CN107693593B - 一种防治冠心病的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治冠心病的中药组合物，其原料药组成为：生黄芪13‑17重量份、紫丹参13‑17重量份、川芎8‑12重量份、广藿香8‑12重量份、黄连3‑7重量份，该中药组合物可制成临床或药学上可接受的剂型。动物实验显示，本发明中药组合物可以针对CHD稳定期人群，辅以针对“痰浊”和“毒邪”的病机，进行中医药治疗，有效防治冠心病。

Description

一种防治冠心病的中药组合物

技术领域

本发明属于中药组合物制剂领域，具体涉及一种用于防治冠心病的中药组合物及其制备方法。

背景技术

CHD(coronary heart disease,CHD)是严重危害人类健康的常见病、多发病，是导致人类死亡的三大疾病之一。世界卫生组织将冠心病分为5大类：无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)和猝死5种临床类型。临床中常常分为稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征。从2010年到2030年中国心血管病患者将增加2130万，心血管病死亡人数将增加770万。CHD稳定期是指急性冠脉综合征以外的各种CHD，包括慢性稳定型劳力性心绞痛、陈旧性心肌梗死及成功血运重建治疗后病情稳定的患者。现代医学防治CHD的干预策略主要包括有创的PCI或冠状动脉旁路移植术(coronaryartery bypass graft surgery,CABG)、抗血小板、调脂、综合控制危险因素等。近30年来，冠脉动脉介入治疗PCI成为CHD患者的一个主要有效治疗方法。随着PCI技术的普及应用，PCI后CHD患者逐渐增加。此类患者接受西医规范化药物治疗，临床症状短期内相对稳定，是CHD稳定期的主要患者群。PCI虽可降低ACS患者的主要不良心血管事件MACE发生率，但对CHD稳定期患者是否有益尚未证实。多项国际研究结果显示：与规范药物干预比较，PCI仅可缓解CHD稳定期患者的心绞痛发作频率，但并不能改善其长期预后，再次发生MACE成为影响冠心病稳定期临床疗效的关键问题。如何降低CHD发病率、死亡率及其他主要不良心血管事件的发生风险，是亟待解决的关键问题。

据研究报道，在常规西医干预基础上，紫杉醇洗脱支架植入后的CHD稳定期患者2年MI或心源性死亡率仍高达5.8％，提示优化的药物治疗仍是CHD二级预防的基石，CHD稳定期患者的最佳治疗策略应为“优化综合治疗+必要时PCI”。中医药防治CHD获得了系列研究进展。张伯礼院士等完成的在WHO注册的中医药循证研究-芪参益气滴丸对急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)二级预防的临床试验研究(以心血管事件为终点的中医药大规模、多中心随机对照的AMI中医药二级预防临床试验)证明，芪参益气滴丸对AMI二级预防具有与阿司匹林相似的疗效，可显著改善患者生存质量和预后。

本发明发明人陈可冀院士提出“CHD的治疗应以多靶点的合理的整体治疗为基础，当然也包括合理应用中西医结合治疗方法。”认为CHD的治疗属于中医血瘀证的范畴，并证明在西医常规治疗基础上结合活血化瘀中药，可显著降低PCI后的再狭窄形成、减少心绞痛复发。为PCI后再狭窄的预防开辟了中医药治疗的新途径。

发明内容

本发明的目的在于从因瘀化毒的中医学角度提供了一种在以往活血化瘀或益气活血治法的基础上，针对CHD稳定期人群，辅以针对“痰浊”和“毒邪”病机的中医药干预的新的中药组合物。

该中药组合物是由如下重量份的原料药组成的：

生黄芪13-17重量份、紫丹参13-17重量份、川芎8-12重量份、广藿香8-12重量份、黄连3-7重量份。

优选的，所述组合物的原料药组成为：

生黄芪15重量份、紫丹参15重量份、川芎10重量份、广藿香10重量份、黄连5重量份。

所述组合物按照常规工艺，可以制成临床或药学上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、蜜炼膏剂、口服液体制剂、缓释制剂、速释制剂等，优选颗粒剂。

本发明认为CHD存在“瘀毒”病因互结致病的病理机制，“瘀毒”产生之因多为瘀久和痰瘀互结、日久蕴热化“毒”，导致“瘀毒”互结。当中医证候由血瘀、痰浊出现气虚或向痰热转化时，心血管终点事件发生风险增加。针对这一假说，根据冠心病发病特点，本发明通过大量文献研究、实验研究与临床研究相结合，综合分析、归纳了冠心病稳定期患者“瘀毒”的临床表征和理化指标，构建了冠心病稳定期因毒致病的辨证诊断量化标准，阐释了心血管血栓性疾病毒瘀互结、因毒致虚、因毒致变的病理机制，建立了冠心病稳定期“瘀毒”学说。通过对3018例CHD患者不同类型、不同阶段CHD患者的证候分布特点、辨证论治规律等的研究，发现CHD主要的证侯要素为血瘀、气虚、痰浊，与常见证侯要素构成复杂关联的治法主要有活血、补气、化痰。进而，通过本发明所述中药组合物，对上述病例病机对症施药，具有非常好的防治效果。

本发明提供的中药组合物由生黄芪、紫丹参、川芎、广藿香、黄连组成。配方中黄芪是中医补气要药,味甘,微温,具有益气补中、补气固表、利尿排毒、敛疮生肌等作用。其成分主要包括黄芪皂苷、黄芪多糖、黄酮类化合物，对正常和心功能受抑制大鼠左室表现正性肌力作用,且对收缩和舒张功能均有改善作用,而不增加心肌耗氧。

紫丹参味苦，性微寒，归心肝二经，具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦等功效。现代药理研究发现，丹参具有扩张冠状动脉、防止心肌缺血和心肌梗死、改善微循环、降低心肌耗氧量等作用，被广泛用于临床各种心血管疾病的治疗。

川芎气香浓,味苦辛,性辛温,归于肝、胆、心包经。有活血行气、祛风止痛的功效,常用于月经不调,经闭痛经,癥瘕腹痛,胸胁刺痛,跌扑肿痛,头痛,风湿痹痛等。川芎所含主要有效成分为川芎嗪和阿魏酸等,具有清除氧自由基、钙拮抗、扩血管、抗血小板聚集和血栓形成等多种作用,因此广泛应用于临床治疗。

广藿香是临床上常用的芳香化湿药,其味辛,微温,归脾、胃、肺经,具有芳香化浊,开胃止呕,发表解暑的功能,是消化系统疾患及暑湿时令之常用中药,临床上主要用于湿浊中阻,脘痞呕吐,暑湿倦怠,胸闷不舒,寒湿闭暑,腹痛吐泻,鼻渊头痛。

黄连清热燥湿，泻火解毒。用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。

方中生黄芪益气补中、补气固表，紫丹参祛瘀止痛、活血通经，川芎活血行气、祛风止痛，广藿香芳香化浊,开胃止呕,发表解暑，黄连清热燥湿，泻火解毒。诸药共用，具有益气活血、清热化湿，泻火解毒的功效，通过针对血瘀、气虚、痰浊的病机，通过活血、补气、化痰，治疗冠心病中毒瘀互结、因毒致虚、因毒致变导致的严重问题。

本发明具有下述优点：

1.本发明选用天然植物药为原料，采用各味中药的综合作用来防治冠心病，无任何毒副作用，且不会产生依赖性。

2.本发明的中药组合物从因瘀化毒的中医学角度出发，针对血瘀、气虚、痰浊等证侯，采用活血、补气、化痰的治法，达到很好的防治冠心病的治疗效果。

3.通过药理实验和临床观察，对冠心病有较好的效果，且愈后不易复发，疗程短。

具体实施方式

实施例1

生黄芪15g、紫丹参15g、川芎10g、广藿香10g、黄连5g。

取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状后，加入常规辅料按常规工艺制成颗粒剂。

实施例2

生黄芪25g、紫丹参5g、川芎15g、广藿香5g、黄连5g。

取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状后。

实施例3

生黄芪10g、紫丹参10g、川芎15g、广藿香10g、黄连10g。

取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状后。

实施例4

生黄芪15g、紫丹参20g、川芎10g、广藿香10g，取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状。

实施例5

生黄芪15g、广藿香20g、紫丹参10g、黄连10g，取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状。

实施例6

紫丹参15g、黄连20g、生黄芪10g、川芎10g，取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状。

实施例7

生黄芪15g、川芎20g、广藿香10g、黄连10g，取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状。

实施例8

紫丹参15g、川芎20g、广藿香10g、黄连10g，取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状。

实验例1

在查阅大量文献，并结合中医理论基础，筛选出一组对冠心病有较好作用的配方，其配方组成为：生黄芪、紫丹参、川芎、广藿香、黄连。为精简配方组成，设计一组5因素2水平的正交试验，优选具有治疗冠心病作用的配方组成。正交因素设计见表1。

表1组方考察因素水平表

1材料和方法

1.1样品：生黄芪、川芎、紫丹参、黄连、广藿香

1.2实验动物：6—8周龄ApoE基因敲除小鼠(品系C57BL/6J，北京大学实验动物中心自美国Jackson实验室引进并培育)105只，均为雄性，体重18—20g，饲以含脂肪21％(wt/wt)，胆固醇0.15％(wt/wt)的高脂饲料(60Co^y灭菌照射处理)，饲养条件为2级，室温保持在22～24℃，相对湿度50％，光照时间7：00～19：00。

1.3试验分组：8个试验组分别为实验例1-3：生黄芪+紫丹参+川芎+广藿香+黄连，实验例4、生黄芪+紫丹参+川芎+广藿香，实验例5、生黄芪+广藿香+紫丹参+黄连，实验例6、紫丹参+黄连+生黄芪+川芎，实验例7、生黄芪+川芎+广藿香+黄连，实验例8、紫丹参+川芎+广藿香+黄连；阳性对照组(辛伐他汀组)、模型组。

1.4受试物配制：各组受试药物的生药量总量共55g，取各味净药材加水煎煮2-3次，煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至膏状后，药物用蒸馏水(已消毒)配制。

1.5给药：每日一次灌胃给药，模型组用蒸馏水(已消毒)代替受试物，每日灌胃体积与各受试物组相同。

2实验方法

小鼠喂养13周后，随机处死5只，取主动脉根部，HE染色普通光镜下观察，确定动脉粥样硬化形成后，其余小鼠随机分为10组，每组10只。药物溶于蒸馏水，灌胃给药，每日1次，继续喂养13周取材。取材前夜禁食，经小鼠眼眶静脉丛采血，离心分离血清，-80℃冻存，用作测定血脂。处死全部小鼠，无菌条件下取出心脏及主动脉，10％福尔马林固定。

3检测方法

3.1病理染色

小鼠心底部横断面连续切片，每隔50μm连续取4张切片，切片厚5μm。按Suzuki确立的方法，每只小鼠的主动脉根部取4个相同的切面，分别是：(1)升主动脉最近端横截面，切面形态呈圆形；(2)主动脉瓣附着部位，并有冠状动脉开口；(3)主动脉瓣起始横截面；(4)主动脉瓣完全出现并汇合在一起。相邻的2个切面分别行HE染色、Movat染色。染色结果为：细胞核及弹力纤维一黑色；基质和黏蛋白一蓝色；胶原纤维一黄色；平滑肌一红色；泡沫细胞一淡紫色。最终采用HE染色和Movat染色分别测量并计算斑块内脂质核心占斑块面积的百分比以及斑块内脂质成分/胶原成分比值。

3.2血脂测定

总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)用酶法测定，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL—c)用免疫比浊法，动脉粥样硬化指数(AI)以(TC—HDL—C)/HDL—C间接计算。

3.3免疫组化染色

选取第三切面，采用两步法测定GM—CSF和TNF一0【(前者抗体稀释度为1：200，后者抗体稀释度为1：100)，每组均以PBS代替一抗作为阴性对照，在100倍镜下每张切片选取5个不同的视野，对阳性区域累积面积进行定量测定，最后求取斑块内GM—CSF和TNF咀阳性区域面积占斑块面积的百分比。

3.4统计学方法采用SPSS 11.5软件，单因素ANOVA分析各组差异4结果

4.1由实验统计结果发现，模型组小鼠主动脉粥样硬化斑块不同时期的变化经高脂喂养13周后，HE染色显示小鼠主动脉根部已形成明显的AS斑块，内膜明显增厚，内皮下、斑块内有胆固醇结晶，纤维帽形成；继续喂养13周后病变进一步加重。HE染色显示主动脉根部可看到明显的AS斑块，表面有大量泡沫细胞覆盖，胆固醇酯及胆固醇结晶明显增多，纤维帽较薄，血管内膜部分剥脱，中膜结构严重破坏，脂质侵蚀、钙化，外膜有大量炎细胞浸润，显示出易损斑块特征。

4.2各组小鼠主动脉易损斑块内成分比较(表2)给药13周后，斑块内脂质核心占斑块面积的百分比、斑块内脂质成分/胶原成分比值，中药各组与模型组比较均具有不同程度的降低(P<0.01)，其中实验例1降低最为显著，并与实验例2-8，尤其是实验例6-8比较亦具有显著差异(P<0.05)。此外，实验例1在降低斑块内脂质成分/胶原成分比值方面，明显优于辛伐他汀组(P<O.01)。

表2各组小鼠主动脉易损斑块内成分比较。

4.3各组小鼠主动脉斑块内GM-CSF和TNF-α阳性表达面积比较(表3)模型组主动脉根部斑块内脂质中心细胞坏死区、成纤维细胞和泡沫细胞内可见明显的TNF-α和GM-CSF阳性颗粒表达，在减少斑块内GM-CSF阳性表达方面，实验例1-8与模型组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，并且实验例1-5的效果明显优于实验例6-8。

表3各组小鼠主动脉斑块内GM-CSF和TNF-α阳性表达面积比较。

4.4各组ApoE基因缺陷小鼠血脂比较(表4)饲以高脂饮食26周后，小鼠血脂测定结果显示：模型组血清TC水平较高。辛伐他汀组、实验例1与模型组比较降低，差异有统计学意义(P<O.05)，在降低血清TG水平方面，实验例1-5与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)，在升高血清HDL-C水平方面，实验例1-5与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)，而在降低VLDL-C方面，只有实验例1与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。在改善动脉粥样硬化指数(AI)方面，辛伐他汀组、实验例1与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表4各组ApoE基因缺陷小鼠血脂比较。

由上述实验结果可见，本发明实施例1组合物具有稳定ApoE基因敲除小鼠易损斑块的作用，能降低ApoE基因敲除小鼠血清TC、TG水平，并能有效改善动脉粥样硬化指数；并且可明显降低小鼠血清TC和VLDL-C水平、提高血清HDL—C水平，并显示出明显的调脂作用。

实验例2部分临床资料

1、病例选择：全部80例，病例资料来源于我院心血管病专科门诊患者,所有病例符合WHO冠心病诊断标准,中医辨证参照1980年全国冠心病辨证论治研究座谈会冠心病(心绞痛、心肌梗塞)中医辨证试行标准。

2、分组：随机分为治疗组和对照组。其中：治疗组40人；对照组40人。两组年龄、性别、病程、临床表现及病情严重程度比较差异均无统计学意义(p>0.05)。

3、治疗方法：

治疗组：每日服用实施例1制备的颗粒剂，每日2次，30天1疗程；

对照组：根据病情的需要给予硝酸甘油、钙离子拮抗剂、B受体阻滞剂、阿斯匹林等药物，30天1疗程。

4、疗效判断标准：

显效：心前区疼痛等主要症状消失，发作频率明显减少，静息心电图S-T段恢复在正常范围之内；

有效：心前区疼痛等症状明显减轻，发作频率减少，静息心电图检查S-T段压低较前上升0.05mv以上，但未在正常范围之内；

无效：心前区疼痛程度以及主要症状无显著好转，其发作频率未明显减少，静息心电图检查S-T段压低程度与治疗前无明显变化；

加重：心前区疼痛程度等主要症状进一步加重，发作频率增加，静息心电图检查S-T段压低增加及T波明显向严重方面变化，或发生心律失常、急性心肌梗死及猝死。

5、治疗结果：两组分别治疗1个疗程后，统计结果参见表5。从表5可以看出，采用本发明的中药治疗心绞痛，相对于西药在治疗效果上，具有显著的改进。

表5两组分别治疗1个疗程后临床疗效比较例

		显效	有效	无效	加重	总有效
							治疗组	40	24	14	2	0	95％
对照组	40	18	16	4	2	85％

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (5)

1.一种防治冠心病的中药组合物，其原料药组成为：生黄芪15重量份、紫丹参15重量份、川芎8-12重量份、广藿香8-12重量份、黄连3-7重量份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述组合物的原料药组成为：生黄芪15重量份、紫丹参15重量份、川芎10重量份、广藿香10重量份、黄连5重量份。

3.根据权利要求1-2任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述组合物按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、蜜炼膏剂、口服液体制剂、缓释制剂、速释制剂。

4.权利要求1-2任一项所述的中药组合物用于制备防治冠心病的药物中的应用。

5.权利要求3所述的中药组合物用于制备防治冠心病的药物中的应用。