacagg cttaagcagc agttggaaat ggaacttggg 6600
ctttctggct cctggtttag aaaactcttg aaatggacaa gatttagtcc taggcaagtt 6660
ctgtgtagtc agcaatggaa gcaaaggggg gtggggcaaa cattccagtc aggtggaatc 6720
tgagcccttg agagtgtgag gcaggaggat cactaggcag gagttctcaa ccagcctaga 6780
cgacagcttg gaacccatcg cactccacaa tgaggacccc tcagcttctg aagagaggag 6840
agctgctagc tctgagaagg gtgtataaaa tgggcttttg gttcccagac atcagacttg 6900
aagaggcaac cgagtaagcc agctatagac taagtaagat tgtcgtacct agcctactcc 6960
ttgggagctc attcttcaga gtatgttgat ggatgaccta acgccatctc agatgctgga 7020
gcattttgct ggaaaggctc tcagcactag cgaggctgcc tcaatgtaat cctgcctcag 7080
cctgagaact gattatgagt taccgtttgg tactttatgt atttttctct cttcctagta 7140
accaaggaca aacctgcttc cttccagcca cgtggcagac actagctgta ctaaagtatt 7200
attacacacc ggtcccctgc tgccagaaca aagaactcag cctcgagaaa tttctcctat 7260
tatatttggg atccagcatg tcccaagaca gggacgactc aataatttaa tgtgcctaat 7320
ggcacggaat aaaaggatta ttcacaaaca gaaaaccgga cttaagcaga tgtttatttg 7380
aacacaaata ccataaccct ccttctcatg atgttcccaa ttacacgttg caacattttc 7440
acgaagaagc tctttctaaa acggccttct agggagcgaa taaacaggac tatatttggc 7500
taacagctgc ttctgaaaac tgagatgtca gcaaagcaag ctgttgttta aagaaaacta 7560
attacccagc taccttgggc ttggatgggg gtaaataacg ccctcccgtt tcttggcagt 7620
gatttgtctg ggattttaat actgttaaga ttttatttct cttcctccac ttctcctttg 7680
gatcaaatgg tttttaaagg attccttgtg ttcctgctgc caatggcgag tcctttgcgt 7740
ttgccgcccc tgcttcgtca ccaactgcta ttttgtttag tgcaaagcag tgtgtttaag 7800
gacacactaa actttagatg acccagtgac acagtgatcc gtatttgcaa gcgtctggtt 7860
atgcagatgt cattgtgttg tttatcagca atgtcagcaa tgtctttttt tttttttttt 7920
tatgcacagg ctttgaaact tattttggaa attcattcat tttgagggga ggcagtgagc 7980
tgggagttat acaatctctc ttt 8003
<210> 5
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 5
ccctgaagca cccgtacttt gatgacttgg acaatcagat taagaagatg 50
<210> 6
<211> 50
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 6
tagccctctg gatggatgtc cctgtctgct ggtcgtaggg gaagatcgtg 50
<210> 7
<211> 755
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 7
tgtggcacat ctttctcata tgtctgtgcg gactgacaga catatcctca aggccttcat 60
atttatttgt ttgccttttt aaaaatttac ttatttattt tacatatgca aatacactgt 120
tgctgtcctc agacacagta gaagagggca tcggatccca ttacagatgg ttgtgagcca 180
ccatgtggtt gctgggagtt gaactcagga cttctggaag agtagtcatc gctcttaatt 240
gctgagccat ctctccacct ccttaatcta ttttctctga agataatatg catgatcaga 300
tttaagatct ggagtattta aattagttta caataattag tccatctatt ataactgtgt 360
ttataaaaat gctatggggt ttttcctttg ttggcttgac gaaggggttg tgtggacact 420
atcatgaaac actataactg attgctactt tttcagttgt gaataacaga tggacattta 480
atttctaggg tagatataat tagctagata atgtgaagat ttatgttttg gttttaagct 540
gtctgggtgc ttatcttata atttataaca ggttaccaag gtgtctgtgt gtgatttaag 600
tatcttggag aggtaaatag agggcaggct tctaaattta tttccctttt tctctctaga 660
aaatgctagt ctatgatcct gccaaacgaa tctctggcaa aatggccctg aagcacccgt 720
actttgatga cttggacaat cagattaaga agatg 755
<210> 8
<211> 842
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 8
ccctctggat ggatgtccct gtctgctggt cgtaggggaa gatcgtgttg tttaccgttg 60
gctctcttcc tgtcttgtat agttttcttt gtttgtaaac tgtcatctgg acttttctta 120
atttcctacg tataacttaa ttaacatgta aatattattc catatgaatt taaatataat 180
tctgtatatg tgcagatgtc actgtggtgg ctgttaatta ctataacaca agtgttaatt 240
actacaacat aagacttgag tctccctaga cttcccagca gccattcctg cagctcggag 300
cacagttgaa ggagctgagc tcaggcctcg tgatgctttc aagtgcctcc gtgttctgga 360
tatatatgat tcctggtcag tttcttgcca tttggaaact acaacccacc tacggacagt 420
gtttttctac ttgtgcttaa gcagttggga tgagaaggcc aaagacccga ggatgtctag 480
agtaatgacc cccagatgga agtgcaccaa agctggctgg gtttcacagc tagagatcag 540
gggctgtcca gagcaggaca gcttagaaca tttatgaaga ctccctattt ttaggtttgt 600
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tttgccttgg cttctaaatc caatttgaaa actgcttaaa atctcctgtc ctctcttagc 720
agtgtctaaa aatgtccttg tccaaatatt tagctgagat tcctcacttt ggaaaaggag 780
ccgtatcgct gtgctgctta gtgtaattct tagaagcagc ctgacttatc tgctagcagt 840
ca 842
<210> 9
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 9
tgtggcacat ctttctcata tgtctgtgcg 30
<210> 10
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 10
gaagcagcct gacttatctg ctagcagtca 30
<210> 11
<211> 2034
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 11
ggttctggcg tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag 60
tccaacccag ggcccataac ttcgtataat gtatgctata cgaagttatt aggtctgaag 120
aggagtttac gtccagccaa gctagcttgg ctgcaggtcg tcgacggtat cgataagctt 180
gatatcgaat ttcgagggcc cctgcaggtc aattctaccg ggtaggggag gcgcttttcc 240
caaggcagtc tggagcatgc gctttagcag ccccgctggc acttggcgct acacaagtgg 300
cctctggcct cgcacacatt ccacatccac cggtagcgcc aaccggctcc gttctttggt 360
ggccccttcg cgccaccttc tactcctccc ctagtcagga agttcccccc cgccccgcag 420
ctcgcgtcgt gcaggacgtg acaaatggaa gtagcacgtc tcactagtct cgtgcagatg 480
gacagcaccg ctgagcaatg gaagcgggta ggcctttggg gcagcggcca atagcagctt 540
tgctccttcg ctttctgggc tcagaggctg ggaaggggtg ggtccggggg cgggctcagg 600
ggcgggctca ggggcggggc gggcgcgaag gtcctcccga ggcccggcat tctcgcacgc 660
ttcaaaagcg cacgtctgcc gcgctgttct cctcttcctc atctccgggc ctttcgacct 720
gcagccaata tgggatcggc cattgaacaa gatggattgc acgcaggttc tccggccgct 780
tgggtggaga ggctattcgg ctatgactgg gcacaacaga caatcggctg ctctgatgcc 840
gccgtgttcc ggctgtcagc gcaggggcgc ccggttcttt ttgtcaagac cgacctgtcc 900
ggtgccctga atgaactgca ggacgaggca gcgcggctat cgtggctggc cacgacgggc 960
gttccttgcg cagctgtgct cgacgttgtc actgaagcgg gaagggactg gctgctattg 1020
ggcgaagtgc cggggcagga tctcctgtca tctcaccttg ctcctgccga gaaagtatcc 1080
atcatggctg atgcaatgcg gcggctgcat acgcttgatc cggctacctg cccattcgac 1140
caccaagcga aacatcgcat cgagcgagca cgtactcgga tggaagccgg tcttgtcgat 1200
caggatgatc tggacgaaga gcatcagggg ctcgcgccag ccgaactgtt cgccaggctc 1260
aaggcgcgca tgcccgacgg cgatgatctc gtcgtgaccc atggcgatgc ctgcttgccg 1320
aatatcatgg tggaaaatgg ccgcttttct ggattcatcg actgtggccg gctgggtgtg 1380
gcggaccgct atcaggacat agcgttggct acccgtgata ttgctgaaga gcttggcggc 1440
gaatgggctg accgcttcct cgtgctttac ggtatcgccg ctcccgattc gcagcgcatc 1500
gccttctatc gccttcttga cgagttcttc tgaggggatc gatccgtcct gtaagtctgc 1560
agaaattgat gatctattaa acaataaaga tgtccactaa aatggaagtt tttcctgtca 1620
tactttgtta agaagggtga gaacagagta cctacatttt gaatggaagg attggagcta 1680
cgggggtggg ggtggggtgg gattagataa atgcctgctc tttactgaag gctctttact 1740
attgctttat gataatgttt catagttgga tatcataatt taaacaagca aaaccaaatt 1800
aagggccagc tcattcctcc cactcatgat ctatagatct atagatctct cgtgggatca 1860
ttgtttttct cttgattccc actttgtggt tctaagtact gtggtttcca aatgtgtcag 1920
tttcatagcc tgaagaacga gatcagcagc ctctgttcca catacacttc attctcagta 1980
ttgttttgcc aagttctaat tccatcagaa gctgactcta gagcttggcg cgcc 2034
<210> 12
<211> 1971
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 12
ggcgcgccat aacttcgtat aatgtatgct atacgaagtt atctatggcc agctacccct 60
gtcaccagca cgccagcgcc ttcgaccagg ccgccagaag caggggccac agcaaccggc 120
ggaccgccct gagacccagg cggcagcagg aagccaccga agtccggctg gaacagaaga 180
tgcccaccct gttaagggtg tacatcgacg gcccccacgg catgggcaag accaccacca 240
cccagctgct ggtggccctg ggcagccggg acgacatcgt gtacgtgccc gagcccatga 300
cctactggca ggtgctgggc gccagcgaga ccatcgccaa catctacacc acacagcaca 360
ggctggacca gggcgagatc tctgccggcg acgccgccgt ggtgatgacc agcgcccaga 420
tcacaatggg catgccctac gccgtgaccg acgccgtgct ggcccctcac gtgggcggcg 480
aggccggctc tagccacgcc cctccccctg ccctgaccct gatcttcgac cggcacccca 540
tcgcccacct gctgtgctac cctgccgcca gatacctgat gggcagcatg accccccagg 600
ccgtgctggc cttcgtggcc ctgatccccc ccaccctgcc cggcaccaac atcgtgctgg 660
gagccctgcc cgaggaccgg cacatcgacc ggctggccaa gcggcagaga cccggcgagc 720
ggctggacct ggccatgctg gccgccatcc ggcgggtgta cggcctgctg gccaacaccg 780
tgagatacct gcagggcgga gggtcttggt gggaggactg gggccagctg tccggcaccg 840
ccgtgccacc tcagggcgcc gagccccaga gcaatgccgg ccctcggccc cacatcggcg 900
acaccctgtt taccctgttc agagcccccg agctgctggc ccccaacggc gacctgtaca 960
acgtgttcgc ctgggccctg gacgtgctgg ccaagaggct gcggcccatg cacgtgttca 1020
tcctggacta cgaccagagc cctgccggct gcagggacgc cctgctgcag ctgaccagcg 1080
gcatggtgca gacccacgtg accacccccg gcagcatccc caccatctgc gacctggccc 1140
ggaccttcgc ccgggagatg ggcgaggcca acggctccgg agagggcaga ggaagtctgc 1200
taacatgcgg tgacgtcgag gagaatcctg gcccactcga gatggccaca accatggtga 1260
gcaagggcga ggaggataac atggccatca tcaaggagtt catgcgcttc aaggtgcaca 1320
tggagggctc cgtgaacggc cacgagttcg agatcgaggg cgagggcgag ggccgcccct 1380
acgagggcac ccagaccgcc aagctgaagg tgaccaaggg tggccccctg cccttcgcct 1440
gggacatcct gtcccctcag ttcatgtacg gctccaaggc ctacgtgaag caccccgccg 1500
acatccccga ctacttgaag ctgtccttcc ccgagggctt caagtgggag cgcgtgatga 1560
acttcgagga cggcggcgtg gtgaccgtga cccaggactc ctccctgcag gacggcgagt 1620
tcatctacaa ggtgaagctg cgcggcacca acttcccctc cgacggcccc gtaatgcaga 1680
agaagaccat gggctgggag gcctcctccg agcggatgta ccccgaggac ggcgccctga 1740
agggcgagat caagcagagg ctgaagctga aggacggcgg ccactacgac gctgaggtca 1800
agaccaccta caaggccaag aagcccgtgc agctgcccgg cgcctacaac gtcaacatca 1860
agttggacat cacctcccac aacgaggact acaccatcgt ggaacagtac gaacgcgccg 1920
agggccgcca ctccaccggc ggcatggacg agctgtacaa gatctgaatt c 1971
<210> 13
<211> 1726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 13
gcggccgcat ctagagtcga ccagcttctg atggaattag aacttggcaa aacaatactg 60
agaatgaagt gtatgtggaa cagaggctgc tgatctcgtt cttcaggcta tgaaactgac 120
acatttggaa accacagtac ttagaaccac aaagtgggaa tcaagagaaa aacaatgatc 180
ccacgagaga tctatagatc tatagatcat gagtgggagg aatgagctgg cccttaattt 240
ggttttgctt gtttaaatta tgatatccaa ctatgaaaca ttatcataaa gcaatagtaa 300
agagccttca gtaaagagca ggcatttatc taatcccacc ccacccccac ccccgtagct 360
ccaatccttc cattcaaaat gtaggtactc tgttctcacc cttcttaaca aagtatgaca 420
ggaaaaactt ccattttagt ggacatcttt attgtttaat agatcatcaa tttctgcatc 480
ccggggatct gatatcatcg atgcatgggg tcgtgcgctc ctttcggtcg ggcgctgcgg 540
gtcgtggggc gggcgtcagg caccgggctt gcgggtcatg caccaggtgc gcggtccttc 600
gggcacctcg acgtcggcgg tgacggtgaa gccgagccgc tcgtagaagg ggaggttgcg 660
gggcgcggag gtctccagga aggcgggcac cccggcgcgc tcggccgcct ccactccggg 720
gagcacgacg gcgctgccca gacccttgcc ctggtggtcg ggcgagacgc cgacggtggc 780
caggaaccac gcgggctcct tgggccggtg cggcgccagg aggccttcca tctgttgctg 840
cgcggccagc cgggaaccgc tcaactcggc catgcgcggg ccgatctcgg cgaacaccgc 900
ccccgcttcg acgctctccg gcgtggtcca gaccgccacc gcggcgccgt cgtccgcgac 960
ccacaccttg ccgatgtcga gcccgacgcg cgtgaggaag agttcttgca gctcggtgac 1020
ccgctcgatg tggcggtccg gatcgacggt gtggcgcgtg gcggggtagt cggcgaacgc 1080
ggcggcgagg gtgcgtacgg ccctggggac gtcgtcgcgg gtggcgaggc gcaccgtggg 1140
cttgtactcg gtcatggtaa gcttcagctg ctcgagatct agatggatgc aggtcgaaag 1200
gcccggagat gaggaagagg agaacagcgc ggcagacgtg cgcttttgaa gcgtgcagaa 1260
tgccgggcct ccggaggacc ttcgggcgcc cgccccgccc ctgagcccgc ccctgagccc 1320
gcccccggac ccaccccttc ccagcctctg agcccagaaa gcgaaggagc aaagctgcta 1380
ttggccgctg ccccaaaggc ctacccgctt ccattgctca gcggtgctgt ccatctgcac 1440
gagactagtg agacgtgcta cttccatttg tcacgtcctg cacgacgcga gctgcggggc 1500
gggggggaac ttcctgacta ggggaggagt agaaggtggc gcgaaggggc caccaaagaa 1560
cggagccggt tggcgcctac cggtggatgt ggaatgtgtg cgaggccaga ggccacttgt 1620
gtagcgccaa gtgcccagcg gggctgctaa agcgcatgct ccagactgcc ttgggaaaag 1680
cgcctcccct acccggtaga atttcgaggt cgacgaattc ggatcc 1726
<210> 14
<211> 847
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 14
gttacttccc ttcgagcctc aatgtcctca tttgtaaaat gacattaata cctactttta 60
gctgtgggaa ttgagtacca tgatttatac aaagcagttt gtatggtgct ggttacatga 120
gagttcagat ggtaactagt tagtaaaaaa tctctagtgt gcttgttgat tttattttat 180
tttagtattt cttaaagatc aaatttaaca tcaatcctaa actttattta gctttttctg 240
gcgcgtaaac taacatacta agttgtgtga ctataattca tttagtgact catttttagc 300
tatttttata acacattgtg ctatgggggg ttttggaact tgctggaagc tacatcagaa 360
actgccatag ttaattgcca tttcaagaat gttgtaaata actcaggtgg ccgtttaatt 420
ctcaatgtaa atataattaa ctagacgtct ttcctatatt tgtgtctcag ttttaaagct 480
atttctggat gcttgagtct taccgtaatt gataacaaaa agaggttatt gagaatatct 540
atgatttaca gagtaagtta ttctagacct caagagtgaa atgtagggga ggagacattt 600
gtgtgttaaa ctaatggaaa tgctcattta atagatattc actgaaagta ttagttttgg 660
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aataaatatc tctttttctt ttttctccca gaaaatgtta atctatgatc cagccaaacg 780
aatttctggc aaaatggcac tgaatcatcc atattttaat gatttggaca atcagattaa 840
gaagatg 847
<210> 15
<211> 4382
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 15
ggttctggcg tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag 60
tccaacccag ggcccatggc cagctacccc tgtcaccagc acgccagcgc cttcgaccag 120
gccgccagaa gcaggggcca cagcaaccgg cggaccgccc tgagacccag gcggcagcag 180
gaagccaccg aagtccggct ggaacagaag atgcccaccc tgttaaccct agaaagatag 240
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atccgtcgct gtgcatttag gacatctcag tcgccgcttg gagctcccgt gaggcgtgct 360
tgtcaatgcg gtaagtgtca ctgattttga actataacga ccgcgtgagt caaaatgacg 420
catgattatc ttttacgtga cttttaagat ttaactcata cgataattat attgttattt 480
catgttctac ttacgtgata acttattata tatatatttt cttgttatag atatcgtggc 540
ggccgcagat ccgaagttcc tatactattt gaagaatagg aacttcagat cccccgggct 600
gcaggatcta ccgggtaggg gaggcgcttt tcccaaggca gtctggagca tgcgctttag 660
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tggaagtagc acgtctcact agtctcgtgc agatggacag caccgctgag caatggaagc 900
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tcactgaagc gggaagggac tggctgctat tgggcgaagt gccggggcag gatctcctgt 1500
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attgattaca aagacgatga cgataagatg gccccaaaga agaagcggaa ggtcggtatc 1320
cacggagtcc cagcagccga caagaagtac agcatcggcc tggacatcgg caccaactct 1380
gtgggctggg ccgtgatcac cgacgagtac aaggtgccca gcaagaaatt caaggtgctg 1440
ggcaacaccg accggcacag catcaagaag aacctgatcg gagccctgct gttcgacagc 1500
ggcgaaacag ccgaggccac ccggctgaag agaaccgcca gaagaagata caccagacgg 1560
aagaaccgga tctgctatct gcaagagatc ttcagcaacg agatggccaa ggtggacgac 1620
agcttcttcc acagactgga agagtccttc ctggtggaag aggataagaa gcacgagcgg 1680
caccccatct tcggcaacat cgtggacgag gtggcctacc acgagaagta ccccaccatc 1740
taccacctga gaaagaaact ggtggacagc accgacaagg ccgacctgcg gctgatctat 1800
ctggccctgg cccacatgat caagttccgg ggccacttcc tgatcgaggg cgacctgaac 1860
cccgacaaca gcgacgtgga caagctgttc atccagctgg tgcagaccta caaccagctg 1920
ttcgaggaaa accccatcaa cgccagcggc gtggacgcca aggccatcct gtctgccaga 1980
ctgagcaaga gcagacggct ggaaaatctg atcgcccagc tgcccggcga gaagaagaat 2040
ggcctgttcg gaaacctgat tgccctgagc ctgggcctga cccccaactt caagagcaac 2100
ttcgacctgg ccgaggatgc caaactgcag ctgagcaagg acacctacga cgacgacctg 2160
gacaacctgc tggcccagat cggcgaccag tacgccgacc tgtttctggc cgccaagaac 2220
ctgtccgacg ccatcctgct gagcgacatc ctgagagtga acaccgagat caccaaggcc 2280
cccctgagcg cctctatgat caagagatac gacgagcacc accaggacct gaccctgctg 2340
aaagctctcg tgcggcagca gctgcctgag aagtacaaag agattttctt cgaccagagc 2400
aagaacggct acgccggcta cattgacggc ggagccagcc aggaagagtt ctacaagttc 2460
atcaagccca tcctggaaaa gatggacggc accgaggaac tgctcgtgaa gctgaacaga 2520
gaggacctgc tgcggaagca gcggaccttc gacaacggca gcatccccca ccagatccac 2580
ctgggagagc tgcacgccat tctgcggcgg caggaagatt tttacccatt cctgaaggac 2640
aaccgggaaa agatcgagaa gatcctgacc ttccgcatcc cctactacgt gggccctctg 2700
gccaggggaa acagcagatt cgcctggatg accagaaaga gcgaggaaac catcaccccc 2760
tggaacttcg aggaagtggt ggacaagggc gcttccgccc agagcttcat cgagcggatg 2820
accaacttcg ataagaacct gcccaacgag aaggtgctgc ccaagcacag cctgctgtac 2880
gagtacttca ccgtgtataa cgagctgacc aaagtgaaat acgtgaccga gggaatgaga 2940
aagcccgcct tcctgagcgg cgagcagaaa aaggccatcg tggacctgct gttcaagacc 3000
aaccggaaag tgaccgtgaa gcagctgaaa gaggactact tcaagaaaat cgagtgcttc 3060
gactccgtgg aaatctccgg cgtggaagat cggttcaacg cctccctggg cacataccac 3120
gatctgctga aaattatcaa ggacaaggac ttcctggaca atgaggaaaa cgaggacatt 3180
ctggaagata tcgtgctgac cctgacactg tttgaggaca gagagatgat cgaggaacgg 3240
ctgaaaacct atgcccacct gttcgacgac aaagtgatga agcagctgaa gcggcggaga 3300
tacaccggct ggggcaggct gagccggaag ctgatcaacg gcatccggga caagcagtcc 3360
ggcaagacaa tcctggattt cctgaagtcc gacggcttcg ccaacagaaa cttcatgcag 3420
ctgatccacg acgacagcct gacctttaaa gaggacatcc agaaagccca ggtgtccggc 3480
cagggcgata gcctgcacga gcacattgcc aatctggccg gcagccccgc cattaagaag 3540
ggcatcctgc agacagtgaa ggtggtggac gagctcgtga aagtgatggg ccggcacaag 3600
cccgagaaca tcgtgatcga aatggccaga gagaaccaga ccacccagaa gggacagaag 3660
aacagccgcg agagaatgaa gcggatcgaa gagggcatca aagagctggg cagccagatc 3720
ctgaaagaac accccgtgga aaacacccag ctgcagaacg agaagctgta cctgtactac 3780
ctgcagaatg ggcgggatat gtacgtggac caggaactgg acatcaaccg gctgtccgac 3840
tacgatgtgg accatatcgt gcctcagagc tttctgaagg acgactccat cgacaacaag 3900
gtgctgacca gaagcgacaa gaaccggggc aagagcgaca acgtgccctc cgaagaggtc 3960
gtgaagaaga tgaagaacta ctggcggcag ctgctgaacg ccaagctgat tacccagaga 4020
aagttcgaca atctgaccaa ggccgagaga ggcggcctga gcgaactgga taaggccggc 4080
ttcatcaaga gacagctggt ggaaacccgg cagatcacaa agcacgtggc acagatcctg 4140
gactcccgga tgaacactaa gtacgacgag aatgacaagc tgatccggga agtgaaagtg 4200
atcaccctga agtccaagct ggtgtccgat ttccggaagg atttccagtt ttacaaagtg 4260
cgcgagatca acaactacca ccacgcccac gacgcctacc tgaacgccgt cgtgggaacc 4320
gccctgatca aaaagtaccc taagctggaa agcgagttcg tgtacggcga ctacaaggtg 4380
tacgacgtgc ggaagatgat cgccaagagc gagcaggaaa tcggcaaggc taccgccaag 4440
tacttcttct acagcaacat catgaacttt ttcaagaccg agattaccct ggccaacggc 4500
gagatccgga agcggcctct gatcgagaca aacggcgaaa ccggggagat cgtgtgggat 4560
aagggccggg attttgccac cgtgcggaaa gtgctgagca tgccccaagt gaatatcgtg 4620
aaaaagaccg aggtgcagac aggcggcttc agcaaagagt ctatcctgcc caagaggaac 4680
agcgataagc tgatcgccag aaagaaggac tgggacccta agaagtacgg cggcttcgac 4740
agccccaccg tggcctattc tgtgctggtg gtggccaaag tggaaaaggg caagtccaag 4800
aaactgaaga gtgtgaaaga gctgctgggg atcaccatca tggaaagaag cagcttcgag 4860
aagaatccca tcgactttct ggaagccaag ggctacaaag aagtgaaaaa ggacctgatc 4920
atcaagctgc ctaagtactc cctgttcgag ctggaaaacg gccggaagag aatgctggcc 4980
tctgccggcg aactgcagaa gggaaacgaa ctggccctgc cctccaaata tgtgaacttc 5040
ctgtacctgg ccagccacta tgagaagctg aagggctccc ccgaggataa tgagcagaaa 5100
cagctgtttg tggaacagca caagcactac ctggacgaga tcatcgagca gatcagcgag 5160
ttctccaaga gagtgatcct ggccgacgct aatctggaca aagtgctgtc cgcctacaac 5220
aagcaccggg ataagcccat cagagagcag gccgagaata tcatccacct gtttaccctg 5280
accaatctgg gagcccctgc cgccttcaag tactttgaca ccaccatcga ccggaagagg 5340
tacaccagca ccaaagaggt gctggacgcc accctgatcc accagagcat caccggcctg 5400
tacgagacac ggatcgacct gtctcagctg ggaggcgaca aaaggccggc ggccacgaaa 5460
aaggccggcc aggcaaaaaa gaaaaagtaa gaattcctag agctcgctga tcagcctcga 5520
ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc 5580
tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc 5640
tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt 5700
gggaagagaa tagcaggcat gctggggagc ggccgcagga acccctagtg atggagttgg 5760
ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgg gcgaccaaag gtcgcccgac 5820
gcccgggctt tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagctgc ctgcaggggc 5880
gcctgatgcg gtattttctc cttacgcatc tgtgcggtat ttcacaccgc atacgtcaaa 5940
gcaaccatag tacgcgccct gtagcggcgc attaagcgcg gcgggtgtgg tggttacgcg 6000
cagcgtgacc gctacacttg ccagcgccct agcgcccgct cctttcgctt tcttcccttc 6060
ctttctcgcc acgttcgccg gctttccccg tcaagctcta aatcgggggc tccctttagg 6120
gttccgattt agtgctttac ggcacctcga ccccaaaaaa cttgatttgg gtgatggttc 6180
acgtagtggg ccatcgccct gatagacggt ttttcgccct ttgacgttgg agtccacgtt 6240
ctttaatagt ggactcttgt tccaaactgg aacaacactc aaccctatct cgggctattc 6300
ttttgattta taagggattt tgccgatttc ggcctattgg ttaaaaaatg agctgattta 6360
acaaaaattt aacgcgaatt ttaacaaaat attaacgttt acaattttat ggtgcactct 6420
cagtacaatc tgctctgatg ccgcatagtt aagccagccc cgacacccgc caacacccgc 6480
tgacgcgccc tgacgggctt gtctgctccc ggcatccgct tacagacaag ctgtgaccgt 6540
ctccgggagc tgcatgtgtc agaggttttc accgtcatca ccgaaacgcg cgagacgaaa 6600
gggcctcgtg atacgcctat ttttataggt taatgtcatg ataataatgg tttcttagac 6660
gtcaggtggc acttttcggg gaaatgtgcg cggaacccct atttgtttat ttttctaaat 6720
acattcaaat atgtatccgc tcatgagaca ataaccctga taaatgcttc aataatattg 6780
aaaaaggaag agtatgagta ttcaacattt ccgtgtcgcc cttattccct tttttgcggc 6840
attttgcctt cctgtttttg ctcacccaga aacgctggtg aaagtaaaag atgctgaaga 6900
tcagttgggt gcacgagtgg gttacatcga actggatctc aacagcggta agatccttga 6960
gagttttcgc cccgaagaac gttttccaat gatgagcact tttaaagttc tgctatgtgg 7020
cgcggtatta tcccgtattg acgccgggca agagcaactc ggtcgccgca tacactattc 7080
tcagaatgac ttggttgagt actcaccagt cacagaaaag catcttacgg atggcatgac 7140
agtaagagaa ttatgcagtg ctgccataac catgagtgat aacactgcgg ccaacttact 7200
tctgacaacg atcggaggac cgaaggagct aaccgctttt ttgcacaaca tgggggatca 7260
tgtaactcgc cttgatcgtt gggaaccgga gctgaatgaa gccataccaa acgacgagcg 7320
tgacaccacg atgcctgtag caatggcaac aacgttgcgc aaactattaa ctggcgaact 7380
acttactcta gcttcccggc aacaattaat agactggatg gaggcggata aagttgcagg 7440
accacttctg cgctcggccc ttccggctgg ctggtttatt gctgataaat ctggagccgg 7500
tgagcgtgga agccgcggta tcattgcagc actggggcca gatggtaagc cctcccgtat 7560
cgtagttatc tacacgacgg ggagtcaggc aactatggat gaacgaaata gacagatcgc 7620
tgagataggt gcctcactga ttaagcattg gtaactgtca gaccaagttt actcatatat 7680
actttagatt gatttaaaac ttcattttta atttaaaagg atctaggtga agatcctttt 7740
tgataatctc atgaccaaaa tcccttaacg tgagttttcg ttccactgag cgtcagaccc 7800
cgtagaaaag atcaaaggat cttcttgaga tccttttttt ctgcgcgtaa tctgctgctt 7860
gcaaacaaaa aaaccaccgc taccagcggt ggtttgtttg ccggatcaag agctaccaac 7920
tctttttccg aaggtaactg gcttcagcag agcgcagata ccaaatactg tccttctagt 7980
gtagccgtag ttaggccacc acttcaagaa ctctgtagca ccgcctacat acctcgctct 8040
gctaatcctg ttaccagtgg ctgctgccag tggcgataag tcgtgtctta ccgggttgga 8100
ctcaagacga tagttaccgg ataaggcgca gcggtcgggc tgaacggggg gttcgtgcac 8160
acagcccagc ttggagcgaa cgacctacac cgaactgaga tacctacagc gtgagctatg 8220
agaaagcgcc acgcttcccg aagggagaaa ggcggacagg tatccggtaa gcggcagggt 8280
cggaacagga gagcgcacga gggagcttcc agggggaaac gcctggtatc tttatagtcc 8340
tgtcgggttt cgccacctct gacttgagcg tcgatttttg tgatgctcgt caggggggcg 8400
gagcctatgg aaaaacgcca gcaacgcggc ctttttacgg ttcctggcct tttgctggcc 8460
ttttgctcac atgtgagggc ctatttccca tgattccttc atatttg 8507
<210> 23
<211> 35
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 23
acagggacat ccatccagag ggctacatct tctta 35
<210> 24
<211> 8509
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 24
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgaaacaccg ctatctgttg acataacata gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat 300
aaggctagtc cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctttt ttgttttaga 360
gctagaaata gcaagttaaa ataaggctag tccgttttta gcgcgtgcgc caattctgca 420
gacaaatggc tctagaggta cccgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac 480
cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa tagtaacgcc aatagggact ttccattgac 540
gtcaatgggt ggagtattta cggtaaactg cccacttggc agtacatcaa gtgtatcata 600
tgccaagtac gccccctatt gacgtcaatg acggtaaatg gcccgcctgg cattgtgccc 660
agtacatgac cttatgggac tttcctactt ggcagtacat ctacgtatta gtcatcgcta 720
ttaccatggt cgaggtgagc cccacgttct gcttcactct ccccatctcc cccccctccc 780
cacccccaat tttgtattta tttatttttt aattattttg tgcagcgatg ggggcggggg 840
gggggggggg gcgcgcgcca ggcggggcgg ggcggggcga ggggcggggc ggggcgaggc 900
ggagaggtgc ggcggcagcc aatcagagcg gcgcgctccg aaagtttcct tttatggcga 960
ggcggcggcg gcggcggccc tataaaaagc gaagcgcgcg gcgggcggga gtcgctgcga 1020
cgctgccttc gccccgtgcc ccgctccgcc gccgcctcgc gccgcccgcc ccggctctga 1080
ctgaccgcgt tactcccaca ggtgagcggg cgggacggcc cttctcctcc gggctgtaat 1140
tagctgagca agaggtaagg gtttaaggga tggttggttg gtggggtatt aatgtttaat 1200
tacctggagc acctgcctga aatcactttt tttcaggttg gaccggtgcc accatggact 1260
ataaggacca cgacggagac tacaaggatc atgatattga ttacaaagac gatgacgata 1320
agatggcccc aaagaagaag cggaaggtcg gtatccacgg agtcccagca gccgacaaga 1380
agtacagcat cggcctggac atcggcacca actctgtggg ctgggccgtg atcaccgacg 1440
agtacaaggt gcccagcaag aaattcaagg tgctgggcaa caccgaccgg cacagcatca 1500
agaagaacct gatcggagcc ctgctgttcg acagcggcga aacagccgag gccacccggc 1560
tgaagagaac cgccagaaga agatacacca gacggaagaa ccggatctgc tatctgcaag 1620
agatcttcag caacgagatg gccaaggtgg acgacagctt cttccacaga ctggaagagt 1680
ccttcctggt ggaagaggat aagaagcacg agcggcaccc catcttcggc aacatcgtgg 1740
acgaggtggc ctaccacgag aagtacccca ccatctacca cctgagaaag aaactggtgg 1800
acagcaccga caaggccgac ctgcggctga tctatctggc cctggcccac atgatcaagt 1860
tccggggcca cttcctgatc gagggcgacc tgaaccccga caacagcgac gtggacaagc 1920
tgttcatcca gctggtgcag acctacaacc agctgttcga ggaaaacccc atcaacgcca 1980
gcggcgtgga cgccaaggcc atcctgtctg ccagactgag caagagcaga cggctggaaa 2040
atctgatcgc ccagctgccc ggcgagaaga agaatggcct gttcggaaac ctgattgccc 2100
tgagcctggg cctgaccccc aacttcaaga gcaacttcga cctggccgag gatgccaaac 2160
tgcagctgag caaggacacc tacgacgacg acctggacaa cctgctggcc cagatcggcg 2220
accagtacgc cgacctgttt ctggccgcca agaacctgtc cgacgccatc ctgctgagcg 2280
acatcctgag agtgaacacc gagatcacca aggcccccct gagcgcctct atgatcaaga 2340
gatacgacga gcaccaccag gacctgaccc tgctgaaagc tctcgtgcgg cagcagctgc 2400
ctgagaagta caaagagatt ttcttcgacc agagcaagaa cggctacgcc ggctacattg 2460
acggcggagc cagccaggaa gagttctaca agttcatcaa gcccatcctg gaaaagatgg 2520
acggcaccga ggaactgctc gtgaagctga acagagagga cctgctgcgg aagcagcgga 2580
ccttcgacaa cggcagcatc ccccaccaga tccacctggg agagctgcac gccattctgc 2640
ggcggcagga agatttttac ccattcctga aggacaaccg ggaaaagatc gagaagatcc 2700
tgaccttccg catcccctac tacgtgggcc ctctggccag gggaaacagc agattcgcct 2760
ggatgaccag aaagagcgag gaaaccatca ccccctggaa cttcgaggaa gtggtggaca 2820
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tgaccaaagt gaaatacgtg accgagggaa tgagaaagcc cgccttcctg agcggcgagc 3000
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aggacttcct ggacaatgag gaaaacgagg acattctgga agatatcgtg ctgaccctga 3240
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ggaagctgat caacggcatc cgggacaagc agtccggcaa gacaatcctg gatttcctga 3420
agtccgacgg cttcgccaac agaaacttca tgcagctgat ccacgacgac agcctgacct 3480
ttaaagagga catccagaaa gcccaggtgt ccggccaggg cgatagcctg cacgagcaca 3540
ttgccaatct ggccggcagc cccgccatta agaagggcat cctgcagaca gtgaaggtgg 3600
tggacgagct cgtgaaagtg atgggccggc acaagcccga gaacatcgtg atcgaaatgg 3660
ccagagagaa ccagaccacc cagaagggac agaagaacag ccgcgagaga atgaagcgga 3720
tcgaagaggg catcaaagag ctgggcagcc agatcctgaa agaacacccc gtggaaaaca 3780
cccagctgca gaacgagaag ctgtacctgt actacctgca gaatgggcgg gatatgtacg 3840
tggaccagga actggacatc aaccggctgt ccgactacga tgtggaccat atcgtgcctc 3900
agagctttct gaaggacgac tccatcgaca acaaggtgct gaccagaagc gacaagaacc 3960
ggggcaagag cgacaacgtg ccctccgaag aggtcgtgaa gaagatgaag aactactggc 4020
ggcagctgct gaacgccaag ctgattaccc agagaaagtt cgacaatctg accaaggccg 4080
agagaggcgg cctgagcgaa ctggataagg ccggcttcat caagagacag ctggtggaaa 4140
cccggcagat cacaaagcac gtggcacaga tcctggactc ccggatgaac actaagtacg 4200
acgagaatga caagctgatc cgggaagtga aagtgatcac cctgaagtcc aagctggtgt 4260
ccgatttccg gaaggatttc cagttttaca aagtgcgcga gatcaacaac taccaccacg 4320
cccacgacgc ctacctgaac gccgtcgtgg gaaccgccct gatcaaaaag taccctaagc 4380
tggaaagcga gttcgtgtac ggcgactaca aggtgtacga cgtgcggaag atgatcgcca 4440
agagcgagca ggaaatcggc aaggctaccg ccaagtactt cttctacagc aacatcatga 4500
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agacaaacgg cgaaaccggg gagatcgtgt gggataaggg ccgggatttt gccaccgtgc 4620
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aggactggga ccctaagaag tacggcggct tcgacagccc caccgtggcc tattctgtgc 4800
tggtggtggc caaagtggaa aagggcaagt ccaagaaact gaagagtgtg aaagagctgc 4860
tggggatcac catcatggaa agaagcagct tcgagaagaa tcccatcgac tttctggaag 4920
ccaagggcta caaagaagtg aaaaaggacc tgatcatcaa gctgcctaag tactccctgt 4980
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acgctaatct ggacaaagtg ctgtccgcct acaacaagca ccgggataag cccatcagag 5280
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gccctagcgc ccgctccttt cgctttcttc ccttcctttc tcgccacgtt cgccggcttt 6120
ccccgtcaag ctctaaatcg ggggctccct ttagggttcc gatttagtgc tttacggcac 6180
ctcgacccca aaaaacttga tttgggtgat ggttcacgta gtgggccatc gccctgatag 6240
acggtttttc gccctttgac gttggagtcc acgttcttta atagtggact cttgttccaa 6300
actggaacaa cactcaaccc tatctcgggc tattcttttg atttataagg gattttgccg 6360
atttcggcct attggttaaa aaatgagctg atttaacaaa aatttaacgc gaattttaac 6420
aaaatattaa cgtttacaat tttatggtgc actctcagta caatctgctc tgatgccgca 6480
tagttaagcc agccccgaca cccgccaaca cccgctgacg cgccctgacg ggcttgtctg 6540
ctcccggcat ccgcttacag acaagctgtg accgtctccg ggagctgcat gtgtcagagg 6600
ttttcaccgt catcaccgaa acgcgcgaga cgaaagggcc tcgtgatacg cctattttta 6660
taggttaatg tcatgataat aatggtttct tagacgtcag gtggcacttt tcggggaaat 6720
gtgcgcggaa cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg 6780
agacaataac cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa 6840
catttccgtg tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac 6900
ccagaaacgc tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac 6960
atcgaactgg atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt 7020
ccaatgatga gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc 7080
gggcaagagc aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca 7140
ccagtcacag aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc 7200
ataaccatga gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag 7260
gagctaaccg cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa 7320
ccggagctga atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg 7380
gcaacaacgt tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa 7440
ttaatagact ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg 7500
gctggctggt ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtggaagccg cggtatcatt 7560
gcagcactgg ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt 7620
caggcaacta tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag 7680
cattggtaac tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt aaaacttcat 7740
ttttaattta aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct 7800
taacgtgagt tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct 7860
tgagatcctt tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca 7920
gcggtggttt gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc 7980
agcagagcgc agataccaaa tactgtcctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc 8040
aagaactctg tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct 8100
gccagtggcg ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag 8160
gcgcagcggt cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc 8220
tacaccgaac tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg 8280
agaaaggcgg acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag 8340
cttccagggg gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt 8400
gagcgtcgat ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac 8460
gcggcctttt tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgt 8509
<210> 25
<211> 9177
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 25
ctggcctttt gctcacatgt gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac 60
gatacaaggc tgttagagag ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag 120
tacaaaatac gtgacgtaga aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat 180
gttttaaaat ggactatcat atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt 240
tatatatctt gtggaaagga cgaaacaccg ctatctgttg acataacata gttttagagc 300
tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt 360
cggtgctttt ttgttttaga gctagaaata gcaagttaaa ataaggctag tccgttttta 420
gcgcgtgcgc caattctgca gacaaatggc tctagaggta cccgttacat aacttacggt 480
aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca ttgacgtcaa tagtaacgcc 540
aatagggact ttccattgac gtcaatgggt ggagtattta cggtaaactg cccacttggc 600
agtacatcaa gtgtatcata tgccaagtac gccccctatt gacgtcaatg acggtaaatg 660
gcccgcctgg cattgtgccc agtacatgac cttatgggac tttcctactt ggcagtacat 720
ctacgtatta gtcatcgcta ttaccatggt cgaggtgagc cccacgttct gcttcactct 780
ccccatctcc cccccctccc cacccccaat tttgtattta tttatttttt aattattttg 840
tgcagcgatg ggggcggggg gggggggggg gcgcgcgcca ggcggggcgg ggcggggcga 900
ggggcggggc ggggcgaggc ggagaggtgc ggcggcagcc aatcagagcg gcgcgctccg 960
aaagtttcct tttatggcga ggcggcggcg gcggcggccc tataaaaagc gaagcgcgcg 1020
gcgggcggga gtcgctgcga cgctgccttc gccccgtgcc ccgctccgcc gccgcctcgc 1080
gccgcccgcc ccggctctga ctgaccgcgt tactcccaca ggtgagcggg cgggacggcc 1140
cttctcctcc gggctgtaat tagctgagca agaggtaagg gtttaaggga tggttggttg 1200
gtggggtatt aatgtttaat tacctggagc acctgcctga aatcactttt tttcaggttg 1260
gaccggtgcc accatggact ataaggacca cgacggagac tacaaggatc atgatattga 1320
ttacaaagac gatgacgata agatggcccc aaagaagaag cggaaggtcg gtatccacgg 1380
agtcccagca gccgacaaga agtacagcat cggcctggac atcggcacca actctgtggg 1440
ctgggccgtg atcaccgacg agtacaaggt gcccagcaag aaattcaagg tgctgggcaa 1500
caccgaccgg cacagcatca agaagaacct gatcggagcc ctgctgttcg acagcggcga 1560
aacagccgag gccacccggc tgaagagaac cgccagaaga agatacacca gacggaagaa 1620
ccggatctgc tatctgcaag agatcttcag caacgagatg gccaaggtgg acgacagctt 1680
cttccacaga ctggaagagt ccttcctggt ggaagaggat aagaagcacg agcggcaccc 1740
catcttcggc aacatcgtgg acgaggtggc ctaccacgag aagtacccca ccatctacca 1800
cctgagaaag aaactggtgg acagcaccga caaggccgac ctgcggctga tctatctggc 1860
cctggcccac atgatcaagt tccggggcca cttcctgatc gagggcgacc tgaaccccga 1920
caacagcgac gtggacaagc tgttcatcca gctggtgcag acctacaacc agctgttcga 1980
ggaaaacccc atcaacgcca gcggcgtgga cgccaaggcc atcctgtctg ccagactgag 2040
caagagcaga cggctggaaa atctgatcgc ccagctgccc ggcgagaaga agaatggcct 2100
gttcggaaac ctgattgccc tgagcctggg cctgaccccc aacttcaaga gcaacttcga 2160
cctggccgag gatgccaaac tgcagctgag caaggacacc tacgacgacg acctggacaa 2220
cctgctggcc cagatcggcg accagtacgc cgacctgttt ctggccgcca agaacctgtc 2280
cgacgccatc ctgctgagcg acatcctgag agtgaacacc gagatcacca aggcccccct 2340
gagcgcctct atgatcaaga gatacgacga gcaccaccag gacctgaccc tgctgaaagc 2400
tctcgtgcgg cagcagctgc ctgagaagta caaagagatt ttcttcgacc agagcaagaa 2460
cggctacgcc ggctacattg acggcggagc cagccaggaa gagttctaca agttcatcaa 2520
gcccatcctg gaaaagatgg acggcaccga ggaactgctc gtgaagctga acagagagga 2580
cctgctgcgg aagcagcgga ccttcgacaa cggcagcatc ccccaccaga tccacctggg 2640
agagctgcac gccattctgc ggcggcagga agatttttac ccattcctga aggacaaccg 2700
ggaaaagatc gagaagatcc tgaccttccg catcccctac tacgtgggcc ctctggccag 2760
gggaaacagc agattcgcct ggatgaccag aaagagcgag gaaaccatca ccccctggaa 2820
cttcgaggaa gtggtggaca agggcgcttc cgcccagagc ttcatcgagc ggatgaccaa 2880
cttcgataag aacctgccca acgagaaggt gctgcccaag cacagcctgc tgtacgagta 2940
cttcaccgtg tataacgagc tgaccaaagt gaaatacgtg accgagggaa tgagaaagcc 3000
cgccttcctg agcggcgagc agaaaaaggc catcgtggac ctgctgttca agaccaaccg 3060
gaaagtgacc gtgaagcagc tgaaagagga ctacttcaag aaaatcgagt gcttcgactc 3120
cgtggaaatc tccggcgtgg aagatcggtt caacgcctcc ctgggcacat accacgatct 3180
gctgaaaatt atcaaggaca aggacttcct ggacaatgag gaaaacgagg acattctgga 3240
agatatcgtg ctgaccctga cactgtttga ggacagagag atgatcgagg aacggctgaa 3300
aacctatgcc cacctgttcg acgacaaagt gatgaagcag ctgaagcggc ggagatacac 3360
cggctggggc aggctgagcc ggaagctgat caacggcatc cgggacaagc agtccggcaa 3420
gacaatcctg gatttcctga agtccgacgg cttcgccaac agaaacttca tgcagctgat 3480
ccacgacgac agcctgacct ttaaagagga catccagaaa gcccaggtgt ccggccaggg 3540
cgatagcctg cacgagcaca ttgccaatct ggccggcagc cccgccatta agaagggcat 3600
cctgcagaca gtgaaggtgg tggacgagct cgtgaaagtg atgggccggc acaagcccga 3660
gaacatcgtg atcgaaatgg ccagagagaa ccagaccacc cagaagggac agaagaacag 3720
ccgcgagaga atgaagcgga tcgaagaggg catcaaagag ctgggcagcc agatcctgaa 3780
agaacacccc gtggaaaaca cccagctgca gaacgagaag ctgtacctgt actacctgca 3840
gaatgggcgg gatatgtacg tggaccagga actggacatc aaccggctgt ccgactacga 3900
tgtggaccat atcgtgcctc agagctttct gaaggacgac tccatcgaca acaaggtgct 3960
gaccagaagc gacaagaacc ggggcaagag cgacaacgtg ccctccgaag aggtcgtgaa 4020
gaagatgaag aactactggc ggcagctgct gaacgccaag ctgattaccc agagaaagtt 4080
cgacaatctg accaaggccg agagaggcgg cctgagcgaa ctggataagg ccggcttcat 4140
caagagacag ctggtggaaa cccggcagat cacaaagcac gtggcacaga tcctggactc 4200
ccggatgaac actaagtacg acgagaatga caagctgatc cgggaagtga aagtgatcac 4260
cctgaagtcc aagctggtgt ccgatttccg gaaggatttc cagttttaca aagtgcgcga 4320
gatcaacaac taccaccacg cccacgacgc ctacctgaac gccgtcgtgg gaaccgccct 4380
gatcaaaaag taccctaagc tggaaagcga gttcgtgtac ggcgactaca aggtgtacga 4440
cgtgcggaag atgatcgcca agagcgagca ggaaatcggc aaggctaccg ccaagtactt 4500
cttctacagc aacatcatga actttttcaa gaccgagatt accctggcca acggcgagat 4560
ccggaagcgg cctctgatcg agacaaacgg cgaaaccggg gagatcgtgt gggataaggg 4620
ccgggatttt gccaccgtgc ggaaagtgct gagcatgccc caagtgaata tcgtgaaaaa 4680
gaccgaggtg cagacaggcg gcttcagcaa agagtctatc ctgcccaaga ggaacagcga 4740
taagctgatc gccagaaaga aggactggga ccctaagaag tacggcggct tcgacagccc 4800
caccgtggcc tattctgtgc tggtggtggc caaagtggaa aagggcaagt ccaagaaact 4860
gaagagtgtg aaagagctgc tggggatcac catcatggaa agaagcagct tcgagaagaa 4920
tcccatcgac tttctggaag ccaagggcta caaagaagtg aaaaaggacc tgatcatcaa 4980
gctgcctaag tactccctgt tcgagctgga aaacggccgg aagagaatgc tggcctctgc 5040
cggcgaactg cagaagggaa acgaactggc cctgccctcc aaatatgtga acttcctgta 5100
cctggccagc cactatgaga agctgaaggg ctcccccgag gataatgagc agaaacagct 5160
gtttgtggaa cagcacaagc actacctgga cgagatcatc gagcagatca gcgagttctc 5220
caagagagtg atcctggccg acgctaatct ggacaaagtg ctgtccgcct acaacaagca 5280
ccgggataag cccatcagag agcaggccga gaatatcatc cacctgttta ccctgaccaa 5340
tctgggagcc cctgccgcct tcaagtactt tgacaccacc atcgaccgga agaggtacac 5400
cagcaccaaa gaggtgctgg acgccaccct gatccaccag agcatcaccg gcctgtacga 5460
gacacggatc gacctgtctc agctgggagg cgacaaaagg ccggcggcca cgaaaaaggc 5520
cggccaggca aaaaagaaaa aggaattcgg cagtggagag ggcagaggaa gtctgctaac 5580
atgcggtgac gtcgaggaga atcctggccc aatgaccgag tacaagccca cggtgcgcct 5640
cgccacccgc gacgacgtcc ccagggccgt acgcaccctc gccgccgcgt tcgccgacta 5700
ccccgccacg cgccacaccg tcgatccgga ccgccacatc gagcgggtca ccgagctgca 5760
agaactcttc ctcacgcgcg tcgggctcga catcggcaag gtgtgggtcg cggacgacgg 5820
cgccgcggtg gcggtctgga ccacgccgga gagcgtcgaa gcgggggcgg tgttcgccga 5880
gatcggcccg cgcatggccg agttgagcgg ttcccggctg gccgcgcagc aacagatgga 5940
aggcctcctg gcgccgcacc ggcccaagga gcccgcgtgg ttcctggcca ccgtcggagt 6000
ctcgcccgac caccagggca agggtctggg cagcgccgtc gtgctccccg gagtggaggc 6060
ggccgagcgc gccggggtgc ccgccttcct ggagacctcc gcgccccgca acctcccctt 6120
ctacgagcgg ctcggcttca ccgtcaccgc cgacgtcgag gtgcccgaag gaccgcgcac 6180
ctggtgcatg acccgcaagc ccggtgcctg agaattctaa ctagagctcg ctgatcagcc 6240
tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg 6300
accctggaag gtgccactcc cactgtcctt tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat 6360
tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag 6420
gattgggaag agaatagcag gcatgctggg gagcggccgc aggaacccct agtgatggag 6480
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 6540
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag ctgcctgcag 6600
gggcgcctga tgcggtattt tctccttacg catctgtgcg gtatttcaca ccgcatacgt 6660
caaagcaacc atagtacgcg ccctgtagcg gcgcattaag cgcggcgggt gtggtggtta 6720
cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccctagcgcc cgctcctttc gctttcttcc 6780
cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc tctaaatcgg gggctccctt 6840
tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa aaaacttgat ttgggtgatg 6900
gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg ccctttgacg ttggagtcca 6960
cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac actcaaccct atctcgggct 7020
attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggccta ttggttaaaa aatgagctga 7080
tttaacaaaa atttaacgcg aattttaaca aaatattaac gtttacaatt ttatggtgca 7140
ctctcagtac aatctgctct gatgccgcat agttaagcca gccccgacac ccgccaacac 7200
ccgctgacgc gccctgacgg gcttgtctgc tcccggcatc cgcttacaga caagctgtga 7260
ccgtctccgg gagctgcatg tgtcagaggt tttcaccgtc atcaccgaaa cgcgcgagac 7320
gaaagggcct cgtgatacgc ctatttttat aggttaatgt catgataata atggtttctt 7380
agacgtcagg tggcactttt cggggaaatg tgcgcggaac ccctatttgt ttatttttct 7440
aaatacattc aaatatgtat ccgctcatga gacaataacc ctgataaatg cttcaataat 7500
attgaaaaag gaagagtatg agtattcaac atttccgtgt cgcccttatt cccttttttg 7560
cggcattttg ccttcctgtt tttgctcacc cagaaacgct ggtgaaagta aaagatgctg 7620
aagatcagtt gggtgcacga gtgggttaca tcgaactgga tctcaacagc ggtaagatcc 7680
ttgagagttt tcgccccgaa gaacgttttc caatgatgag cacttttaaa gttctgctat 7740
gtggcgcggt attatcccgt attgacgccg ggcaagagca actcggtcgc cgcatacact 7800
attctcagaa tgacttggtt gagtactcac cagtcacaga aaagcatctt acggatggca 7860
tgacagtaag agaattatgc agtgctgcca taaccatgag tgataacact gcggccaact 7920
tacttctgac aacgatcgga ggaccgaagg agctaaccgc ttttttgcac aacatggggg 7980
atcatgtaac tcgccttgat cgttgggaac cggagctgaa tgaagccata ccaaacgacg 8040
agcgtgacac cacgatgcct gtagcaatgg caacaacgtt gcgcaaacta ttaactggcg 8100
aactacttac tctagcttcc cggcaacaat taatagactg gatggaggcg gataaagttg 8160
caggaccact tctgcgctcg gcccttccgg ctggctggtt tattgctgat aaatctggag 8220
ccggtgagcg tggaagccgc ggtatcattg cagcactggg gccagatggt aagccctccc 8280
gtatcgtagt tatctacacg acggggagtc aggcaactat ggatgaacga aatagacaga 8340
tcgctgagat aggtgcctca ctgattaagc attggtaact gtcagaccaa gtttactcat 8400
atatacttta gattgattta aaacttcatt tttaatttaa aaggatctag gtgaagatcc 8460
tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt aacgtgagtt ttcgttccac tgagcgtcag 8520
accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt gagatccttt ttttctgcgc gtaatctgct 8580
gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag cggtggtttg tttgccggat caagagctac 8640
caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagcgca gataccaaat actgtccttc 8700
tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca agaactctgt agcaccgcct acatacctcg 8760
ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg ccagtggcga taagtcgtgt cttaccgggt 8820
tggactcaag acgatagtta ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg gggggttcgt 8880
gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct acaccgaact gagataccta cagcgtgagc 8940
tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga caggtatccg gtaagcggca 9000
gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc ttccaggggg aaacgcctgg tatctttata 9060
gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg agcgtcgatt tttgtgatgc tcgtcagggg 9120
ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg cggccttttt acggttcctg gcctttt 9177
<210> 26
<211> 21
<212> DNA
<213> 智人
<400> 26
ccatatgtta tatcaacaga t 21
<210> 27
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 27
ggttggtcat tgactgttga gg 22
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 28
gtgctggtga caggggtagc 20
<210> 29
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 29
atggccacaa ccatggtgag caag 24
<210> 30
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 30
cctcctgcat ttgctggagt caggg 25
<210> 31
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 31
tgatggattc gggcaagttt ct 22
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 32
acatcggcaa ggtgtgggtc 20
<210> 33
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 33
accgagatcc tccaaacagt agaca 25
<210> 34
<211> 14437
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8819)..(8821)
<223> n是a、c、g或t
<400> 34
gtaaaaaggc cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca 60
aaaatcgacg ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg actataaaga taccaggcgt 120
ttccccctgg aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac cctgccgctt accggatacc 180
tgtccgcctt tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca tagctcacgc tgtaggtatc 240
tcagttcggt gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt gcacgaaccc cccgttcagc 300
ccgaccgctg cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc caacccggta agacacgact 360
tatcgccact ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag agcgaggtat gtaggcggtg 420
ctacagagtt cttgaagtgg tggcctaact acggctacac tagaaggaca gtatttggta 480
tctgcgctct gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct tgatccggca 540
aacaaaccac cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt acgcgcagaa 600
aaaaaggatc tcaagaagat cctttgatct tttctacggg gtctgacgct cagtggaacg 660
aaaactcacg ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa aaggatcttc acctagatcc 720
ttttaaatta aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat atatgagtaa acttggtctg 780
acagttacca atgcttaatc agtgaggcac ctatctcagc gatctgtcta tttcgttcat 840
ccatagttgc ctgactcccc gtcgtgtaga taactacgat acgggagggc ttaccatctg 900
gccccagtgc tgcaatgata ccgcgagacc cacgctcacc ggctccagat ttatcagcaa 960
taaaccagcc agccggaagg gccgagcgca gaagtggtcc tgcaacttta tccgcctcca 1020
tccagtctat taattgttgc cgggaagcta gagtaagtag ttcgccagtt aatagtttgc 1080
gcaacgttgt tgccattgct gcaggcatcg tggtgtcacg ctcgtcgttt ggtatggctt 1140
cattcagctc cggttcccaa cgatcaaggc gagttacatg atcccccatg ttgtgcaaaa 1200
aagcggttag ctccttcggt cctccgatcg ttgtcagaag taagttggcc gcagtgttat 1260
cactcatggt tatggcagca ctgcataatt ctcttactgt catgccatcc gtaagatgct 1320
tttctgtgac tggtgagtac tcaaccaagt cattctgaga atagtgtatg cggcgaccga 1380
gttgctcttg cccggcgtca acacgggata ataccgcgcc acatagcaga actttaaaag 1440
tgctcatcat tggaaaacgt tcttcggggc gaaaactctc aaggatctta ccgctgttga 1500
gatccagttc gatgtaaccc actcgtgcac ccaactgatc ttcagcatct tttactttca 1560
ccagcgtttc tgggtgagca aaaacaggaa ggcaaaatgc cgcaaaaaag ggaataaggg 1620
cgacacggaa atgttgaata ctcatactct tcctttttca atattattga agcatttatc 1680
agggttattg tctcatgagc ggatacatat ttgaatgtat ttagaaaaat aaacaaatag 1740
gggttccgcg cacatttccc cgaaaagtgc cacctgacgt ctaagaaacc attattatca 1800
tgacattaac ctataaaaat aggcgtatca cgaggccctt tcgtcttcaa gaattctcat 1860
gtttgacagc ttatcatcga taagctgatc ctcacaggcc gcacccagct tttcttccgt 1920
tgccccagta gcatctctgt ctggtgacct tgaagaggaa gaggaggggt cccgagaatc 1980
cccatcccta ccgtccagca aaaaggggga cgaggaattt gaggcctggc ttgaggctca 2040
ggacgcaaat cttgaggatg ttcagcggga gttttccggg ctgcgagtaa ttggtgatga 2100
ggacgaggat ggttcggagg atggggaatt ttcagacctg gatctgtctg acagcgacca 2160
tgaaggggat gagggtgggg gggctgttgg agggggcagg agtctgcact ccctgtattc 2220
actgagcgtc gtctaataaa gatgtctatt gatctctttt agtgtgaatc atgtctgacg 2280
aggggccagg tacaggacct ggaaatggcc taggagagaa gggagacaca tctggaccag 2340
aaggctccgg cggcagtgga cctcaaagaa gagggggtga taaccatgga cgaggacggg 2400
gaagaggacg aggacgagga ggcggaagac caggagcccc gggcggctca ggatcagggc 2460
caagacatag agatggtgtc cggagacccc aaaaacgtcc aagttgcatt ggctgcaaag 2520
ggacccacgg tggaacagga gcaggagcag gagcgggagg ggcaggagca ggaggggcag 2580
gagcaggagg aggggcagga gcaggaggag gggcaggagg ggcaggaggg gcaggagggg 2640
caggagcagg aggaggggca ggagcaggag gaggggcagg aggggcagga ggggcaggag 2700
caggaggagg ggcaggagca ggaggagggg caggaggggc aggagcagga ggaggggcag 2760
gaggggcagg aggggcagga gcaggaggag gggcaggagc aggaggaggg gcaggagggg 2820
caggagcagg aggaggggca ggaggggcag gaggggcagg agcaggagga ggggcaggag 2880
caggaggggc aggaggggca ggaggggcag gagcaggagg ggcaggagca ggaggagggg 2940
caggaggggc aggaggggca ggagcaggag gggcaggagc aggaggggca ggagcaggag 3000
gggcaggagc aggaggggca ggaggggcag gagcaggagg ggcaggaggg gcaggagcag 3060
gaggggcagg aggggcagga gcaggaggag gggcaggagg ggcaggagca ggaggagggg 3120
caggaggggc aggagcagga ggggcaggag gggcaggagc aggaggggca ggaggggcag 3180
gagcaggagg ggcaggaggg gcaggagcag gaggaggggc aggagcagga ggggcaggag 3240
caggaggtgg aggccggggt cgaggaggca gtggaggccg gggtcgagga ggtagtggag 3300
gccggggtcg aggaggtagt ggaggccgcc ggggtagagg acgtgaaaga gccagggggg 3360
gaagtcgtga aagagccagg gggagaggtc gtggacgtgg agaaaagagg cccaggagtc 3420
ccagtagtca gtcatcatca tccgggtctc caccgcgcag gccccctcca ggtagaaggc 3480
catttttcca ccctgtaggg gaagccgatt attttgaata ccaccaagaa ggtggcccag 3540
atggtgagcc tgacgtgccc ccgggagcga tagagcaggg ccccgcagat gacccaggag 3600
aaggcccaag cactggaccc cggggtcagg gtgatggagg caggcgcaaa aaaggagggt 3660
ggtttggaaa gcatcgtggt caaggaggtt ccaacccgaa atttgagaac attgcagaag 3720
gtttaagagc tctcctggct aggagtcacg tagaaaggac taccgacgaa ggaacttggg 3780
tcgccggtgt gttcgtatat ggaggtagta agacctccct ttacaaccta aggcgaggaa 3840
ctgcccttgc tattccacaa tgtcgtctta caccattgag tcgtctcccc tttggaatgg 3900
cccctggacc cggcccacaa cctggcccgc taagggagtc cattgtctgt tatttcatgg 3960
tctttttaca aactcatata tttgctgagg ttttgaagga tgcgattaag gaccttgtta 4020
tgacaaagcc cgctcctacc tgcaatatca gggtgactgt gtgcagcttt gacgatggag 4080
tagatttgcc tccctggttt ccacctatgg tggaaggggc tgccgcggag ggtgatgacg 4140
gagatgacgg agatgaagga ggtgatggag atgagggtga ggaagggcag gagtgatgta 4200
acttgttagg agacgccctc aatcgtatta aaagccgtgt attcccccgc actaaagaat 4260
aaatccccag tagacatcat gcgtgctgtt ggtgtatttc tggccatctg tcttgtcacc 4320
attttcgtcc tcccaacatg gggcaattgg gcatacccat gttgtcacgt cactcagctc 4380
cgcgctcaac accttctcgc gttggaaaac attagcgaca tttacctggt gagcaatcag 4440
acatgcgacg gctttagcct ggcctcctta aattcaccta agaatgggag caaccagcag 4500
gaaaaggaca agcagcgaaa attcacgccc ccttgggagg tggcggcata tgcaaaggat 4560
agcactccca ctctactact gggtatcata tgctgactgt atatgcatga ggatagcata 4620
tgctacccgg atacagatta ggatagcata tactacccag atatagatta ggatagcata 4680
tgctacccag atatagatta ggatagccta tgctacccag atataaatta ggatagcata 4740
tactacccag atatagatta ggatagcata tgctacccag atatagatta ggatagccta 4800
tgctacccag atatagatta ggatagcata tgctacccag atatagatta ggatagcata 4860
tgctatccag atatttgggt agtatatgct acccagatat aaattaggat agcatatact 4920
accctaatct ctattaggat agcatatgct acccggatac agattaggat agcatatact 4980
acccagatat agattaggat agcatatgct acccagatat agattaggat agcctatgct 5040
acccagatat aaattaggat agcatatact acccagatat agattaggat agcatatgct 5100
acccagatat agattaggat agcctatgct acccagatat agattaggat agcatatgct 5160
atccagatat ttgggtagta tatgctaccc atggcaacat tagcccaccg tgctctcagc 5220
gacctcgtga atatgaggac caacaaccct gtgcttggcg ctcaggcgca agtgtgtgta 5280
atttgtcctc cagatcgcag caatcgcgcc cctatcttgg cccgcccacc tacttatgca 5340
ggtattcccc ggggtgccat tagtggtttt gtgggcaagt ggtttgaccg cagtggttag 5400
cggggttaca atcagccaag ttattacacc cttattttac agtccaaaac cgcagggcgg 5460
cgtgtggggg ctgacgcgtg cccccactcc acaatttcaa aaaaaagagt ggccacttgt 5520
ctttgtttat gggccccatt ggcgtggagc cccgtttaat tttcgggggt gttagagaca 5580
accagtggag tccgctgctg tcggcgtcca ctctctttcc ccttgttaca aatagagtgt 5640
aacaacatgg ttcacctgtc ttggtccctg cctgggacac atcttaataa ccccagtatc 5700
atattgcact aggattatgt gttgcccata gccataaatt cgtgtgagat ggacatccag 5760
tctttacggc ttgtccccac cccatggatt tctattgtta aagatattca gaatgtttca 5820
ttcctacact agtatttatt gcccaagggg tttgtgaggg ttatattggt gtcatagcac 5880
aatgccacca ctgaaccccc cgtccaaatt ttattctggg ggcgtcacct gaaaccttgt 5940
tttcgagcac ctcacataca ccttactgtt cacaactcag cagttattct attagctaaa 6000
cgaaggagaa tgaagaagca ggcgaagatt caggagagtt cactgcccgc tccttgatct 6060
tcagccactg cccttgtgac taaaatggtt cactaccctc gtggaatcct gaccccatgt 6120
aaataaaacc gtgacagctc atggggtggg agatatcgct gttccttagg acccttttac 6180
taaccctaat tcgatagcat atgcttcccg ttgggtaaca tatgctattg aattagggtt 6240
agtctggata gtatatacta ctacccggga agcatatgct acccgtttag ggttaacaag 6300
ggggccttat aaacactatt gctaatgccc tcttgagggt ccgcttatcg gtagctacac 6360
aggcccctct gattgacgtt ggtgtagcct cccgtagtct tcctgggccc ctgggaggta 6420
catgtccccc agcattggtg taagagcttc agccaagagt tacacataaa ggcaatgttg 6480
tgttgcagtc cacagactgc aaagtctgct ccaggatgaa agccactcag tgttggcaaa 6540
tgtgcacatc catttataag gatgtcaact acagtcagag aacccctttg tgtttggtcc 6600
ccccccgtgt cacatgtgga acagggccca gttggcaagt tgtaccaacc aactgaaggg 6660
attacatgca ctgccccgcg aagaaggggc agagatgtcg tagtcaggtt tagttcgtcc 6720
ggggcgggga tcgatcctct agagtcgact agtaacggcc gccagtgtgc tggaattcgg 6780
cttacaagtt tgtacaaaaa agcaggctag ctcactcatt aggcacccca ggctttacac 6840
tttatgcttc cggctcgtat gttgtgtgga attgtgagcg gataacaatt tcacacagga 6900
aacagctatg accatgatta cgccaagctt gcatgcctgc aggtcgacat tgattattga 6960
ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc 7020
gcgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat 7080
tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 7140
aatgggtgga ctatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 7200
caagtacgcc ccctattgac gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt 7260
acatgacctt atgggacttt cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta 7320
ccatgggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 7380
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 7440
gggggggcgc gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag 7500
aggtgcggcg gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg 7560
gcggcggcgg cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgttgcc 7620
ttcgccccgt gccccgctcc gcgccgcctc gcgccgcccg ccccggctct gactgaccgc 7680
gttactccca caggtgagcg ggcgggacgg cccttctcct ccgggctgta attagcgctt 7740
ggtttaatga cggctcgttt cttttctgtg gctgcgtgaa agccttaaag ggctccggga 7800
gggccctttg tgcggggggg agcggctcgg ggggtgcgtg cgtgtgtgtg tgcgtgggga 7860
gcgccgcgtg cggcccgcgc tgcccggcgg ctgtgagcgc tgcgggcgcg gcgcggggct 7920
ttgtgcgctc cgcgtgtgcg cgaggggagc gcggccgggg gcggtgcccc gcggtgcggg 7980
ggggctgcga ggggaacaaa ggctgcgtgc ggggtgtgtg cgtggggggg tgagcagggg 8040
gtgtgggcgc ggcggtcggg ctgtaacccc cccctgcacc cccctccccg agttgctgag 8100
cacggcccgg cttcgggtgc ggggctccgt gcggggcgtg gcgcggggct cgccgtgccg 8160
ggcggggggt ggcggcaggt gggggtgccg ggcggggcgg ggccgcctcg ggccggggag 8220
ggctcggggg aggggcgcgg cggccccgga gcgccggcgg ctgtcgaggc gcggcgagcc 8280
gcagccattg ccttttatgg taatcgtgcg agagggcgca gggacttcct ttgtcccaaa 8340
tctggcggag ccgaaatctg ggaggcgccg ccgcaccccc tctagcgggc gcgggcgaag 8400
cggtgcggcg ccggcaggaa ggaaatgggc ggggagggcc ttcgtgcgtc gccgcgccgc 8460
cgtccccttc tccatctcca gcctcggggc tgccgcaggg ggacggctgc cttcgggggg 8520
gacggggcag ggcggggttc ggcttctggc gtgtgaccgg cggctctaga gcctctgcta 8580
accatgttca tgccttcttc tttttcctac agctcctggg caacgtgctg gttgttgtgc 8640
tgtctcatca ttttggcaaa gaattccttc tagaggatcc ccgggtaccg agctcgaccc 8700
aacttttcta tactctatac aaagttggtc agtcagaaac aactttggca catatcaata 8760
ttatgctctc gttaattaac tcgaggtaaa acttaagctt ggtaccgagc tcggatccnn 8820
natgggtagt tctttagacg atgagcatat cctctctgct cttctgcaaa gcgatgacga 8880
gcttgttggt gaggattctg acagtgaaat atcagatcac gtaagtgaag atgacgtcca 8940
gagcgataca gaagaagcgt ttatagatga ggtacatgaa gtgcagccaa cgtcaagcgg 9000
tagtgaaata ttagacgaac aaaatgttat tgaacaacca ggttcttcat tggcttctaa 9060
cagaatcttg accttgccac agaggactat tagaggtaag aataaacatt gttggtcaac 9120
ttcaaagtcc acgaggcgta gccgagtctc tgcactgaac attgtcagat ctcaaagagg 9180
tccgacgcgt atgtgccgca atatatatga cccactttta tgcttcaaac tattttttac 9240
tgatgagata atttcggaaa ttgtaaaatg gacaaatgct gagatatcat tgaaacgtcg 9300
ggaatctatg acaggtgcta catttcgtga cacgaatgaa gatgaaatct atgctttctt 9360
tggtattctg gtaatgacag cagtgagaaa agataaccac atgtccacag atgacctctt 9420
tgatcgatct ttgtcaatgg tgtacgtctc tgtaatgagt cgtgatcgtt ttgatttttt 9480
gatacgatgt cttagaatgg atgacaaaag tatacggccc acacttcgag aaaacgatgt 9540
atttactcct gttagaaaaa tatgggatct ctttatccat cagtgcatac aaaattacac 9600
tccaggggct catttgacca tagatgaaca gttacttggt tttagaggac ggtgtccgtt 9660
taggatgtat atcccaaaca agccaagtaa gtatggaata aaaatcctca tgatgtgtga 9720
cagtggtacg aagtatatga taaatggaat gccttatttg ggaagaggaa cacagaccaa 9780
cggagtacca ctcggtgaat actacgtgaa ggagttatca aagcctgtgc acggtagttg 9840
tcgtaatatt acgtgtgaca attggttcac ctcaatccct ttggcaaaaa acttactaca 9900
agaaccgtat aagttaacca ttgtgggaac cgtgcgatca aacaaacgcg agataccgga 9960
agtactgaaa aacagtcgct ccaggccagt gggaacatcg atgttttgtt ttgacggacc 10020
ccttactctc gtctcatata aaccgaagcc agctaagatg gtatacttat tatcatcttg 10080
tgatgaggat gcttctatca acgaaagtac cggtaaaccg caaatggtta tgtattataa 10140
tcaaactaaa ggcggagtgg acacgctaga ccaaatgtgt tctgtgatga cctgcagtag 10200
gaagacgaat aggtggccta tggcattatt gtacggaatg ataaacattg cctgcataaa 10260
ttcttttatt atatacagcc ataatgtcag tagcaaggga gaaaaggttc aaagtcgcaa 10320
aaaatttatg agaaaccttt acatgagcct gacgtcatcg tttatgcgta agcgtttaga 10380
agctcctact ttgaagagat atttgcgcga taatatctct aatattttgc caaatgaagt 10440
gcctggtaca tcagatgaca gtactgaaga gccagtaatg aaaaaacgta cttactgtac 10500
ttactgcccc tctaaaataa ggcgaaaggc aaatgcatcg tgcaaaaaat gcaaaaaagt 10560
tatttgtcga gagcataata ttgatatgtg ccaaagttgt ttctgactgc ggccgcacta 10620
gtctagagcg atcgcccggg tttaaacgct agcaacaagc tcgtcatcgc tttgcagaag 10680
agcacaactt tgtataataa agttgagcta aaacgcggcc tcgaatcgaa ttccgccccc 10740
ccccctctcc ctcccccccc cctaacgtta ctggccgaag ccgcttggaa taaggccggt 10800
gtgcgtttgt ctatatgtta ttttccacca tattgccgtc ttttggcaat gtgagggccc 10860
ggaaacctgg ccctgtcttc ttgacgagca ttcctagggg tctttcccct ctcgccaaag 10920
gaatgcaagg tctgttgaat gtcgtgaagg aagcagttcc tctggaagct tcttgaagac 10980
aaacaacgtc tgtagcgacc ctttgcaggc agcggaaccc cccacctggc gacaggtgcc 11040
tctgcggcca aaagccacgt gtataagata cacctgcaaa ggcggcacaa ccccagtgcc 11100
acgttgtgag ttggatagtt gtggaaagag tcaaatggct ctcctcaagc gtattcaaca 11160
aggggctgaa ggatgcccag aaggtacccc attgtatggg atctgatctg gggcctcggt 11220
gcacatgctt tacatgtgtt tagtcgaggt taaaaaaacg tctaggcccc ccgaaccacg 11280
gggacgtggt tttcctttga aaaacacgat gataatatgg ccacaaccat gaccgagtac 11340
aagcccacgg tgcgcctcgc cacccgcgac gacgtcccca gggccgtacg caccctcgcc 11400
gccgcgttcg ccgactaccc cgccacgcgc cacaccgtcg atccggaccg ccacatcgag 11460
cgggtcaccg agctgcaaga actcttcctc acgcgcgtcg ggctcgacat cggcaaggtg 11520
tgggtcgcgg acgacggcgc cgcggtggcg gtctggacca cgccggagag cgtcgaagcg 11580
ggggcggtgt tcgccgagat cggcccgcgc atggccgagt tgagcggttc ccggctggcc 11640
gcgcagcaac agatggaagg cctcctggcg ccgcaccggc ccaaggagcc cgcgtggttc 11700
ctggccaccg tcggcgtctc gcccgaccac cagggcaagg gtctgggcag cgccgtcgtg 11760
ctccccggag tggaggcggc cgagcgcgcc ggggtgcccg ccttcctgga gacctccgcg 11820
ccccgcaacc tccccttcta cgagcggctc ggcttcaccg tcaccgccga cgtcgaggtg 11880
cccgaaggac cgcgcacctg gtgcatgacc cgcaagcccg gtgcctgacg cccgccccac 11940
gacccgcagc gcccgaccga aaggagcgca cgaccccatg catcgatgat ctagagctcg 12000
ctgatcagcc tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct gttgtttgcc cctcccccgt 12060
gccttccttg accctggaag gtgccactcc cactgtcctt tcctaataaa atgaggaaat 12120
tgcatcgcat tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg ggtggggtgg ggcaggacag 12180
caagggggag gattgggaag acaatagcag gcatgctggg gatgcggtgg gctctatggc 12240
ttctgaggcg gaaagaatac ccagctttct tgtacaaagt ggtaagccga attctgcaga 12300
ttcgactagc ttggcacgcc agaaatccgc gcggtggttt ttgggggtcg ggggtgtttg 12360
gcagccacag acgcccggtg ttcgtgtcgc gccagtacat gcggtccatg cccaggccat 12420
ccaaaaacca tgggtctgtc tgctcagtcc agtcgtggac ctgaccccac gcaacgccca 12480
aaataataac ccccacgaac cataaaccat tccccatggg ggaccccgtc cctaacccac 12540
ggggccagtg gctatggcag ggcctgccgc cccgacgttg gctgcgagcc ctgggccttc 12600
acccgaactt ggggggtggg gtggggaaaa ggaagaaacg cgggcgtatt ggccccaatg 12660
gggtctcggt ggggtatcga cagagtgcca gccctgggac cgaaccccgc gtttatgaac 12720
aaacgaccca acacccgtgc gttttattct gtctttttat tgccgtcata gcgcgggttc 12780
cttccggtat tgtctccttc cgtgtttcag ttagcctccc ccatctcccg atccggacga 12840
gtgctggggc gtcggtttcc actatcggcg agtacttcta cacagccatc ggtccagacg 12900
gccgcgcttc tgcgggcgat ttgtgtacgc ccgacagtcc cggctccgga tcggacgatt 12960
gcgtcgcatc gaccctgcgc ccaagctgca tcatcgaaat tgccgtcaac caagctctga 13020
tagagttggt caagaccaat gcggagcata tacgcccgga gccgcggcga tcctgcaagc 13080
tccggatgcc tccgctcgaa gtagcgcgtc tgctgctcca tacaagccaa ccacggcctc 13140
cagaagaaga tgttggcgac ctcgtattgg gaatccccga acatcgcctc gctccagtca 13200
atgaccgctg ttatgcggcc attgtccgtc aggacattgt tggagccgaa atccgcgtgc 13260
acgaggtgcc ggacttcggg gcagtcctcg gcccaaagca tcagctcatc gagagcctgc 13320
gcgacggacg cactgacggt gtcgtccatc acagtttgcc agtgatacac atggggatca 13380
gcaatcgcgc atatgaaatc acgccatgta gtgtattgac cgattccttg cggtccgaat 13440
gggccgaacc cgctcgtctg gctaagatcg gccgcagcga tcgcatccat ggcctccgcg 13500
accggctgca gaacagcggg cagttcggtt tcaggcaggt cttgcaacgt gacaccctgt 13560
gcacggcggg agatgcaata ggtcaggctc tcgctgaatt ccccaatgtc aagcacttcc 13620
ggaatcggga gcgcggccga tgcaaagtgc cgataaacat aacgatcttt gtagaaacca 13680
tcggcgcagc tatttacccg caggacatat ccacgccctc ctacatcgaa gctgaaagca 13740
cgagattctt cgccctccga gagctgcatc aggtcggaga cgctgtcgaa cttttcgatc 13800
agaaacttct cgacagacgt cgcggtgagt tcaggctttt tcatatctca ttgccccccg 13860
ggatctgcgg cacgctgttg acgctgttaa gcgggtcgct gcagggtcgc tcggtgttcg 13920
aggccacacg cgtcacctta atatgcgaag tggacctcgg accgcgccgc cccgactgca 13980
tctgcgtgtt cgaattcgcc aatgacaaga cgctgggcgg ggtttgtgtc atcatagaac 14040
taaagacatg caaatatatt tcttccgggg acaccgccag caaacgcgag caacgggcca 14100
cggggatgaa gcagggcggc acctcgctaa cggattcacc actccaagaa ttggagccaa 14160
tcaattcttg cggagaactg tgaatgcgca aaccaaccct tggcagaaca tatccatcgc 14220
gtccgccatc tccagcagcc gcacgcggcg catctcgggg ccgacgcgct gggctacgtc 14280
ttgctggcgt tcgcgacgcg aggctggatg gccttcccca ttatgattct tctcgcttcc 14340
ggcggcatcg ggatgcccgc gttgcaggcc atgctgtcca ggcaggtaga tgacgaccat 14400
cagggacagc ttcaaggcca gcaaaaggcc aggaacc 14437
<210> 35
<211> 7602
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 35
actcttcctt tttcaatgac cgctttggaa aaacaaagac tgtatttcct ggaaattaat 60
gtttattcaa taaactgtgt attcagctat atcacatagt ggtgaggctg aaatgaggcg 120
ggaagaggcg gttggggctt aattatatca atttgggtgg ccccacagcg cctccaaggc 180
gccagtcctg ttttgacaag ttgcctctgg aagcctctac aatgcctctc ttctttttct 240
ccagagtaag cggaggccag gggcccccgg cctctgctta atactaaaaa aaacagctgt 300
tgtcatagta atgattgggt ggaaacattc caggcctggg tggagaggct ttttgcttcc 360
tcttgcaaaa ccacactgac attccaggcc tgggtggaga ggctttttgc ttcctcttgc 420
aaaaccacac tgccctctgg agggcagttg cctagcaact aactaaaaga ggatgtcgca 480
cggccagctg cggtcagtta gtcacttcct gcttaactga cttgacattt tctattttaa 540
gagtcgggag gaaaattact gtgttggagg ccctccgcca tcttctgaag ctgaatcgaa 600
ttaacttgtt tattgcagct tataatggtt acaaataaag caatagcatc acaaatttca 660
caaataaagc atttttttca ctgcattcta gttgtggttt gtccaaactc atcaatgtat 720
cttatcatgt ctggatctga tatcatcgtc gacattgatt attgactagt tattaatagt 780
aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc catatatgga gttccgcgtt acataactta 840
cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg cccattgacg tcaataatga 900
cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt 960
tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta 1020
ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc ccagtacatg accttatggg 1080
actttcctac ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc tattaccatg gtcgaggtga 1140
gccccacgtt ctgcttcact ctccccatct cccccccctc cccaccccca attttgtatt 1200
tatttatttt ttaattattt tgtgcagcga tgggggcggg gggggggggg gggcgcgcgc 1260
caggcggggc ggggcggggc gaggggcggg gcggggcgag gcggagaggt gcggcggcag 1320
ccaatcagag cggcgcgctc cgaaagtttc cttttatggc gaggcggcgg cggcggcggc 1380
cctataaaaa gcgaagcgcg cggcgggcgg gagtcgctgc gcgctgcctt cgccccgtgc 1440
cccgctccgc gccgcctcgc gccgcccgcc ccggctctga ctgaccgcgt tactcccaca 1500
ggtgagcggg cgggacggcc cttctcctcc gggctgtaat tagcgcttgg tttaatgacg 1560
gcttgtttct tttctgtggc tgcgtgaaag ccttgagggg ctccgggagg gccctttgtg 1620
cggggggagc ggctcggggg gtgcgtgcgt gtgtgtgtgc gtggggagcg ccgcgtgcgg 1680
ctccgcgctg cccggcggct gtgagcgctg cgggcgcggc gcggggcttt gtgcgctccg 1740
cagtgtgcgc gaggggagcg cggccggggg cggtgccccg cggtgcgggg ggggctgcga 1800
ggggaacaaa ggctgcgtgc ggggtgtgtg cgtggggggg tgagcagggg gtgtgggcgc 1860
gtcggtcggg ctgcaacccc ccctgcaccc ccctccccga gttgctgagc acggcccggc 1920
ttcgggtgcg gggctccgta cggggcgtgg cgcggggctc gccgtgccgg gcggggggtg 1980
gcggcaggtg ggggtgccgg gcggggcggg gccgcctcgg gccggggagg gctcggggga 2040
ggggcgcggc ggcccccgga gcgccggcgg ctgtcgaggc gcggcgagcc gcagccattg 2100
ccttttatgg taatcgtgcg agagggcgca gggacttcct ttgtcccaaa tctgtgcgga 2160
gccgaaatct gggaggcgcc gccgcacccc ctctagcggg cgcggggcga agcggtgcgg 2220
cgccggcagg aaggaaatgg gcggggaggg ccttcgtgcg tcgccgcgcc gccgtcccct 2280
tctccctctc cagcctcggg gctgtccgcg gggggacggc tgccttcggg ggggacgggg 2340
cagggcgggg ttcggcttct ggcgtgtgac cggcggctct agagcctctg ctaaccatgt 2400
tcatgccttc ttctttttcc tacagctcct gggcaacgtg ctggttattg tgctgtctca 2460
tcattttggc aaagaatttc gacctgcagc ccaagctgta ccccctcgaa actgacagga 2520
gaaccaccat gggcccaaag aagaagagaa aggtttcgaa tttactgacc gtacaccaaa 2580
atttgcctgc attaccggtc gatgcaacga gtgatgaggt tcgcaagaac ctgatggaca 2640
tgttcaggga tcgccaggcg ttttctgagc atacctggaa aatgcttctg tccgtttgcc 2700
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aacatttggg ccagctaaac atgcttcatc gtcggtccgg gctgccacga ccaagtgaca 2880
gcaatgctgt ttcactggtt atgcggcgga tccgaaaaga aaacgttgat gccggtgaac 2940
gtgcaaaaca ggctctagcg ttcgaacgca ctgatttcga ccaggttcgt tcactcatgg 3000
aaaatagcga tcgctgccag gatatacgta atctggcatt tctggggatt gcttataaca 3060
ccctgttacg tatagccgaa attgccagga tcagggttaa agatatctca cgtactgacg 3120
gtgggagaat gttaatccat attggcagaa cgaaaacgct ggttagcacc gcaggtgtag 3180
agaaggcact tagcctgggg gtaactaaac tggtcgagcg atggatttcc gtctctggtg 3240
tagctgatga tccgaataac tacctgtttt gccgggtcag aaaaaatggt gttgccgcgc 3300
catctgccac cagccagcta tcaactcgcg ccctggaagg gatttttgaa gcaactcatc 3360
gattgattta cggcgctaag gatgactctg gtcagagata cctggcctgg tctggacaca 3420
gtgcccgtgt cggagccgcg cgagatatgg cccgcgctgg agtttcaata ccggagatca 3480
tgcaagctgg tggctggacc aatgtaaata ttgtcatgaa ctatatccgt aacctggata 3540
gtgaaacagg ggcaatggtg cgcctgctgg aagatggcga ttagccatta acgcgcgacc 3600
agcttgatat cgaattaatt cactcctcag gtgcaggctg cctatcagaa ggtggtggct 3660
ggtgtggcca atgccctggc tcacaaatac cactgaatta agaattccgc ccctctccct 3720
cccccccccc taacgttact ggccgaagcc gcttggaata aggccggtgt gcgtttgtct 3780
atatgttatt ttccaccata ttgccgtctt ttggcaatgt gagggcccgg aaacctggcc 3840
ctgtcttctt gacgagcatt cctaggggtc tttcccctct cgccaaagga atgcaaggtc 3900
tgttgaatgt cgtgaaggaa gcagttcctc tggaagcttc ttgaagacaa acaacgtctg 3960
tagcgaccct ttgcaggcag cggaaccccc cacctggcga caggtgcctc tgcggccaaa 4020
agccacgtgt ataagataca cctgcaaagg cggcacaacc ccagtgccac gttgtgagtt 4080
ggatagttgt ggaaagagtc aaatggctct cctcaagcgt attcaacaag gggctgaagg 4140
atgcccagaa ggtaccccat tgtatgggat ctgatctggg gcctcggtgc acatgcttta 4200
catgtgttta gtcgaggtta aaaaacgtct aggccccccg aaccacgggg acgtggtttt 4260
cctttgaaaa acacgatgat aatatggcca caaccatgac cgagtacaag cccacggtgc 4320
gcctcgccac ccgcgacgac gtcccccggg ccgtacgcac cctcgccgcc gcgttcgccg 4380
actaccccgc cacgcgccac accgtcgacc cggaccgcca catcgagcgg gtcaccgagc 4440
tgcaagaact cttcctcacg cgcgtcgggc tcgacatcgg caaggtgtgg gtcgcggacg 4500
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ccgagatcgg cccgcgcatg gccgagttga gcggttcccg gctggccgcg cagcaacaga 4620
tggaaggcct cctggcgccg caccggccca aggagcccgc gtggttcctg gccaccgtcg 4680
gcgtctcgcc cgaccaccag ggcaagggtc tgggcagcgc cgtcgtgctc cccggagtgg 4740
aggcggccga gcgcgccggg gtgcccgcct tcctggagac ctccgcgccc cgcaacctcc 4800
ccttctacga gcggctcggc ttcaccgtca ccgccgacgt cgaggtgccc gaaggaccgc 4860
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cgaccgaaag gagcgcacga ccccatgcat ggatcgatag cctcgactgt gccttctagt 4980
tgccagccat ctgttgtttg cccctccccc gtgccttcct tgaccctgga aggtgccact 5040
cccactgtcc tttcctaata aaatgaggaa attgcatcgc attgtctgag taggtgtcat 5100
tctattctgg ggggtggggt ggggcaggac agcaaggggg aggattggga agacaatagc 5160
aggcatgctg gggatgcggt gggctctatc ttctgaggcg gaaagaacct gcagcccaag 5220
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acacaacata cgagccggaa gcataaagtg taaagcctgg ggtgcctaat gagtgagcta 5340
actcacatta attgcgttgc gctcactgcc cgctttccag tcgggaaacc tgtcgtgcca 5400
gcggatccgc atctcaatta gtcagcaacc atagtcccgc ccctaactcc gcccatcccg 5460
cccctaactc cgcccagttc cgcccattct ccgccccatg gctgactaat tttttttatt 5520
tatgcagagg ccgaggccgc ctcggcctct gagctattcc agaagtagtg aggaggcttt 5580
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aataaagcaa tagcatcaca aatttcacaa ataaagcatt tttttcactg cattctagtt 5700
gtggtttgtc caaactcatc aatgtatctt atcatgtctg gatccgctgc attaatgaat 5760
cggccaacgc gcggggagag gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac 5820
tgactcgctg cgctcggtcg ttcggctgcg gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt 5880
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gcaaaaggcc aggaaccgta aaaaggccgc gttgctggcg tttttccata ggctccgccc 6000
ccctgacgag catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact 6060
ataaagatac caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct 6120
gccgcttacc ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga agcgtggcgc tttctcaatg 6180
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cgaacccccc gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa 6300
cccggtaaga cacgacttat cgccactggc agcagccact ggtaacagga ttagcagagc 6360
gaggtatgta ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg cctaactacg gctacactag 6420
aaggacagta tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg 6480
tagctcttga tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca 6540
gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc 6600
tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag 6660
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tgagtaaact tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat 6780
ctgtctattt cgttcatcca tagttgcctg actccccgtc gtgtagataa ctacgatacg 6840
ggagggctta ccatctggcc ccagtgctgc aatgataccg cgagacccac gctcaccggc 6900
tccagattta tcagcaataa accagccagc cggaagggcc gagcgcagaa gtggtcctgc 6960
aactttatcc gcctccatcc agtctattaa ttgttgccgg gaagctagag taagtagttc 7020
gccagttaat agtttgcgca acgttgttgc cattgctaca ggcatcgtgg tgtcacgctc 7080
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gttggccgca gtgttatcac tcatggttat ggcagcactg cataattctc ttactgtcat 7260
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agcatctttt actttcacca gcgtttctgg gtgagcaaaa acaggaaggc aaaatgccgc 7560
aaaaaaggga ataagggcga cacggaaatg ttgaatactc at 7602
<210> 36
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
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gtatctggcg gcagggtagc 20
<210> 37
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 37
tttgttgctg gcattgttct g 21
<210> 38
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
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tggacgtaaa ctcctcttca gacc 24
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
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gaggactaca ccatcgtgga acag 24
<210> 40
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 40
ggcttccacc aaagaccaca g 21
<210> 41
<211> 2041
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 41
taccgttcgt atagcataca ttatacgaag ttataccatg tctagactgg acaagagcaa 60
agtcataaac ggcgctctgg aattactcaa tggagtcggt atcgaaggcc tgacgacaag 120
gaaactcgct caaaagctgg gagttgagca gcctaccctg tactggcacg tgaagaacaa 180
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ggccgacgcc cttgacgatt ttgacttaga catgctccca gccgatgccc ttgacgactt 720
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ggctgattat gatcctctag agtcgcagat ccagacatga taagatacat tgatgagttt 1080
ggacaaacca caactagaat gcagtgaaaa aaatgcttta tttgtgaaat ttgtgatgct 1140
attgctttat ttgtaaccat tataagctgc aataaacaag ttaacaacaa caattgcatt 1200
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gagtatttgg tttagagttt ggcaacatat gccatatgct ggctgccatg aacaaaggtg 1800
gctataaaga ggtcatcagt atatgaaaca gccccctgct gtccattcct tattccatag 1860
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t 2041
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<212> DNA
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ccgcggtggc ggccgcacgt ctccctatca gtgatagaga agtcgacacg tctcgagctc 60
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 43
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cacaccgtcg acccggaccg ccacatcgag cgggtcaccg agctgcaaga actcttcctc 780
acgcgcgtcg ggctcgacat cggcaaggtg tgggtcgcgg acgacggcgc cgcggtggcg 840
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ccgcaccggc ccaaggagcc cgcgtggttc ctggccaccg tcggcgtctc gcccgaccac 1020
cagggcaagg gtctgggcag cgccgtcgtg ctccccggag tggaggcggc cgagcgcgcc 1080
ggggtgcccg ccttcctgga gacctccgcg ccccgcaacc tccccttcta cgagcggctc 1140
ggcttcaccg tcaccgccga cgtcgaggtg cccgaaggac cgcgcacctg gtgcatgacc 1200
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<212> DNA
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<223> 合成DNA
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taaagctagc cagcacagca caacaccttc cattctttct tctaaggtgc ttatggacat 180
ttctttctct ttgagtacct tgagtgggat tgtctgtggc tgcttttggg aagcattcaa 240
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<211> 35
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
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<212> DNA
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tgtacgcgtg cgcatgagtg tgctgtgaga gttggtgttt gtggcctcct agacaggatc 240
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<212> DNA
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ccatggtacc gttcgtatag catacattat acgaagttat ttgagtaact atggaagact 60
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aaactcattt tagggtccgt cgtc 24
<210> 52
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 52
caccgatatc aaaatagaga aaat 24
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 53
aaacattttc tctattttga tatc 24
<210> 54
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 54
ccaggccaca tatgattagt tcc 23
<210> 55
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 55
gtgagccaag aaattgtttc tcc 23
<210> 56
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 56
ttgacctcca tagaagacac cg 22
<210> 57
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 57
gctaagtccc ctgccttgg 19
<210> 58
<211> 1978
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 58
ggatccggtt ctggcgtgaa acagactttg aattttgacc ttctcaagtt ggcgggagac 60
gtggagtcca acccagggcc catggccagc tacccctgtc accagcacgc cagcgccttc 120
gaccaggccg ccagaagcag gggccacagc aaccggcgga ccgccctgag acccaggcgg 180
cagcaggaag ccaccgaagt ccggctggaa cagaagatgc ccaccctgtt aagggtgtac 240
atcgacggcc cccacggcat gggcaagacc accaccaccc agctgctggt ggccctgggc 300
agccgggacg acatcgtgta cgtgcccgag cccatgacct actggcaggt gctgggcgcc 360
agcgagacca tcgccaacat ctacaccaca cagcacaggc tggaccaggg cgagatctct 420
gccggcgacg ccgccgtggt gatgaccagc gcccagatca caatgggcat gccctacgcc 480
gtgaccgacg ccgtgctggc ccctcacgtg ggcggcgagg ccggctctag ccacgcccct 540
ccccctgccc tgaccctgat cttcgaccgg caccccatcg cccacctgct gtgctaccct 600
gccgccagat acctgatggg cagcatgacc ccccaggccg tgctggcctt cgtggccctg 660
atccccccca ccctgcccgg caccaacatc gtgctgggag ccctgcccga ggaccggcac 720
atcgaccggc tggccaagcg gcagagaccc ggcgagcggc tggacctggc catgctggcc 780
gccatccggc gggtgtacgg cctgctggcc aacaccgtga gatacctgca gggcggaggg 840
tcttggtggg aggactgggg ccagctgtcc ggcaccgccg tgccacctca gggcgccgag 900
ccccagagca atgccggccc tcggccccac atcggcgaca ccctgtttac cctgttcaga 960
gcccccgagc tgctggcccc caacggcgac ctgtacaacg tgttcgcctg ggccctggac 1020
gtgctggcca agaggctgcg gcccatgcac gtgttcatcc tggactacga ccagagccct 1080
gccggctgca gggacgccct gctgcagctg accagcggca tggtgcagac ccacgtgacc 1140
acccccggca gcatccccac catctgcgac ctggcccgga ccttcgcccg ggagatgggc 1200
gaggccaacg gctccggaga gggcagagga agtctgctaa catgcggtga cgtcgaggag 1260
aatcctggcc cactcgagat ggccacaacc atggtgagca agggcgagga ggataacatg 1320
gccatcatca aggagttcat gcgcttcaag gtgcacatgg agggctccgt gaacggccac 1380
gagttcgaga tcgagggcga gggcgagggc cgcccctacg agggcaccca gaccgccaag 1440
ctgaaggtga ccaagggtgg ccccctgccc ttcgcctggg acatcctgtc ccctcagttc 1500
atgtacggct ccaaggccta cgtgaagcac cccgccgaca tccccgacta cttgaagctg 1560
tccttccccg agggcttcaa gtgggagcgc gtgatgaact tcgaggacgg cggcgtggtg 1620
accgtgaccc aggactcctc cctgcaggac ggcgagttca tctacaaggt gaagctgcgc 1680
ggcaccaact tcccctccga cggccccgta atgcagaaga agaccatggg ctgggaggcc 1740
tcctccgagc ggatgtaccc cgaggacggc gccctgaagg gcgagatcaa gcagaggctg 1800
aagctgaagg acggcggcca ctacgacgct gaggtcaaga ccacctacaa ggccaagaag 1860
cccgtgcagc tgcccggcgc ctacaacgtc aacatcaagt tggacatcac ctcccacaac 1920
gaggactaca ccatcgtgga acagtacgaa cgcgccgagg gccgccactc caccggcg 1978
<210> 59
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 59
gctttctgac aaaaagtttc aatatgttat gtcaacagat ag 42
<210> 60
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 60
ctatctgttg acataacata ttgaaacttt ttgtcagaaa gc 42
<210> 61
<211> 758
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 61
ggagaatcct ggcccactcg aggtgagcaa gggcgaggag ctgttcaccg gggtggtgcc 60
catcctggtc gagctggacg gcgacgtaaa cggccacaag ttcagcgtgt ccggcgaggg 120
cgagggcgat gccacctacg gcaagctgac cctgaagttc atctgcacca ccggcaagct 180
gcccgtgccc tggcccaccc tcgtgaccac cctgacctac ggcgtgcagt gcttcagccg 240
ctaccccgac cacatgaagc agcacgactt cttcaagtcc gccatgcccg aaggctacgt 300
ccaggagcgc accatcttct tcaaggacga cggcaactac aagacccgcg ccgaggtgaa 360
gttcgagggc gacaccctgg tgaaccgcat cgagctgaag ggcatcgact tcaaggagga 420
cggcaacatc ctggggcaca agctggagta caactacaac agccacaacg tctatatcat 480
ggccgacaag cagaagaacg gcatcaaggt gaacttcaag atccgccaca acatcgagga 540
cggcagcgtg cagctcgccg accactacca gcagaacacc cccatcggcg acggccccgt 600
gctgctgccc gacaaccact acctgagcac ccagtccgcc ctgagcaaag accccaacga 660
gaagcgcgat cacatggtcc tgctggagtt cgtgaccgcc gccgggatca ctctcggcat 720
ggacgagctg tacaagtagc tttctgacaa aaagtttc 758
<210> 62
<211> 6080
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 62
tagctttctg acaaaaagtt tcaatatgtt atgtcaacag atagttgtgt ttttattgtt 60
aactcttgtc tatttttgtc ttatatatat ttctttgtta tcaaacttca gctgtacttc 120
gtcttctaat ttcaaaaata taacttaaaa atgtaaatat tctatatgaa tttaaatata 180
attctgtaaa tgtgtgtagg tctcactgta acaactattt gttactataa taaaactata 240
atattgatgt caggaatcag gaaaaaattt gagttggctt aaatcatctc agtccttatg 300
gcagttttat tttcctgtag ttggaactac taaaatttag gaaaatgcta agttcaagtt 360
tcgtaatgct ttgaagtatt tttatgctct gaatgtttaa atgttctcat cagtttcttg 420
ccatgttgtt aactatacaa cctggctaaa gatgaatatt tttctactgg tattttaatt 480
tttgacctaa atgtttaagc attcggaatg agaaaactat acagatttga gaaatgatgc 540
taaatttata ggagttttca gtaacttaaa aagctaacat gagagcatgc caaaatttgc 600
taagtcttac aaagatcaag ggctgtccgc aacagggaag aacagttttg aaaatttatg 660
aactatctta tttttaggta ggttttgaaa gctttttgtc taagtgaatt cttatgcctt 720
ggtcagagta ataactgaag gaggtgctta tcttggcttt cgagtctgag tttaaaacta 780
cacattttga catagtgttt attagcagcc atctaaaaag gctctaatgt atatttaact 840
aaaattacta gctttgggaa ttaaactgtt taacaaataa tgctgctcat tgtgattctt 900
acctataagc agcctaattt gaattatttg ctgcaatcga attcccgcgg ccgccatggc 960
ggccgggagc atgcgacgtc gggcccaatt cgccctatag tgagtcgtat tacaattcac 1020
tggccgtcgt tttacaacgt cgtgactggg aaaaccctgg cgttacccaa cttaatcgcc 1080
ttgcagcaca tccccctttc gccagctggc gtaatagcga agaggcccgc accgatcgcc 1140
cttcccaaca gttgcgcagc ctgaatggcg aatggacgcg ccctgtagcg gcgcattaag 1200
cgcggcgggt gtggtggtta cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccctagcgcc 1260
cgctcctttc gctttcttcc cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc 1320
tctaaatcgg gggctccctt tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa 1380
aaaacttgat tagggtgatg gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg 1440
ccctttgacg ttggagtcca cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac 1500
actcaaccct atctcggtct attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggccta 1560
ttggttaaaa aatgagctga tttaacaaaa atttaacgcg aattttaaca aaatattaac 1620
gcttacaatt tcctgatgcg gtattttctc cttacgcatc tgtgcggtat ttcacaccgc 1680
atcaggtggc acttttcggg gaaatgtgcg cggaacccct atttgtttat ttttctaaat 1740
acattcaaat atgtatccgc tcatgagaca ataaccctga taaatgcttc aataatattg 1800
aaaaaggaag agtatgagta ttcaacattt ccgtgtcgcc cttattccct tttttgcggc 1860
attttgcctt cctgtttttg ctcacccaga aacgctggtg aaagtaaaag atgctgaaga 1920
tcagttgggt gcacgagtgg gttacatcga actggatctc aacagcggta agatccttga 1980
gagttttcgc cccgaagaac gttttccaat gatgagcact tttaaagttc tgctatgtgg 2040
cgcggtatta tcccgtattg acgccgggca agagcaactc ggtcgccgca tacactattc 2100
tcagaatgac ttggttgagt actcaccagt cacagaaaag catcttacgg atggcatgac 2160
agtaagagaa ttatgcagtg ctgccataac catgagtgat aacactgcgg ccaacttact 2220
tctgacaacg atcggaggac cgaaggagct aaccgctttt ttgcacaaca tgggggatca 2280
tgtaactcgc cttgatcgtt gggaaccgga gctgaatgaa gccataccaa acgacgagcg 2340
tgacaccacg atgcctgtag caatggcaac aacgttgcgc aaactattaa ctggcgaact 2400
acttactcta gcttcccggc aacaattaat agactggatg gaggcggata aagttgcagg 2460
accacttctg cgctcggccc ttccggctgg ctggtttatt gctgataaat ctggagccgg 2520
tgagcgtggg tctcgcggta tcattgcagc actggggcca gatggtaagc cctcccgtat 2580
cgtagttatc tacacgacgg ggagtcaggc aactatggat gaacgaaata gacagatcgc 2640
tgagataggt gcctcactga ttaagcattg gtaactgtca gaccaagttt actcatatat 2700
actttagatt gatttaaaac ttcattttta atttaaaagg atctaggtga agatcctttt 2760
tgataatctc atgaccaaaa tcccttaacg tgagttttcg ttccactgag cgtcagaccc 2820
cgtagaaaag atcaaaggat cttcttgaga tccttttttt ctgcgcgtaa tctgctgctt 2880
gcaaacaaaa aaaccaccgc taccagcggt ggtttgtttg ccggatcaag agctaccaac 2940
tctttttccg aaggtaactg gcttcagcag agcgcagata ccaaatactg ttcttctagt 3000
gtagccgtag ttaggccacc acttcaagaa ctctgtagca ccgcctacat acctcgctct 3060
gctaatcctg ttaccagtgg ctgctgccag tggcgataag tcgtgtctta ccgggttgga 3120
ctcaagacga tagttaccgg ataaggcgca gcggtcgggc tgaacggggg gttcgtgcac 3180
acagcccagc ttggagcgaa cgacctacac cgaactgaga tacctacagc gtgagctatg 3240
agaaagcgcc acgcttcccg aagggagaaa ggcggacagg tatccggtaa gcggcagggt 3300
cggaacagga gagcgcacga gggagcttcc agggggaaac gcctggtatc tttatagtcc 3360
tgtcgggttt cgccacctct gacttgagcg tcgatttttg tgatgctcgt caggggggcg 3420
gagcctatgg aaaaacgcca gcaacgcggc ctttttacgg ttcctggcct tttgctggcc 3480
ttttgctcac atgttctttc ctgcgttatc ccctgattct gtggataacc gtattaccgc 3540
ctttgagtga gctgataccg ctcgccgcag ccgaacgacc gagcgcagcg agtcagtgag 3600
cgaggaagcg gaagagcgcc caatacgcaa accgcctctc cccgcgcgtt ggccgattca 3660
ttaatgcagc tggcacgaca ggtttcccga ctggaaagcg ggcagtgagc gcaacgcaat 3720
taatgtgagt tagctcactc attaggcacc ccaggcttta cactttatgc ttccggctcg 3780
tatgttgtgt ggaattgtga gcggataaca atttcacaca ggaaacagct atgaccatga 3840
ttacgccaag ctatttaggt gacactatag aatactcaag ctatgcatcc aacgcgttgg 3900
gagctctccc atatggtcga cctgcaggcg gccgcgaatt cactagtgat tgttacttcc 3960
cttcgagcct caatgtcctc atttgtaaaa tgacattaat acctactttt agctgtggga 4020
attgagtacc atgatttata caaagcagtt tgtatggtgc tggttacatg agagttcaga 4080
tggtaactag ttagtaaaaa atctctagtg tgcttgttga ttttatttta ttttagtatt 4140
tcttaaagat caaatttaac atcaatccta aactttattt agctttttct ggcgtgtaaa 4200
ctaacatact aagttgtgtg actataattc atttagtgac tcatttttag ctatttttat 4260
aacacattgt gctatggggg gttttggaac ttgctggaag ctacatcaga aactgccata 4320
gttaattgcc atttcaagaa tgttgtaaat aactcaggtg gccgtttaat tctcaatgta 4380
aatataatta actagacatc tttcctatat ttgtgtctca gttttaaagc tatttctgga 4440
tgcttgagtc ttaccgtaat tgataacaaa aagaggttat tgagaatatc tatgatttac 4500
agagtaagtt attctagacc tcaagagtga aatgtagggg aggagacatt tgtgtgttaa 4560
actaatggaa atgctcattt aatagatatt cactgaaagt attagttttg gtttattgct 4620
agaaaagttg aggttttatg gagatttttg taaaaaatgg tttatttcct aaataaatat 4680
ctctttttct tttttctccc agaaaatgtt aatctatgat ccagccaaac gaatttctgg 4740
caaaatggca ctgaatcatc catattttaa tgatttggac aatcagatta agaagatggg 4800
atccggttct ggcgtgaaac agactttgaa ttttgacctt ctcaagttgg cgggagacgt 4860
ggagtccaac ccagggccca tggccagcta cccctgtcac cagcacgcca gcgccttcga 4920
ccaggccgcc agaagcaggg gccacagcaa ccggcggacc gccctgagac ccaggcggca 4980
gcaggaagcc accgaagtcc ggctggaaca gaagatgccc accctgttaa gggtgtacat 5040
cgacggcccc cacggcatgg gcaagaccac caccacccag ctgctggtgg ccctgggcag 5100
ccgggacgac atcgtgtacg tgcccgagcc catgacctac tggcaggtgc tgggcgccag 5160
cgagaccatc gccaacatct acaccacaca gcacaggctg gaccagggcg agatctctgc 5220
cggcgacgcc gccgtggtga tgaccagcgc ccagatcaca atgggcatgc cctacgccgt 5280
gaccgacgcc gtgctggccc ctcacgtggg cggcgaggcc ggctctagcc acgcccctcc 5340
ccctgccctg accctgatct tcgaccggca ccccatcgcc cacctgctgt gctaccctgc 5400
cgccagatac ctgatgggca gcatgacccc ccaggccgtg ctggccttcg tggccctgat 5460
cccccccacc ctgcccggca ccaacatcgt gctgggagcc ctgcccgagg accggcacat 5520
cgaccggctg gccaagcggc agagacccgg cgagcggctg gacctggcca tgctggccgc 5580
catccggcgg gtgtacggcc tgctggccaa caccgtgaga tacctgcagg gcggagggtc 5640
ttggtgggag gactggggcc agctgtccgg caccgccgtg ccacctcagg gcgccgagcc 5700
ccagagcaat gccggccctc ggccccacat cggcgacacc ctgtttaccc tgttcagagc 5760
ccccgagctg ctggccccca acggcgacct gtacaacgtg ttcgcctggg ccctggacgt 5820
gctggccaag aggctgcggc ccatgcacgt gttcatcctg gactacgacc agagccctgc 5880
cggctgcagg gacgccctgc tgcagctgac cagcggcatg gtgcagaccc acgtgaccac 5940
ccccggcagc atccccacca tctgcgacct ggcccggacc ttcgcccggg agatgggcga 6000
ggccaacggc tccggagagg gcagaggaag tctgctaaca tgcggtgacg tcgaggagaa 6060
tcctggccca ctcgaggtga 6080
<210> 63
<211> 58
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 63
taccgttcgt atagcataca ttatacgaag ttataccatg tctagactgg acaagagc 58
<210> 64
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 64
gcagagggaa aaagatctgc gactctagag g 31
<210> 65
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 65
acgagtgtac acacacgagg tag 23
<210> 66
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 66
tgtcaaccgg agtggagtaa cg 22
<210> 67
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 67
atggagggga atacagccc 19
<210> 68
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 68
ttctttgcag ctccttcgtt 20
<210> 69
<211> 982
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 69
aagatacatc tctgcttctt tctggattga tttttctttg aagatgaatg tgagaaatag 60
aacttaaagg tctattctga gtgtgcttta taaatgattt tatcatcagt gatgggtgtt 120
agaaaaatct aggtaattat gcctggagtt ctgacgtttc attggcaaac ttcagaggaa 180
gtcttgaact tctggttgtc agcttttttt tttaacccat tcattgtgat tcaagtatac 240
cgtttttctg cttagtcctt gacattgttt aggttataat tagaatttta tctgtggaat 300
tgcacttttc attcttttgt tttacggtgc ttaagtgata tttcctactc ttggaaaaag 360
taccttgaaa gtcttgagca tgtttgtctg tgacctcagc aagcagagga aaaagattaa 420
aattgtcacg tgggcaactg taaacactta aaatgttttt gtcgttttaa acaaaatttt 480
cctaatgaac agtctgaaca cattttagtt ctgtcctcat aactttaaaa aataatgttt 540
tgaataaaat taggagtatc ataaagcggt ataaatttgt tgaaatattt gggtataact 600
ttggcacacg caggtactac tttaaagtgt cacaaaaagg gaacataatt ctggtttttg 660
tttggaaaga atagacaagt tgatacctga atttgagggt tattttgatt ggaagaagct 720
aaatactaca ctagtataga atatacacgt ttccaatgtc tcaggagtca agaaggatgg 780
aaagttattg taggagtcct tacccttgta aatattgttt gaatgtaatt aatatttatg 840
gaatacttat gctgcagtag gcactgtgga aaatgcttta catatagtgt ttcattaatg 900
cttaaaacta ctcgagttag tggcatgtaa ttaagtcagt ttttccttca ctttaggatc 960
taccataccc attgactaac tc 982
<210> 70
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 70
aaatcctgca ggaagataca tctctgcttc tttctggatt g 41
<210> 71
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 71
aaatcctgca ggagttagtc aatgggtatg gtagatccta aagtg 45
<210> 72
<211> 943
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 72
aagattatac caaaatagag aaaattggag aaggtgagtg gttttagtaa aataaatttt 60
atggaatgat ttaacaatgc tacaacttct gtaatatgaa cacatttaaa tatttattaa 120
aattcaacca ttaagttgtc ttgtagtacc agtgtgcatt aacatatgtt ctttacttaa 180
taaacgcaaa tttgctcaca tttcaagaga attgaaatta ccgaatccct aatgaccgtt 240
cgcctcaccc ccatagtctt acagtcttct gatactaaac acttatagta gtacttgtat 300
tttgaagaca ctattgataa cttgcatgtg tgttgagggg cagaggttag ggctgcagaa 360
ttatgctaac ttcataatat atttttagtt ttagtctctt tcaattgttt ttaggatgat 420
aaatattttt atccagactt tatagactgg ttacaataat tgacttaatc taatttaaat 480
aaaatttcta tttagttacc ctaagtataa atgacctgtc atatagacat gtttaagcta 540
ttctaaaatt ataacttatg tatataatcc ttccctttct gtggtacttg aaggaatgtt 600
tagatctata tatggcacaa atgaggggta tatcccttcg cctgttcctc gactccagca 660
gaacattctc gattctccag gtacaaaata atttgctaat agaatccagt ttatataggt 720
tctgccagaa gaaaattccc aactatattt ttaatgtgat caaagacccc acttgacaag 780
aaatagtgaa aaacaagggg gaatactgga gggaatttag tggaatagga gtgacaagtt 840
agtgtggtgt tcgattggag gtgtgtgtgt gtatacatat atatatatat ttttttttta 900
aatcacttaa atacctcata cccattctac taaacaaatt ttg 943
<210> 73
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 73
ttaaccatgg aagattatac caaaatagag aaaattgg 38
<210> 74
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 74
tttagcatgc caaaatttgt ttagtagaat gggtatgagg 40
<210> 75
<211> 8604
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 75
tatagtgagt cgtattacaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac 60
cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat 120
agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa tggcgaatgg 180
acgcgccctg tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg 240
ctacacttgc cagcgcccta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca 300
cgttcgccgg ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta 360
gtgctttacg gcacctcgac cccaaaaaac ttgattaggg tgatggttca cgtagtgggc 420
catcgccctg atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg 480
gactcttgtt ccaaactgga acaacactca accctatctc ggtctattct tttgatttat 540
aagggatttt gccgatttcg gcctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta 600
acgcgaattt taacaaaata ttaacgctta caatttcctg atgcggtatt ttctccttac 660
gcatctgtgc ggtatttcac accgcatcag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa 720
cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac 780
cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg 840
tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc 900
tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg 960
atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga 1020
gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc 1080
aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag 1140
aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga 1200
gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg 1260
cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga 1320
atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt 1380
tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact 1440
ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt 1500
ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg 1560
ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta 1620
tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag cattggtaac 1680
tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt aaaacttcat ttttaattta 1740
aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct taacgtgagt 1800
tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt 1860
tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt 1920
gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc 1980
agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg 2040
tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg 2100
ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt 2160
cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac 2220
tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg 2280
acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg 2340
gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat 2400
ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt 2460
tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtt ctttcctgcg ttatcccctg 2520
attctgtgga taaccgtatt accgcctttg agtgagctga taccgctcgc cgcagccgaa 2580
cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc 2640
ctctccccgc gcgttggccg attcattaat gcagctggca cgacaggttt cccgactgga 2700
aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg tgagttagct cactcattag gcaccccagg 2760
ctttacactt tatgcttccg gctcgtatgt tgtgtggaat tgtgagcgga taacaatttc 2820
acacaggaaa cagctatgac catgattacg ccaagctatt taggtgacac tatagaatac 2880
tcaagctatg catccaacgc gttgggagct ctcccatatg gtcgacctgc aggaagatac 2940
atctctgctt ctttctggat tgatttttct ttgaagatga atgtgagaaa tagaacttaa 3000
aggtctattc tgagtgtgct ttataaatga ttttatcatc agtgatgggt gttagaaaaa 3060
tctaggtaat tatgcctgga gttctgacgt ttcattggca aacttcagag gaagtcttga 3120
acttctggtt gtcagctttt ttttttaacc cattcattgt gattcaagta taccgttttt 3180
ctgcttagtc cttgacattg tttaggttat aattagaatt ttatctgtgg aattgcactt 3240
ttcattcttt tgttttacgg tgcttaagtg atatttccta ctcttggaaa aagtaccttg 3300
aaagtcttga gcatgtttgt ctgtgacctc agcaagcaga ggaaaaagat taaaattgtc 3360
acgtgggcaa ctgtaaacac ttaaaatgtt tttgtcgttt taaacaaaat tttcctaatg 3420
aacagtctga acacatttta gttctgtcct cataacttta aaaaataatg ttttgaataa 3480
aattaggagt atcataaagc ggtataaatt tgttgaaata tttgggtata actttggcac 3540
acgcaggtac tactttaaag tgtcacaaaa agggaacata attctggttt ttgtttggaa 3600
agaatagaca agttgatacc tgaatttgag ggttattttg attggaagaa gctaaatact 3660
acactagtat agaatataca cgtttccaat gtctcaggag tcaagaagga tggaaagtta 3720
ttgtaggagt ccttaccctt gtaaatattg tttgaatgta attaatattt atggaatact 3780
tatgctgcag taggcactgt ggaaaatgct ttacatatag tgtttcatta atgcttaaaa 3840
ctactcgagt tagtggcatg taattaagtc agtttttcct tcactttagg atctaccata 3900
cccattgact aactcctgca ggcggccgcg aattcactag tgattaccgt tcgtatagca 3960
tacattatac gaagttatac catgtctaga ctggacaaga gcaaagtcat aaacggcgct 4020
ctggaattac tcaatggagt cggtatcgaa ggcctgacga caaggaaact cgctcaaaag 4080
ctgggagttg agcagcctac cctgtactgg cacgtgaaga acaagcgggc cctgctcgat 4140
gccctgccaa tcgagatgct ggacaggcat catacccact tctgccccct ggaaggcgag 4200
tcatggcaag actttctgcg gaacaacgcc aagtcattcc gctgtgctct cctctcacat 4260
cgcgacgggg ctaaagtgca tctcggcacc cgcccaacag agaaacagta cgaaaccctg 4320
gaaaatcagc tcgcgttcct gtgtcagcaa ggcttctccc tggagaacgc actgtacgct 4380
ctgtccgccg tgggccactt tacactgggc tgcgtattgg aggaacagga gcatcaagta 4440
gcaaaagagg aaagagagac acctaccacc gattctatgc ccccacttct gagacaagca 4500
attgagctgt tcgaccggca gggagccgaa cctgccttcc ttttcggcct ggaactaatc 4560
atatgtggcc tggagaaaca gctaaagtgc gaaagcggcg ggccggccga cgcccttgac 4620
gattttgact tagacatgct cccagccgat gcccttgacg actttgacct tgatatgctg 4680
cctgctgacg ctcttgacga ttttgacctt gacatgctcc ccgggtaact aagtaaggat 4740
cccaaatacc actgaattaa gaattccgcc cctctccctc ccccccccct aacgttactg 4800
gccgaagccg cttggaataa ggccggtgtg cgtttgtcta tatgttattt tccaccatat 4860
tgccgtcttt tggcaatgtg agggcccgga aacctggccc tgtcttcttg acgagcattc 4920
ctaggggtct ttcccctctc gccaaaggaa tgcaaggtct gttgaatgtc gtgaaggaag 4980
cagttcctct ggaagcttct tgaagacaaa caacgtctgt agcgaccctt tgcaggcagc 5040
ggaacccccc acctggcgac aggtgcctct gcggccaaaa gccacgtgta taagatacac 5100
ctgcaaaggc ggcacaaccc cagtgccacg ttgtgagttg gatagttgtg gaaagagtca 5160
aatggctctc ctcaagcgta ttcaacaagg ggctgaagga tgcccagaag gtaccccatt 5220
gtatgggatc tgatctgggg cctcggtgca catgctttac atgtgtttag tcgaggttaa 5280
aaaacgtcta ggccccccga accacgggga cgtggttttc ctttgaaaaa cacgatgata 5340
atatggccac aaccatgacc gagtacaagc ccacggtgcg cctcgccacc cgcgacgacg 5400
tcccccgggc cgtacgcacc ctcgccgccg cgttcgccga ctaccccgcc acgcgccaca 5460
ccgtcgaccc ggaccgccac atcgagcggg tcaccgagct gcaagaactc ttcctcacgc 5520
gcgtcgggct cgacatcggc aaggtgtggg tcgcggacga cggcgccgcg gtggcggtct 5580
ggaccacgcc ggagagcgtc gaagcggggg cggtgttcgc cgagatcggc ccgcgcatgg 5640
ccgagttgag cggttcccgg ctggccgcgc agcaacagat ggaaggcctc ctggcgccgc 5700
accggcccaa ggagcccgcg tggttcctgg ccaccgtcgg cgtctcgccc gaccaccagg 5760
gcaagggtct gggcagcgcc gtcgtgctcc ccggagtgga ggcggccgag cgcgccgggg 5820
tgcccgcctt cctggagacc tccgcgcccc gcaacctccc cttctacgag cggctcggct 5880
tcaccgtcac cgccgacgtc gaggtgcccg aaggaccgcg cacctggtgc atgacccgca 5940
agcccggtgc ctgaggatcc agacatgata agatacattg atgagtttgg acaaaccaca 6000
actagaatgc agtgaaaaaa atgctttatt tgtgaaattt gtgatgctat tgctttattt 6060
gtaaccatta taagctgcaa taaacaagtt aacaacaaca attgcattca ttttatgttt 6120
caggttcagg gggaggtgtg ggaggttttt taaagcaagt aaaacctcta caaatgtggt 6180
atggctgatt atgatcctct agagtcgcag atccagacat gataagatac attgatgagt 6240
ttggacaaac cacaactaga atgcagtgaa aaaaatgctt tatttgtgaa atttgtgatg 6300
ctattgcttt atttgtaacc attataagct gcaataaaca agttaacaac aacaattgca 6360
ttcattttat gtttcaggtt cagggggagg tgtgggaggt tttttaaagc aagtaaaacc 6420
tctacaaatg tggtatggct gattatgatc ctctagagtc gcagatccag acatgataag 6480
atacattgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag tgaaaaaaat gctttatttg 6540
tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt aaccattata agctgcaata aacaagttaa 6600
caacaacaat tgcattcatt ttatgtttca ggttcagggg gaggtgtggg aggtttttta 6660
aagcaagtaa aacctctaca aatgtggtat ggctgattat gatcctctag agtcgcagat 6720
cctctagagt cgcagatctt tttccctctg ccaaaaatta tggggacatc atgaagcccc 6780
ttgagcatct gacttctggc taataaagga aatttatttt cattgcaata gtgtgttgga 6840
attttttgtg tctctcactc ggaaggacat atgggagggc aaatcattta aaacatcaga 6900
atgagtattt ggtttagagt ttggcaacat atgccatatg ctggctgcca tgaacaaagg 6960
tggctataaa gaggtcatca gtatatgaaa cagccccctg ctgtccattc cttattccat 7020
agaaaagcct tgacttgagg ttagattttt tttatatttt gttttgtgtt atttttttct 7080
ttaacatccc taaaattttc cttacatgtt ttactagcca gatttttcct cctctcctga 7140
ctactcccag tcatagctgt ccctcttctc ttatgaagat ccctcgacct gcagcccaag 7200
cttatcgaat tcccgcggtg gcggccgcac gtctccctat cagtgataga gaagtcgaca 7260
cgtctcgagc tccctatcag tgatagagaa ggtacgtcta gaacgtctcc ctatcagtga 7320
tagagaagtc gacacgtctc gagctcccta tcagtgatag agaaggtacg tctagaacgt 7380
ctccctatca gtgatagaga agtcgacacg tctcgagctc cctatcagtg atagagaagg 7440
tacgtctaga acgtctccct atcagtgata gagaagtcga cacgtctcga gctccctatc 7500
agtgatagag aaggtacccc ctatataagc agagctcgtt tagtgaaccg tcagatcgcc 7560
tggagacgcc atccacgctg ttttgacctc catagaagac accgggaccg atccagcctc 7620
cgcggccgcc atggaagatt ataccaaaat agagaaaatt ggagaaggtg agtggtttta 7680
gtaaaataaa ttttatggaa tgatttaaca atgctacaac ttctgtaata tgaacacatt 7740
taaatattta ttaaaattca accattaagt tgtcttgtag taccagtgtg cattaacata 7800
tgttctttac ttaataaacg caaatttgct cacatttcaa gagaattgaa attaccgaat 7860
ccctaatgac cgttcgcctc acccccatag tcttacagtc ttctgatact aaacacttat 7920
agtagtactt gtattttgaa gacactattg ataacttgca tgtgtgttga ggggcagagg 7980
ttagggctgc agaattatgc taacttcata atatattttt agttttagtc tctttcaatt 8040
gtttttagga tgataaatat ttttatccag actttataga ctggttacaa taattgactt 8100
aatctaattt aaataaaatt tctatttagt taccctaagt ataaatgacc tgtcatatag 8160
acatgtttaa gctattctaa aattataact tatgtatata atccttccct ttctgtggta 8220
cttgaaggaa tgtttagatc tatatatggc acaaatgagg ggtatatccc ttcgcctgtt 8280
cctcgactcc agcagaacat tctcgattct ccaggtacaa aataatttgc taatagaatc 8340
cagtttatat aggttctgcc agaagaaaat tcccaactat atttttaatg tgatcaaaga 8400
ccccacttga caagaaatag tgaaaaacaa gggggaatac tggagggaat ttagtggaat 8460
aggagtgaca agttagtgtg gtgttcgatt ggaggtgtgt gtgtgtatac atatatatat 8520
atattttttt tttaaatcac ttaaatacct catacccatt ctactaaaca aattttggca 8580
tgcgacgtcg ggcccaattc gccc 8604
<210> 76
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 76
caccgatacc aaaatagaga aaat 24
<210> 77
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 77
aaacattttc tctattttgg tac 23
<210> 78
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 78
caccgcatag ttagtcaatg ggta 24
<210> 79
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 79
aaactaccca ttgactaact atgc 24
<210> 80
<211> 8436
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 80
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgaaacaccg ataccaaaat agagaaaatg ttttagagct agaaatagca agttaaaata 300
aggctagtcc gttatcaact tgaaaaagtg gcaccgagtc ggtgcttttt tgttttagag 360
ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt ccgtttttag cgcgtgcgcc aattctgcag 420
acaaatggct ctagaggtac ccgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc 480
gcccaacgac ccccgcccat tgacgtcaat agtaacgcca atagggactt tccattgacg 540
tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat 600
gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc attgtgccca 660
gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat 720
taccatggtc gaggtgagcc ccacgttctg cttcactctc cccatctccc ccccctcccc 780
acccccaatt ttgtatttat ttatttttta attattttgt gcagcgatgg gggcgggggg 840
gggggggggg cgcgcgccag gcggggcggg gcggggcgag gggcggggcg gggcgaggcg 900
gagaggtgcg gcggcagcca atcagagcgg cgcgctccga aagtttcctt ttatggcgag 960
gcggcggcgg cggcggccct ataaaaagcg aagcgcgcgg cgggcgggag tcgctgcgac 1020
gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc cggctctgac 1080
tgaccgcgtt actcccacag gtgagcgggc gggacggccc ttctcctccg ggctgtaatt 1140
agctgagcaa gaggtaaggg tttaagggat ggttggttgg tggggtatta atgtttaatt 1200
acctggagca cctgcctgaa atcacttttt ttcaggttgg accggtgcca ccatgtaccc 1260
atacgatgtt ccagattacg cttcgccgaa gaaaaagcgc aaggtcgaag cgtccgacaa 1320
gaagtacagc atcggcctgg ccatcggcac caactctgtg ggctgggccg tgatcaccga 1380
cgagtacaag gtgcccagca agaaattcaa ggtgctgggc aacaccgacc ggcacagcat 1440
caagaagaac ctgatcggag ccctgctgtt cgacagcggc gaaacagccg aggccacccg 1500
gctgaagaga accgccagaa gaagatacac cagacggaag aaccggatct gctatctgca 1560
agagatcttc agcaacgaga tggccaaggt ggacgacagc ttcttccaca gactggaaga 1620
gtccttcctg gtggaagagg ataagaagca cgagcggcac cccatcttcg gcaacatcgt 1680
ggacgaggtg gcctaccacg agaagtaccc caccatctac cacctgagaa agaaactggt 1740
ggacagcacc gacaaggccg acctgcggct gatctatctg gccctggccc acatgatcaa 1800
gttccggggc cacttcctga tcgagggcga cctgaacccc gacaacagcg acgtggacaa 1860
gctgttcatc cagctggtgc agacctacaa ccagctgttc gaggaaaacc ccatcaacgc 1920
cagcggcgtg gacgccaagg ccatcctgtc tgccagactg agcaagagca gacggctgga 1980
aaatctgatc gcccagctgc ccggcgagaa gaagaatggc ctgttcggca acctgattgc 2040
cctgagcctg ggcctgaccc ccaacttcaa gagcaacttc gacctggccg aggatgccaa 2100
actgcagctg agcaaggaca cctacgacga cgacctggac aacctgctgg cccagatcgg 2160
cgaccagtac gccgacctgt ttctggccgc caagaacctg tccgacgcca tcctgctgag 2220
cgacatcctg agagtgaaca ccgagatcac caaggccccc ctgagcgcct ctatgatcaa 2280
gagatacgac gagcaccacc aggacctgac cctgctgaaa gctctcgtgc ggcagcagct 2340
gcctgagaag tacaaagaga ttttcttcga ccagagcaag aacggctacg ccggctacat 2400
tgacggcgga gccagccagg aagagttcta caagttcatc aagcccatcc tggaaaagat 2460
ggacggcacc gaggaactgc tcgtgaagct gaacagagag gacctgctgc ggaagcagcg 2520
gaccttcgac aacggcagca tcccccacca gatccacctg ggagagctgc acgccattct 2580
gcggcggcag gaagattttt acccattcct gaaggacaac cgggaaaaga tcgagaagat 2640
cctgaccttc cgcatcccct actacgtggg ccctctggcc aggggaaaca gcagattcgc 2700
ctggatgacc agaaagagcg aggaaaccat caccccctgg aacttcgagg aagtggtgga 2760
caagggcgct tccgcccaga gcttcatcga gcggatgacc aacttcgata agaacctgcc 2820
caacgagaag gtgctgccca agcacagcct gctgtacgag tacttcaccg tgtataacga 2880
gctgaccaaa gtgaaatacg tgaccgaggg aatgagaaag cccgccttcc tgagcggcga 2940
gcagaaaaag gccatcgtgg acctgctgtt caagaccaac cggaaagtga ccgtgaagca 3000
gctgaaagag gactacttca agaaaatcga gtgcttcgac tccgtggaaa tctccggcgt 3060
ggaagatcgg ttcaacgcct ccctgggcac ataccacgat ctgctgaaaa ttatcaagga 3120
caaggacttc ctggacaatg aggaaaacga ggacattctg gaagatatcg tgctgaccct 3180
gacactgttt gaggacagag agatgatcga ggaacggctg aaaacctatg cccacctgtt 3240
cgacgacaaa gtgatgaagc agctgaagcg gcggagatac accggctggg gcaggctgag 3300
ccggaagctg atcaacggca tccgggacaa gcagtccggc aagacaatcc tggatttcct 3360
gaagtccgac ggcttcgcca acagaaactt catgcagctg atccacgacg acagcctgac 3420
ctttaaagag gacatccaga aagcccaggt gtccggccag ggcgatagcc tgcacgagca 3480
cattgccaat ctggccggca gccccgccat taagaagggc atcctgcaga cagtgaaggt 3540
ggtggacgag ctcgtgaaag tgatgggccg gcacaagccc gagaacatcg tgatcgaaat 3600
ggccagagag aaccagacca cccagaaggg acagaagaac agccgcgaga gaatgaagcg 3660
gatcgaagag ggcatcaaag agctgggcag ccagatcctg aaagaacacc ccgtggaaaa 3720
cacccagctg cagaacgaga agctgtacct gtactacctg cagaatgggc gggatatgta 3780
cgtggaccag gaactggaca tcaaccggct gtccgactac gatgtggacc atatcgtgcc 3840
tcagagcttt ctgaaggacg actccatcga caacaaggtg ctgaccagaa gcgacaagaa 3900
ccggggcaag agcgacaacg tgccctccga agaggtcgtg aagaagatga agaactactg 3960
gcggcagctg ctgaacgcca agctgattac ccagagaaag ttcgacaatc tgaccaaggc 4020
cgagagaggc ggcctgagcg aactggataa ggccggcttc atcaagagac agctggtgga 4080
aacccggcag atcacaaagc acgtggcaca gatcctggac tcccggatga acactaagta 4140
cgacgagaat gacaagctga tccgggaagt gaaagtgatc accctgaagt ccaagctggt 4200
gtccgatttc cggaaggatt tccagtttta caaagtgcgc gagatcaaca actaccacca 4260
cgcccacgac gcctacctga acgccgtcgt gggaaccgcc ctgatcaaaa agtaccctaa 4320
gctggaaagc gagttcgtgt acggcgacta caaggtgtac gacgtgcgga agatgatcgc 4380
caagagcgag caggaaatcg gcaaggctac cgccaagtac ttcttctaca gcaacatcat 4440
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cgagacaaac ggcgaaaccg gggagatcgt gtgggataag ggccgggatt ttgccaccgt 4560
gcggaaagtg ctgagcatgc cccaagtgaa tatcgtgaaa aagaccgagg tgcagacagg 4620
cggcttcagc aaagagtcta tcctgcccaa gaggaacagc gataagctga tcgccagaaa 4680
gaaggactgg gaccctaaga agtacggcgg cttcgacagc cccaccgtgg cctattctgt 4740
gctggtggtg gccaaagtgg aaaagggcaa gtccaagaaa ctgaagagtg tgaaagagct 4800
gctggggatc accatcatgg aaagaagcag cttcgagaag aatcccatcg actttctgga 4860
agccaagggc tacaaagaag tgaaaaagga cctgatcatc aagctgccta agtactccct 4920
gttcgagctg gaaaacggcc ggaagagaat gctggcctct gccggcgaac tgcagaaggg 4980
aaacgaactg gccctgccct ccaaatatgt gaacttcctg tacctggcca gccactatga 5040
gaagctgaag ggctcccccg aggataatga gcagaaacag ctgtttgtgg aacagcacaa 5100
gcactacctg gacgagatca tcgagcagat cagcgagttc tccaagagag tgatcctggc 5160
cgacgctaat ctggacaaag tgctgtccgc ctacaacaag caccgggata agcccatcag 5220
agagcaggcc gagaatatca tccacctgtt taccctgacc aatctgggag cccctgccgc 5280
cttcaagtac tttgacacca ccatcgaccg gaagaggtac accagcacca aagaggtgct 5340
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ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata gtggactctt gttccaaact ggaacaacac 6240
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成DNA
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tatcatccac ctgtttaccc tgaccaatct gggagcccct gccgccttca agtactttga 2220
caccaccatc gaccggaaga ggtacaccag caccaaagag gtgctggacg ccaccctgat 2280
ccaccagagc atcaccggcc tgtacgagac acggatcgac ctgtctcagc tgggaggcga 2340
caaaaggccg gcggccacga aaaaggccgg ccaggcaaaa aagaaaaagt aagaattcct 2400
agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc 2460
tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat 2520
gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 2580
caggacagca agggggagga ttgggaagag aatagcaggc atgctgggga gcggccgcag 2640
gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 2700
gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga 2760
gcgcgcagct gcctgcaggg gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt 2820
atttcacacc gcatacgtca aagcaaccat agtacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg 2880
cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg 2940
ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc 3000
taaatcgggg gctcccttta gggttccgat ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa 3060
aacttgattt gggtgatggt tcacgtagtg ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc 3120
ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata gtggactctt gttccaaact ggaacaacac 3180
tcaaccctat ctcgggctat tcttttgatt tataagggat tttgccgatt tcggcctatt 3240
ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat ttaacgcgaa ttttaacaaa atattaacgt 3300
ttacaatttt atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag ttaagccagc 3360
cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc ccggcatccg 3420
cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt tcaccgtcat 3480
caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca 3540
tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg cgcggaaccc 3600
ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga caataaccct 3660
gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg 3720
cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg 3780
tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc 3840
tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga acgttttcca atgatgagca 3900
cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac 3960
tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa 4020
agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag tgctgccata accatgagtg 4080
ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt 4140
ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg 4200
aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc 4260
gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta atagactgga 4320
tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta 4380
ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg gaagccgcgg tatcattgca gcactggggc 4440
cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg 4500
atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt 4560
cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa 4620
ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt 4680
cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga gatccttttt 4740
ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt 4800
tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga 4860
taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag 4920
caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata 4980
agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg 5040
gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga 5100
gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca 5160
ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa 5220
acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt 5280
tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac 5340
ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgtgagg gcctatttcc catgattcct 5400
tcatatttgc atatacgata caaggctgtt agagagataa ttggaattaa tttgactgta 5460
aacacaaaga tattagtaca aaatacgtga cgtagaaagt aataatttct tgggtagttt 5520
gcagttttaa aattatgttt taaaatggac tatcatatgc ttaccgtaac ttgaaagtat 5580
ttcgatttct tggctttata tatcttgtgg aaaggacgaa acaccgccat agttagtcaa 5640
tgggtagttt tagagctaga aatagcaagt taaaataagg ctagtccgtt atcaacttga 5700
aaaagtggca ccgagtcggt gcttttttgt tttagagcta gaaatagcaa gttaaaataa 5760
ggctagtccg tttttagcgc gtgcgccaat tctgcagaca aatggctcta gaggtacccg 5820
ttacataact tacggtaaat ggcccgcctg gctgaccgcc caacgacccc cgcccattga 5880
cgtcaatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca atgggtggag tatttacggt 5940
aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg 6000
tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt gtgcccagta catgacctta tgggactttc 6060
ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac catggtcgag gtgagcccca 6120
cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc cccaattttg tatttattta 6180
ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg gggggggcgc gcgccaggcg 6240
gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag aggtgcggcg gcagccaatc 6300
agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg gcggcggcgg cggccctata 6360
aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgacgct gccttcgccc cgtgccccgc 6420
tccgccgccg cctcgcgccg cccgccccgg ctctgactga ccgcgttact cccacaggtg 6480
agcgggcggg acggcccttc tcctccgggc tgtaattagc tgagcaagag gtaagggttt 6540
aagggatggt tggttggtgg ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc 6600
actttttttc aggttggacc ggtgccacca tggactataa ggaccacgac ggagactaca 6660
aggatcatga tattgattac aaagacgatg acgataagat ggccccaaag aagaagcgga 6720
aggtcggtat ccacggagtc ccagcagccg acaagaagta cagcatcggc ctggacatcg 6780
gcaccaactc tgtgggctgg gccgtgatca ccgacgagta caaggtgccc agcaagaaat 6840
tcaaggtgct gggcaacacc gaccggcaca gcatcaagaa gaacctgatc ggagccctgc 6900
tgttcgacag cggcgaaaca gccgaggcca cccggctgaa gagaaccgcc agaagaagat 6960
acaccagacg gaagaaccgg atctgctatc tgcaagagat cttcagcaac gagatggcca 7020
aggtggacga cagcttcttc cacagactgg aagagtcctt cctggtggaa gaggataaga 7080
agcacgagcg gcaccccatc ttcggcaaca tcgtggacga ggtggcctac cacgagaagt 7140
accccaccat ctaccacctg agaaagaaac tggtggacag caccgacaag gccgacctgc 7200
ggctgatcta tctggccctg gcccacatga tcaagttccg gggccacttc ctgatcgagg 7260
gcgacctgaa ccccgacaac agcgacgtgg acaagctgtt catccagctg gtgcagacct 7320
acaaccagct gttcgaggaa aaccccatca acgccagcgg cgtggacgcc aaggccatcc 7380
tgtctgccag actgagcaag agcagacggc tggaaaatct gatcgcccag ctgcccggcg 7440
agaagaagaa tggcctgttc ggaaacctga ttgccctgag cctgggcctg acccccaact 7500
tcaagagcaa cttcgacctg gccgaggatg ccaaactgca gctgagcaag gacacctacg 7560
acgacgacct ggacaacctg ctggcccaga tcggcgacca gtacgccgac ctgtttctgg 7620
ccgccaagaa cctgtccgac gccatcctgc tgagcgacat cctgagagtg aacaccgaga 7680
tcaccaaggc ccccctgagc gcctctatga tcaagagata cgacgagcac caccaggacc 7740
tgaccctgct gaaagctctc gtgcggcagc agctgcctga gaagtacaaa gagattttct 7800
tcgaccagag caagaacggc tacgccggct acattgacgg cggagccagc caggaagagt 7860
tctacaagtt catcaagccc atcctggaaa agatggacgg caccgaggaa ctgctcgtga 7920
agctgaacag agaggacctg ctgcggaagc agcggacctt cgacaacggc agcatccccc 7980
accagatcca cctgggagag ctgcacgcca ttctgcggcg gcaggaagat ttttacccat 8040
tcctgaagga caaccgggaa aagatcgaga agatcctgac cttccgcatc ccctactacg 8100
tgggccctct ggccagggga aacagcagat tcgcctggat gaccagaaag agcgaggaaa 8160
ccatcacccc ctggaacttc gaggaagtgg tggacaaggg cgcttccgcc cagagcttca 8220
tcgagcggat gaccaacttc gataagaacc tgcccaacga gaaggtgctg cccaagcaca 8280
gcctgctgta cgagtacttc accgtgtata acgagctgac caaagtgaaa tacgtgaccg 8340
agggaatgag aaagcccgcc ttcctgagcg gcgagcagaa aaaggccatc gtggacctgc 8400
tgttcaagac caaccggaaa gtgaccgtga agcagctgaa agaggactac ttcaagaaaa 8460
tcgagtgctt cgactccgtg gaaatctccg gcgtggaaga tcggttcaa 8509
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 83
ggcccacctg gagctgttaa 20
<210> 84
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 84
cgccgtttat gactttgctc tt 22
<210> 85
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 85
agacgccatc cacgctgttt 20
<210> 86
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 86
gccaaaactc ataggccaaa 20
<210> 87
<211> 870
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 87
ccacagggag tgttagtgct gctcgcgatt ttgctggcat ctctatactc ttcgtgtgtg 60
gcagcctaag accgcaagca gaagaacttg ccagaacttt gccagcatta actcagcgct 120
tctcaacttc ctaaggttgc gacccttcaa catagcgtct catgttgtga tgccctgcta 180
ccataattat tccattgcta cttcataact gtaatttttt tgctgctgtt atgagttgta 240
aggtaaacta tctgatatgc gacccccaag agtcacgacc cacaggctga gaaccgctgc 300
cttggccagc cttgagggag ggatggcgtt gtttcctcgg tcaggaaaaa aaaaggaaaa 360
ctcatcgcag gattaagact ctgtaatctc aacagatctg aaataaagaa tgagcatccg 420
ttttctagtt atattcagaa ggacggctta gtcaaccact ttgcacttcc aaaatgcctt 480
ccctctcttc agagtgtctc tcagagcaca tggaccttcc tcattggtca gattttctgt 540
cagtaccacc aacaattgct attggtccat tttgaagatt ctcccgcctt cttttaccta 600
attggtttat tcgaaaaggc ggtcttttgt tcgaataaaa gacgatctac gattggttac 660
tgcaaacaga gccaatgaga gcgagtcggt gattggttcc tctgatttgg gcgggctaga 720
taaaggttca aatgaaacta gggaagctct cctaaccgac aagcgtctgt gaggggagcg 780
tccaggtccc gcgtcgcgcg tcgcgggtcg cctagcgttt cccgctggtt ttgtcgcttt 840
ccggattctc gagcctcttc aggaccgtca 870
<210> 88
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 88
aattcctgca ggccacaggg agtgttagtg ctgctcg 37
<210> 89
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 89
ttactagttg acggtcctga agaggctcga gaatcc 36
<210> 90
<211> 818
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 90
agttgtcacc gctgcaggta cagctcgcgg atggggccgg gtagtagagc ctttacgtgg 60
cctctgcgtt catggctgac ggcgagagtt gaggttccag ggccgagcgc tggccggcga 120
ccggctggat ccggtcagcc ccatcttctg ggccttgagg ggtcgtggac tgggtgaagc 180
tctttccgaa atgatatcta taatctaatc tgggttcttg agtgttgtgt ttttattgtt 240
tgtgggagca ggttcaacta gtcctgcgat cggtctgtag tctaatggct tctgtgtgac 300
ttccagccgg cttatactcg aattcagtgg ccctcttccc ttccctgggt gatttgaata 360
actcatcacg gaaggtgcag agcatggcag ttcccattga ggagctggcc gaccgagtgg 420
ctcaaaaaaa gtccagtttc gggatgtgaa tgtagccaag ggtttgcatt gctagcatcc 480
caactgctac gggtggatac catctgtaat cggcacgagc ctatgtcggc actcactaaa 540
tattttccca ttagatggaa gaagttgagt gtagtttatc gatgacataa aaaatattac 600
tcaaggcaga aatgtccata cttgcagaac taaaatacct atttaaacgg gcatctgtag 660
ccagacctag tggggcaggc ctgaaatggc agctgctcca gagactgagg caagaggatg 720
ccttaagcta tttaatggga ctctcaaaaa cagcaacagg gggtgaaaaa aatggtctgg 780
gaattttgct cagtggtcag agcatttgcc tagcatgt 818
<210> 91
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 91
ccgtcaccat ggagttgtca ccgctgc 27
<210> 92
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 92
cccttgcatg cacatgctag gcaaatgctc 30
<210> 93
<211> 8347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 93
tatagtgagt cgtattacaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac 60
cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat 120
agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa tggcgaatgg 180
acgcgccctg tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg 240
ctacacttgc cagcgcccta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca 300
cgttcgccgg ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta 360
gtgctttacg gcacctcgac cccaaaaaac ttgattaggg tgatggttca cgtagtgggc 420
catcgccctg atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg 480
gactcttgtt ccaaactgga acaacactca accctatctc ggtctattct tttgatttat 540
aagggatttt gccgatttcg gcctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta 600
acgcgaattt taacaaaata ttaacgctta caatttcctg atgcggtatt ttctccttac 660
gcatctgtgc ggtatttcac accgcatcag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa 720
cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac 780
cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg 840
tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc 900
tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg 960
atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga 1020
gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc 1080
aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag 1140
aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga 1200
gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg 1260
cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga 1320
atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt 1380
tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact 1440
ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt 1500
ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg 1560
ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta 1620
tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag cattggtaac 1680
tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt aaaacttcat ttttaattta 1740
aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct taacgtgagt 1800
tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt 1860
tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt 1920
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agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg 2040
tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg 2100
ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt 2160
cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac 2220
tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg 2280
acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg 2340
gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat 2400
ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt 2460
tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtt ctttcctgcg ttatcccctg 2520
attctgtgga taaccgtatt accgcctttg agtgagctga taccgctcgc cgcagccgaa 2580
cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc 2640
ctctccccgc gcgttggccg attcattaat gcagctggca cgacaggttt cccgactgga 2700
aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg tgagttagct cactcattag gcaccccagg 2760
ctttacactt tatgcttccg gctcgtatgt tgtgtggaat tgtgagcgga taacaatttc 2820
acacaggaaa cagctatgac catgattacg ccaagctatt taggtgacac tatagaatac 2880
tcaagctatg catccaacgc gttgggagct ctcccatatg gtcgacctgc aggccacagg 2940
gagtgttagt gctgctcgcg attttgctgg catctctata ctcttcgtgt gtggcagcct 3000
aagaccgcaa gcagaagaac ttgccagaac tttgccagca ttaactcagc gcttctcaac 3060
ttcctaaggt tgcgaccctt caacatagcg tctcatgttg tgatgccctg ctaccataat 3120
tattccattg ctacttcata actgtaattt ttttgctgct gttatgagtt gtaaggtaaa 3180
ctatctgata tgcgaccccc aagagtcacg acccacaggc tgagaaccgc tgccttggcc 3240
agccttgagg gagggatggc gttgtttcct cggtcaggaa aaaaaaagga aaactcatcg 3300
caggattaag actctgtaat ctcaacagat ctgaaataaa gaatgagcat ccgttttcta 3360
gttatattca gaaggacggc ttagtcaacc actttgcact tccaaaatgc cttccctctc 3420
ttcagagtgt ctctcagagc acatggacct tcctcattgg tcagattttc tgtcagtacc 3480
accaacaatt gctattggtc cattttgaag attctcccgc cttcttttac ctaattggtt 3540
tattcgaaaa ggcggtcttt tgttcgaata aaagacgatc tacgattggt tactgcaaac 3600
agagccaatg agagcgagtc ggtgattggt tcctctgatt tgggcgggct agataaaggt 3660
tcaaatgaaa ctagggaagc tctcctaacc gacaagcgtc tgtgagggga gcgtccaggt 3720
cccgcgtcgc gcgtcgcggg tcgcctagcg tttcccgctg gttttgtcgc tttccggatt 3780
ctcgagcctc ttcaggaccg tcaactagtg attaccgttc gtatagcata cattatacga 3840
agttatacca tgtctagact ggacaagagc aaagtcataa acggcgctct ggaattactc 3900
aatggagtcg gtatcgaagg cctgacgaca aggaaactcg ctcaaaagct gggagttgag 3960
cagcctaccc tgtactggca cgtgaagaac aagcgggccc tgctcgatgc cctgccaatc 4020
gagatgctgg acaggcatca tacccacttc tgccccctgg aaggcgagtc atggcaagac 4080
tttctgcgga acaacgccaa gtcattccgc tgtgctctcc tctcacatcg cgacggggct 4140
aaagtgcatc tcggcacccg cccaacagag aaacagtacg aaaccctgga aaatcagctc 4200
gcgttcctgt gtcagcaagg cttctccctg gagaacgcac tgtacgctct gtccgccgtg 4260
ggccacttta cactgggctg cgtattggag gaacaggagc atcaagtagc aaaagaggaa 4320
agagagacac ctaccaccga ttctatgccc ccacttctga gacaagcaat tgagctgttc 4380
gaccggcagg gagccgaacc tgccttcctt ttcggcctgg aactaatcat atgtggcctg 4440
gagaaacagc taaagtgcga aagcggcggg ccggccgacg cccttgacga ttttgactta 4500
gacatgctcc cagccgatgc ccttgacgac tttgaccttg atatgctgcc tgctgacgct 4560
cttgacgatt ttgaccttga catgctcccc gggtaactaa gtaaggatcc caaataccac 4620
tgaattaaga attccgcccc tctccctccc ccccccctaa cgttactggc cgaagccgct 4680
tggaataagg ccggtgtgcg tttgtctata tgttattttc caccatattg ccgtcttttg 4740
gcaatgtgag ggcccggaaa cctggccctg tcttcttgac gagcattcct aggggtcttt 4800
cccctctcgc caaaggaatg caaggtctgt tgaatgtcgt gaaggaagca gttcctctgg 4860
aagcttcttg aagacaaaca acgtctgtag cgaccctttg caggcagcgg aaccccccac 4920
ctggcgacag gtgcctctgc ggccaaaagc cacgtgtata agatacacct gcaaaggcgg 4980
cacaacccca gtgccacgtt gtgagttgga tagttgtgga aagagtcaaa tggctctcct 5040
caagcgtatt caacaagggg ctgaaggatg cccagaaggt accccattgt atgggatctg 5100
atctggggcc tcggtgcaca tgctttacat gtgtttagtc gaggttaaaa aacgtctagg 5160
ccccccgaac cacggggacg tggttttcct ttgaaaaaca cgatgataat atggccacaa 5220
ccatgaccga gtacaagccc acggtgcgcc tcgccacccg cgacgacgtc ccccgggccg 5280
tacgcaccct cgccgccgcg ttcgccgact accccgccac gcgccacacc gtcgacccgg 5340
accgccacat cgagcgggtc accgagctgc aagaactctt cctcacgcgc gtcgggctcg 5400
acatcggcaa ggtgtgggtc gcggacgacg gcgccgcggt ggcggtctgg accacgccgg 5460
agagcgtcga agcgggggcg gtgttcgccg agatcggccc gcgcatggcc gagttgagcg 5520
gttcccggct ggccgcgcag caacagatgg aaggcctcct ggcgccgcac cggcccaagg 5580
agcccgcgtg gttcctggcc accgtcggcg tctcgcccga ccaccagggc aagggtctgg 5640
gcagcgccgt cgtgctcccc ggagtggagg cggccgagcg cgccggggtg cccgccttcc 5700
tggagacctc cgcgccccgc aacctcccct tctacgagcg gctcggcttc accgtcaccg 5760
ccgacgtcga ggtgcccgaa ggaccgcgca cctggtgcat gacccgcaag cccggtgcct 5820
gaggatccag acatgataag atacattgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag 5880
tgaaaaaaat gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt aaccattata 5940
agctgcaata aacaagttaa caacaacaat tgcattcatt ttatgtttca ggttcagggg 6000
gaggtgtggg aggtttttta aagcaagtaa aacctctaca aatgtggtat ggctgattat 6060
gatcctctag agtcgcagat ccagacatga taagatacat tgatgagttt ggacaaacca 6120
caactagaat gcagtgaaaa aaatgcttta tttgtgaaat ttgtgatgct attgctttat 6180
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ttcaggttca gggggaggtg tgggaggttt tttaaagcaa gtaaaacctc tacaaatgtg 6300
gtatggctga ttatgatcct ctagagtcgc agatccagac atgataagat acattgatga 6360
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cagatctttt tccctctgcc aaaaattatg gggacatcat gaagcccctt gagcatctga 6660
cttctggcta ataaaggaaa tttattttca ttgcaatagt gtgttggaat tttttgtgtc 6720
tctcactcgg aaggacatat gggagggcaa atcatttaaa acatcagaat gagtatttgg 6780
tttagagttt ggcaacatat gccatatgct ggctgccatg aacaaaggtg gctataaaga 6840
ggtcatcagt atatgaaaca gccccctgct gtccattcct tattccatag aaaagccttg 6900
acttgaggtt agattttttt tatattttgt tttgtgttat ttttttcttt aacatcccta 6960
aaattttcct tacatgtttt actagccaga tttttcctcc tctcctgact actcccagtc 7020
atagctgtcc ctcttctctt atgaagatcc ctcgacctgc agcccaagct tatcgaattc 7080
ccgcggtggc ggccgcacgt ctccctatca gtgatagaga agtcgacacg tctcgagctc 7140
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gatagagaag tcgacacgtc tcgagctccc tatcagtgat agagaaggta cgtctagaac 7320
gtctccctat cagtgataga gaagtcgaca cgtctcgagc tccctatcag tgatagagaa 7380
ggtaccccct atataagcag agctcgttta gtgaaccgtc agatcgcctg gagacgccat 7440
ccacgctgtt ttgacctcca tagaagacac cgggaccgat ccagcctccg cggccgccat 7500
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gctctttccg aaatgatatc tataatctaa tctgggttct tgagtgttgt gtttttattg 7740
tttgtgggag caggttcaac tagtcctgcg atcggtctgt agtctaatgg cttctgtgtg 7800
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cccaactgct acgggtggat accatctgta atcggcacga gcctatgtcg gcactcacta 8040
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tgccttaagc tatttaatgg gactctcaaa aacagcaaca gggggtgaaa aaaatggtct 8280
gggaattttg ctcagtggtc agagcatttg cctagcatgt gcatgcgacg tcgggcccaa 8340
ttcgccc 8347
<210> 94
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
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caccgcatgg tgacggtcct gaag 24
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 95
aaaccttcag gaccgtcacc atgc 24
<210> 96
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
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caccgccgct gcaggtacag ctcg 24
<210> 97
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
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gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgaaacaccg ccgctgcagg tacagctcgg ttttagagct agaaatagca agttaaaata 300
aggctagtcc gttatcaact tgaaaaagtg gcaccgagtc ggtgcttttt tgttttagag 360
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tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat 600
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acccccaatt ttgtatttat ttatttttta attattttgt gcagcgatgg gggcgggggg 840
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agctgagcaa gaggtaaggg tttaagggat ggttggttgg tggggtatta atgtttaatt 1200
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gttccggggc cacttcctga tcgagggcga cctgaacccc gacaacagcg acgtggacaa 1860
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cagcggcgtg gacgccaagg ccatcctgtc tgccagactg agcaagagca gacggctgga 1980
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cctgagcctg ggcctgaccc ccaacttcaa gagcaacttc gacctggccg aggatgccaa 2100
actgcagctg agcaaggaca cctacgacga cgacctggac aacctgctgg cccagatcgg 2160
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cgacatcctg agagtgaaca ccgagatcac caaggccccc ctgagcgcct ctatgatcaa 2280
gagatacgac gagcaccacc aggacctgac cctgctgaaa gctctcgtgc ggcagcagct 2340
gcctgagaag tacaaagaga ttttcttcga ccagagcaag aacggctacg ccggctacat 2400
tgacggcgga gccagccagg aagagttcta caagttcatc aagcccatcc tggaaaagat 2460
ggacggcacc gaggaactgc tcgtgaagct gaacagagag gacctgctgc ggaagcagcg 2520
gaccttcgac aacggcagca tcccccacca gatccacctg ggagagctgc acgccattct 2580
gcggcggcag gaagattttt acccattcct gaaggacaac cgggaaaaga tcgagaagat 2640
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ctggatgacc agaaagagcg aggaaaccat caccccctgg aacttcgagg aagtggtgga 2760
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gctggtggtg gccaaagtgg aaaagggcaa gtccaagaaa ctgaagagtg tgaaagagct 4800
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ggacgccacc ctgatccacc agagcatcac cggcctgtac gagacacgga tcgacctgtc 5400
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acctggagca cctgcctgaa atcacttttt ttcaggttgg accggtgcca ccatgtaccc 1260
atacgatgtt ccagattacg cttcgccgaa gaaaaagcgc aaggtcgaag cgtccgacaa 1320
gaagtacagc atcggcctgg ccatcggcac caactctgtg ggctgggccg tgatcaccga 1380
cgagtacaag gtgcccagca agaaattcaa ggtgctgggc aacaccgacc ggcacagcat 1440
caagaagaac ctgatcggag ccctgctgtt cgacagcggc gaaacagccg aggccacccg 1500
gctgaagaga accgccagaa gaagatacac cagacggaag aaccggatct gctatctgca 1560
agagatcttc agcaacgaga tggccaaggt ggacgacagc ttcttccaca gactggaaga 1620
gtccttcctg gtggaagagg ataagaagca cgagcggcac cccatcttcg gcaacatcgt 1680
ggacgaggtg gcctaccacg agaagtaccc caccatctac cacctgagaa agaaactggt 1740
ggacagcacc gacaaggccg acctgcggct gatctatctg gccctggccc acatgatcaa 1800
gttccggggc cacttcctga tcgagggcga cctgaacccc gacaacagcg acgtggacaa 1860
gctgttcatc cagctggtgc agacctacaa ccagctgttc gaggaaaacc ccatcaacgc 1920
cagcggcgtg gacgccaagg ccatcctgtc tgccagactg agcaagagca gacggctgga 1980
aaatctgatc gcccagctgc ccggcgagaa gaagaatggc ctgttcggca acctgattgc 2040
cctgagcctg ggcctgaccc ccaacttcaa gagcaacttc gacctggccg aggatgccaa 2100
actgcagctg agcaaggaca cctacgacga cgacctggac aacctgctgg cccagatcgg 2160
cgaccagtac gccgacctgt ttctggccgc caagaacctg tccgacgcca tcctgctgag 2220
cgacatcctg agagtgaaca ccgagatcac caaggccccc ctgagcgcct ctatgatcaa 2280
gagatacgac gagcaccacc aggacctgac cctgctgaaa gctctcgtgc ggcagcagct 2340
gcctgagaag tacaaagaga ttttcttcga ccagagcaag aacggctacg ccggctacat 2400
tgacggcgga gccagccagg aagagttcta caagttcatc aagcccatcc tggaaaagat 2460
ggacggcacc gaggaactgc tcgtgaagct gaacagagag gacctgctgc ggaagcagcg 2520
gaccttcgac aacggcagca tcccccacca gatccacctg ggagagctgc acgccattct 2580
gcggcggcag gaagattttt acccattcct gaaggacaac cgggaaaaga tcgagaagat 2640
cctgaccttc cgcatcccct actacgtggg ccctctggcc aggggaaaca gcagattcgc 2700
ctggatgacc agaaagagcg aggaaaccat caccccctgg aacttcgagg aagtggtgga 2760
caagggcgct tccgcccaga gcttcatcga gcggatgacc aacttcgata agaacctgcc 2820
caacgagaag gtgctgccca agcacagcct gctgtacgag tacttcaccg tgtataacga 2880
gctgaccaaa gtgaaatacg tgaccgaggg aatgagaaag cccgccttcc tgagcggcga 2940
gcagaaaaag gccatcgtgg acctgctgtt caagaccaac cggaaagtga ccgtgaagca 3000
gctgaaagag gactacttca agaaaatcga gtgcttcgac tccgtggaaa tctccggcgt 3060
ggaagatcgg ttcaacgcct ccctgggcac ataccacgat ctgctgaaaa ttatcaagga 3120
caaggacttc ctggacaatg aggaaaacga ggacattctg gaagatatcg tgctgaccct 3180
gacactgttt gaggacagag agatgatcga ggaacggctg aaaacctatg cccacctgtt 3240
cgacgacaaa gtgatgaagc agctgaagcg gcggagatac accggctggg gcaggctgag 3300
ccggaagctg atcaacggca tccgggacaa gcagtccggc aagacaatcc tggatttcct 3360
gaagtccgac ggcttcgcca acagaaactt catgcagctg atccacgacg acagcctgac 3420
ctttaaagag gacatccaga aagcccaggt gtccggccag ggcgatagcc tgcacgagca 3480
cattgccaat ctggccggca gccccgccat taagaagggc atcctgcaga cagtgaaggt 3540
ggtggacgag ctcgtgaaag tgatgggccg gcacaagccc gagaacatcg tgatcgaaat 3600
ggccagagag aaccagacca cccagaaggg acagaagaac agccgcgaga gaatgaagcg 3660
gatcgaagag ggcatcaaag agctgggcag ccagatcctg aaagaacacc ccgtggaaaa 3720
cacccagctg cagaacgaga agctgtacct gtactacctg cagaatgggc gggatatgta 3780
cgtggaccag gaactggaca tcaaccggct gtccgactac gatgtggacc atatcgtgcc 3840
tcagagcttt ctgaaggacg actccatcga caacaaggtg ctgaccagaa gcgacaagaa 3900
ccggggcaag agcgacaacg tgccctccga agaggtcgtg aagaagatga agaactactg 3960
gcggcagctg ctgaacgcca agctgattac ccagagaaag ttcgacaatc tgaccaaggc 4020
cgagagaggc ggcctgagcg aactggataa ggccggcttc atcaagagac agctggtgga 4080
aacccggcag atcacaaagc acgtggcaca gatcctggac tcccggatga acactaagta 4140
cgacgagaat gacaagctga tccgggaagt gaaagtgatc accctgaagt ccaagctggt 4200
gtccgatttc cggaaggatt tccagtttta caaagtgcgc gagatcaaca actaccacca 4260
cgcccacgac gcctacctga acgccgtcgt gggaaccgcc ctgatcaaaa agtaccctaa 4320
gctggaaagc gagttcgtgt acggcgacta caaggtgtac gacgtgcgga agatgatcgc 4380
caagagcgag caggaaatcg gcaaggctac cgccaagtac ttcttctaca gcaacatcat 4440
gaactttttc aagaccgaga ttaccctggc caacggcgag atccggaagc ggcctctgat 4500
cgagacaaac ggcgaaaccg gggagatcgt gtgggataag ggccgggatt ttgccaccgt 4560
gcggaaagtg ctgagcatgc cccaagtgaa tatcgtgaaa aagaccgagg tgcagacagg 4620
cggcttcagc aaagagtcta tcctgcccaa gaggaacagc gataagctga tcgccagaaa 4680
gaaggactgg gaccctaaga agtacggcgg cttcgacagc cccaccgtgg cctattctgt 4740
gctggtggtg gccaaagtgg aaaagggcaa gtccaagaaa ctgaagagtg tgaaagagct 4800
gctggggatc accatcatgg aaagaagcag cttcgagaag aatcccatcg actttctgga 4860
agccaagggc tacaaagaag tgaaaaagga cctgatcatc aagctgccta agtactccct 4920
gttcgagctg gaaaacggcc ggaagagaat gctggcctct gccggcgaac tgcagaaggg 4980
aaacgaactg gccctgccct ccaaatatgt gaacttcctg tacctggcca gccactatga 5040
gaagctgaag ggctcccccg aggataatga gcagaaacag ctgtttgtgg aacagcacaa 5100
gcactacctg gacgagatca tcgagcagat cagcgagttc tccaagagag tgatcctggc 5160
cgacgctaat ctggacaaag tgctgtccgc ctacaacaag caccgggata agcccatcag 5220
agagcaggcc gagaatatca tccacctgtt taccctgacc aatctgggag cccctgccgc 5280
cttcaagtac tttgacacca ccatcgaccg gaagaggtac accagcacca aagaggtgct 5340
ggacgccacc ctgatccacc agagcatcac cggcctgtac gagacacgga tcgacctgtc 5400
tcagctggga ggcgacagcc ccaagaagaa gagaaaggtg gaggccagct aagaattcct 5460
agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc 5520
tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat 5580
gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 5640
caggacagca agggggagga ttgggaagag aatagcaggc atgctgggga gcggccgcag 5700
gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 5760
gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga 5820
gcgcgcagct gcctgcaggg gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt 5880
atttcacacc gcatacgtca aagcaaccat agtacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg 5940
cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg 6000
ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc 6060
taaatcgggg gctcccttta gggttccgat ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa 6120
aacttgattt gggtgatggt tcacgtagtg ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc 6180
ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata gtggactctt gttccaaact ggaacaacac 6240
tcaaccctat ctcgggctat tcttttgatt tataagggat tttgccgatt tcggcctatt 6300
ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat ttaacgcgaa ttttaacaaa atattaacgt 6360
ttacaatttt atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag ttaagccagc 6420
cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc ccggcatccg 6480
cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt tcaccgtcat 6540
caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca 6600
tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg cgcggaaccc 6660
ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga caataaccct 6720
gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg 6780
cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg 6840
tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc 6900
tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga acgttttcca atgatgagca 6960
cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac 7020
tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa 7080
agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag tgctgccata accatgagtg 7140
ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt 7200
ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg 7260
aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc 7320
gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta atagactgga 7380
tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta 7440
ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg gaagccgcgg tatcattgca gcactggggc 7500
cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg 7560
atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt 7620
cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa 7680
ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt 7740
cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga gatccttttt 7800
ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt 7860
tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga 7920
taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag 7980
caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata 8040
agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg 8100
gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga 8160
gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca 8220
ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa 8280
acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt 8340
tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac 8400
ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgt 8436
<210> 100
<211> 874
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 100
catttcagat tcgaaccatg acacatttcc atagcagctg tgccatttta caccacccac 60
cccaatgttc caccaggctt ctatgaaacc actgattata taagtatttt cctgattaga 120
gtacacgttc atgatagatc atttagaaaa ctcaaaaaag caaaatgacg aaattctctt 180
tattctaatt acggagccat gacctgaatt catattactc ccgggagaaa aggaaaagcc 240
ggtttttttc tcaggcaatt ctgtcattgt gtttgatagc atggtccaat aatagtgctg 300
gcgcctgccc tgcctggacc ttgtcctcag attcctccgt cctggctgtc cccacgaccc 360
tatcttctga aaaggtcatg cagttaacca ggcttctgaa tcatatttgc tggttgcttt 420
caggagtgtc acgggtgctg tgtggagctg tcacattctt gggcatctgt ttccgtattt 480
ttaaagccac ctcaacgttt gatagaaaag cataaaactt ttgaggaagt gagctctaca 540
aacccaccac ccacgtaaga actgagccgt cctgcccaga gggcatctga aaaagagatc 600
aacaggaaaa gggtggggaa atcctgcctt ccttcccgtc ttcaagtacc cattggcttc 660
agacctttat tctcattggt ttatctggat gtcgctccac gctggctttc cagaaccagc 720
cactgagagt cacaaagttg ggatttaaaa gatgcggtgg gaggggcggg tgattttttg 780
aactgctggc gaccgagttc tggcggtcct gacgcgcacc ttgggcttgc tcgcgttcgg 840
tttcggcagc aggaccaaga aggcttaggg aagg 874
<210> 101
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 101
aattcctgca ggcatttcag attcgaacca tgacacattt cc 42
<210> 102
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 102
ttactagtcc ttccctaagc cttcttggtc ctgctgc 37
<210> 103
<211> 825
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 103
gcccgcgtcg caaaccgcag accccaagga ggagaccctc cagcccggcg cctggaccct 60
cgcgacagag ctccagtgta ggtaagcgag cctgccctgc acctccgagg ccggtgcggt 120
catcctgtgg ggccgggcct gtagagggac ggttcctggt cacggcttgc cgctaacctc 180
gcgtaggggt aatggttttt ttgtttattt gtttgtttgt ttgcttgttt gttcctgacc 240
ggtttacagc agggagaaaa acgaaatgca gacaagacaa ggagttggag caaagacaaa 300
ctcattctga cggacacggg gtcttttttt gcatttattt actttgcatg tattttgcat 360
ttattttgtg ttcgtgctct ggcgacggcc agaagagagc gtcggaaccc cggggccgga 420
gttacagttg tgagctgccc ttttttttag agtgctagga agagaactcg gcccccctgg 480
aagagcagcc tgggctatta acagctgaac cagctttcta actcctactc tttattattt 540
atttgcagca ctagagatgg aacccaggac tccgtgtatg ttaggcaagg gttctactac 600
agaactatat ccccaaccct ctccccgacc cttttttttt taagacggga actcggtatg 660
tatcggtgtg tagccttggc ttgctgacct gaaacgtgct atgtagacta ggctagccta 720
gagctcacag atctctgcct gtgttgggga tggttgtatg cagtgtgtat tcaggaacta 780
tttctgagat ctggttacaa tccagacact gcctcaatgt gatgt 825
<210> 104
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 104
agccatgggc ccgcgtcgca aac 23
<210> 105
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 105
aattgcatgc acatcacatt gaggcagtgt ctgg 34
<210> 106
<211> 8358
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 106
tatagtgagt cgtattacaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac 60
cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat 120
agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa tggcgaatgg 180
acgcgccctg tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg 240
ctacacttgc cagcgcccta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca 300
cgttcgccgg ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta 360
gtgctttacg gcacctcgac cccaaaaaac ttgattaggg tgatggttca cgtagtgggc 420
catcgccctg atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg 480
gactcttgtt ccaaactgga acaacactca accctatctc ggtctattct tttgatttat 540
aagggatttt gccgatttcg gcctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta 600
acgcgaattt taacaaaata ttaacgctta caatttcctg atgcggtatt ttctccttac 660
gcatctgtgc ggtatttcac accgcatcag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa 720
cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac 780
cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg 840
tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc 900
tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg 960
atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga 1020
gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc 1080
aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag 1140
aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga 1200
gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg 1260
cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga 1320
atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt 1380
tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact 1440
ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt 1500
ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg 1560
ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta 1620
tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag cattggtaac 1680
tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt aaaacttcat ttttaattta 1740
aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct taacgtgagt 1800
tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt 1860
tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt 1920
gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc 1980
agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg 2040
tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg 2100
ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt 2160
cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac 2220
tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg 2280
acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg 2340
gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat 2400
ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt 2460
tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtt ctttcctgcg ttatcccctg 2520
attctgtgga taaccgtatt accgcctttg agtgagctga taccgctcgc cgcagccgaa 2580
cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc 2640
ctctccccgc gcgttggccg attcattaat gcagctggca cgacaggttt cccgactgga 2700
aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg tgagttagct cactcattag gcaccccagg 2760
ctttacactt tatgcttccg gctcgtatgt tgtgtggaat tgtgagcgga taacaatttc 2820
acacaggaaa cagctatgac catgattacg ccaagctatt taggtgacac tatagaatac 2880
tcaagctatg catccaacgc gttgggagct ctcccatatg gtcgacctgc aggcatttca 2940
gattcgaacc atgacacatt tccatagcag ctgtgccatt ttacaccacc caccccaatg 3000
ttccaccagg cttctatgaa accactgatt atataagtat tttcctgatt agagtacacg 3060
ttcatgatag atcatttaga aaactcaaaa aagcaaaatg acgaaattct ctttattcta 3120
attacggagc catgacctga attcatatta ctcccgggag aaaaggaaaa gccggttttt 3180
ttctcaggca attctgtcat tgtgtttgat agcatggtcc aataatagtg ctggcgcctg 3240
ccctgcctgg accttgtcct cagattcctc cgtcctggct gtccccacga ccctatcttc 3300
tgaaaaggtc atgcagttaa ccaggcttct gaatcatatt tgctggttgc tttcaggagt 3360
gtcacgggtg ctgtgtggag ctgtcacatt cttgggcatc tgtttccgta tttttaaagc 3420
cacctcaacg tttgatagaa aagcataaaa cttttgagga agtgagctct acaaacccac 3480
cacccacgta agaactgagc cgtcctgccc agagggcatc tgaaaaagag atcaacagga 3540
aaagggtggg gaaatcctgc cttccttccc gtcttcaagt acccattggc ttcagacctt 3600
tattctcatt ggtttatctg gatgtcgctc cacgctggct ttccagaacc agccactgag 3660
agtcacaaag ttgggattta aaagatgcgg tgggaggggc gggtgatttt ttgaactgct 3720
ggcgaccgag ttctggcggt cctgacgcgc accttgggct tgctcgcgtt cggtttcggc 3780
agcaggacca agaaggctta gggaaggact agtgattacc gttcgtatag catacattat 3840
acgaagttat accatgtcta gactggacaa gagcaaagtc ataaacggcg ctctggaatt 3900
actcaatgga gtcggtatcg aaggcctgac gacaaggaaa ctcgctcaaa agctgggagt 3960
tgagcagcct accctgtact ggcacgtgaa gaacaagcgg gccctgctcg atgccctgcc 4020
aatcgagatg ctggacaggc atcataccca cttctgcccc ctggaaggcg agtcatggca 4080
agactttctg cggaacaacg ccaagtcatt ccgctgtgct ctcctctcac atcgcgacgg 4140
ggctaaagtg catctcggca cccgcccaac agagaaacag tacgaaaccc tggaaaatca 4200
gctcgcgttc ctgtgtcagc aaggcttctc cctggagaac gcactgtacg ctctgtccgc 4260
cgtgggccac tttacactgg gctgcgtatt ggaggaacag gagcatcaag tagcaaaaga 4320
ggaaagagag acacctacca ccgattctat gcccccactt ctgagacaag caattgagct 4380
gttcgaccgg cagggagccg aacctgcctt ccttttcggc ctggaactaa tcatatgtgg 4440
cctggagaaa cagctaaagt gcgaaagcgg cgggccggcc gacgcccttg acgattttga 4500
cttagacatg ctcccagccg atgcccttga cgactttgac cttgatatgc tgcctgctga 4560
cgctcttgac gattttgacc ttgacatgct ccccgggtaa ctaagtaagg atcccaaata 4620
ccactgaatt aagaattccg cccctctccc tccccccccc ctaacgttac tggccgaagc 4680
cgcttggaat aaggccggtg tgcgtttgtc tatatgttat tttccaccat attgccgtct 4740
tttggcaatg tgagggcccg gaaacctggc cctgtcttct tgacgagcat tcctaggggt 4800
ctttcccctc tcgccaaagg aatgcaaggt ctgttgaatg tcgtgaagga agcagttcct 4860
ctggaagctt cttgaagaca aacaacgtct gtagcgaccc tttgcaggca gcggaacccc 4920
ccacctggcg acaggtgcct ctgcggccaa aagccacgtg tataagatac acctgcaaag 4980
gcggcacaac cccagtgcca cgttgtgagt tggatagttg tggaaagagt caaatggctc 5040
tcctcaagcg tattcaacaa ggggctgaag gatgcccaga aggtacccca ttgtatggga 5100
tctgatctgg ggcctcggtg cacatgcttt acatgtgttt agtcgaggtt aaaaaacgtc 5160
taggcccccc gaaccacggg gacgtggttt tcctttgaaa aacacgatga taatatggcc 5220
acaaccatga ccgagtacaa gcccacggtg cgcctcgcca cccgcgacga cgtcccccgg 5280
gccgtacgca ccctcgccgc cgcgttcgcc gactaccccg ccacgcgcca caccgtcgac 5340
ccggaccgcc acatcgagcg ggtcaccgag ctgcaagaac tcttcctcac gcgcgtcggg 5400
ctcgacatcg gcaaggtgtg ggtcgcggac gacggcgccg cggtggcggt ctggaccacg 5460
ccggagagcg tcgaagcggg ggcggtgttc gccgagatcg gcccgcgcat ggccgagttg 5520
agcggttccc ggctggccgc gcagcaacag atggaaggcc tcctggcgcc gcaccggccc 5580
aaggagcccg cgtggttcct ggccaccgtc ggcgtctcgc ccgaccacca gggcaagggt 5640
ctgggcagcg ccgtcgtgct ccccggagtg gaggcggccg agcgcgccgg ggtgcccgcc 5700
ttcctggaga cctccgcgcc ccgcaacctc cccttctacg agcggctcgg cttcaccgtc 5760
accgccgacg tcgaggtgcc cgaaggaccg cgcacctggt gcatgacccg caagcccggt 5820
gcctgaggat ccagacatga taagatacat tgatgagttt ggacaaacca caactagaat 5880
gcagtgaaaa aaatgcttta tttgtgaaat ttgtgatgct attgctttat ttgtaaccat 5940
tataagctgc aataaacaag ttaacaacaa caattgcatt cattttatgt ttcaggttca 6000
gggggaggtg tgggaggttt tttaaagcaa gtaaaacctc tacaaatgtg gtatggctga 6060
ttatgatcct ctagagtcgc agatccagac atgataagat acattgatga gtttggacaa 6120
accacaacta gaatgcagtg aaaaaaatgc tttatttgtg aaatttgtga tgctattgct 6180
ttatttgtaa ccattataag ctgcaataaa caagttaaca acaacaattg cattcatttt 6240
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tgtggtatgg ctgattatga tcctctagag tcgcagatcc agacatgata agatacattg 6360
atgagtttgg acaaaccaca actagaatgc agtgaaaaaa atgctttatt tgtgaaattt 6420
gtgatgctat tgctttattt gtaaccatta taagctgcaa taaacaagtt aacaacaaca 6480
attgcattca ttttatgttt caggttcagg gggaggtgtg ggaggttttt taaagcaagt 6540
aaaacctcta caaatgtggt atggctgatt atgatcctct agagtcgcag atcctctaga 6600
gtcgcagatc tttttccctc tgccaaaaat tatggggaca tcatgaagcc ccttgagcat 6660
ctgacttctg gctaataaag gaaatttatt ttcattgcaa tagtgtgttg gaattttttg 6720
tgtctctcac tcggaaggac atatgggagg gcaaatcatt taaaacatca gaatgagtat 6780
ttggtttaga gtttggcaac atatgccata tgctggctgc catgaacaaa ggtggctata 6840
aagaggtcat cagtatatga aacagccccc tgctgtccat tccttattcc atagaaaagc 6900
cttgacttga ggttagattt tttttatatt ttgttttgtg ttattttttt ctttaacatc 6960
cctaaaattt tccttacatg ttttactagc cagatttttc ctcctctcct gactactccc 7020
agtcatagct gtccctcttc tcttatgaag atccctcgac ctgcagccca agcttatcga 7080
attcccgcgg tggcggccgc acgtctccct atcagtgata gagaagtcga cacgtctcga 7140
gctccctatc agtgatagag aaggtacgtc tagaacgtct ccctatcagt gatagagaag 7200
tcgacacgtc tcgagctccc tatcagtgat agagaaggta cgtctagaac gtctccctat 7260
cagtgataga gaagtcgaca cgtctcgagc tccctatcag tgatagagaa ggtacgtcta 7320
gaacgtctcc ctatcagtga tagagaagtc gacacgtctc gagctcccta tcagtgatag 7380
agaaggtacc ccctatataa gcagagctcg tttagtgaac cgtcagatcg cctggagacg 7440
ccatccacgc tgttttgacc tccatagaag acaccgggac cgatccagcc tccgcggccg 7500
ccatgggccc gcgtcgcaaa ccgcagaccc caaggaggag accctccagc ccggcgcctg 7560
gaccctcgcg acagagctcc agtgtaggta agcgagcctg ccctgcacct ccgaggccgg 7620
tgcggtcatc ctgtggggcc gggcctgtag agggacggtt cctggtcacg gcttgccgct 7680
aacctcgcgt aggggtaatg gtttttttgt ttatttgttt gtttgtttgc ttgtttgttc 7740
ctgaccggtt tacagcaggg agaaaaacga aatgcagaca agacaaggag ttggagcaaa 7800
gacaaactca ttctgacgga cacggggtct ttttttgcat ttatttactt tgcatgtatt 7860
ttgcatttat tttgtgttcg tgctctggcg acggccagaa gagagcgtcg gaaccccggg 7920
gccggagtta cagttgtgag ctgccctttt ttttagagtg ctaggaagag aactcggccc 7980
ccctggaaga gcagcctggg ctattaacag ctgaaccagc tttctaactc ctactcttta 8040
ttatttattt gcagcactag agatggaacc caggactccg tgtatgttag gcaagggttc 8100
tactacagaa ctatatcccc aaccctctcc ccgacccttt tttttttaag acgggaactc 8160
ggtatgtatc ggtgtgtagc cttggcttgc tgacctgaaa cgtgctatgt agactaggct 8220
agcctagagc tcacagatct ctgcctgtgt tggggatggt tgtatgcagt gtgtattcag 8280
gaactatttc tgagatctgg ttacaatcca gacactgcct caatgtgatg tgcatgcgac 8340
gtcgggccca attcgccc 8358
<210> 107
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 107
caccgtcgca aaccgcagac ccca 24
<210> 108
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 108
aaactggggt ctgcggtttg cgac 24
<210> 109
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 109
caccgtggct ggcctcgagg ggcc 24
<210> 110
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 110
aaacggcccc tcgaggccag ccac 24
<210> 111
<211> 8436
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 111
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgaaacaccg tcgcaaaccg cagaccccag ttttagagct agaaatagca agttaaaata 300
aggctagtcc gttatcaact tgaaaaagtg gcaccgagtc ggtgcttttt tgttttagag 360
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gcccaacgac ccccgcccat tgacgtcaat agtaacgcca atagggactt tccattgacg 540
tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat 600
gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc attgtgccca 660
gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat 720
taccatggtc gaggtgagcc ccacgttctg cttcactctc cccatctccc ccccctcccc 780
acccccaatt ttgtatttat ttatttttta attattttgt gcagcgatgg gggcgggggg 840
gggggggggg cgcgcgccag gcggggcggg gcggggcgag gggcggggcg gggcgaggcg 900
gagaggtgcg gcggcagcca atcagagcgg cgcgctccga aagtttcctt ttatggcgag 960
gcggcggcgg cggcggccct ataaaaagcg aagcgcgcgg cgggcgggag tcgctgcgac 1020
gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc cggctctgac 1080
tgaccgcgtt actcccacag gtgagcgggc gggacggccc ttctcctccg ggctgtaatt 1140
agctgagcaa gaggtaaggg tttaagggat ggttggttgg tggggtatta atgtttaatt 1200
acctggagca cctgcctgaa atcacttttt ttcaggttgg accggtgcca ccatgtaccc 1260
atacgatgtt ccagattacg cttcgccgaa gaaaaagcgc aaggtcgaag cgtccgacaa 1320
gaagtacagc atcggcctgg ccatcggcac caactctgtg ggctgggccg tgatcaccga 1380
cgagtacaag gtgcccagca agaaattcaa ggtgctgggc aacaccgacc ggcacagcat 1440
caagaagaac ctgatcggag ccctgctgtt cgacagcggc gaaacagccg aggccacccg 1500
gctgaagaga accgccagaa gaagatacac cagacggaag aaccggatct gctatctgca 1560
agagatcttc agcaacgaga tggccaaggt ggacgacagc ttcttccaca gactggaaga 1620
gtccttcctg gtggaagagg ataagaagca cgagcggcac cccatcttcg gcaacatcgt 1680
ggacgaggtg gcctaccacg agaagtaccc caccatctac cacctgagaa agaaactggt 1740
ggacagcacc gacaaggccg acctgcggct gatctatctg gccctggccc acatgatcaa 1800
gttccggggc cacttcctga tcgagggcga cctgaacccc gacaacagcg acgtggacaa 1860
gctgttcatc cagctggtgc agacctacaa ccagctgttc gaggaaaacc ccatcaacgc 1920
cagcggcgtg gacgccaagg ccatcctgtc tgccagactg agcaagagca gacggctgga 1980
aaatctgatc gcccagctgc ccggcgagaa gaagaatggc ctgttcggca acctgattgc 2040
cctgagcctg ggcctgaccc ccaacttcaa gagcaacttc gacctggccg aggatgccaa 2100
actgcagctg agcaaggaca cctacgacga cgacctggac aacctgctgg cccagatcgg 2160
cgaccagtac gccgacctgt ttctggccgc caagaacctg tccgacgcca tcctgctgag 2220
cgacatcctg agagtgaaca ccgagatcac caaggccccc ctgagcgcct ctatgatcaa 2280
gagatacgac gagcaccacc aggacctgac cctgctgaaa gctctcgtgc ggcagcagct 2340
gcctgagaag tacaaagaga ttttcttcga ccagagcaag aacggctacg ccggctacat 2400
tgacggcgga gccagccagg aagagttcta caagttcatc aagcccatcc tggaaaagat 2460
ggacggcacc gaggaactgc tcgtgaagct gaacagagag gacctgctgc ggaagcagcg 2520
gaccttcgac aacggcagca tcccccacca gatccacctg ggagagctgc acgccattct 2580
gcggcggcag gaagattttt acccattcct gaaggacaac cgggaaaaga tcgagaagat 2640
cctgaccttc cgcatcccct actacgtggg ccctctggcc aggggaaaca gcagattcgc 2700
ctggatgacc agaaagagcg aggaaaccat caccccctgg aacttcgagg aagtggtgga 2760
caagggcgct tccgcccaga gcttcatcga gcggatgacc aacttcgata agaacctgcc 2820
caacgagaag gtgctgccca agcacagcct gctgtacgag tacttcaccg tgtataacga 2880
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gcagaaaaag gccatcgtgg acctgctgtt caagaccaac cggaaagtga ccgtgaagca 3000
gctgaaagag gactacttca agaaaatcga gtgcttcgac tccgtggaaa tctccggcgt 3060
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ccggaagctg atcaacggca tccgggacaa gcagtccggc aagacaatcc tggatttcct 3360
gaagtccgac ggcttcgcca acagaaactt catgcagctg atccacgacg acagcctgac 3420
ctttaaagag gacatccaga aagcccaggt gtccggccag ggcgatagcc tgcacgagca 3480
cattgccaat ctggccggca gccccgccat taagaagggc atcctgcaga cagtgaaggt 3540
ggtggacgag ctcgtgaaag tgatgggccg gcacaagccc gagaacatcg tgatcgaaat 3600
ggccagagag aaccagacca cccagaaggg acagaagaac agccgcgaga gaatgaagcg 3660
gatcgaagag ggcatcaaag agctgggcag ccagatcctg aaagaacacc ccgtggaaaa 3720
cacccagctg cagaacgaga agctgtacct gtactacctg cagaatgggc gggatatgta 3780
cgtggaccag gaactggaca tcaaccggct gtccgactac gatgtggacc atatcgtgcc 3840
tcagagcttt ctgaaggacg actccatcga caacaaggtg ctgaccagaa gcgacaagaa 3900
ccggggcaag agcgacaacg tgccctccga agaggtcgtg aagaagatga agaactactg 3960
gcggcagctg ctgaacgcca agctgattac ccagagaaag ttcgacaatc tgaccaaggc 4020
cgagagaggc ggcctgagcg aactggataa ggccggcttc atcaagagac agctggtgga 4080
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gctggaaagc gagttcgtgt acggcgacta caaggtgtac gacgtgcgga agatgatcgc 4380
caagagcgag caggaaatcg gcaaggctac cgccaagtac ttcttctaca gcaacatcat 4440
gaactttttc aagaccgaga ttaccctggc caacggcgag atccggaagc ggcctctgat 4500
cgagacaaac ggcgaaaccg gggagatcgt gtgggataag ggccgggatt ttgccaccgt 4560
gcggaaagtg ctgagcatgc cccaagtgaa tatcgtgaaa aagaccgagg tgcagacagg 4620
cggcttcagc aaagagtcta tcctgcccaa gaggaacagc gataagctga tcgccagaaa 4680
gaaggactgg gaccctaaga agtacggcgg cttcgacagc cccaccgtgg cctattctgt 4740
gctggtggtg gccaaagtgg aaaagggcaa gtccaagaaa ctgaagagtg tgaaagagct 4800
gctggggatc accatcatgg aaagaagcag cttcgagaag aatcccatcg actttctgga 4860
agccaagggc tacaaagaag tgaaaaagga cctgatcatc aagctgccta agtactccct 4920
gttcgagctg gaaaacggcc ggaagagaat gctggcctct gccggcgaac tgcagaaggg 4980
aaacgaactg gccctgccct ccaaatatgt gaacttcctg tacctggcca gccactatga 5040
gaagctgaag ggctcccccg aggataatga gcagaaacag ctgtttgtgg aacagcacaa 5100
gcactacctg gacgagatca tcgagcagat cagcgagttc tccaagagag tgatcctggc 5160
cgacgctaat ctggacaaag tgctgtccgc ctacaacaag caccgggata agcccatcag 5220
agagcaggcc gagaatatca tccacctgtt taccctgacc aatctgggag cccctgccgc 5280
cttcaagtac tttgacacca ccatcgaccg gaagaggtac accagcacca aagaggtgct 5340
ggacgccacc ctgatccacc agagcatcac cggcctgtac gagacacgga tcgacctgtc 5400
tcagctggga ggcgacagcc ccaagaagaa gagaaaggtg gaggccagct aagaattcct 5460
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tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat 5580
gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 5640
caggacagca agggggagga ttgggaagag aatagcaggc atgctgggga gcggccgcag 5700
gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 5760
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caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca 6600
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tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa 7080
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ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg 7260
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cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg 7560
atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt 7620
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taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag 7980
caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata 8040
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gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga 8160
gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca 8220
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ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgt 8436
<210> 112
<211> 8436
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 112
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
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acccccaatt ttgtatttat ttatttttta attattttgt gcagcgatgg gggcgggggg 840
gggggggggg cgcgcgccag gcggggcggg gcggggcgag gggcggggcg gggcgaggcg 900
gagaggtgcg gcggcagcca atcagagcgg cgcgctccga aagtttcctt ttatggcgag 960
gcggcggcgg cggcggccct ataaaaagcg aagcgcgcgg cgggcgggag tcgctgcgac 1020
gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc cggctctgac 1080
tgaccgcgtt actcccacag gtgagcgggc gggacggccc ttctcctccg ggctgtaatt 1140
agctgagcaa gaggtaaggg tttaagggat ggttggttgg tggggtatta atgtttaatt 1200
acctggagca cctgcctgaa atcacttttt ttcaggttgg accggtgcca ccatgtaccc 1260
atacgatgtt ccagattacg cttcgccgaa gaaaaagcgc aaggtcgaag cgtccgacaa 1320
gaagtacagc atcggcctgg ccatcggcac caactctgtg ggctgggccg tgatcaccga 1380
cgagtacaag gtgcccagca agaaattcaa ggtgctgggc aacaccgacc ggcacagcat 1440
caagaagaac ctgatcggag ccctgctgtt cgacagcggc gaaacagccg aggccacccg 1500
gctgaagaga accgccagaa gaagatacac cagacggaag aaccggatct gctatctgca 1560
agagatcttc agcaacgaga tggccaaggt ggacgacagc ttcttccaca gactggaaga 1620
gtccttcctg gtggaagagg ataagaagca cgagcggcac cccatcttcg gcaacatcgt 1680
ggacgaggtg gcctaccacg agaagtaccc caccatctac cacctgagaa agaaactggt 1740
ggacagcacc gacaaggccg acctgcggct gatctatctg gccctggccc acatgatcaa 1800
gttccggggc cacttcctga tcgagggcga cctgaacccc gacaacagcg acgtggacaa 1860
gctgttcatc cagctggtgc agacctacaa ccagctgttc gaggaaaacc ccatcaacgc 1920
cagcggcgtg gacgccaagg ccatcctgtc tgccagactg agcaagagca gacggctgga 1980
aaatctgatc gcccagctgc ccggcgagaa gaagaatggc ctgttcggca acctgattgc 2040
cctgagcctg ggcctgaccc ccaacttcaa gagcaacttc gacctggccg aggatgccaa 2100
actgcagctg agcaaggaca cctacgacga cgacctggac aacctgctgg cccagatcgg 2160
cgaccagtac gccgacctgt ttctggccgc caagaacctg tccgacgcca tcctgctgag 2220
cgacatcctg agagtgaaca ccgagatcac caaggccccc ctgagcgcct ctatgatcaa 2280
gagatacgac gagcaccacc aggacctgac cctgctgaaa gctctcgtgc ggcagcagct 2340
gcctgagaag tacaaagaga ttttcttcga ccagagcaag aacggctacg ccggctacat 2400
tgacggcgga gccagccagg aagagttcta caagttcatc aagcccatcc tggaaaagat 2460
ggacggcacc gaggaactgc tcgtgaagct gaacagagag gacctgctgc ggaagcagcg 2520
gaccttcgac aacggcagca tcccccacca gatccacctg ggagagctgc acgccattct 2580
gcggcggcag gaagattttt acccattcct gaaggacaac cgggaaaaga tcgagaagat 2640
cctgaccttc cgcatcccct actacgtggg ccctctggcc aggggaaaca gcagattcgc 2700
ctggatgacc agaaagagcg aggaaaccat caccccctgg aacttcgagg aagtggtgga 2760
caagggcgct tccgcccaga gcttcatcga gcggatgacc aacttcgata agaacctgcc 2820
caacgagaag gtgctgccca agcacagcct gctgtacgag tacttcaccg tgtataacga 2880
gctgaccaaa gtgaaatacg tgaccgaggg aatgagaaag cccgccttcc tgagcggcga 2940
gcagaaaaag gccatcgtgg acctgctgtt caagaccaac cggaaagtga ccgtgaagca 3000
gctgaaagag gactacttca agaaaatcga gtgcttcgac tccgtggaaa tctccggcgt 3060
ggaagatcgg ttcaacgcct ccctgggcac ataccacgat ctgctgaaaa ttatcaagga 3120
caaggacttc ctggacaatg aggaaaacga ggacattctg gaagatatcg tgctgaccct 3180
gacactgttt gaggacagag agatgatcga ggaacggctg aaaacctatg cccacctgtt 3240
cgacgacaaa gtgatgaagc agctgaagcg gcggagatac accggctggg gcaggctgag 3300
ccggaagctg atcaacggca tccgggacaa gcagtccggc aagacaatcc tggatttcct 3360
gaagtccgac ggcttcgcca acagaaactt catgcagctg atccacgacg acagcctgac 3420
ctttaaagag gacatccaga aagcccaggt gtccggccag ggcgatagcc tgcacgagca 3480
cattgccaat ctggccggca gccccgccat taagaagggc atcctgcaga cagtgaaggt 3540
ggtggacgag ctcgtgaaag tgatgggccg gcacaagccc gagaacatcg tgatcgaaat 3600
ggccagagag aaccagacca cccagaaggg acagaagaac agccgcgaga gaatgaagcg 3660
gatcgaagag ggcatcaaag agctgggcag ccagatcctg aaagaacacc ccgtggaaaa 3720
cacccagctg cagaacgaga agctgtacct gtactacctg cagaatgggc gggatatgta 3780
cgtggaccag gaactggaca tcaaccggct gtccgactac gatgtggacc atatcgtgcc 3840
tcagagcttt ctgaaggacg actccatcga caacaaggtg ctgaccagaa gcgacaagaa 3900
ccggggcaag agcgacaacg tgccctccga agaggtcgtg aagaagatga agaactactg 3960
gcggcagctg ctgaacgcca agctgattac ccagagaaag ttcgacaatc tgaccaaggc 4020
cgagagaggc ggcctgagcg aactggataa ggccggcttc atcaagagac agctggtgga 4080
aacccggcag atcacaaagc acgtggcaca gatcctggac tcccggatga acactaagta 4140
cgacgagaat gacaagctga tccgggaagt gaaagtgatc accctgaagt ccaagctggt 4200
gtccgatttc cggaaggatt tccagtttta caaagtgcgc gagatcaaca actaccacca 4260
cgcccacgac gcctacctga acgccgtcgt gggaaccgcc ctgatcaaaa agtaccctaa 4320
gctggaaagc gagttcgtgt acggcgacta caaggtgtac gacgtgcgga agatgatcgc 4380
caagagcgag caggaaatcg gcaaggctac cgccaagtac ttcttctaca gcaacatcat 4440
gaactttttc aagaccgaga ttaccctggc caacggcgag atccggaagc ggcctctgat 4500
cgagacaaac ggcgaaaccg gggagatcgt gtgggataag ggccgggatt ttgccaccgt 4560
gcggaaagtg ctgagcatgc cccaagtgaa tatcgtgaaa aagaccgagg tgcagacagg 4620
cggcttcagc aaagagtcta tcctgcccaa gaggaacagc gataagctga tcgccagaaa 4680
gaaggactgg gaccctaaga agtacggcgg cttcgacagc cccaccgtgg cctattctgt 4740
gctggtggtg gccaaagtgg aaaagggcaa gtccaagaaa ctgaagagtg tgaaagagct 4800
gctggggatc accatcatgg aaagaagcag cttcgagaag aatcccatcg actttctgga 4860
agccaagggc tacaaagaag tgaaaaagga cctgatcatc aagctgccta agtactccct 4920
gttcgagctg gaaaacggcc ggaagagaat gctggcctct gccggcgaac tgcagaaggg 4980
aaacgaactg gccctgccct ccaaatatgt gaacttcctg tacctggcca gccactatga 5040
gaagctgaag ggctcccccg aggataatga gcagaaacag ctgtttgtgg aacagcacaa 5100
gcactacctg gacgagatca tcgagcagat cagcgagttc tccaagagag tgatcctggc 5160
cgacgctaat ctggacaaag tgctgtccgc ctacaacaag caccgggata agcccatcag 5220
agagcaggcc gagaatatca tccacctgtt taccctgacc aatctgggag cccctgccgc 5280
cttcaagtac tttgacacca ccatcgaccg gaagaggtac accagcacca aagaggtgct 5340
ggacgccacc ctgatccacc agagcatcac cggcctgtac gagacacgga tcgacctgtc 5400
tcagctggga ggcgacagcc ccaagaagaa gagaaaggtg gaggccagct aagaattcct 5460
agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc 5520
tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat 5580
gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 5640
caggacagca agggggagga ttgggaagag aatagcaggc atgctgggga gcggccgcag 5700
gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 5760
gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga 5820
gcgcgcagct gcctgcaggg gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt 5880
atttcacacc gcatacgtca aagcaaccat agtacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg 5940
cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg 6000
ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc 6060
taaatcgggg gctcccttta gggttccgat ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa 6120
aacttgattt gggtgatggt tcacgtagtg ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc 6180
ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata gtggactctt gttccaaact ggaacaacac 6240
tcaaccctat ctcgggctat tcttttgatt tataagggat tttgccgatt tcggcctatt 6300
ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat ttaacgcgaa ttttaacaaa atattaacgt 6360
ttacaatttt atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag ttaagccagc 6420
cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc ccggcatccg 6480
cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt tcaccgtcat 6540
caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca 6600
tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg cgcggaaccc 6660
ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga caataaccct 6720
gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg 6780
cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg 6840
tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc 6900
tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga acgttttcca atgatgagca 6960
cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac 7020
tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa 7080
agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag tgctgccata accatgagtg 7140
ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt 7200
ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg 7260
aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc 7320
gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta atagactgga 7380
tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta 7440
ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg gaagccgcgg tatcattgca gcactggggc 7500
cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg 7560
atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt 7620
cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa 7680
ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt 7740
cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga gatccttttt 7800
ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt 7860
tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga 7920
taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag 7980
caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata 8040
agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg 8100
gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga 8160
gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca 8220
ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa 8280
acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt 8340
tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac 8400
ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgt 8436
<210> 113
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 113
tctggaactc actatgtagg tctactggc 29
<210> 114
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 114
ttgacctcca tagaagacac cg 22
<210> 115
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 115
ctcttcttct cacctggtct cttcaggacc 30
<210> 116
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 116
acctcctctc cttacatgct ggtc 24
<210> 117
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 117
tacattccac tggcagctta ggg 23
<210> 118
<211> 617
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 118
ggagctccgg cgctgcccca gatctggcag ctgtacctca agaactaccg catcgccacc 60
ttcaagaact ggcccttcct ggaggactgc gcctgcaccc cagagcgagt gagtcccagc 120
ttccagcgac tccaccctgg gcccgacggt gccttagttg tgtgacccgg gatcagaacc 180
cgctatcccc accctcgctt cgtactgtta gccaggctgc tttgctctgc tctgtcctcc 240
acgaggccac cccccccccc cgctctcccc accctctgcc tgaaccactg ttagcctccg 300
ggcctcttcc cactgtcctc agttctcggc ccggaacgat ctctgggaat catgggataa 360
ggtcagactg ttgatcccgc tcacgagctg tcattttcag atggcggagg ctggcttcat 420
ccactgccct accgagaacg agcctgattt ggcccagtgt tttttctgct ttaaggaatt 480
ggaaggctgg gaacccgatg acaacccgat gtaagtccca caggctactc tcggtgggtt 540
tcctggtgtt ccccttccat tgagagcctt ttgggttgaa ctggagttgg gacaaaccat 600
ttgtatttag tagaaga 617
<210> 119
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 119
caccatggga gctccggcgc tgccccagat c 31
<210> 120
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 120
taactggaac acttgagcaa gaagcatgct cttc 34
<210> 121
<211> 775
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 121
cagtgtgaag ctctttagaa gccactgcaa ccacaggccg cccgacagga acagagacac 60
tgaaaacggg cccgcagcaa ggcaggctca gcagccaaca gtcacaccca ggaagcagta 120
tttttcttct gctcctggac tctcttgcgg tgtatggctg cttccctttg gtctgagcca 180
ggccgatggt ctcagaaata gacacccatt gactttcttt tccagcgctg ggacatacag 240
accccgcctc catcccaggg tgtctatagg aaggatggcg gctgctgcag ggaggagggt 300
ctcctgtctt cctaagggcg cccctccacc agcctgtggg tgggtccgag gcacttccat 360
tccgatatct agctggccaa atcctgcaaa ccttgaggca ggaagaacct gcagagcaca 420
tgggacttgc agcggacatg ctttaaagag gtgccccagg cccgtccacc gccctcggcc 480
accctccgtg tcctctgggg agcagctgcg gaagattcga gtcagaatag caagaaggaa 540
ccgcagcaga aggtacaact cccagcatgc cctgcgcccg ccacgcccac aaggccaggc 600
gcagatgggc gtggggcggg actttcccgg ctcgcctcgc gccgtccact cccagaaggc 660
agcgggcgag ggcgtggggc cggggctctc ccggcatgct ctgcggcgcg cctccgcccg 720
cgcgatttga atcctgcgtt tgagtcgtct tggcggaggt tgtggtgacg ccatc 775
<210> 122
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 122
aattcctgca ggcagtgtga agctctttag aagccactg 39
<210> 123
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 123
ttactagtga tggcgtcacc acaacctccg ccaag 35
<210> 124
<211> 8050
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 124
tatagtgagt cgtattacaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac 60
cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat 120
agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa tggcgaatgg 180
acgcgccctg tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg 240
ctacacttgc cagcgcccta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca 300
cgttcgccgg ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta 360
gtgctttacg gcacctcgac cccaaaaaac ttgattaggg tgatggttca cgtagtgggc 420
catcgccctg atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg 480
gactcttgtt ccaaactgga acaacactca accctatctc ggtctattct tttgatttat 540
aagggatttt gccgatttcg gcctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta 600
acgcgaattt taacaaaata ttaacgctta caatttcctg atgcggtatt ttctccttac 660
gcatctgtgc ggtatttcac accgcatcag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa 720
cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac 780
cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg 840
tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc 900
tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg 960
atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga 1020
gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc 1080
aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag 1140
aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga 1200
gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg 1260
cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga 1320
atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt 1380
tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact 1440
ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt 1500
ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg 1560
ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta 1620
tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag cattggtaac 1680
tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt aaaacttcat ttttaattta 1740
aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct taacgtgagt 1800
tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt 1860
tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt 1920
gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc 1980
agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg 2040
tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg 2100
ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt 2160
cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac 2220
tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg 2280
acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg 2340
gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat 2400
ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt 2460
tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtt ctttcctgcg ttatcccctg 2520
attctgtgga taaccgtatt accgcctttg agtgagctga taccgctcgc cgcagccgaa 2580
cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc 2640
ctctccccgc gcgttggccg attcattaat gcagctggca cgacaggttt cccgactgga 2700
aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg tgagttagct cactcattag gcaccccagg 2760
ctttacactt tatgcttccg gctcgtatgt tgtgtggaat tgtgagcgga taacaatttc 2820
acacaggaaa cagctatgac catgattacg ccaagctatt taggtgacac tatagaatac 2880
tcaagctatg catccaacgc gttgggagct ctcccatatg gtcgacctgc aggcagtgtg 2940
aagctcttta gaagccactg caaccacagg ccgcccgaca ggaacagaga cactgaaaac 3000
gggcccgcag caaggcaggc tcagcagcca acagtcacac ccaggaagca gtatttttct 3060
tctgctcctg gactctcttg cggtgtatgg ctgcttccct ttggtctgag ccaggccgat 3120
ggtctcagaa atagacaccc attgactttc ttttccagcg ctgggacata cagaccccgc 3180
ctccatccca gggtgtctat aggaaggatg gcggctgctg cagggaggag ggtctcctgt 3240
cttcctaagg gcgcccctcc accagcctgt gggtgggtcc gaggcacttc cattccgata 3300
tctagctggc caaatcctgc aaaccttgag gcaggaagaa cctgcagagc acatgggact 3360
tgcagcggac atgctttaaa gaggtgcccc aggcccgtcc accgccctcg gccaccctcc 3420
gtgtcctctg gggagcagct gcggaagatt cgagtcagaa tagcaagaag gaaccgcagc 3480
agaaggtaca actcccagca tgccctgcgc ccgccacgcc cacaaggcca ggcgcagatg 3540
ggcgtggggc gggactttcc cggctcgcct cgcgccgtcc actcccagaa ggcagcgggc 3600
gagggcgtgg ggccggggct ctcccggcat gctctgcggc gcgcctccgc ccgcgcgatt 3660
tgaatcctgc gtttgagtcg tcttggcgga ggttgtggtg acgccatcac tagtgattac 3720
cgttcgtata gcatacatta tacgaagtta taccatgtct agactggaca agagcaaagt 3780
cataaacggc gctctggaat tactcaatgg agtcggtatc gaaggcctga cgacaaggaa 3840
actcgctcaa aagctgggag ttgagcagcc taccctgtac tggcacgtga agaacaagcg 3900
ggccctgctc gatgccctgc caatcgagat gctggacagg catcataccc acttctgccc 3960
cctggaaggc gagtcatggc aagactttct gcggaacaac gccaagtcat tccgctgtgc 4020
tctcctctca catcgcgacg gggctaaagt gcatctcggc acccgcccaa cagagaaaca 4080
gtacgaaacc ctggaaaatc agctcgcgtt cctgtgtcag caaggcttct ccctggagaa 4140
cgcactgtac gctctgtccg ccgtgggcca ctttacactg ggctgcgtat tggaggaaca 4200
ggagcatcaa gtagcaaaag aggaaagaga gacacctacc accgattcta tgcccccact 4260
tctgagacaa gcaattgagc tgttcgaccg gcagggagcc gaacctgcct tccttttcgg 4320
cctggaacta atcatatgtg gcctggagaa acagctaaag tgcgaaagcg gcgggccggc 4380
cgacgccctt gacgattttg acttagacat gctcccagcc gatgcccttg acgactttga 4440
ccttgatatg ctgcctgctg acgctcttga cgattttgac cttgacatgc tccccgggta 4500
actaagtaag gatcccaaat accactgaat taagaattcc gcccctctcc ctcccccccc 4560
cctaacgtta ctggccgaag ccgcttggaa taaggccggt gtgcgtttgt ctatatgtta 4620
ttttccacca tattgccgtc ttttggcaat gtgagggccc ggaaacctgg ccctgtcttc 4680
ttgacgagca ttcctagggg tctttcccct ctcgccaaag gaatgcaagg tctgttgaat 4740
gtcgtgaagg aagcagttcc tctggaagct tcttgaagac aaacaacgtc tgtagcgacc 4800
ctttgcaggc agcggaaccc cccacctggc gacaggtgcc tctgcggcca aaagccacgt 4860
gtataagata cacctgcaaa ggcggcacaa ccccagtgcc acgttgtgag ttggatagtt 4920
gtggaaagag tcaaatggct ctcctcaagc gtattcaaca aggggctgaa ggatgcccag 4980
aaggtacccc attgtatggg atctgatctg gggcctcggt gcacatgctt tacatgtgtt 5040
tagtcgaggt taaaaaacgt ctaggccccc cgaaccacgg ggacgtggtt ttcctttgaa 5100
aaacacgatg ataatatggc cacaaccatg accgagtaca agcccacggt gcgcctcgcc 5160
acccgcgacg acgtcccccg ggccgtacgc accctcgccg ccgcgttcgc cgactacccc 5220
gccacgcgcc acaccgtcga cccggaccgc cacatcgagc gggtcaccga gctgcaagaa 5280
ctcttcctca cgcgcgtcgg gctcgacatc ggcaaggtgt gggtcgcgga cgacggcgcc 5340
gcggtggcgg tctggaccac gccggagagc gtcgaagcgg gggcggtgtt cgccgagatc 5400
ggcccgcgca tggccgagtt gagcggttcc cggctggccg cgcagcaaca gatggaaggc 5460
ctcctggcgc cgcaccggcc caaggagccc gcgtggttcc tggccaccgt cggcgtctcg 5520
cccgaccacc agggcaaggg tctgggcagc gccgtcgtgc tccccggagt ggaggcggcc 5580
gagcgcgccg gggtgcccgc cttcctggag acctccgcgc cccgcaacct ccccttctac 5640
gagcggctcg gcttcaccgt caccgccgac gtcgaggtgc ccgaaggacc gcgcacctgg 5700
tgcatgaccc gcaagcccgg tgcctgagga tccagacatg ataagataca ttgatgagtt 5760
tggacaaacc acaactagaa tgcagtgaaa aaaatgcttt atttgtgaaa tttgtgatgc 5820
tattgcttta tttgtaacca ttataagctg caataaacaa gttaacaaca acaattgcat 5880
tcattttatg tttcaggttc agggggaggt gtgggaggtt ttttaaagca agtaaaacct 5940
ctacaaatgt ggtatggctg attatgatcc tctagagtcg cagatccaga catgataaga 6000
tacattgatg agtttggaca aaccacaact agaatgcagt gaaaaaaatg ctttatttgt 6060
gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta accattataa gctgcaataa acaagttaac 6120
aacaacaatt gcattcattt tatgtttcag gttcaggggg aggtgtggga ggttttttaa 6180
agcaagtaaa acctctacaa atgtggtatg gctgattatg atcctctaga gtcgcagatc 6240
cagacatgat aagatacatt gatgagtttg gacaaaccac aactagaatg cagtgaaaaa 6300
aatgctttat ttgtgaaatt tgtgatgcta ttgctttatt tgtaaccatt ataagctgca 6360
ataaacaagt taacaacaac aattgcattc attttatgtt tcaggttcag ggggaggtgt 6420
gggaggtttt ttaaagcaag taaaacctct acaaatgtgg tatggctgat tatgatcctc 6480
tagagtcgca gatcctctag agtcgcagat ctttttccct ctgccaaaaa ttatggggac 6540
atcatgaagc cccttgagca tctgacttct ggctaataaa ggaaatttat tttcattgca 6600
atagtgtgtt ggaatttttt gtgtctctca ctcggaagga catatgggag ggcaaatcat 6660
ttaaaacatc agaatgagta tttggtttag agtttggcaa catatgccat atgctggctg 6720
ccatgaacaa aggtggctat aaagaggtca tcagtatatg aaacagcccc ctgctgtcca 6780
ttccttattc catagaaaag ccttgacttg aggttagatt ttttttatat tttgttttgt 6840
gttatttttt tctttaacat ccctaaaatt ttccttacat gttttactag ccagattttt 6900
cctcctctcc tgactactcc cagtcatagc tgtccctctt ctcttatgaa gatccctcga 6960
cctgcagccc aagcttatcg aattcccgcg gtggcggccg cacgtctccc tatcagtgat 7020
agagaagtcg acacgtctcg agctccctat cagtgataga gaaggtacgt ctagaacgtc 7080
tccctatcag tgatagagaa gtcgacacgt ctcgagctcc ctatcagtga tagagaaggt 7140
acgtctagaa cgtctcccta tcagtgatag agaagtcgac acgtctcgag ctccctatca 7200
gtgatagaga aggtacgtct agaacgtctc cctatcagtg atagagaagt cgacacgtct 7260
cgagctccct atcagtgata gagaaggtac cccctatata agcagagctc gtttagtgaa 7320
ccgtcagatc gcctggagac gccatccacg ctgttttgac ctccatagaa gacaccggga 7380
ccgatccagc ctccgcggcc gccatgggag ctccggcgct gccccagatc tggcagctgt 7440
acctcaagaa ctaccgcatc gccaccttca agaactggcc cttcctggag gactgcgcct 7500
gcaccccaga gcgagtgagt cccagcttcc agcgactcca ccctgggccc gacggtgcct 7560
tagttgtgtg acccgggatc agaacccgct atccccaccc tcgcttcgta ctgttagcca 7620
ggctgctttg ctctgctctg tcctccacga ggccaccccc cccccccgct ctccccaccc 7680
tctgcctgaa ccactgttag cctccgggcc tcttcccact gtcctcagtt ctcggcccgg 7740
aacgatctct gggaatcatg ggataaggtc agactgttga tcccgctcac gagctgtcat 7800
tttcagatgg cggaggctgg cttcatccac tgccctaccg agaacgagcc tgatttggcc 7860
cagtgttttt tctgctttaa ggaattggaa ggctgggaac ccgatgacaa cccgatgtaa 7920
gtcccacagg ctactctcgg tgggtttcct ggtgttcccc ttccattgag agccttttgg 7980
gttgaactgg agttgggaca aaccatttgt atttagtaga agagcatgcg acgtcgggcc 8040
caattcgccc 8050
<210> 125
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 125
caccggacgc catcatggga gctc 24
<210> 126
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 126
aaacgagctc ccatgatggc gtcc 24
<210> 127
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 127
caccggccaa gacgactcaa acgc 24
<210> 128
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 128
aaacgcgttt gagtcgtctt ggcc 24
<210> 129
<211> 8436
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 129
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgaaacaccg gacgccatca tgggagctcg ttttagagct agaaatagca agttaaaata 300
aggctagtcc gttatcaact tgaaaaagtg gcaccgagtc ggtgcttttt tgttttagag 360
ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt ccgtttttag cgcgtgcgcc aattctgcag 420
acaaatggct ctagaggtac ccgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc 480
gcccaacgac ccccgcccat tgacgtcaat agtaacgcca atagggactt tccattgacg 540
tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat 600
gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc attgtgccca 660
gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat 720
taccatggtc gaggtgagcc ccacgttctg cttcactctc cccatctccc ccccctcccc 780
acccccaatt ttgtatttat ttatttttta attattttgt gcagcgatgg gggcgggggg 840
gggggggggg cgcgcgccag gcggggcggg gcggggcgag gggcggggcg gggcgaggcg 900
gagaggtgcg gcggcagcca atcagagcgg cgcgctccga aagtttcctt ttatggcgag 960
gcggcggcgg cggcggccct ataaaaagcg aagcgcgcgg cgggcgggag tcgctgcgac 1020
gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc cggctctgac 1080
tgaccgcgtt actcccacag gtgagcgggc gggacggccc ttctcctccg ggctgtaatt 1140
agctgagcaa gaggtaaggg tttaagggat ggttggttgg tggggtatta atgtttaatt 1200
acctggagca cctgcctgaa atcacttttt ttcaggttgg accggtgcca ccatgtaccc 1260
atacgatgtt ccagattacg cttcgccgaa gaaaaagcgc aaggtcgaag cgtccgacaa 1320
gaagtacagc atcggcctgg ccatcggcac caactctgtg ggctgggccg tgatcaccga 1380
cgagtacaag gtgcccagca agaaattcaa ggtgctgggc aacaccgacc ggcacagcat 1440
caagaagaac ctgatcggag ccctgctgtt cgacagcggc gaaacagccg aggccacccg 1500
gctgaagaga accgccagaa gaagatacac cagacggaag aaccggatct gctatctgca 1560
agagatcttc agcaacgaga tggccaaggt ggacgacagc ttcttccaca gactggaaga 1620
gtccttcctg gtggaagagg ataagaagca cgagcggcac cccatcttcg gcaacatcgt 1680
ggacgaggtg gcctaccacg agaagtaccc caccatctac cacctgagaa agaaactggt 1740
ggacagcacc gacaaggccg acctgcggct gatctatctg gccctggccc acatgatcaa 1800
gttccggggc cacttcctga tcgagggcga cctgaacccc gacaacagcg acgtggacaa 1860
gctgttcatc cagctggtgc agacctacaa ccagctgttc gaggaaaacc ccatcaacgc 1920
cagcggcgtg gacgccaagg ccatcctgtc tgccagactg agcaagagca gacggctgga 1980
aaatctgatc gcccagctgc ccggcgagaa gaagaatggc ctgttcggca acctgattgc 2040
cctgagcctg ggcctgaccc ccaacttcaa gagcaacttc gacctggccg aggatgccaa 2100
actgcagctg agcaaggaca cctacgacga cgacctggac aacctgctgg cccagatcgg 2160
cgaccagtac gccgacctgt ttctggccgc caagaacctg tccgacgcca tcctgctgag 2220
cgacatcctg agagtgaaca ccgagatcac caaggccccc ctgagcgcct ctatgatcaa 2280
gagatacgac gagcaccacc aggacctgac cctgctgaaa gctctcgtgc ggcagcagct 2340
gcctgagaag tacaaagaga ttttcttcga ccagagcaag aacggctacg ccggctacat 2400
tgacggcgga gccagccagg aagagttcta caagttcatc aagcccatcc tggaaaagat 2460
ggacggcacc gaggaactgc tcgtgaagct gaacagagag gacctgctgc ggaagcagcg 2520
gaccttcgac aacggcagca tcccccacca gatccacctg ggagagctgc acgccattct 2580
gcggcggcag gaagattttt acccattcct gaaggacaac cgggaaaaga tcgagaagat 2640
cctgaccttc cgcatcccct actacgtggg ccctctggcc aggggaaaca gcagattcgc 2700
ctggatgacc agaaagagcg aggaaaccat caccccctgg aacttcgagg aagtggtgga 2760
caagggcgct tccgcccaga gcttcatcga gcggatgacc aacttcgata agaacctgcc 2820
caacgagaag gtgctgccca agcacagcct gctgtacgag tacttcaccg tgtataacga 2880
gctgaccaaa gtgaaatacg tgaccgaggg aatgagaaag cccgccttcc tgagcggcga 2940
gcagaaaaag gccatcgtgg acctgctgtt caagaccaac cggaaagtga ccgtgaagca 3000
gctgaaagag gactacttca agaaaatcga gtgcttcgac tccgtggaaa tctccggcgt 3060
ggaagatcgg ttcaacgcct ccctgggcac ataccacgat ctgctgaaaa ttatcaagga 3120
caaggacttc ctggacaatg aggaaaacga ggacattctg gaagatatcg tgctgaccct 3180
gacactgttt gaggacagag agatgatcga ggaacggctg aaaacctatg cccacctgtt 3240
cgacgacaaa gtgatgaagc agctgaagcg gcggagatac accggctggg gcaggctgag 3300
ccggaagctg atcaacggca tccgggacaa gcagtccggc aagacaatcc tggatttcct 3360
gaagtccgac ggcttcgcca acagaaactt catgcagctg atccacgacg acagcctgac 3420
ctttaaagag gacatccaga aagcccaggt gtccggccag ggcgatagcc tgcacgagca 3480
cattgccaat ctggccggca gccccgccat taagaagggc atcctgcaga cagtgaaggt 3540
ggtggacgag ctcgtgaaag tgatgggccg gcacaagccc gagaacatcg tgatcgaaat 3600
ggccagagag aaccagacca cccagaaggg acagaagaac agccgcgaga gaatgaagcg 3660
gatcgaagag ggcatcaaag agctgggcag ccagatcctg aaagaacacc ccgtggaaaa 3720
cacccagctg cagaacgaga agctgtacct gtactacctg cagaatgggc gggatatgta 3780
cgtggaccag gaactggaca tcaaccggct gtccgactac gatgtggacc atatcgtgcc 3840
tcagagcttt ctgaaggacg actccatcga caacaaggtg ctgaccagaa gcgacaagaa 3900
ccggggcaag agcgacaacg tgccctccga agaggtcgtg aagaagatga agaactactg 3960
gcggcagctg ctgaacgcca agctgattac ccagagaaag ttcgacaatc tgaccaaggc 4020
cgagagaggc ggcctgagcg aactggataa ggccggcttc atcaagagac agctggtgga 4080
aacccggcag atcacaaagc acgtggcaca gatcctggac tcccggatga acactaagta 4140
cgacgagaat gacaagctga tccgggaagt gaaagtgatc accctgaagt ccaagctggt 4200
gtccgatttc cggaaggatt tccagtttta caaagtgcgc gagatcaaca actaccacca 4260
cgcccacgac gcctacctga acgccgtcgt gggaaccgcc ctgatcaaaa agtaccctaa 4320
gctggaaagc gagttcgtgt acggcgacta caaggtgtac gacgtgcgga agatgatcgc 4380
caagagcgag caggaaatcg gcaaggctac cgccaagtac ttcttctaca gcaacatcat 4440
gaactttttc aagaccgaga ttaccctggc caacggcgag atccggaagc ggcctctgat 4500
cgagacaaac ggcgaaaccg gggagatcgt gtgggataag ggccgggatt ttgccaccgt 4560
gcggaaagtg ctgagcatgc cccaagtgaa tatcgtgaaa aagaccgagg tgcagacagg 4620
cggcttcagc aaagagtcta tcctgcccaa gaggaacagc gataagctga tcgccagaaa 4680
gaaggactgg gaccctaaga agtacggcgg cttcgacagc cccaccgtgg cctattctgt 4740
gctggtggtg gccaaagtgg aaaagggcaa gtccaagaaa ctgaagagtg tgaaagagct 4800
gctggggatc accatcatgg aaagaagcag cttcgagaag aatcccatcg actttctgga 4860
agccaagggc tacaaagaag tgaaaaagga cctgatcatc aagctgccta agtactccct 4920
gttcgagctg gaaaacggcc ggaagagaat gctggcctct gccggcgaac tgcagaaggg 4980
aaacgaactg gccctgccct ccaaatatgt gaacttcctg tacctggcca gccactatga 5040
gaagctgaag ggctcccccg aggataatga gcagaaacag ctgtttgtgg aacagcacaa 5100
gcactacctg gacgagatca tcgagcagat cagcgagttc tccaagagag tgatcctggc 5160
cgacgctaat ctggacaaag tgctgtccgc ctacaacaag caccgggata agcccatcag 5220
agagcaggcc gagaatatca tccacctgtt taccctgacc aatctgggag cccctgccgc 5280
cttcaagtac tttgacacca ccatcgaccg gaagaggtac accagcacca aagaggtgct 5340
ggacgccacc ctgatccacc agagcatcac cggcctgtac gagacacgga tcgacctgtc 5400
tcagctggga ggcgacagcc ccaagaagaa gagaaaggtg gaggccagct aagaattcct 5460
agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc 5520
tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat 5580
gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 5640
caggacagca agggggagga ttgggaagag aatagcaggc atgctgggga gcggccgcag 5700
gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 5760
gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga 5820
gcgcgcagct gcctgcaggg gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt 5880
atttcacacc gcatacgtca aagcaaccat agtacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg 5940
cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg 6000
ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc 6060
taaatcgggg gctcccttta gggttccgat ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa 6120
aacttgattt gggtgatggt tcacgtagtg ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc 6180
ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata gtggactctt gttccaaact ggaacaacac 6240
tcaaccctat ctcgggctat tcttttgatt tataagggat tttgccgatt tcggcctatt 6300
ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat ttaacgcgaa ttttaacaaa atattaacgt 6360
ttacaatttt atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag ttaagccagc 6420
cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc ccggcatccg 6480
cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt tcaccgtcat 6540
caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca 6600
tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg cgcggaaccc 6660
ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga caataaccct 6720
gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg 6780
cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg 6840
tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc 6900
tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga acgttttcca atgatgagca 6960
cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac 7020
tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa 7080
agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag tgctgccata accatgagtg 7140
ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt 7200
ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg 7260
aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc 7320
gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta atagactgga 7380
tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta 7440
ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg gaagccgcgg tatcattgca gcactggggc 7500
cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg 7560
atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt 7620
cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa 7680
ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt 7740
cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga gatccttttt 7800
ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt 7860
tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga 7920
taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag 7980
caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata 8040
agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg 8100
gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga 8160
gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca 8220
ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa 8280
acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt 8340
tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac 8400
ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgt 8436
<210> 130
<211> 8436
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 130
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgaaacaccg gccaagacga ctcaaacgcg ttttagagct agaaatagca agttaaaata 300
aggctagtcc gttatcaact tgaaaaagtg gcaccgagtc ggtgcttttt tgttttagag 360
ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt ccgtttttag cgcgtgcgcc aattctgcag 420
acaaatggct ctagaggtac ccgttacata acttacggta aatggcccgc ctggctgacc 480
gcccaacgac ccccgcccat tgacgtcaat agtaacgcca atagggactt tccattgacg 540
tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat 600
gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc attgtgccca 660
gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat 720
taccatggtc gaggtgagcc ccacgttctg cttcactctc cccatctccc ccccctcccc 780
acccccaatt ttgtatttat ttatttttta attattttgt gcagcgatgg gggcgggggg 840
gggggggggg cgcgcgccag gcggggcggg gcggggcgag gggcggggcg gggcgaggcg 900
gagaggtgcg gcggcagcca atcagagcgg cgcgctccga aagtttcctt ttatggcgag 960
gcggcggcgg cggcggccct ataaaaagcg aagcgcgcgg cgggcgggag tcgctgcgac 1020
gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc cggctctgac 1080
tgaccgcgtt actcccacag gtgagcgggc gggacggccc ttctcctccg ggctgtaatt 1140
agctgagcaa gaggtaaggg tttaagggat ggttggttgg tggggtatta atgtttaatt 1200
acctggagca cctgcctgaa atcacttttt ttcaggttgg accggtgcca ccatgtaccc 1260
atacgatgtt ccagattacg cttcgccgaa gaaaaagcgc aaggtcgaag cgtccgacaa 1320
gaagtacagc atcggcctgg ccatcggcac caactctgtg ggctgggccg tgatcaccga 1380
cgagtacaag gtgcccagca agaaattcaa ggtgctgggc aacaccgacc ggcacagcat 1440
caagaagaac ctgatcggag ccctgctgtt cgacagcggc gaaacagccg aggccacccg 1500
gctgaagaga accgccagaa gaagatacac cagacggaag aaccggatct gctatctgca 1560
agagatcttc agcaacgaga tggccaaggt ggacgacagc ttcttccaca gactggaaga 1620
gtccttcctg gtggaagagg ataagaagca cgagcggcac cccatcttcg gcaacatcgt 1680
ggacgaggtg gcctaccacg agaagtaccc caccatctac cacctgagaa agaaactggt 1740
ggacagcacc gacaaggccg acctgcggct gatctatctg gccctggccc acatgatcaa 1800
gttccggggc cacttcctga tcgagggcga cctgaacccc gacaacagcg acgtggacaa 1860
gctgttcatc cagctggtgc agacctacaa ccagctgttc gaggaaaacc ccatcaacgc 1920
cagcggcgtg gacgccaagg ccatcctgtc tgccagactg agcaagagca gacggctgga 1980
aaatctgatc gcccagctgc ccggcgagaa gaagaatggc ctgttcggca acctgattgc 2040
cctgagcctg ggcctgaccc ccaacttcaa gagcaacttc gacctggccg aggatgccaa 2100
actgcagctg agcaaggaca cctacgacga cgacctggac aacctgctgg cccagatcgg 2160
cgaccagtac gccgacctgt ttctggccgc caagaacctg tccgacgcca tcctgctgag 2220
cgacatcctg agagtgaaca ccgagatcac caaggccccc ctgagcgcct ctatgatcaa 2280
gagatacgac gagcaccacc aggacctgac cctgctgaaa gctctcgtgc ggcagcagct 2340
gcctgagaag tacaaagaga ttttcttcga ccagagcaag aacggctacg ccggctacat 2400
tgacggcgga gccagccagg aagagttcta caagttcatc aagcccatcc tggaaaagat 2460
ggacggcacc gaggaactgc tcgtgaagct gaacagagag gacctgctgc ggaagcagcg 2520
gaccttcgac aacggcagca tcccccacca gatccacctg ggagagctgc acgccattct 2580
gcggcggcag gaagattttt acccattcct gaaggacaac cgggaaaaga tcgagaagat 2640
cctgaccttc cgcatcccct actacgtggg ccctctggcc aggggaaaca gcagattcgc 2700
ctggatgacc agaaagagcg aggaaaccat caccccctgg aacttcgagg aagtggtgga 2760
caagggcgct tccgcccaga gcttcatcga gcggatgacc aacttcgata agaacctgcc 2820
caacgagaag gtgctgccca agcacagcct gctgtacgag tacttcaccg tgtataacga 2880
gctgaccaaa gtgaaatacg tgaccgaggg aatgagaaag cccgccttcc tgagcggcga 2940
gcagaaaaag gccatcgtgg acctgctgtt caagaccaac cggaaagtga ccgtgaagca 3000
gctgaaagag gactacttca agaaaatcga gtgcttcgac tccgtggaaa tctccggcgt 3060
ggaagatcgg ttcaacgcct ccctgggcac ataccacgat ctgctgaaaa ttatcaagga 3120
caaggacttc ctggacaatg aggaaaacga ggacattctg gaagatatcg tgctgaccct 3180
gacactgttt gaggacagag agatgatcga ggaacggctg aaaacctatg cccacctgtt 3240
cgacgacaaa gtgatgaagc agctgaagcg gcggagatac accggctggg gcaggctgag 3300
ccggaagctg atcaacggca tccgggacaa gcagtccggc aagacaatcc tggatttcct 3360
gaagtccgac ggcttcgcca acagaaactt catgcagctg atccacgacg acagcctgac 3420
ctttaaagag gacatccaga aagcccaggt gtccggccag ggcgatagcc tgcacgagca 3480
cattgccaat ctggccggca gccccgccat taagaagggc atcctgcaga cagtgaaggt 3540
ggtggacgag ctcgtgaaag tgatgggccg gcacaagccc gagaacatcg tgatcgaaat 3600
ggccagagag aaccagacca cccagaaggg acagaagaac agccgcgaga gaatgaagcg 3660
gatcgaagag ggcatcaaag agctgggcag ccagatcctg aaagaacacc ccgtggaaaa 3720
cacccagctg cagaacgaga agctgtacct gtactacctg cagaatgggc gggatatgta 3780
cgtggaccag gaactggaca tcaaccggct gtccgactac gatgtggacc atatcgtgcc 3840
tcagagcttt ctgaaggacg actccatcga caacaaggtg ctgaccagaa gcgacaagaa 3900
ccggggcaag agcgacaacg tgccctccga agaggtcgtg aagaagatga agaactactg 3960
gcggcagctg ctgaacgcca agctgattac ccagagaaag ttcgacaatc tgaccaaggc 4020
cgagagaggc ggcctgagcg aactggataa ggccggcttc atcaagagac agctggtgga 4080
aacccggcag atcacaaagc acgtggcaca gatcctggac tcccggatga acactaagta 4140
cgacgagaat gacaagctga tccgggaagt gaaagtgatc accctgaagt ccaagctggt 4200
gtccgatttc cggaaggatt tccagtttta caaagtgcgc gagatcaaca actaccacca 4260
cgcccacgac gcctacctga acgccgtcgt gggaaccgcc ctgatcaaaa agtaccctaa 4320
gctggaaagc gagttcgtgt acggcgacta caaggtgtac gacgtgcgga agatgatcgc 4380
caagagcgag caggaaatcg gcaaggctac cgccaagtac ttcttctaca gcaacatcat 4440
gaactttttc aagaccgaga ttaccctggc caacggcgag atccggaagc ggcctctgat 4500
cgagacaaac ggcgaaaccg gggagatcgt gtgggataag ggccgggatt ttgccaccgt 4560
gcggaaagtg ctgagcatgc cccaagtgaa tatcgtgaaa aagaccgagg tgcagacagg 4620
cggcttcagc aaagagtcta tcctgcccaa gaggaacagc gataagctga tcgccagaaa 4680
gaaggactgg gaccctaaga agtacggcgg cttcgacagc cccaccgtgg cctattctgt 4740
gctggtggtg gccaaagtgg aaaagggcaa gtccaagaaa ctgaagagtg tgaaagagct 4800
gctggggatc accatcatgg aaagaagcag cttcgagaag aatcccatcg actttctgga 4860
agccaagggc tacaaagaag tgaaaaagga cctgatcatc aagctgccta agtactccct 4920
gttcgagctg gaaaacggcc ggaagagaat gctggcctct gccggcgaac tgcagaaggg 4980
aaacgaactg gccctgccct ccaaatatgt gaacttcctg tacctggcca gccactatga 5040
gaagctgaag ggctcccccg aggataatga gcagaaacag ctgtttgtgg aacagcacaa 5100
gcactacctg gacgagatca tcgagcagat cagcgagttc tccaagagag tgatcctggc 5160
cgacgctaat ctggacaaag tgctgtccgc ctacaacaag caccgggata agcccatcag 5220
agagcaggcc gagaatatca tccacctgtt taccctgacc aatctgggag cccctgccgc 5280
cttcaagtac tttgacacca ccatcgaccg gaagaggtac accagcacca aagaggtgct 5340
ggacgccacc ctgatccacc agagcatcac cggcctgtac gagacacgga tcgacctgtc 5400
tcagctggga ggcgacagcc ccaagaagaa gagaaaggtg gaggccagct aagaattcct 5460
agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc 5520
tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat 5580
gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 5640
caggacagca agggggagga ttgggaagag aatagcaggc atgctgggga gcggccgcag 5700
gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 5760
gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga 5820
gcgcgcagct gcctgcaggg gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt 5880
atttcacacc gcatacgtca aagcaaccat agtacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg 5940
cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg 6000
ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc 6060
taaatcgggg gctcccttta gggttccgat ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa 6120
aacttgattt gggtgatggt tcacgtagtg ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc 6180
ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata gtggactctt gttccaaact ggaacaacac 6240
tcaaccctat ctcgggctat tcttttgatt tataagggat tttgccgatt tcggcctatt 6300
ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat ttaacgcgaa ttttaacaaa atattaacgt 6360
ttacaatttt atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag ttaagccagc 6420
cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc ccggcatccg 6480
cttacagaca agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt tcaccgtcat 6540
caccgaaacg cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca 6600
tgataataat ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg cgcggaaccc 6660
ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga caataaccct 6720
gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg 6780
cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg 6840
tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc 6900
tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc gccccgaaga acgttttcca atgatgagca 6960
cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac 7020
tcggtcgccg catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa 7080
agcatcttac ggatggcatg acagtaagag aattatgcag tgctgccata accatgagtg 7140
ataacactgc ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt 7200
ttttgcacaa catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg 7260
aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc 7320
gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta atagactgga 7380
tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta 7440
ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg gaagccgcgg tatcattgca gcactggggc 7500
cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg 7560
atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt 7620
cagaccaagt ttactcatat atactttaga ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa 7680
ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt 7740
cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga gatccttttt 7800
ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt 7860
tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga 7920
taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag 7980
caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata 8040
agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg 8100
gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga 8160
gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca 8220
ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa 8280
acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt 8340
tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac 8400
ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgt 8436
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 131
cactcgtttg caacgccaac ctgg 24
<210> 132
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 132
gaacccgatg acaacccgat ag 22
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 133
tccatctgct tcttgacagt gagg 24
<210> 134
<211> 817
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 134
gattaaaggc gtgcaccact actgtctgcc ttttgttttg gttttatcat aattgttgca 60
tttttgcccg caggaggatc aggaattcaa ggacaacctc tacagccaac ccagttgagg 120
gccagcctgt tctatcgaga tcctgtctcc ggacaaaaaa agtttcatga gagcgtggtg 180
tgttggcaca gtcttttagt ccgagcactg acgcagtaga ttaaggcaga tcttcatgat 240
ttggtgcggt cctgggctgc atccaaagac cttgtttcca aaacaaacaa acgaaaaagt 300
gtaataaaaa tacaagcaag gttttgcaga aataaatctg tggcctcaag ggtccctttc 360
tccagctttt cccagaggtg tcaaattaca taacagtctc aaacccagga aattgaactt 420
tggcacaacc cactgaccgg tccgaatttc aaagtctttt tcctattgac ctacaaggtt 480
ttcaagaatc atgttgtaag caactgtgtt ctgaggaatc tatgtttaaa aacccatccg 540
tggatcttgg cccagggtcc agagactgag ctagccacgc cccggccgcg ccgcagccac 600
tcccacggca gttcaagtgt taagtcccaa agaccgcgct ctgtgcatgc gcagacccgt 660
ccacagctgg ctcctagcca acccggccgg acgagcaccc ggcgccgtca cgtgacgcac 720
ccaaccggcg tcgacctata aaaggccggg cgttgacgtc agcggtctct tccgccgcag 780
ccgccgccat cgtcggcgcg cttccctgtt cacctct 817
<210> 135
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 135
tttaacctgc agggattaaa ggcgtgcacc actactg 37
<210> 136
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 136
tatataacta gtagaggtga acagggaagc gcgccg 36
<210> 137
<211> 826
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 137
gactctgaga atccgtcgcc atccgccacc atggtgagtc tcctcggctc cgctagactc 60
ggggaccgag acgaatctct ggggcagcgg gacgtggctg tagcgggacg ctgagaggga 120
cgggaggaag agacatggct gccctggccc gggcggcagg acgtggtcgg gccgcggcgc 180
catatctgcg cgtccctgag ggccttggga gtgtcaactg ccgaggtcgg ggtgttttct 240
tgaagtcctt caactccccg cggccgccgg ggtgactgcg ggaggggttg tgcttggtga 300
tgtggcagcg ggcaaagcgc cgtccccgcg cccctggtga cgggcggagg gtgtcctcgg 360
gaggtgacag cctgtagggc tggcttcctt ggacacctcc agtgggctga acgccttccg 420
ggccctttcc ggtagccccc gtctctgttt tctatctgag ttcacacgtg agcaccggtc 480
cccataatct aagaaagtgg ctcactgggc ctagtggcgc attgtggcct ttgatccggg 540
ctttgacctt ggcgcacagc acccagtggt ttggggaaga ggtgtgtgta gcagaggagg 600
ttttttcgtg ctttggtccc aatcaatccg gcatctttgc agtgccgagg tggccgtgca 660
ccttggcttt gaattcttgt gctgaggtta tgtgacttga gcctcaagat agggtcttct 720
agcacaggct tgctcttaag tgtcgcagtt gtcggtttcg gcgtttgttt agagctgtgg 780
acacatctgt gaacttttga tgcttatttc agaggtcctg ggttgt 826
<210> 138
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 138
ttatagcatg cgactctgag aatccgtcgc catccg 36
<210> 139
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 139
ttatagcatg cacaacccag gacctctgaa ataagc 36
<210> 140
<211> 8317
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 140
tatagtgagt cgtattacaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac 60
cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat 120
agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa tggcgaatgg 180
acgcgccctg tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg 240
ctacacttgc cagcgcccta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca 300
cgttcgccgg ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta 360
gtgctttacg gcacctcgac cccaaaaaac ttgattaggg tgatggttca cgtagtgggc 420
catcgccctg atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg 480
gactcttgtt ccaaactgga acaacactca accctatctc ggtctattct tttgatttat 540
aagggatttt gccgatttcg gcctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta 600
acgcgaattt taacaaaata ttaacgctta caatttcctg atgcggtatt ttctccttac 660
gcatctgtgc ggtatttcac accgcatcag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa 720
cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac 780
cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg 840
tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc 900
tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg 960
atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga 1020
gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc 1080
aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag 1140
aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga 1200
gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg 1260
cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga 1320
atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt 1380
tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact 1440
ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt 1500
ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg 1560
ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta 1620
tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag cattggtaac 1680
tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt aaaacttcat ttttaattta 1740
aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct taacgtgagt 1800
tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt 1860
tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt 1920
gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc 1980
agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg 2040
tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg 2100
ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt 2160
cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac 2220
tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg 2280
acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg 2340
gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat 2400
ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt 2460
tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtt ctttcctgcg ttatcccctg 2520
attctgtgga taaccgtatt accgcctttg agtgagctga taccgctcgc cgcagccgaa 2580
cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc 2640
ctctccccgc gcgttggccg attcattaat gcagctggca cgacaggttt cccgactgga 2700
aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg tgagttagct cactcattag gcaccccagg 2760
ctttacactt tatgcttccg gctcgtatgt tgtgtggaat tgtgagcgga taacaatttc 2820
acacaggaaa cagctatgac catgattacg ccaagctatt taggtgacac tatagaatac 2880
tcaagctatg catccaacgc gttgggagct ctcccatatg gtcgacctgc agggattaaa 2940
ggcgtgcacc actactgtct gccttttgtt ttggttttat cataattgtt gcatttttgc 3000
ccgcaggagg atcaggaatt caaggacaac ctctacagcc aacccagttg agggccagcc 3060
tgttctatcg agatcctgtc tccggacaaa aaaagtttca tgagagcgtg gtgtgttggc 3120
acagtctttt agtccgagca ctgacgcagt agattaaggc agatcttcat gatttggtgc 3180
ggtcctgggc tgcatccaaa gaccttgttt ccaaaacaaa caaacgaaaa agtgtaataa 3240
aaatacaagc aaggttttgc agaaataaat ctgtggcctc aagggtccct ttctccagct 3300
tttcccagag gtgtcaaatt acataacagt ctcaaaccca ggaaattgaa ctttggcaca 3360
acccactgac cggtccgaat ttcaaagtct ttttcctatt gacctacaag gttttcaaga 3420
atcatgttgt aagcaactgt gttctgagga atctatgttt aaaaacccat ccgtggatct 3480
tggcccaggg tccagagact gagctagcca cgccccggcc gcgccgcagc cactcccacg 3540
gcagttcaag tgttaagtcc caaagaccgc gctctgtgca tgcgcagacc cgtccacagc 3600
tggctcctag ccaacccggc cggacgagca cccggcgccg tcacgtgacg cacccaaccg 3660
gcgtcgacct ataaaaggcc gggcgttgac gtcagcggtc tcttccgccg cagccgccgc 3720
catcgtcggc gcgcttccct gttcacctct actagtgatt accgttcgta tagcatacat 3780
tatacgaagt tataccatgt ctagactgga caagagcaaa gtcataaacg gcgctctgga 3840
attactcaat ggagtcggta tcgaaggcct gacgacaagg aaactcgctc aaaagctggg 3900
agttgagcag cctaccctgt actggcacgt gaagaacaag cgggccctgc tcgatgccct 3960
gccaatcgag atgctggaca ggcatcatac ccacttctgc cccctggaag gcgagtcatg 4020
gcaagacttt ctgcggaaca acgccaagtc attccgctgt gctctcctct cacatcgcga 4080
cggggctaaa gtgcatctcg gcacccgccc aacagagaaa cagtacgaaa ccctggaaaa 4140
tcagctcgcg ttcctgtgtc agcaaggctt ctccctggag aacgcactgt acgctctgtc 4200
cgccgtgggc cactttacac tgggctgcgt attggaggaa caggagcatc aagtagcaaa 4260
agaggaaaga gagacaccta ccaccgattc tatgccccca cttctgagac aagcaattga 4320
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tggcctggag aaacagctaa agtgcgaaag cggcgggccg gccgacgccc ttgacgattt 4440
tgacttagac atgctcccag ccgatgccct tgacgacttt gaccttgata tgctgcctgc 4500
tgacgctctt gacgattttg accttgacat gctccccggg taactaagta aggatcccaa 4560
ataccactga attaagaatt ccgcccctct ccctcccccc cccctaacgt tactggccga 4620
agccgcttgg aataaggccg gtgtgcgttt gtctatatgt tattttccac catattgccg 4680
tcttttggca atgtgagggc ccggaaacct ggccctgtct tcttgacgag cattcctagg 4740
ggtctttccc ctctcgccaa aggaatgcaa ggtctgttga atgtcgtgaa ggaagcagtt 4800
cctctggaag cttcttgaag acaaacaacg tctgtagcga ccctttgcag gcagcggaac 4860
cccccacctg gcgacaggtg cctctgcggc caaaagccac gtgtataaga tacacctgca 4920
aaggcggcac aaccccagtg ccacgttgtg agttggatag ttgtggaaag agtcaaatgg 4980
ctctcctcaa gcgtattcaa caaggggctg aaggatgccc agaaggtacc ccattgtatg 5040
ggatctgatc tggggcctcg gtgcacatgc tttacatgtg tttagtcgag gttaaaaaac 5100
gtctaggccc cccgaaccac ggggacgtgg ttttcctttg aaaaacacga tgataatatg 5160
gccacaacca tgaccgagta caagcccacg gtgcgcctcg ccacccgcga cgacgtcccc 5220
cgggccgtac gcaccctcgc cgccgcgttc gccgactacc ccgccacgcg ccacaccgtc 5280
gacccggacc gccacatcga gcgggtcacc gagctgcaag aactcttcct cacgcgcgtc 5340
gggctcgaca tcggcaaggt gtgggtcgcg gacgacggcg ccgcggtggc ggtctggacc 5400
acgccggaga gcgtcgaagc gggggcggtg ttcgccgaga tcggcccgcg catggccgag 5460
ttgagcggtt cccggctggc cgcgcagcaa cagatggaag gcctcctggc gccgcaccgg 5520
cccaaggagc ccgcgtggtt cctggccacc gtcggcgtct cgcccgacca ccagggcaag 5580
ggtctgggca gcgccgtcgt gctccccgga gtggaggcgg ccgagcgcgc cggggtgccc 5640
gccttcctgg agacctccgc gccccgcaac ctccccttct acgagcggct cggcttcacc 5700
gtcaccgccg acgtcgaggt gcccgaagga ccgcgcacct ggtgcatgac ccgcaagccc 5760
ggtgcctgag gatccagaca tgataagata cattgatgag tttggacaaa ccacaactag 5820
aatgcagtga aaaaaatgct ttatttgtga aatttgtgat gctattgctt tatttgtaac 5880
cattataagc tgcaataaac aagttaacaa caacaattgc attcatttta tgtttcaggt 5940
tcagggggag gtgtgggagg ttttttaaag caagtaaaac ctctacaaat gtggtatggc 6000
tgattatgat cctctagagt cgcagatcca gacatgataa gatacattga tgagtttgga 6060
caaaccacaa ctagaatgca gtgaaaaaaa tgctttattt gtgaaatttg tgatgctatt 6120
gctttatttg taaccattat aagctgcaat aaacaagtta acaacaacaa ttgcattcat 6180
tttatgtttc aggttcaggg ggaggtgtgg gaggtttttt aaagcaagta aaacctctac 6240
aaatgtggta tggctgatta tgatcctcta gagtcgcaga tccagacatg ataagataca 6300
ttgatgagtt tggacaaacc acaactagaa tgcagtgaaa aaaatgcttt atttgtgaaa 6360
tttgtgatgc tattgcttta tttgtaacca ttataagctg caataaacaa gttaacaaca 6420
acaattgcat tcattttatg tttcaggttc agggggaggt gtgggaggtt ttttaaagca 6480
agtaaaacct ctacaaatgt ggtatggctg attatgatcc tctagagtcg cagatcctct 6540
agagtcgcag atctttttcc ctctgccaaa aattatgggg acatcatgaa gccccttgag 6600
catctgactt ctggctaata aaggaaattt attttcattg caatagtgtg ttggaatttt 6660
ttgtgtctct cactcggaag gacatatggg agggcaaatc atttaaaaca tcagaatgag 6720
tatttggttt agagtttggc aacatatgcc atatgctggc tgccatgaac aaaggtggct 6780
ataaagaggt catcagtata tgaaacagcc ccctgctgtc cattccttat tccatagaaa 6840
agccttgact tgaggttaga ttttttttat attttgtttt gtgttatttt tttctttaac 6900
atccctaaaa ttttccttac atgttttact agccagattt ttcctcctct cctgactact 6960
cccagtcata gctgtccctc ttctcttatg aagatccctc gacctgcagc ccaagcttat 7020
cgaattcccg cggtggcggc cgcacgtctc cctatcagtg atagagaagt cgacacgtct 7080
cgagctccct atcagtgata gagaaggtac gtctagaacg tctccctatc agtgatagag 7140
aagtcgacac gtctcgagct ccctatcagt gatagagaag gtacgtctag aacgtctccc 7200
tatcagtgat agagaagtcg acacgtctcg agctccctat cagtgataga gaaggtacgt 7260
ctagaacgtc tccctatcag tgatagagaa gtcgacacgt ctcgagctcc ctatcagtga 7320
tagagaaggt accccctata taagcagagc tcgtttagtg aaccgtcaga tcgcctggag 7380
acgccatcca cgctgttttg acctccatag aagacaccgg gaccgatcca gcctccgcgg 7440
ccgccatggc ggccgggagc atgcgactct gagaatccgt cgccatccgc caccatggtg 7500
agtctcctcg gctccgctag actcggggac cgagacgaat ctctggggca gcgggacgtg 7560
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caggacgtgg tcgggccgcg gcgccatatc tgcgcgtccc tgagggcctt gggagtgtca 7680
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gtgacgggcg gagggtgtcc tcgggaggtg acagcctgta gggctggctt ccttggacac 7860
ctccagtggg ctgaacgcct tccgggccct ttccggtagc ccccgtctct gttttctatc 7920
tgagttcaca cgtgagcacc ggtccccata atctaagaaa gtggctcact gggcctagtg 7980
gcgcattgtg gcctttgatc cgggctttga ccttggcgca cagcacccag tggtttgggg 8040
aagaggtgtg tgtagcagag gaggtttttt cgtgctttgg tcccaatcaa tccggcatct 8100
ttgcagtgcc gaggtggccg tgcaccttgg ctttgaattc ttgtgctgag gttatgtgac 8160
ttgagcctca agatagggtc ttctagcaca ggcttgctct taagtgtcgc agttgtcggt 8220
ttcggcgttt gtttagagct gtggacacat ctgtgaactt ttgatgctta tttcagaggt 8280
cctgggttgt gcatgcgacg tcgggcccaa ttcgccc 8317
<210> 141
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 141
caccgtcggc tccgctagac tcg 23
<210> 142
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 142
aaaccgagtc tagcggagcc gac 23
<210> 143
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 143
caccgactca ccatggtggc gga 23
<210> 144
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 144
aaactccgcc accatggtga gtc 23
<210> 145
<211> 8435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 145
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgaaacaccg tcggctccgc tagactcggt tttagagcta gaaatagcaa gttaaaataa 300
ggctagtccg ttatcaactt gaaaaagtgg caccgagtcg gtgctttttt gttttagagc 360
tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc cgtttttagc gcgtgcgcca attctgcaga 420
caaatggctc tagaggtacc cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg 480
cccaacgacc cccgcccatt gacgtcaata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 540
caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 600
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttgtgcccag 660
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 720
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 780
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 840
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 900
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 960
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 1020
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1080
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1140
gctgagcaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt ggggtattaa tgtttaatta 1200
cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttgga ccggtgccac catgtaccca 1260
tacgatgttc cagattacgc ttcgccgaag aaaaagcgca aggtcgaagc gtccgacaag 1320
aagtacagca tcggcctggc catcggcacc aactctgtgg gctgggccgt gatcaccgac 1380
gagtacaagg tgcccagcaa gaaattcaag gtgctgggca acaccgaccg gcacagcatc 1440
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ctgaagagaa ccgccagaag aagatacacc agacggaaga accggatctg ctatctgcaa 1560
gagatcttca gcaacgagat ggccaaggtg gacgacagct tcttccacag actggaagag 1620
tccttcctgg tggaagagga taagaagcac gagcggcacc ccatcttcgg caacatcgtg 1680
gacgaggtgg cctaccacga gaagtacccc accatctacc acctgagaaa gaaactggtg 1740
gacagcaccg acaaggccga cctgcggctg atctatctgg ccctggccca catgatcaag 1800
ttccggggcc acttcctgat cgagggcgac ctgaaccccg acaacagcga cgtggacaag 1860
ctgttcatcc agctggtgca gacctacaac cagctgttcg aggaaaaccc catcaacgcc 1920
agcggcgtgg acgccaaggc catcctgtct gccagactga gcaagagcag acggctggaa 1980
aatctgatcg cccagctgcc cggcgagaag aagaatggcc tgttcggcaa cctgattgcc 2040
ctgagcctgg gcctgacccc caacttcaag agcaacttcg acctggccga ggatgccaaa 2100
ctgcagctga gcaaggacac ctacgacgac gacctggaca acctgctggc ccagatcggc 2160
gaccagtacg ccgacctgtt tctggccgcc aagaacctgt ccgacgccat cctgctgagc 2220
gacatcctga gagtgaacac cgagatcacc aaggcccccc tgagcgcctc tatgatcaag 2280
agatacgacg agcaccacca ggacctgacc ctgctgaaag ctctcgtgcg gcagcagctg 2340
cctgagaagt acaaagagat tttcttcgac cagagcaaga acggctacgc cggctacatt 2400
gacggcggag ccagccagga agagttctac aagttcatca agcccatcct ggaaaagatg 2460
gacggcaccg aggaactgct cgtgaagctg aacagagagg acctgctgcg gaagcagcgg 2520
accttcgaca acggcagcat cccccaccag atccacctgg gagagctgca cgccattctg 2580
cggcggcagg aagattttta cccattcctg aaggacaacc gggaaaagat cgagaagatc 2640
ctgaccttcc gcatccccta ctacgtgggc cctctggcca ggggaaacag cagattcgcc 2700
tggatgacca gaaagagcga ggaaaccatc accccctgga acttcgagga agtggtggac 2760
aagggcgctt ccgcccagag cttcatcgag cggatgacca acttcgataa gaacctgccc 2820
aacgagaagg tgctgcccaa gcacagcctg ctgtacgagt acttcaccgt gtataacgag 2880
ctgaccaaag tgaaatacgt gaccgaggga atgagaaagc ccgccttcct gagcggcgag 2940
cagaaaaagg ccatcgtgga cctgctgttc aagaccaacc ggaaagtgac cgtgaagcag 3000
ctgaaagagg actacttcaa gaaaatcgag tgcttcgact ccgtggaaat ctccggcgtg 3060
gaagatcggt tcaacgcctc cctgggcaca taccacgatc tgctgaaaat tatcaaggac 3120
aaggacttcc tggacaatga ggaaaacgag gacattctgg aagatatcgt gctgaccctg 3180
acactgtttg aggacagaga gatgatcgag gaacggctga aaacctatgc ccacctgttc 3240
gacgacaaag tgatgaagca gctgaagcgg cggagataca ccggctgggg caggctgagc 3300
cggaagctga tcaacggcat ccgggacaag cagtccggca agacaatcct ggatttcctg 3360
aagtccgacg gcttcgccaa cagaaacttc atgcagctga tccacgacga cagcctgacc 3420
tttaaagagg acatccagaa agcccaggtg tccggccagg gcgatagcct gcacgagcac 3480
attgccaatc tggccggcag ccccgccatt aagaagggca tcctgcagac agtgaaggtg 3540
gtggacgagc tcgtgaaagt gatgggccgg cacaagcccg agaacatcgt gatcgaaatg 3600
gccagagaga accagaccac ccagaaggga cagaagaaca gccgcgagag aatgaagcgg 3660
atcgaagagg gcatcaaaga gctgggcagc cagatcctga aagaacaccc cgtggaaaac 3720
acccagctgc agaacgagaa gctgtacctg tactacctgc agaatgggcg ggatatgtac 3780
gtggaccagg aactggacat caaccggctg tccgactacg atgtggacca tatcgtgcct 3840
cagagctttc tgaaggacga ctccatcgac aacaaggtgc tgaccagaag cgacaagaac 3900
cggggcaaga gcgacaacgt gccctccgaa gaggtcgtga agaagatgaa gaactactgg 3960
cggcagctgc tgaacgccaa gctgattacc cagagaaagt tcgacaatct gaccaaggcc 4020
gagagaggcg gcctgagcga actggataag gccggcttca tcaagagaca gctggtggaa 4080
acccggcaga tcacaaagca cgtggcacag atcctggact cccggatgaa cactaagtac 4140
gacgagaatg acaagctgat ccgggaagtg aaagtgatca ccctgaagtc caagctggtg 4200
tccgatttcc ggaaggattt ccagttttac aaagtgcgcg agatcaacaa ctaccaccac 4260
gcccacgacg cctacctgaa cgccgtcgtg ggaaccgccc tgatcaaaaa gtaccctaag 4320
ctggaaagcg agttcgtgta cggcgactac aaggtgtacg acgtgcggaa gatgatcgcc 4380
aagagcgagc aggaaatcgg caaggctacc gccaagtact tcttctacag caacatcatg 4440
aactttttca agaccgagat taccctggcc aacggcgaga tccggaagcg gcctctgatc 4500
gagacaaacg gcgaaaccgg ggagatcgtg tgggataagg gccgggattt tgccaccgtg 4560
cggaaagtgc tgagcatgcc ccaagtgaat atcgtgaaaa agaccgaggt gcagacaggc 4620
ggcttcagca aagagtctat cctgcccaag aggaacagcg ataagctgat cgccagaaag 4680
aaggactggg accctaagaa gtacggcggc ttcgacagcc ccaccgtggc ctattctgtg 4740
ctggtggtgg ccaaagtgga aaagggcaag tccaagaaac tgaagagtgt gaaagagctg 4800
ctggggatca ccatcatgga aagaagcagc ttcgagaaga atcccatcga ctttctggaa 4860
gccaagggct acaaagaagt gaaaaaggac ctgatcatca agctgcctaa gtactccctg 4920
ttcgagctgg aaaacggccg gaagagaatg ctggcctctg ccggcgaact gcagaaggga 4980
aacgaactgg ccctgccctc caaatatgtg aacttcctgt acctggccag ccactatgag 5040
aagctgaagg gctcccccga ggataatgag cagaaacagc tgtttgtgga acagcacaag 5100
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gacgctaatc tggacaaagt gctgtccgcc tacaacaagc accgggataa gcccatcaga 5220
gagcaggccg agaatatcat ccacctgttt accctgacca atctgggagc ccctgccgcc 5280
ttcaagtact ttgacaccac catcgaccgg aagaggtaca ccagcaccaa agaggtgctg 5340
gacgccaccc tgatccacca gagcatcacc ggcctgtacg agacacggat cgacctgtct 5400
cagctgggag gcgacagccc caagaagaag agaaaggtgg aggccagcta agaattccta 5460
gagctcgctg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct 5520
cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg 5580
aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc 5640
aggacagcaa gggggaggat tgggaagaga atagcaggca tgctggggag cggccgcagg 5700
aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg 5760
ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag 5820
cgcgcagctg cctgcagggg cgcctgatgc ggtattttct ccttacgcat ctgtgcggta 5880
tttcacaccg catacgtcaa agcaaccata gtacgcgccc tgtagcggcg cattaagcgc 5940
ggcgggtgtg gtggttacgc gcagcgtgac cgctacactt gccagcgccc tagcgcccgc 6000
tcctttcgct ttcttccctt cctttctcgc cacgttcgcc ggctttcccc gtcaagctct 6060
aaatcggggg ctccctttag ggttccgatt tagtgcttta cggcacctcg accccaaaaa 6120
acttgatttg ggtgatggtt cacgtagtgg gccatcgccc tgatagacgg tttttcgccc 6180
tttgacgttg gagtccacgt tctttaatag tggactcttg ttccaaactg gaacaacact 6240
caaccctatc tcgggctatt cttttgattt ataagggatt ttgccgattt cggcctattg 6300
gttaaaaaat gagctgattt aacaaaaatt taacgcgaat tttaacaaaa tattaacgtt 6360
tacaatttta tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat gccgcatagt taagccagcc 6420
ccgacacccg ccaacacccg ctgacgcgcc ctgacgggct tgtctgctcc cggcatccgc 6480
ttacagacaa gctgtgaccg tctccgggag ctgcatgtgt cagaggtttt caccgtcatc 6540
accgaaacgc gcgagacgaa agggcctcgt gatacgccta tttttatagg ttaatgtcat 6600
gataataatg gtttcttaga cgtcaggtgg cacttttcgg ggaaatgtgc gcggaacccc 6660
tatttgttta tttttctaaa tacattcaaa tatgtatccg ctcatgagac aataaccctg 6720
ataaatgctt caataatatt gaaaaaggaa gagtatgagt attcaacatt tccgtgtcgc 6780
ccttattccc ttttttgcgg cattttgcct tcctgttttt gctcacccag aaacgctggt 6840
gaaagtaaaa gatgctgaag atcagttggg tgcacgagtg ggttacatcg aactggatct 6900
caacagcggt aagatccttg agagttttcg ccccgaagaa cgttttccaa tgatgagcac 6960
ttttaaagtt ctgctatgtg gcgcggtatt atcccgtatt gacgccgggc aagagcaact 7020
cggtcgccgc atacactatt ctcagaatga cttggttgag tactcaccag tcacagaaaa 7080
gcatcttacg gatggcatga cagtaagaga attatgcagt gctgccataa ccatgagtga 7140
taacactgcg gccaacttac ttctgacaac gatcggagga ccgaaggagc taaccgcttt 7200
tttgcacaac atgggggatc atgtaactcg ccttgatcgt tgggaaccgg agctgaatga 7260
agccatacca aacgacgagc gtgacaccac gatgcctgta gcaatggcaa caacgttgcg 7320
caaactatta actggcgaac tacttactct agcttcccgg caacaattaa tagactggat 7380
ggaggcggat aaagttgcag gaccacttct gcgctcggcc cttccggctg gctggtttat 7440
tgctgataaa tctggagccg gtgagcgtgg aagccgcggt atcattgcag cactggggcc 7500
agatggtaag ccctcccgta tcgtagttat ctacacgacg gggagtcagg caactatgga 7560
tgaacgaaat agacagatcg ctgagatagg tgcctcactg attaagcatt ggtaactgtc 7620
agaccaagtt tactcatata tactttagat tgatttaaaa cttcattttt aatttaaaag 7680
gatctaggtg aagatccttt ttgataatct catgaccaaa atcccttaac gtgagttttc 7740
gttccactga gcgtcagacc ccgtagaaaa gatcaaagga tcttcttgag atcctttttt 7800
tctgcgcgta atctgctgct tgcaaacaaa aaaaccaccg ctaccagcgg tggtttgttt 7860
gccggatcaa gagctaccaa ctctttttcc gaaggtaact ggcttcagca gagcgcagat 7920
accaaatact gtccttctag tgtagccgta gttaggccac cacttcaaga actctgtagc 7980
accgcctaca tacctcgctc tgctaatcct gttaccagtg gctgctgcca gtggcgataa 8040
gtcgtgtctt accgggttgg actcaagacg atagttaccg gataaggcgc agcggtcggg 8100
ctgaacgggg ggttcgtgca cacagcccag cttggagcga acgacctaca ccgaactgag 8160
atacctacag cgtgagctat gagaaagcgc cacgcttccc gaagggagaa aggcggacag 8220
gtatccggta agcggcaggg tcggaacagg agagcgcacg agggagcttc cagggggaaa 8280
cgcctggtat ctttatagtc ctgtcgggtt tcgccacctc tgacttgagc gtcgattttt 8340
gtgatgctcg tcaggggggc ggagcctatg gaaaaacgcc agcaacgcgg cctttttacg 8400
gttcctggcc ttttgctggc cttttgctca catgt 8435
<210> 146
<211> 8435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 146
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat 180
atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga 240
cgaaacaccg actcaccatg gtggcggagt tttagagcta gaaatagcaa gttaaaataa 300
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caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 600
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttgtgcccag 660
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cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 840
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cctgagaagt acaaagagat tttcttcgac cagagcaaga acggctacgc cggctacatt 2400
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caaccctatc tcgggctatt cttttgattt ataagggatt ttgccgattt cggcctattg 6300
gttaaaaaat gagctgattt aacaaaaatt taacgcgaat tttaacaaaa tattaacgtt 6360
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atacctacag cgtgagctat gagaaagcgc cacgcttccc gaagggagaa aggcggacag 8220
gtatccggta agcggcaggg tcggaacagg agagcgcacg agggagcttc cagggggaaa 8280
cgcctggtat ctttatagtc ctgtcgggtt tcgccacctc tgacttgagc gtcgattttt 8340
gtgatgctcg tcaggggggc ggagcctatg gaaaaacgcc agcaacgcgg cctttttacg 8400
gttcctggcc ttttgctggc cttttgctca catgt 8435
<210> 147
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 147
agaccaggtt agccttgaac aaagatctcc 30
<210> 148
<211> 6681
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 148
tatagtgagt cgtattacaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac 60
cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat 120
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gggctgaagg atgcccagaa ggtaccccat tgtatgggat ctgatctggg gcctcggtgc 4260
acatgcttta catgtgttta gtcgaggtta aaaaacgtct aggccccccg aaccacgggg 4320
acgtggtttt cctttgaaaa acacgatgat aatatggcca caaccatgac cgagtacaag 4380
cccacggtgc gcctcgccac ccgcgacgac gtcccccggg ccgtacgcac cctcgccgcc 4440
gcgttcgccg actaccccgc cacgcgccac accgtcgacc cggaccgcca catcgagcgg 4500
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ttgtgaaatt tgtgatgcta ttgctttatt tgtaaccatt ataagctgca ataaacaagt 5100
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
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aagagggcat caaagagctg ggcagccaga tcctgaaaga acaccccgtg gaaaacaccc 3780
agctgcagaa cgagaagctg tacctgtact acctgcagaa tgggcgggat atgtacgtgg 3840
accaggaact ggacatcaac cggctgtccg actacgatgt ggaccatatc gtgcctcaga 3900
gctttctgaa ggacgactcc atcgacaaca aggtgctgac cagaagcgac aagaaccggg 3960
gcaagagcga caacgtgccc tccgaagagg tcgtgaagaa gatgaagaac tactggcggc 4020
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<210> 151
<211> 8436
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 151
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
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tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag tgtatcatat 600
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<210> 152
<211> 8435
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成DNA
<400> 152
gagggcctat ttcccatgat tccttcatat ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag 60
ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga 120
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caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 600
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttgtgcccag 660
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 720
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 780
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 840
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 900
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 960
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 1020
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1080
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1140
gctgagcaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt ggggtattaa tgtttaatta 1200
cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttgga ccggtgccac catgtaccca 1260
tacgatgttc cagattacgc ttcgccgaag aaaaagcgca aggtcgaagc gtccgacaag 1320
aagtacagca tcggcctggc catcggcacc aactctgtgg gctgggccgt gatcaccgac 1380
gagtacaagg tgcccagcaa gaaattcaag gtgctgggca acaccgaccg gcacagcatc 1440
aagaagaacc tgatcggagc cctgctgttc gacagcggcg aaacagccga ggccacccgg 1500
ctgaagagaa ccgccagaag aagatacacc agacggaaga accggatctg ctatctgcaa 1560
gagatcttca gcaacgagat ggccaaggtg gacgacagct tcttccacag actggaagag 1620
tccttcctgg tggaagagga taagaagcac gagcggcacc ccatcttcgg caacatcgtg 1680
gacgaggtgg cctaccacga gaagtacccc accatctacc acctgagaaa gaaactggtg 1740
gacagcaccg acaaggccga cctgcggctg atctatctgg ccctggccca catgatcaag 1800
ttccggggcc acttcctgat cgagggcgac ctgaaccccg acaacagcga cgtggacaag 1860
ctgttcatcc agctggtgca gacctacaac cagctgttcg aggaaaaccc catcaacgcc 1920
agcggcgtgg acgccaaggc catcctgtct gccagactga gcaagagcag acggctggaa 1980
aatctgatcg cccagctgcc cggcgagaag aagaatggcc tgttcggcaa cctgattgcc 2040
ctgagcctgg gcctgacccc caacttcaag agcaacttcg acctggccga ggatgccaaa 2100
ctgcagctga gcaaggacac ctacgacgac gacctggaca acctgctggc ccagatcggc 2160
gaccagtacg ccgacctgtt tctggccgcc aagaacctgt ccgacgccat cctgctgagc 2220
gacatcctga gagtgaacac cgagatcacc aaggcccccc tgagcgcctc tatgatcaag 2280
agatacgacg agcaccacca ggacctgacc ctgctgaaag ctctcgtgcg gcagcagctg 2340
cctgagaagt acaaagagat tttcttcgac cagagcaaga acggctacgc cggctacatt 2400
gacggcggag ccagccagga agagttctac aagttcatca agcccatcct ggaaaagatg 2460
gacggcaccg aggaactgct cgtgaagctg aacagagagg acctgctgcg gaagcagcgg 2520
accttcgaca acggcagcat cccccaccag atccacctgg gagagctgca cgccattctg 2580
cggcggcagg aagattttta cccattcctg aaggacaacc gggaaaagat cgagaagatc 2640
ctgaccttcc gcatccccta ctacgtgggc cctctggcca ggggaaacag cagattcgcc 2700
tggatgacca gaaagagcga ggaaaccatc accccctgga acttcgagga agtggtggac 2760
aagggcgctt ccgcccagag cttcatcgag cggatgacca acttcgataa gaacctgccc 2820
aacgagaagg tgctgcccaa gcacagcctg ctgtacgagt acttcaccgt gtataacgag 2880
ctgaccaaag tgaaatacgt gaccgaggga atgagaaagc ccgccttcct gagcggcgag 2940
cagaaaaagg ccatcgtgga cctgctgttc aagaccaacc ggaaagtgac cgtgaagcag 3000
ctgaaagagg actacttcaa gaaaatcgag tgcttcgact ccgtggaaat ctccggcgtg 3060
gaagatcggt tcaacgcctc cctgggcaca taccacgatc tgctgaaaat tatcaaggac 3120
aaggacttcc tggacaatga ggaaaacgag gacattctgg aagatatcgt gctgaccctg 3180
acactgtttg aggacagaga gatgatcgag gaacggctga aaacctatgc ccacctgttc 3240
gacgacaaag tgatgaagca gctgaagcgg cggagataca ccggctgggg caggctgagc 3300
cggaagctga tcaacggcat ccgggacaag cagtccggca agacaatcct ggatttcctg 3360
aagtccgacg gcttcgccaa cagaaacttc atgcagctga tccacgacga cagcctgacc 3420
tttaaagagg acatccagaa agcccaggtg tccggccagg gcgatagcct gcacgagcac 3480
attgccaatc tggccggcag ccccgccatt aagaagggca tcctgcagac agtgaaggtg 3540
gtggacgagc tcgtgaaagt gatgggccgg cacaagcccg agaacatcgt gatcgaaatg 3600
gccagagaga accagaccac ccagaaggga cagaagaaca gccgcgagag aatgaagcgg 3660
atcgaagagg gcatcaaaga gctgggcagc cagatcctga aagaacaccc cgtggaaaac 3720
acccagctgc agaacgagaa gctgtacctg tactacctgc agaatgggcg ggatatgtac 3780
gtggaccagg aactggacat caaccggctg tccgactacg atgtggacca tatcgtgcct 3840
cagagctttc tgaaggacga ctccatcgac aacaaggtgc tgaccagaag cgacaagaac 3900
cggggcaaga gcgacaacgt gccctccgaa gaggtcgtga agaagatgaa gaactactgg 3960
cggcagctgc tgaacgccaa gctgattacc cagagaaagt tcgacaatct gaccaaggcc 4020
gagagaggcg gcctgagcga actggataag gccggcttca tcaagagaca gctggtggaa 4080
acccggcaga tcacaaagca cgtggcacag atcctggact cccggatgaa cactaagtac 4140
gacgagaatg acaagctgat ccgggaagtg aaagtgatca ccctgaagtc caagctggtg 4200
tccgatttcc ggaaggattt ccagttttac aaagtgcgcg agatcaacaa ctaccaccac 4260
gcccacgacg cctacctgaa cgccgtcgtg ggaaccgccc tgatcaaaaa gtaccctaag 4320
ctggaaagcg agttcgtgta cggcgactac aaggtgtacg acgtgcggaa gatgatcgcc 4380
aagagcgagc aggaaatcgg caaggctacc gccaagtact tcttctacag caacatcatg 4440
aactttttca agaccgagat taccctggcc aacggcgaga tccggaagcg gcctctgatc 4500
gagacaaacg gcgaaaccgg ggagatcgtg tgggataagg gccgggattt tgccaccgtg 4560
cggaaagtgc tgagcatgcc ccaagtgaat atcgtgaaaa agaccgaggt gcagacaggc 4620
ggcttcagca aagagtctat cctgcccaag aggaacagcg ataagctgat cgccagaaag 4680
aaggactggg accctaagaa gtacggcggc ttcgacagcc ccaccgtggc ctattctgtg 4740
ctggtggtgg ccaaagtgga aaagggcaag tccaagaaac tgaagagtgt gaaagagctg 4800
ctggggatca ccatcatgga aagaagcagc ttcgagaaga atcccatcga ctttctggaa 4860
gccaagggct acaaagaagt gaaaaaggac ctgatcatca agctgcctaa gtactccctg 4920
ttcgagctgg aaaacggccg gaagagaatg ctggcctctg ccggcgaact gcagaaggga 4980
aacgaactgg ccctgccctc caaatatgtg aacttcctgt acctggccag ccactatgag 5040
aagctgaagg gctcccccga ggataatgag cagaaacagc tgtttgtgga acagcacaag 5100
cactacctgg acgagatcat cgagcagatc agcgagttct ccaagagagt gatcctggcc 5160
gacgctaatc tggacaaagt gctgtccgcc tacaacaagc accgggataa gcccatcaga 5220
gagcaggccg agaatatcat ccacctgttt accctgacca atctgggagc ccctgccgcc 5280
ttcaagtact ttgacaccac catcgaccgg aagaggtaca ccagcaccaa agaggtgctg 5340
gacgccaccc tgatccacca gagcatcacc ggcctgtacg agacacggat cgacctgtct 5400
cagctgggag gcgacagccc caagaagaag agaaaggtgg aggccagcta agaattccta 5460
gagctcgctg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct 5520
cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg 5580
aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc 5640
aggacagcaa gggggaggat tgggaagaga atagcaggca tgctggggag cggccgcagg 5700
aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg 5760
ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag 5820
cgcgcagctg cctgcagggg cgcctgatgc ggtattttct ccttacgcat ctgtgcggta 5880
tttcacaccg catacgtcaa agcaaccata gtacgcgccc tgtagcggcg cattaagcgc 5940
ggcgggtgtg gtggttacgc gcagcgtgac cgctacactt gccagcgccc tagcgcccgc 6000
tcctttcgct ttcttccctt cctttctcgc cacgttcgcc ggctttcccc gtcaagctct 6060
aaatcggggg ctccctttag ggttccgatt tagtgcttta cggcacctcg accccaaaaa 6120
acttgatttg ggtgatggtt cacgtagtgg gccatcgccc tgatagacgg tttttcgccc 6180
tttgacgttg gagtccacgt tctttaatag tggactcttg ttccaaactg gaacaacact 6240
caaccctatc tcgggctatt cttttgattt ataagggatt ttgccgattt cggcctattg 6300
gttaaaaaat gagctgattt aacaaaaatt taacgcgaat tttaacaaaa tattaacgtt 6360
tacaatttta tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat gccgcatagt taagccagcc 6420
ccgacacccg ccaacacccg ctgacgcgcc ctgacgggct tgtctgctcc cggcatccgc 6480
ttacagacaa gctgtgaccg tctccgggag ctgcatgtgt cagaggtttt caccgtcatc 6540
accgaaacgc gcgagacgaa agggcctcgt gatacgccta tttttatagg ttaatgtcat 6600
gataataatg gtttcttaga cgtcaggtgg cacttttcgg ggaaatgtgc gcggaacccc 6660
tatttgttta tttttctaaa tacattcaaa tatgtatccg ctcatgagac aataaccctg 6720
ataaatgctt caataatatt gaaaaaggaa gagtatgagt attcaacatt tccgtgtcgc 6780
ccttattccc ttttttgcgg cattttgcct tcctgttttt gctcacccag aaacgctggt 6840
gaaagtaaaa gatgctgaag atcagttggg tgcacgagtg ggttacatcg aactggatct 6900
caacagcggt aagatccttg agagttttcg ccccgaagaa cgttttccaa tgatgagcac 6960
ttttaaagtt ctgctatgtg gcgcggtatt atcccgtatt gacgccgggc aagagcaact 7020
cggtcgccgc atacactatt ctcagaatga cttggttgag tactcaccag tcacagaaaa 7080
gcatcttacg gatggcatga cagtaagaga attatgcagt gctgccataa ccatgagtga 7140
taacactgcg gccaacttac ttctgacaac gatcggagga ccgaaggagc taaccgcttt 7200
tttgcacaac atgggggatc atgtaactcg ccttgatcgt tgggaaccgg agctgaatga 7260
agccatacca aacgacgagc gtgacaccac gatgcctgta gcaatggcaa caacgttgcg 7320
caaactatta actggcgaac tacttactct agcttcccgg caacaattaa tagactggat 7380
ggaggcggat aaagttgcag gaccacttct gcgctcggcc cttccggctg gctggtttat 7440
tgctgataaa tctggagccg gtgagcgtgg aagccgcggt atcattgcag cactggggcc 7500
agatggtaag ccctcccgta tcgtagttat ctacacgacg gggagtcagg caactatgga 7560
tgaacgaaat agacagatcg ctgagatagg tgcctcactg attaagcatt ggtaactgtc 7620
agaccaagtt tactcatata tactttagat tgatttaaaa cttcattttt aatttaaaag 7680
gatctaggtg aagatccttt ttgataatct catgaccaaa atcccttaac gtgagttttc 7740
gttccactga gcgtcagacc ccgtagaaaa gatcaaagga tcttcttgag atcctttttt 7800
tctgcgcgta atctgctgct tgcaaacaaa aaaaccaccg ctaccagcgg tggtttgttt 7860
gccggatcaa gagctaccaa ctctttttcc gaaggtaact ggcttcagca gagcgcagat 7920
accaaatact gtccttctag tgtagccgta gttaggccac cacttcaaga actctgtagc 7980
accgcctaca tacctcgctc tgctaatcct gttaccagtg gctgctgcca gtggcgataa 8040
gtcgtgtctt accgggttgg actcaagacg atagttaccg gataaggcgc agcggtcggg 8100
ctgaacgggg ggttcgtgca cacagcccag cttggagcga acgacctaca ccgaactgag 8160
atacctacag cgtgagctat gagaaagcgc cacgcttccc gaagggagaa aggcggacag 8220
gtatccggta agcggcaggg tcggaacagg agagcgcacg agggagcttc cagggggaaa 8280
cgcctggtat ctttatagtc ctgtcgggtt tcgccacctc tgacttgagc gtcgattttt 8340
gtgatgctcg tcaggggggc ggagcctatg gaaaaacgcc agcaacgcgg cctttttacg 8400
gttcctggcc ttttgctggc cttttgctca catgt 8435

Claims (25)

1.一种分离的基因修饰的动物细胞，包括至少一种选自CDK1、TOP2A、CENPA、BIRC5和EEF2的内源基因的基因修饰，其中所述基因修饰包括编码阴性选择标记的DNA序列，所述阴性选择标记的DNA序列转录连接至编码至少一种所述基因的DNA序列，使得阴性选择标记和至少一种所述基因共表达。
2.如权利要求1所述的分离的基因修饰的动物细胞，其中所述阴性选择标记包括单纯疱疹病毒-胸苷激酶、胞嘧啶脱氨酶、羧基酯酶或iCasp9。
3.如权利要求2所述的分离的基因修饰的动物细胞，其中所述基因是CDK1和所述阴性选择标记是单纯疱疹病毒-胸苷激酶。
4.如权利要求1所述的分离的基因修饰的动物细胞，其中至少一种所述基因的基因修饰通过包括编码所述阴性选择标记的DNA序列的DNA载体产生。
5.如权利要求1所述的分离的基因修饰的动物细胞，其中所述基因修饰是纯合的、杂合的、半合子的或复合杂合的。
6.如权利要求1 所述的分离的基因修饰的动物细胞，其中两种或更多种所述内源基因包括所述基因修饰。
7.如权利要求6所述的分离的基因修饰的动物细胞，其中所述两种或更多种内源基因是CDK1和TOP2A或CDK1和EEF2。
8.如权利要求1所述的分离的基因修饰的动物细胞，其中：
a) 所述动物细胞是选自人类、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猫、狗、奶牛、马、鹿、麋鹿、野牛、公牛、骆驼、美洲驼、兔、猪、山羊、绵羊和非人灵长类动物细胞的哺乳动物细胞或是禽类细胞；或者
b) 所述动物细胞是或衍生自多能干细胞、多潜能细胞或单能祖细胞或是终末分化细胞。
9.一种组合物，其包含如权利要求 1至 8中任一项所述的分离的基因修饰的动物细胞群体。
10.权利要求1-8中任一项的分离的遗传修饰的动物细胞，其用于治疗受试者。
11.一种控制权利要求1-8中任一项的分离的基因修饰的动物细胞的增殖的离体方法，包括：
a）通过在没有阴性选择标记的诱导物的情况下维持细胞来允许细胞增殖；或
b）通过将细胞暴露于阴性选择标记的诱导物来消融或抑制细胞增殖。
12.如权利要求11所述的离体方法，其中：
i）阴性选择标记包括单纯疱疹病毒-胸苷激酶和诱导物包括更昔洛韦；
ii）阴性选择标记包括胞嘧啶脱氨酶和诱导物包括5-氟胞嘧啶；
iii）阴性选择标记包括羧基酯酶和诱导物包括伊立替康；或
iv）阴性选择标记包括iCasp9和诱导物包括AP1903。
13.一种制备其中增殖可被控制的基因修饰的动物细胞的离体方法，包括将编码阴性选择标记的DNA序列插入动物细胞中至少一种选自CDK1、TOP2A、CENPA、BIRC5和EEF2的内源基因的基因座，使得编码阴性选择标记的DNA序列与编码至少一种所述内源基因的DNA序列转录连接，从而使阴性选择标记和至少一种所述基因共表达。
14.如权利要求13所述的离体方法，其中所述阴性选择标记包括单纯疱疹病毒-胸苷激酶、胞嘧啶脱氨酶、羧基酯酶或iCasp9。
15.如权利要求14所述的离体方法，其中所述基因是CDK1并且所述阴性选择标记是单纯疱疹病毒-胸苷激酶。
16.如权利要求13所述的离体方法，其中至少一种所述基因的基因修饰包括用包含编码所述阴性选择标记的DNA序列的DNA载体对至少一种所述基因的每一种进行靶向修饰。
17.如权利要求13所述的离体方法，其中所述基因修饰是纯合的、杂合的、半合子的或复合杂合的。
18.如权利要求13所述的离体方法，其中两种或更多种所述内源基因包含基因修饰。
19.如权利要求18所述的离体方法，其中两种或更多种所述内源基因是CDK1和TOP2A或CDK1和EEF2。
20.如权利要求13所述的离体方法，其中：
a) 该动物细胞是选自人类、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猫、狗、奶牛、马、鹿、麋鹿、野牛、公牛、骆驼、美洲驼、兔、猪、山羊、绵羊或非人灵长类动物细胞的哺乳动物细胞或是禽类细胞；或者
b) 该动物细胞是或衍生自多能干细胞、多潜能细胞或单能祖细胞或是终末分化细胞;或者
c）动物细胞是离体的。
21.一种用于修饰动物细胞中的选自CDK1、TOP2A、CENPA、BIRC5和EEF2的内源基因的DNA 载体，包括：
包括编码用于基因修饰所述内源基因的阴性选择标记的DNA 序列，使得，在将编码阴性选择标记的DNA序列整合到细胞中后，编码阴性选择标记的DNA序列转录连接至编码内源基因的DNA序列。
22.如权利要求21所述的DNA载体，其中所述阴性选择标记包括单纯疱疹病毒-胸苷激酶、胞嘧啶脱氨酶、羧基酯酶或iCasp9。
23.如权利要求22所述的DNA载体，其中所述基因是CDK1且所述阴性选择标记是单纯疱疹病毒-胸苷激酶。
24.如权利要求21所述的DNA 载体，其中当宿主细胞暴露于阴性选择标记的诱导物后，编码阴性选择标记的DNA序列整合到一个或多个宿主细胞中促进增殖宿主细胞的死亡。
25.包含权利要求21-24中任一项所述的DNA载体的试剂盒。
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