CN107793372A - 一种乙酰甲喹的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乙酰甲喹的合成方法，包括氧化反应阶段及缩合反应阶段；氧化反应为通过邻硝基苯胺和次氯酸钠反应生成苯并呋咱‑1‑氧化物，缩合反应为苯并呋咱‑1‑氧化物与乙酰丙酮和乙醇在含有氢氧化钠的乙醇溶液的催化下，反应生成乙酰甲喹；其中，氧化反应阶段的反应温度介于70‑75摄氏度，缩合反应阶段的缩合介质为乙醇。本发明提供的乙酰甲喹的合成方法，通过提高氧化反应的温度，使得氧化反应的时间缩短，减少了工时，提高了反应效率；同时，在缩合反应阶段，以乙醇替代甲醇作为缩合介质，降低了缩合反应对人体的危害。
Description
技术领域
本发明涉及畜牧业制药领域，具体涉及一种乙酰甲喹的合成方法。
背景技术
乙酰甲喹为黄色晶粉；无臭、味微苦。遇日光及高温色渐变深。在水、甲醇、乙醚、石油醚中微溶，易溶于氯仿、苯、丙酮中。其抗菌机理为抑制菌体的脱氧核糖核酸(DNA)合成。对多数细菌具有较强的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对密螺旋体也有效。对猪痢疾、仔猪下痢、犊牛腹泻、犊牛副伤寒及禽霍乱、雏鸡白痢等均有效，对仔猪黄痢、白痢有效，尤对密螺旋体所致猪血痢有独特疗效，且复发率低。
然而，现有的乙酰甲喹工艺主要存在有以下几点不足：
1、氧化反应阶段反应时间长达4-5个小时，浪费工时，使得生产效率低下。
2、缩合反应阶段使用的甲醇介质易挥发，所产生的气体对呼吸道黏膜和视力有毒性反应，会损害人的呼吸道黏膜和视力，且对人体的神经系统和血液系统影响最大，经消化道、呼吸道或皮肤摄入后都会产生毒性反应，严重危害人体健康。
因此，现有的乙酰甲喹的生产方法仍有诸多加以改善的必要。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种乙酰甲喹的合成方法，包括如下步骤，
氧化反应阶段，邻硝基苯胺和次氯酸钠反应生成苯并呋咱-1-氧化物：
S1：在反应罐中加入次氯酸钠溶液，搅拌的情况下加入邻硝基苯胺；
S2：加热上述反应液，使其温度在60-80分钟内均匀上升至70摄氏度；
S3：计时并保温；
S4：反罐；
S5：冷却、放置过夜；
S6：离心出料；
缩合反应阶段，苯并呋咱-1-氧化物与乙酰丙酮和乙醇在含有氢氧化钠的乙醇溶液的催化下，反应生成乙酰甲喹：
S7：在反应罐中抽入乙醇，搅拌下抽入乙酰丙酮，之后投入湿品苯并呋咱-1-氧化物，封闭反应罐；
S8：待乙醇、乙酰丙酮以及苯并呋咱-1-氧化物溶解后，逐步滴加溶解有氢氧化钠的乙醇溶液；
S9：待溶解有氢氧化钠的乙醇溶液滴加完毕后，使反应液在45-50摄氏度温度下反应1-2小时；
S10：降温、放置过夜；
S11：离心，所得沉淀即产物乙酰甲喹。
其中，所述步骤S1中，所加入的次氯酸钠溶液质量浓度介于9-10％，且次氯酸钠溶液与邻硝基苯胺加入比介于8-10L/kg；
所述步骤S3中，保温过程中使温度介于70-75摄氏度；
所述步骤S4中，首先于保温1.5-2.4小时后反罐一次，之后于2.4-3小时后完全反罐；
所述步骤S5中，通过向反应罐中加饮用水使反应液冷却至25摄氏度以下；
所述步骤S10中，将反应液降温至20-30摄氏度后放置过夜。
其中，所述步骤S6包括：
S61：离心至不出母液时，使用饮用水洗涤粗产物15-20分钟后、甩出；
S62：检查甩出的饮用水的酸碱度，若酸碱度介于7-8，则再甩40-60分钟出料；若酸碱度不介于7-8，则继续用饮用水洗涤粗产物15-20，直至酸碱度符合要求后，再甩40-60分钟出料；
所述步骤S8包括：
S81：将反应液升温至40-45摄氏度之间后，搅拌预定时间使反应液充分溶解；
S82：降温至25-32摄氏度之间，逐步滴加溶解有氢氧化钠的乙醇溶液；
S83：继续滴加溶解有氢氧化钠的乙醇溶液，待温度上升至35摄氏度后，通过在反应罐夹层中通入冷却水降低温度上升的幅度，使反应液最高温度保持在45-55摄氏度之间。
其中，所述步骤S7中，所加入的乙醇与苯并呋咱-1-氧化物的摩尔比介于3：1-4：1；乙酰丙酮与苯并呋咱-1-氧化物的摩尔比介于1：1-1.5：1。
其中，所述步骤S8-S9中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液与苯并呋咱-1-氧化物的质量比介于9：10-6：5，其中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液中，氢氧化钠与乙醇的摩尔比介于1：20-1：10。
其中，所述步骤S11中，离心完毕后通过甲醇清洗沉淀，以除尽产物之外的母液。
本发明提供的乙酰甲喹的合成方法，通过提高氧化反应的温度，使得氧化反应的时间缩短，减少了工时，提高了反应效率；同时，在缩合反应阶段，以乙醇替代甲醇作为缩合介质，降低了缩合反应对人体的危害。
具体实施方式
为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。
本发明提供的乙酰甲喹的合成方法，包括氧化反应阶段及缩合反应阶段；氧化反应为通过邻硝基苯胺和次氯酸钠反应生成苯并呋咱-1-氧化物，缩合反应为苯并呋咱-1-氧化物与乙酰丙酮和乙醇在含有氢氧化钠的乙醇溶液的催化下，反应生成乙酰甲喹；其中，氧化反应阶段的反应温度介于70-75摄氏度，缩合反应阶段的缩合介质为乙醇。
具体的，可参照下述的一个实施例进行：
一、氧化反应阶段
1、备料
配制质量浓度为9.5％的次氯酸钠溶液950L，使用滤布过滤；称取邻硝基苯胺110kg。
2、投料反应
(1)将备好的次氯酸钠溶液放入反应罐中，开动搅拌；在充分搅拌下投入称量好的邻硝基苯胺，所加入的邻硝基苯胺应当以粉末状固体的形式缓慢加入次氯酸钠溶液中，不能有大块或硬块固体物投入。
(2)缓慢加热反应液，使其温度在60-80分钟内均匀上升至70摄氏度。
(3)计时并保温，保温过程中使温度介于70-75摄氏度。
(4)在反应过程中，固体可能会沉积在反应罐底部，影响反应安全，所以反应过程需要反罐，使反应罐中的料接触更好，具体的，本发明中，较佳选择保温至两小时时反罐一次，至2.5小时后完全反罐。
(5)向反应罐中加饮用水400kg,使反应液降温至25摄氏度以下后，停止搅拌，放置过夜。
3、离心
(1)检查离心设备，铺好滤布，接好母液放水管，运转正常后停机，准备放料(将上述反应液置入离心罐机中准备离心)。
(2)离心罐内的温度保持在20摄氏度左右，利用真空返料两次，即可放料离心；放料时可根据物料情况或停机放料或慢运转放料，确保物料平稳，以免离心机振动过大。
(3)放料后加盖离心机吸风防护罩、甩料，待基本不出母液时、停机。
(4)在慢运转条件下，向离心罐中增加饮用水，以洗涤甩出母液后的沉淀物，洗涤15-20分钟后，快速甩出饮用水。
(5)检查所甩出的饮用水的酸碱度，若酸碱度介于7-8，则再甩45分钟出料；若酸碱度不介于7-8，则继续用饮用水洗涤沉淀物15分钟后甩出饮用水，直至甩出的饮用水酸碱度符合要求后，再甩40-60分钟出料，最后得到的沉淀物为湿品苯并呋咱-1-氧化物。
二、缩合反应阶段
1、备料
将氧化反应阶段产生的湿品苯并呋咱-1-氧化物称重测水分，计算出干重，并根据干重量计算其它反应原料的重量，其中，反应物乙醇与苯并呋咱-1-氧化物的摩尔比介于3：1-4：1；乙酰丙酮与苯并呋咱-1-氧化物的摩尔比介于1：1-1.5：1；缩合剂选自溶解有氢氧化钠的乙醇溶液，并且，该溶解有氢氧化钠的乙醇溶液与苯并呋咱-1-氧化物的质量比介于9：10-6：5，其中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液中，氢氧化钠与乙醇的摩尔比介于1：20-1：10。
本实施例中，所得到的苯并呋咱-1-氧化物的干重为213kg，对应的，称取反应物乙醇242kg，乙酰丙酮192kg。
同时，称取11.6kg氢氧化钠，使其溶于205kg乙醇溶液中，搅拌以充分溶解；由于乙醇具有易挥发性，且氢氧化钠溶解的过程会放热；因此，在溶解过程中，一方面要保证氢氧化钠的完全溶解，另一方面要严格控制溶解速度及温度，初始阶段氢氧化钠的加入速度不宜过快，且溶解时需要保持乙醇溶液处于低温状态，避免乙醇过多挥发。
2、投料反应
(1)检查缩合反应罐，确保罐内无水(可通过烘罐的方法实现罐内干燥)。
(2)在反应罐中抽入乙醇242kg，搅拌下抽入(即将反应罐内压力减成负压，通过管道将原料抽入反应罐)乙酰丙酮192kg，之后投入湿品苯并呋咱-1-氧化物，盖好罐口。
(3)缓慢加热升温，在40-45摄氏度之间搅拌30分钟，使上述反应物完全溶解。
(4)打开夹层冷却水、降温，待温度降至30摄氏度左右时，开始滴加溶解有氢氧化钠的乙醇溶液(下文简称缩合剂)。
(5)观察罐内温度变化，待温度上升至35摄氏度后，通过继续在夹层中通入冷却水温度保持缓慢幅度的上升，使反应液最高温度保持在45-55摄氏度之间。
(6)待溶解有氢氧化钠的乙醇溶液滴加完毕(有晶体析出)后，使反应液在45-50摄氏度温度下反应1-2小时。
(7)将反应液降温至20-30摄氏度，放置过夜。
由于乙醇的易挥发性及氢氧化钠在溶解过程中会放热，步骤(4)-步骤(6)中，应做好室内的防火、防爆及排风工作。
3、离心
(1)检查反应液的温度，在20摄氏度下搅拌，准备放料；否则打开夹层冷却水使反应液降温至20摄氏度以下。
(2)离心过程中尽量停机放料，快速甩料；甩出的母液抽入回收罐中进入后续的蒸馏回收操作。
(3)母液甩干后使用甲醇洗涤离心后的沉淀物，以充分除尽母液。
(4)甲醇甩干后再甩干30分钟，停机出料。
离心过程中母液一定要保证充分甩干，以保证产品质量。
4、母液及甲醇回收
合并甩出的母液和甲醇，蒸馏，待馏出的母液带色后，将其抽入乙醇分馏塔中分馏，所回收的乙醇可继续作为缩合剂或缩合反应阶段的反应物，也可于离心过程中洗涤沉淀物。
本发明的有益效果如下：
1、通过提高氧化反应的温度，缩短了氧化反应时间，减少了工时，提高了反应效率，同时提高了产物的产量和收率，所制得的产品溶液澄清度也得到了改善，具有优异的外观。
2、在缩合反应阶段，通过以乙醇替代甲醇作为缩合介质，降低了缩合反应对人体的危害，并且起到了环保的功效。
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。
Claims (10)
1.一种乙酰甲喹的合成方法，其特征在于，包括如下步骤，
氧化反应阶段，邻硝基苯胺和次氯酸钠反应生成苯并呋咱-1-氧化物：
S1：在反应罐中加入次氯酸钠溶液，搅拌的情况下加入邻硝基苯胺；
S2：加热上述反应液，使其温度在60-80分钟内均匀上升至70摄氏度；
S3：计时并保温；
S4：反罐；
S5：冷却、放置过夜；
S6：离心出料；
缩合反应阶段，苯并呋咱-1-氧化物与乙酰丙酮和乙醇在含有氢氧化钠的乙醇溶液的催化下，反应生成乙酰甲喹：
S7：在反应罐中抽入乙醇，搅拌下抽入乙酰丙酮，之后投入湿品苯并呋咱-1-氧化物，封闭反应罐；
S8：待乙醇、乙酰丙酮以及苯并呋咱-1-氧化物溶解后，逐步滴加溶解有氢氧化钠的乙醇溶液；
S9：待溶解有氢氧化钠的乙醇溶液滴加完毕后，使反应液在45-50摄氏度温度下反应1-2小时；
S10：降温、放置过夜；
S11：离心，所得沉淀即产物乙酰甲喹。
2.如权利要求1所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：
所述步骤S1中，所加入的次氯酸钠溶液质量浓度介于9-10％，且次氯酸钠溶液与邻硝基苯胺加入比介于8-10L/kg；
所述步骤S3中，保温过程中使温度介于70-75摄氏度；
所述步骤S4中，首先于保温1.5-2.4小时后反罐一次，之后于2.4-3小时后完全反罐；
所述步骤S5中，通过向反应罐中加饮用水，使反应液冷却至25摄氏度以下；
所述步骤S10中，将反应液降温至20-30摄氏度后放置过夜。
3.如权利要求1或2所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述步骤S6包括：
S61：离心至不出母液时，使用饮用水洗涤粗产物15-20分钟后、甩出；
S62：检查甩出的饮用水的酸碱度，若酸碱度介于7-8，则再甩40-60分钟出料；若酸碱度不介于7-8，则继续用饮用水洗涤粗产物15-20，直至酸碱度符合要求后，再甩40-60分钟出料；
所述步骤S8包括：
S81：将反应液升温至40-45摄氏度之间后，搅拌预定时间使反应液充分溶解；
S82：降温至25-32摄氏度之间，逐步滴加溶解有氢氧化钠的乙醇溶液；
S83：继续滴加溶解有氢氧化钠的乙醇溶液，待温度上升至35摄氏度后，通过在反应罐夹层中通入冷却水降低温度上升的幅度，使反应液最高温度保持在45-55摄氏度之间。
4.如权利要求1或2所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：
所述步骤S7中，所加入的乙醇与苯并呋咱-1-氧化物的摩尔比介于3：1-4：1；乙酰丙酮与苯并呋咱-1-氧化物的摩尔比介于1：1-1.5：1。
5.如权利要求3所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：
所述步骤S7中，所加入的乙醇与苯并呋咱-1-氧化物的摩尔比介于3：1-4：1；乙酰丙酮与苯并呋咱-1-氧化物的摩尔比介于1：1-1.5：1。
6.如权利要求1-2及5中任一项所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述步骤S8-S9中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液与苯并呋咱-1-氧化物的质量比介于9：10-6：5，其中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液中，氢氧化钠与乙醇的摩尔比介于1：20-1：10。
7.如权利要求3所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述步骤S8-S9中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液与苯并呋咱-1-氧化物的质量比介于9：10-6：5，其中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液中，氢氧化钠与乙醇的摩尔比介于1：20-1：10。
8.如权利要求4所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述步骤S8-S9中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液与苯并呋咱-1-氧化物的质量比介于9：10-6：5，其中，所述溶解有氢氧化钠的乙醇溶液中，氢氧化钠与乙醇的摩尔比介于1：20-1：10。
9.如权利要求1-2、5及7-8中任一项所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述步骤S11中，离心完毕后通过甲醇清洗沉淀，以除尽产物之外的母液。
10.如权利要求3所述的乙酰甲喹的合成方法，其特征在于：所述步骤S11中，离心完毕后通过甲醇清洗沉淀，以除尽产物之外的母液。
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