CN107721972B - 一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物及其制备方法和在制备抗结核药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物及其制备方法和在制备抗结核药物中的应用。该类二苯甲酮类衍生物的结构式如式或II所示。该类化合物具有显著抑制结核分枝杆菌分泌的蛋白酪氨酸磷酸酶的活性，其IC50分别为5.2mM（I）、4.2mM（II），可用于制备抗结核药物，因此，本发明提供的海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物具有结核病治疗的临床应用潜力。

Description

一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物及其制备方法和在制 备抗结核药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体地，涉及一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物及其制备方法和在制备抗结核药物中的应用。
背景技术
结核病是由结核分支杆菌引起的慢性传染病，是全世界最主要的致命传染病之一。近十年来，多药耐药和广泛耐药型结核杆菌引起的结核病例越来越多。据世界卫生组织2015年全球结核病控制报告统计，在2015年有960万人患有结核病，有150万人死于结核病。据统计，我国结核患者数居世界第三位，仅次于印度和印尼，全国有三分之一的人口曾受到结核杆菌的感染，并且耐药性结核病呈不断上升的趋势。目前，寻找新的抗结核靶点以及相关新颖骨架类型的药物成为抗结核药物研究领域的热点。
结核杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶A和B(MptpA，MptpB)是由结核分支杆菌分泌的重要毒力蛋白，分泌后进入宿主巨噬细胞的细胞质中，阻止宿主免疫系统的启动，从而实现结核分支杆菌感染宿主而存活的目的。氨基酸序列同源性分析，MptpA与人低分子量酪氨酸蛋白磷酸酶(LMW-PTP)有37％序列同源性及很高的结构相似性，其作为药物靶标会有一定的局限性。MptpB与人的序列同源性低，约6％，其作为药物靶标有潜在优势。通过抑制结核杆菌分泌的MptpB，可以阻止结核杆菌对宿主免疫产生抑制作用，有助于宿主对结核杆菌产生免疫,从而达到治疗结核病的目的。
天然产物是药物先导化合物的重要来源。海洋真菌来源的天然产物，具有可持续性，对环境友好，代谢产物丰富多样等特点，一直是药物筛选的重要源头。真菌的代谢产物具有广泛的生理活性，如抗菌，抗肿瘤，免疫调节，抗炎，酶抑制等多种活性。目前，从海洋真菌中寻找新的药源分子已成为国际国内研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物在制备抗结核药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物，其结构式如式I或II所示：
如上所述二苯甲酮类衍生物的制备方法，所述二苯甲酮类衍生物是从海洋真菌Diaporthe sp.SYSU-HQ3的发酵液中分离获得的；所述海洋真菌Diaporthe sp.SYSU-HQ3于2017年8月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号为GDMCC No：60217，分类命名为Diaporthe sp.。保藏单位的地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
作为优选实施方案，如上所述二苯甲酮类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将海洋真菌Diaporthe sp.SYSU-HQ3接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；
S2.将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养；
S3.将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇提取多次，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯粗提物，将乙酸乙酯粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离；用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，收集10％～50％乙酸乙酯/石油醚部分，再以硅胶、凝胶、C-18反相等柱层析分离技术，即得到式I，II所示的二苯甲酮类衍生物。
优选地，所述种子培养液组成按重量比为：葡萄糖0.3％，酵母提取物0.1％，蛋白胨0.1％～0.5％，琼脂1.5％～2.5％，氯化钠1.5％～4％，水93～98％。
优选地，所述摇床培养的条件为摇床转速150～200rpm，28～35℃培养4～10天。
优选地，所述发酵培养基为固体大米发酵培养基，其组成为大米与海水按照1：1的质量比混合。
优选地，S2所述静置培养的条件为25～35℃静置1～2个月。
本发明还要求保护如上所述的海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物在制备抗结核药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物，该类化合物具有显著抑制结核分枝杆菌分泌的蛋白酪氨酸磷酸酶的活性，其IC50分别为5.2μM(I)、4.2μM(II)，可用于制备抗结核药物，因此，本发明提供的海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物具有结核病治疗的临床应用潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物的制备方法，所述二苯甲酮类衍生物是从海洋真菌间座壳属真菌Diaporthe sp.SYSU-HQ3的发酵液中分离得到。海洋真菌Diaporthesp.SYSU-HQ3是从广东珠海海域红树林植物海漆Excoecaria agallocha L.的新鲜叶子中分离得到的。
所述海洋真菌Diaporthe sp.SYSU-HQ3于2017年8月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号为GDMCC No：60217，分类命名为Diaporthe sp.。保藏单位的地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
所述二苯甲酮类衍生物的具体制备方法如下：
S1.海洋真菌Diaporthe sp.SYSU-HQ3的种子液培养：将海洋真菌Diaporthesp.SYSU-HQ3接入种子培养基，在摇床转速180rpm，30℃培养6天，得到种子培养液；种子培养基组成按重量比为：葡萄糖0.3％，酵母提取物0.1％，蛋白胨0.5％，琼脂2.5％，氯化钠3％，水98％。
S2.海洋真菌Diaporthe sp.SYSU-HQ3的发酵培养：利用固体大米发酵培养基(大米：海水＝1：1)，将种子培养液中的菌株转接入发酵培养基中，于室温35℃静置2个月；
S3.将上述培养好菌体用甲醇提取3次，浓缩提取液，将获得的浓缩浸膏用乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯粗提物。将乙酸乙酯粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离；用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，收集10％～50％乙酸乙酯/石油醚部分，再以硅胶、凝胶、C-18反相等柱层析分离技术，即得到化合物I和II。
实施例2
对化合物I和II进行结构测试解析，得到以下实验数据：
化合物I:C25H28O7，HRESI-MS：463.1752[M+Na]+(计算值463.1757)。
化合物II:C25H29NO5，HRESI-MS：424.2123[M+H]+(计算值424.2124)；
化合物I和II的NMR数据见表1。
表1.化合物I和II的NMR数据(CDCl3，500MHz/125MHz,ppm)
根据上述数据结果，确认化合物I，II的结构式如下：
实施例3
化合物I和II抑制结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶(MptpB)的活性筛选实验。
采用对硝基苯基磷酸(pNPP)为底物，在50mM Tris，100mM NaCl缓冲液(37℃，pH7.0)中进行。pNPP被mPTPB酶解为对硝基苯酚，用紫外-可见分光光度计在405nm波长处测量其吸光度的变化而计算酶的活性。反应初始体系200μL，其中包含5μL的酶、2.5mM的底物pNPP、不同浓度的抑制剂。反应开始5min后，开始测定405nm波长处的吸光值，连续5分钟读取吸收值。
用如下公式来计算酶活性：抑制率(％)＝[(A0–A)/A0]×100％，其中A0空白对照的吸光度变化值，A为样品的吸光度变化值。测定5个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，得出其IC50值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。
结果测得化合物I和II对结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶(MptpB)具有显著的抑制作用，其IC50分别为5.2±0.3μM(化合物I)、4.2±0.1μM(化合物II)。

Claims (8)

1.一类海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物，其特征在于，所述二苯甲酮类衍生物的结构式如式、II所示：
。
2.权利要求1所述的二苯甲酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述二苯甲酮类衍生物是从海洋真菌Diaporthe sp. SYSU-HQ3的发酵液中分离获得的；所述海洋真菌Diaporthe sp. SYSU-HQ3于2017年8月4日保藏在广东省微生物菌种保藏中心（GDMCC），保藏编号为GDMCC No：60217。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述二苯甲酮类衍生物的制备方法包括如下步骤：
S1. 将海洋真菌Diaporthe sp. SYSU-HQ3接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；
S2. 将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养；
S3. 将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇提取多次，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯粗提物，将乙酸乙酯粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离；用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，收集10%～50%乙酸乙酯/石油醚部分，再以硅胶、凝胶、C-18反相柱层析分离技术，即得到式，II所示的二苯甲酮类衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述种子培养液组成按重量比为：葡萄糖0.3%，酵母提取物0.1%，蛋白胨0.1%～0.5%，琼脂1.5%～2.5%，氯化钠1.5%～4%，水93～98%。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述摇床培养的条件为摇床转速150～200rpm，28～35℃培养4～10天。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基为固体大米发酵培养基，其组成为大米与海水按照1：1的质量比混合。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S2所述静置培养的条件为25～35℃静置1～2个月。
8.权利要求1所述的海洋真菌来源的二苯甲酮类衍生物在制备抗结核药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107721990A (zh) * 2017-08-25 2018-02-23 中山大学 一类海洋真菌来源的异吲哚酮类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108315264A (zh) * 2017-12-27 2018-07-24 中山大学 一种海漆内生真菌来源的聚酮化合物及其在制备抗炎药物中的应用
CN110144303B (zh) * 2019-03-22 2020-12-25 浙江工业大学 一种哌嗪二酮类化合物、菌株及制备与应用
CN110669032B (zh) * 2019-09-25 2021-07-20 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 一类深海真菌来源的聚丙酸酯衍生物及其制备方法和在制备抗结核药物中的应用
CN113072442B (zh) * 2021-03-02 2023-03-21 广西中医药大学 一种红树内生真菌中二苯甲酮类化合物及其制备方法与应用
CN113861029B (zh) * 2021-10-26 2023-11-10 广西师范大学 一种海洋真菌来源的聚酮化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103694209A (zh) * 2013-06-07 2014-04-02 中山大学 一类海洋真菌来源的苯乙酮类化合物及其制备方法与应用
CN104311526A (zh) * 2014-09-13 2015-01-28 中山大学 海洋真菌来源的联萘类衍生物及其制备方法与在抗结核中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103694209A (zh) * 2013-06-07 2014-04-02 中山大学 一类海洋真菌来源的苯乙酮类化合物及其制备方法与应用
CN104311526A (zh) * 2014-09-13 2015-01-28 中山大学 海洋真菌来源的联萘类衍生物及其制备方法与在抗结核中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tenellones A and B from a Diaporthe sp.: Two Highly Substituted Benzophenone Inhibitors of Parasite cGMP-Dependent Protein Kinase Activity;Chaowei Zhang et al.;《Journal of Natural Products》;20050402;第68卷(第4期);第611-613页 *
南海红树林真菌来源的mPtpB酶抑制剂;肖泽恩等;《全国第九届海洋生物技术与创新药物学术会议摘要集》;20140810;第48-49页 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107721990A (zh) * 2017-08-25 2018-02-23 中山大学 一类海洋真菌来源的异吲哚酮类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用
CN107721990B (zh) * 2017-08-25 2020-10-20 中山大学 一类海洋真菌来源的异吲哚酮类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用

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