CN113861029B - 一种海洋真菌来源的聚酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种海洋真菌来源的聚酮化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，公开了一种海洋真菌来源的聚酮化合物及其制备方法和应用，聚酮化合物的结构式如式(I)所示，其制备方法包括如下步骤：将海洋真菌Aspergillus sp.GXNU‑BG1接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养，获得发酵产物；将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇提取三次，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得粗提物；将乙酸乙酯粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，再采用柱层析分离技术。本发明所得的聚酮化合物对肿瘤细胞的抑制具有显著活性，具有抗肿瘤治疗的临床应用潜力。

Description

一种海洋真菌来源的聚酮化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种海洋真菌来源的聚酮化合物及其制备方法和应用。
背景技术
根据世界卫生组织及国际癌症研究署(WHO/LARC)发布的报告《2021全球癌症报告》，2021年全球新发的癌症病例数为1810万，其中45％发生在极高人类发展指数国家(HDI)，36％发生在高人类发展指数国家，15％、4％分别发生在中、低人类发展指数国家。并且预计在2024年全球癌症病例数将超过2700万。中国作为高人类发展指数国家，2021年中国癌症例数为239万，其中城市癌症病例数高于农村癌症病例数，并且男性高于女性。除此之外，在2021全球癌症死亡病例超过955万，其中高人类发展指数国家所占死亡病例高达402万，而中国就占了209万。在2021年中国恶性肿瘤报告中，肺癌、乳腺癌和结肠癌等是最为常见的癌症类型，其中肺癌男性高发于女性。在我国，女性是乳腺癌的高发首位人群。近年来这几种癌症致死率在我国逐年增长，已严重影响了我国国民的健康。
目前在治疗癌症上，药物治疗是非常重要的治疗手段，抗癌药的研发对治疗癌症至关重要。在美国与欧洲所批准的新药，有12种已上市药物直接来源于海洋微生物代谢产物。在研发抗癌药物上，海洋真菌代谢产物在降低药物成本、提高药物疗效和降低抗癌药物副作用上起着重要作用。海洋来源，特别是微生物代谢产物来源的抗癌新药具有可持续性、代谢产物丰富多样性等特点，一直是抗癌药物筛选的天然宝库。海洋真菌代谢产物活性丰富，具有抗菌，抗肿瘤，抗炎，酶抑制等多种活性。从海洋真菌中发现了具有抗肿瘤活性的代谢产物，为海洋药物研究提供重要途径。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种海洋真菌来源的聚酮化合物及其制备方法和应用，本发明首次利用海洋真菌Aspergillus sp.GXNU-BG1获得一种聚酮化合物，为聚酮化合物的开发利用具有积极意义；所得的聚酮化合物对肿瘤细胞的抑制具有显著活性，具有抗肿瘤治疗的临床应用潜力。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种海洋真菌来源的聚酮化合物，所述聚酮化合物的结构式如式(I)所示：
本发明所保护的上述聚酮化合物是从海洋真菌Aspergillus sp.GXNU-BG1的发酵液中分离获得的；海洋真菌Aspergillus sp.GXNU-BG1于2021年01月04日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：60940。
本发明还提供上述聚酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、将海洋真菌Aspergillus sp.GXNU-BG1接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；
S2、将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养，获得发酵产物；
S3、将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇提取三次，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得粗提物；将乙酸乙酯粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，收集20％～40％乙酸乙酯/石油醚馏分，再采用柱层析分离技术，得到结构式如式(I)所示的聚酮化合物。
在本发明中，优选地，S1所述种子培养基平均每升包括以下组分：葡萄糖30克，酵母提取物1克，蛋白胨2-5克，琼脂1-3克，氯化钠1-5克，水1L。
在本发明中，优选地，S1所述摇床培养的条件为，摇床转速80～150rpm，25～30℃培养5～15天。
在本发明中，优选地，S2所述发酵培养基为固体大米发酵培养基，其组成为大米与海水按照1g：1.2ml的质量体积比混合。
在本发明中，优选地，S2所述静置培养的条件为25～30℃静置25～50天。
在本发明中，优选地，S3所述用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，是分别用0％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，100％的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗。
在本发明中，优选地，S3所述柱层析分离技术为硅胶柱层析技术、凝胶柱层析技术或C-18反相柱层析技术。
通过上述方法制备得到的聚酮化合物，经试验证明具有抗肿瘤活性，本发明还保护上述海洋真菌来源的聚酮化合物的在制备抗肿瘤药物中的应用。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明首次利用海洋真菌Aspergillus sp.GXNU-BG1获得式(I)的聚酮化合物，该化合物对肿瘤细胞的抑制具有显著活性，因此，本发明提供的海洋真菌来源的聚酮化合物具有抗肿瘤治疗的临床应用潜力。
2、本发明利用海洋真菌Aspergillus sp.GXNU-BG1制备聚酮化合物的制备方法工艺简单，便于该聚酮化合物的工业化大生产。
具体实施方式
为了更清楚地表达本发明，以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
一、制备实施例
实施例1海洋真菌Aspergillus sp.GXNU-BG1的分离与鉴定
1、材料：从广西北海市滨海公园采集的红树林老鼠簕叶子的内生真菌样品。
2、经过菌株的培养、分离、鉴定，获得纯的内生真菌菌株，经过鉴定为青霉真菌Aspergillus sp.GXNU-BG1，于2021年01月04日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：60940，保藏单位的地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
实施例2
海洋真菌来源的聚酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、种子培养：种子培养基平均每升包括以下组分：葡萄糖30克，酵母提取物1克，蛋白胨2克，琼脂1克，氯化钠1克，水1L；培养基制成试管斜面，挑取海洋真菌Aspergillussp.GXNU-BG1菌株接入斜面，摇床培养，摇床培养的条件为，摇床转速80rpm，25～30℃培养5天，得到种子培养液；
S2、发酵培养：将种子培养液接入发酵培养基中，发酵培养基为固体大米发酵培养基，其组成为大米与海水按照1g：1.2ml的质量体积比混合，在条件为25～30℃的条件下静置培养25天，获得发酵产物；
S3、将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇提取三次，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得粗提物；将乙酸乙酯粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，分别用0％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，100％的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗，收集20％～40％乙酸乙酯/石油醚馏分，再采用柱层析分离技术，得到结构式如式(I)所示的聚酮化合物。
实施例3
海洋真菌来源的聚酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、种子培养：种子培养基平均每升包括以下组分：葡萄糖30克，酵母提取物1克，蛋白胨5克，琼脂3克，氯化钠5克，水1L；培养基制成试管斜面，挑取海洋真菌Aspergillussp.GXNU-BG1菌株接入斜面，摇床培养，摇床培养的条件为，摇床转速150rpm，25～30℃培养15天，得到种子培养液；
S2、发酵培养：将种子培养液接入发酵培养基中，发酵培养基为固体大米发酵培养基，其组成为大米与海水按照1g：1.2ml的质量体积比混合，在条件为25～30℃的条件下静置培养50天，获得发酵产物；
S3、将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇提取三次，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得粗提物；将乙酸乙酯粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，分别用0％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，100％的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗，收集20％～40％乙酸乙酯/石油醚馏分，再凝胶柱层析技术或C-18反相柱层析技术，得到结构式如式(I)所示的聚酮化合物。
二、化合物的确认
对上述得到的聚酮化合物进行结构测试解析，得到以下试验数据：
聚酮化合物a：C25H30O9；HRESIMS：473.1816[M-H]-(理论计算值474.1889)；一维核磁共振数据:1HNMR 3.67(s,3H),3.73(s,2H),2.50(s,2H),2.10(s,3H),2.07(s,3H).13CNMR207.9,173.8,157.5,155.3,130.6,123.1,118.7,112.5,52.5,36.5,32.5,12.1,9.0.
经过鉴定，该化合物为聚酮化合物，其结构式如式(I)所示：
三、聚酮化合物的抗肺癌实验
对实施例2和3中的新型聚酮化合物对五种细胞株进行细胞毒活性实验：
1.材料：
1.1四唑化合物(MTS)：
(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4sulfophenyl)-2H-tetrazolium,CellTiter 96Aqueous One Solution Reagent,Promega,USA)。
1.2靶细胞的制备：人肺癌细胞株A549，人肝癌细胞株HepG2，子宫颈癌细胞株Hela，人乳腺癌细胞株MCF-7和人正常细胞HEK293T的复苏与培养。
a.从液氮罐中取出人肺癌细胞株A549，人肝癌细胞株HepG2，子宫颈癌细胞株Hela，人乳腺癌细胞株MCF-7和人正常细胞HEK293T的冻存管，迅速置入37℃水浴箱中，不停摇动使之迅速溶化，无菌操作移入离心管中；
b.向人肺癌细胞株A549，人肝癌细胞株HepG2，子宫颈癌细胞株Hela，人乳腺癌细胞株MCF-7加入DMEM完全培养液至10mL，1000rmp离心5min，弃上清；而人正常细HEK293T则加入RPMI-1640培养液至10mL，1000rmp离心5min，弃上清；
c.重复以上操作一次；
d.人肺癌细胞株A549，人肝癌细胞株HepG2，子宫颈癌细胞株Hela，人乳腺癌细胞株MCF-7以DMEM完全培养液吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，5％CO2，37℃培养；而人正常细胞HEK293T则加入RPMI-1640培养液吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，5％CO2，37℃培养；
e.观察细胞生长情况，及时更换培养液，分瓶。
1.3细胞计数：
a.选取对数生长期细胞，胰酶消化，培养基终止，移入离心管中，加培养基至10mL；
b.取10μl细胞悬液滴入计数板一侧凹槽中，显微镜下计数四大格的细胞总数、除以4，乘104，即为每毫升培养液所含细胞数；
c.调整细胞数至1×105/mL。
1.4化合物1的配制：
取本发明制备得到的化合物加入到DMEM完全培养基中，调整浓度为500μmol/mL，超声乳化，过滤除菌，4℃保存。
2.试验方法
a.96孔板各孔加入人肺癌细胞株A549，人肝癌细胞株HepG2，子宫颈癌细胞株Hela，人乳腺癌细胞株MCF-7和人正常细胞HEK293T，50μL(1×105/mL)，5％CO2，37℃培养12h。
b.加入不同浓度受试对象50μL，对照加DMEM完全培养基50μL，继续培养72h。
c.加入MTS(CellTiter,96Aqueous,One,Solution,Reagent,Promega,USA)各10μL，继续培养1h。
d.酶标仪(TECAN，Switzerland)490nm下测定每孔OD值。
e.计算抑制率：肿瘤细胞杀伤率％＝[(对照组测定的平均OD值－加药组测定的平均OD值)/对照组测定的平均OD值]×100％。
f.以抑制率对药物浓度的对数作图，求得IC50值；以lg c为横坐标，抑制率为纵坐标，求得IC50值。
3.试验结果
试验结果显示本发明的聚酮化合物能显著有效抑制人肺癌细胞株A549，并具有一定选择性，子宫颈癌细胞株Hela，人乳腺癌细胞株MCF-7，人正常细胞HEK293T，聚酮化合物的抑制肿瘤IC50值(μM)见表1。
表1聚酮化合物的体外细胞毒试验结果(IC50μM)
因此，本发明提供的海洋真菌来源的聚酮化合物对肿瘤细胞的抑制具有显著活性，具有抗肿瘤治疗的临床应用潜力。
上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。

Claims (10)

1.一种海洋真菌来源的聚酮化合物，其特征在于：所述聚酮化合物的结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的海洋真菌来源的聚酮化合物的制备方法，其特征在于：所述聚酮化合物是从海洋真菌Aspergillus sp. GXNU-BG1的发酵液中分离获得的；海洋真菌Aspergillus sp. GXNU-BG1于2021年01月04日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：60940。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚酮化合物的制备方法包括如下步骤：
S1、将海洋真菌Aspergillus sp. GXNU-BG1接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；
S2、将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养，获得发酵产物；
S3、将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇提取三次，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得粗提物；将乙酸乙酯粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，收集20%～40%乙酸乙酯/石油醚馏分，再采用柱层析分离技术，得到结构式如式（Ⅰ）所示的聚酮化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：S1所述种子培养基平均每升包括以下组分：葡萄糖30克，酵母提取物1克，蛋白胨2-5克，琼脂1-3克，氯化钠1-5克，水1L。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：S1所述摇床培养的条件为，摇床转速80～150rpm，25～30℃培养5～15天。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：S2所述发酵培养基为固体大米发酵培养基，其组成为大米与海水按照1g：1.2ml的质量体积比混合。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：S2所述静置培养的条件为25～30℃静置25～50天。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：S3所述用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，是分别用0%，10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，100%的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：S3所述柱层析分离技术为硅胶柱层析技术、凝胶柱层析技术或C-18反相柱层析技术。
10.根据权利要求1所述的一种海洋真菌来源的聚酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物是指抗人肺癌药物。
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