CN107727766A - 一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法 - Google Patents

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谢昌贤
秦定宇
金玲玲
杨晓亚
刘运添
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王鹏飞
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    • G01N30/02—Column chromatography

Abstract

本发明涉及一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法，属于分析测试技术领域，该方法采用如下色谱条件：C18色谱柱；柱温：45℃；检测波长：280nm；流动相：以体积比为220:80:100的水、磷酸溶液和N,N‑二甲基甲酰胺的混合溶液为流动相，所述磷酸溶液的浓度为2mol/L；泵流量：0.4mL/min；进样体积：4μL；运行时间：5min。配制金霉素标准储备溶液、金霉素工作标准品溶液和金霉素供试品溶液，再按照上述色谱条件进行高效液相色谱分析，利用峰面积外标法，各相关物质含量采用主成分自身对照法进行计算。该方法重复性好、再现性好、准确度高、较宽的线性测试范围及良好耐用性，不仅节约了各溶液用量，同时还提升了检测速度及精度。

Description

一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法
技术领域
本发明属于分析测试技术领域，具体涉及一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法。
背景技术
金霉素预混剂作为一种饲料添加剂，是金霉素生产菌的全发酵液与适量碳酸钙制成的金霉素钙盐，其中的活性成分主要是金霉素，但是，也含有一些相关的发酵副产物，如四环素，差向四环素，差向金霉素，去甲基金霉素，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素，2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素等。在兽药国家标准中，金霉素含量采用微生物检定法进行测定，没有给出对相关物质的检测控制要求。实践表明，采用微生物法测定含量有几个弊端：1)方法繁琐，耗时较长，造成工作效率低；2)方法的影响因素多，对含量测试的准确度有较大的影响；3)测试成本较高；4)相关物质不能同时得到检测控制。这些缺陷，制约着工业化生产金霉素预混剂生产进程和质量控制，造成生产效率低，质量控制不稳定。
鉴于上述情况，需要发明一种既可以对金霉素含量进行准确可靠的测试，又能够对其中的相关物质进行检测监控的合二为一的检测方法，从而达到提高检测效率，降低检验成本的目的。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法，所述方法为高效液相色谱法，色谱条件为：
色谱柱：C18，2.2μm，2.0×75mm；
柱温：45℃；
检测波长：280nm；
流动相：以体积比为220:80:100的水、磷酸溶液和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液为流动相，所述磷酸溶液的浓度为2mol/L；
泵流量：0.4mL/min；
进样体积：4μL；
运行时间：5min。
进一步，所述相关物质为四环素，差向四环素，差向金霉素，去甲基金霉素，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素和2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素。
进一步，所述高效液相色谱法具体包括如下步骤：
(1)配置金霉素标准储备溶液：取金霉素标准品用0.01mol/L HCl稀释配制成金霉素标准储备溶液，备用；
(2)配置金霉素工作标准品溶液：按照现有金霉素预混剂中金霉素含量规格，以步骤(1)中金霉素标准储备溶液为母液用0.01mol/L HCl稀释配制成具有不同含量规格的金霉素工作标准品溶液，过0.22μm滤膜，备用；
(3)配置金霉素供试品溶液：取金霉素预混剂样品用0.01mol/L HCl稀释配制成金霉素供试品溶液，过0.22μm滤膜，备用；
(4)利用高效液相色谱仪测试：取相同体积的金霉素工作标准品溶液和金霉素供试品溶液，注入高效液相色谱仪，按照权利要求1或2所述的色谱条件进行高效液相色谱分析；
利用峰面积外标法，各相关物质含量采用主成分自身对照法进行计算，计算公式如下：
金霉素预混剂中金霉素或
A供：为金霉素供试品溶液图谱中相应组分的峰面积；
A工：为金霉素工作标准品溶液图谱中金霉素的峰面积；
m标：为金霉素标准储备溶液中金霉素标准品的质量；
m供：为金霉素供试品溶液中金霉素预混剂样品的质量；
N％：为金霉素标准储备溶液中金霉素的质量体积百分比。
进一步，步骤(3)中，所述金霉素供试品溶液中金霉素浓度为160-240μg/mL。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法，该方法通过优化色谱条件，不仅节约了各溶液用量，同时还提升了检测速度及精度，具体为：
(1)实现了金霉素和相关物质含量的同时测定，并且每5分钟可完成一次数据采集，相比普通液相方法，检测效率提高十倍，大大降低检验成本。
(2)重复性好，连续6次进样测定同一个样品，金霉素峰面积RSD为0.11％，四环素峰面积RSD为0.26％，差向四环素峰面积RSD为1.7％，差向金霉素峰面积RSD为0.49％，去甲基金霉素峰面积RSD为1.8％，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素峰面积RSD为0.60％，2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素峰面积RSD为1.1％，均符合常规的RSD不大于2％的要求。
(3)再现性好，由不同检验员、在不同日期使用不同仪器，分别对同一批金霉素预混剂样品检测检测6次，检测结果金霉素总体RSD为0.33％，四环素总体RSD为1.3％，差向四环素总体RSD为3.9％，差向金霉素总体RSD为1.8％，去甲基金霉素总体RSD为4.8％，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素总体RSD为2.1％，2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素总体RSD为2.3％，均符合常规的RSD不大于5％的要求。
(4)准确度高，通过收率测试可知，其中，金霉素的回收率为99.1％-100.9％，四环素的回收率为97.5％-102.5％，差向金霉素的回收率为92.2％-105.9％，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素的回收率为97.9％-104.3％，2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素的回收率为95.4％-109％，均符合回收率为90％-110％的要求。
(5)较宽的线性测试范围，金霉素在1μg/mL-400μg/mL的浓度范围内(相当于金霉素预混剂中含金霉素0.1wt％-40wt％)具有良好的线性相关性，相关系数为0.9999。
(6)定量限与检出限，金霉素及相关物质的定量限为0.012wt％，检出限为0.005wt％，完全满足测定要求。
(7)耐用性好：在一定范围内，改变柱温，改变流量，改变流动相比例，改变进样体积，改变色谱柱再次进行重复性试验，各组分的RSD均符合要求。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为实施例1中平行试验组2的高效液相色谱图；
图2为本发明中金霉素工作标准品溶液高效液相色谱图；
图3为实施例4金霉素工作标准品溶液在浓度1μg/mL-400μg/mL范围内的线性回归分析曲线。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
测试过程中所使用的试剂及药品：纯化水(HPLC级)、盐酸(优级纯)、磷酸(优级纯)、N,N-二甲基甲酰胺(色谱纯)；
配制2.0mol/L盐酸溶液：量取浓盐酸84mL用纯化水稀释至500mL；
配制0.01mol/L盐酸溶液：量取2mol/L盐酸5mL用纯化水稀释至1000mL；
配制2mol/L磷酸溶液：量取磷酸135mL用纯化水稀释至1000mL；
配置金霉素标准储备溶液：精密称定金霉素标准品50.0mg，转移至50mL的容量瓶中，用0.01mol/L HCl溶解，并稀释至刻度，摇匀后于冰箱中2-8℃下保存备用；
配置金霉素工作标准品溶液：取上述金霉素标准储备溶液5mL于25mL容量瓶中，用0.01mol/L HCl稀释至刻度，配制成金霉素质量体积百分数为20％的金霉素工作标准品溶液，过0.22μm滤膜，备用；
配置金霉素供试品溶液：取一批规格为20wt％的金霉素预混剂样品，精密称定金霉素预混剂样品100mg，转移至100mL的容量瓶中，首先加入2mol/L盐酸2mL将金霉素预混剂样品浸润，再用0.01mol/L HCl稀释至刻度，于磁力搅拌器上搅拌30分钟，过0.22μm滤膜，备用。
检测仪器及条件：
岛津LC-2040型超高效液相色谱仪；
色谱条件：
色谱柱：C18，填料粒径2.2μm，色谱柱的孔径和长度为2.0×75mm；
柱温：45℃；
检测波长：280nm；
流动相：以体积比为220:80:100的水、磷酸溶液和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液为流动相，所述磷酸溶液的浓度为2mol/L；
泵流量：0.4mL/min；
进样体积：4μL；
运行时间：5min。
实施例1
重复性测试
取上述配置的金霉素供试品溶液，注入岛津LC-2040型超高效液相色谱仪，按照上述色谱条件进行高效液相色谱分析，连续进行6次平行测定，并记录6次平行测定各组分的峰面积，结果见表1，其中平行试验组2的高效液相色谱图如图1所示。
表1重复性(系统精密度)测试数据统计表
由表1可知，连续6次进样测定同一个金霉素供试品溶液，金霉素峰面积RSD为0.11％，四环素峰面积RSD为0.26％，差向四环素峰面积RSD为1.7％，差向金霉素峰面积RSD为0.49％，去甲基金霉素峰面积RSD为1.8％，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素峰面积RSD为0.60％，2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素峰面积RSD为1.1％，均符合常规的RSD不大于2％的要求。
实施例2
再现性测试
再现性又称方法精密度，通过不同的检验员在不同日期使用不同的仪器对同一样品进行检测来确定。
取上述配置的金霉素工作标准品溶液，注入岛津LC-2040型超高效液相色谱仪，按照上述色谱条件进行高效液相色谱分析，获得金霉素工作标准品溶液高效液相色谱，如图2所示，对图2进行分析可知，图中金霉素的峰面积为2424882。
取上述配置的金霉素供试品溶液，由两名检验员在不同的日期分别进行6次测定，通过公式：金霉素预混剂中金霉素或进行计算，并记录计算结果，统计分析测定值的RSD，测定结果见表2。
表2再现性(方法精密度)测试数据统计分析
由表2可知，由不同检验员、在不同日期使用不同仪器，分别对同一批金霉素预混剂样品检测检测6次，检测结果金霉素总体RSD为0.33％，四环素总体RSD为1.3％，差向四环素总体RSD为3.9％，差向金霉素总体RSD为1.8％，去甲基金霉素总体RSD为4.8％，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素总体RSD为2.1％，2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素总体RSD为2.3％，均符合常规的RSD不大于5％的要求。
实施例3
准确度测试
准确度是测定值与真实值之间的接近程度，通常以回收率来表示方法的准确度。选择一已知规格的金霉素预混剂样品(金霉素含量为20.2wt％，，四环素1.2wt％，差向金霉素0.51wt％，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素0.47wt％，2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素0.22wt％，差向四环素和去甲基金霉素均小于0.1wt％)，用0.01mol/L HCl稀释，分别配制3个浓度级别的金霉素预混剂样品溶液，每个级别平行测定3份，共进行9次测定，再结合实施例2中获得金霉素工作标准品溶液色谱图中金霉素的峰面积，通过公式金霉素预混剂中金霉素及 计算每组中金霉素及相关物质的含量，进而计算每次测定各组分的回收率，结果见下表3。
表3准确度测试数据统计
由表3可知，金霉素的回收率为99.1％-100.9％，四环素的回收率为97.5％-102.5％，差向金霉素的回收率为92.2％-105.9％，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素的回收率为97.9％-104.3％，2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素的回收率为95.4％-109％，均符合回收率为90％-110％的要求。
实施例4
线性及其范围测试
配制不同浓度的一系列金霉素工作标准品溶液(间隔范围包含被测试样的最低值与最高值)，分别进行注射测定，对测定数据进行线性回归分析。
将上述金霉素工作标准品溶液进行稀释，以金霉素工作标准品溶液为中心(相对浓度100％)，进行浓度的缩小和扩大，配制8个浓度级别的金霉素溶液，范围从1μg/mL-400μg/mL，相当于金霉素预混剂中含金霉素0.1wt％～40wt％。将8个浓度的金霉素溶液分别进行高效液相色谱分析，记录响应峰面积，将其浓度与响应峰面积进行线性回归分析，得到线性回归分析曲线，如图3所示，拟合得到回归方程为：Y＝6334.2X+293.12，计算得到线性相关系数R2为0.9999。测试分析结果见表4。
表4金霉素线性及范围测试数据
浓度级别 相对浓度 浓度(μg/mL) 测定峰面积
1 0.5％ 1 7953
2 1.0％ 2 15194
3 2.5％ 5 35487
4 5％ 10 67823
5 50％ 100 628802
6 100％ 200 1259018
7 150％ 300 1887068
8 200％ 400 2549191
由表4可知，金霉素在1μg/mL-400μg/mL的浓度范围内(相当于金霉素预混剂中含金霉素0.1wt％-40wt％)具有良好的线性相关性，相关系数为0.9999。
实施例5
检出限与定量限测定
通常以信噪比(S/N)为10时对应的检测浓度作为定量限，以信噪比(S/N)为3时对应的检测浓度作为检出限。在实施例4中金霉素线性范围内最低浓度的基础上，对金霉素工作标准品溶液继续进行稀释测定，测试结果表明，浓度为0.12μg/mL时的信噪比(S/N)为10，即把此浓度作为定量限(相当于0.012wt％)；浓度为0.05μg/mL时的信噪比(S/N)为3，即把此浓度作为检出限(相当于0.005wt％)。
由于相关杂质的计算是以主成分金霉素自身为参比进行计算的，所以其检出限和定量限以金霉素的检出限和定量限来表示，即相关杂质的定量限也为0.12μg/ml(相当于0.012wt％)；检出限也为0.05μg/ml(相当于0.005wt％)。
实施例6
耐用性测试
通过对色谱条件进行微小的改变，再次进行重复性测定，来考查方法的耐用性，看能否达到预期的接受标准(各组分峰面积的RSD≤2％)。本试验是通过如下条件的改变分别进行方法的耐用性考查，测试结果见表5。
1)改变柱温，分别在45℃±5℃的条件下进行重复性试验。测试结果表明，在柱温为40℃-50℃的条件下，重复性RSD符合接受标准。
2)改变流量，分别在0.400±0.10mL/min的流量下进行重复性试验。测试结果表明，在流量为0.300mL/min-0.500mL/min的条件下，重复性RSD符合接受标准。
3)改变流动相比例，在流动相成分变化±5％的条件下进行重复性试验，具体试验条件分为如下两种情况：
流动相1：流动相各组分减少5％；
流动相2：流动相各组分增加5％；
测试结果表明，在流动相成分变化±5％的条件下，重复性RSD符合接受标准。
4)改变进样体积，分别在4±1μL的进样体积下进行重复性测试。测试结果表明，在进样体积改变±1μL的条件下，重复性RSD符合接受标准。
5)改变色谱柱，使用不同批次的色谱柱进行重复性试验，测试结果表明，使用不同批次的色谱柱进行重复性试验，RSD符合接受标准。
表5方法耐用性试验统计
由表5可知，通过如上色谱条件的改变再次进行重复性测定，测定结果均符合接受标准(峰面积与保留时间的RSD均不大于2％)，这表明该方法是相对稳定、耐用的。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法，其特征在于，所述方法为高效液相色谱法，色谱条件为：
色谱柱：C18；
柱温：45℃；
检测波长：280nm；
流动相：以体积比为220:80:100的水、磷酸溶液和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液为流动相，所述磷酸溶液的浓度为2mol/L；
泵流量：0.4mL/min；
进样体积：4μL；
运行时间：5min。
2.根据权利要求1所述的一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法，其特征在于，所述相关物质为四环素，差向四环素，差向金霉素，去甲基金霉素，2-乙酰-2-去甲酰胺基四环素和2-乙酰-2-去甲酰胺基金霉素。
3.根据权利要求1或2所述的一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法，其特征在于，所述高效液相色谱法具体包括如下步骤：
(1)配置金霉素标准储备溶液：取金霉素标准品用0.01mol/L HCl稀释配制成金霉素标准储备溶液，备用；
(2)配置金霉素工作标准品溶液：以步骤(1)中金霉素标准储备溶液为母液用0.01mol/L HCl稀释配制成浓度为200μg/mL的金霉素工作标准品溶液，过0.22μm滤膜，备用；
(3)配置金霉素供试品溶液：取金霉素预混剂样品用0.01mol/L HCl稀释配制成金霉素供试品溶液，过0.22μm滤膜，备用；
(4)利用高效液相色谱仪测试：取相同体积的金霉素工作标准品溶液和金霉素供试品溶液，注入高效液相色谱仪，按照权利要求1或2所述的色谱条件进行高效液相色谱分析；
利用峰面积外标法，各相关物质含量采用主成分自身对照法进行计算，计算公式如下：
A供：为金霉素供试品溶液图谱中相应组分的峰面积；
A工：为金霉素工作标准品溶液图谱中金霉素的峰面积；
m标：为金霉素标准储备溶液中金霉素标准品的质量；
m供：为金霉素供试品溶液中金霉素预混剂样品的质量；
N％：为金霉素标准储备溶液中金霉素的质量体积百分比。
4.根据权利要求3所述的一种测定金霉素预混剂含量及相关物质的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金霉素供试品溶液中金霉素浓度为160-240μg/mL。
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