CN107581608A - 一种增加骨密度的胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

一种增加骨密度的胶囊制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种增加骨密度的胶囊制剂及其制备方法。具体地说，本发明涉及一种胶囊剂，其是由杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3等活性成分制备得到的，其中杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3的重量比为100～300：100～300：17.5～52.5：16～48：16.5～49.5：0.06～0.18，其中杜仲和骨碎补经提取、浓缩、干燥得到浸膏粉，加入鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3原料及糊精辅料混合、制粒、干燥、整粒，再加入硬脂酸镁、总混、填充、包装，即得。本发明最大效能保留该组合物活性成分，具有优异的产品理化性能和具有明显的增加骨密度功能。

Description

一种增加骨密度的胶囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于健康产品领域，是一种涉及增加骨密度的胶囊制剂及其制备方法，其组成与配比：以杜仲100～300，骨碎补100～300，鹿骨粉17.5～52.5，股胶原蛋白粉16～48，碳酸钙16.5～49.5，维生素D30.06～0.18，杜仲、骨碎补经过提取浓缩干燥制粉后与鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3混合制粒，得到的具有增加骨密度活性功能的健康保健产品。
背景技术
骨密度指骨单位面积所含的骨矿物量，是骨质量的一个重要标志，反映骨质疏松程度，预测骨折危险性的重要依据。中国健康促进基金会骨质疏松基金筹委会发布的《中国办公室人群骨密度情况调研分析报告》显示：35～40岁以后骨矿含量出现下降趋势，女性尤为显著。到了50岁以上，
骨质疏松发病率则高达50％，为家庭和社会带来极沉重的负担。60岁以上骨质疏松患者约9000万，占老年人口比例的68％。这类群患者一旦经历了第一次骨质疏松性骨折，继发性骨折的危险明显加大。在中国逐步进入老龄化社会之际，关爱中老年人健康，防治骨质疏松，已成为国内外学者普遍关注的问题。
2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示，50岁以上人群以椎体和股骨颈骨密度值为基础的骨质疏松症总患病率女性为20.7％，男性为14.4％。60岁以上人群中骨质疏松症的患病率明显增高，女性尤为突出。按调查估算全国2006年在50岁以上人群中约有6 944万人患有骨质疏松症，约2亿1千万人存在低骨量。预计到2050年，达到1.5亿人，该病已成为对人类健康构成巨大威胁的严重问题,加紧开展药物防治研究已到了刻不容缓的地步。
王亮等于2012年3月～7月以北京地区的9103例体检人群为研究对象，年龄16～93岁，采用韩国osteosys公司生产的ExA-3000型骨密度仪，检测受试者非受力侧前臂尺桡骨中远端1/3处骨密度，建立信息采集表，记录体检人群骨密度、身高、体重、体重指数(BMI)等情况，将检测结果以每10岁为一年龄段分组，分析每组骨密度、t、z评分、患病率及相关影响因素。结论：峰值骨量过后，随着年龄的增加，骨密度均呈下降趋势，骨质疏松症发病率显著上升，且女性绝经后骨量丢失明显加快，骨质疏松症发病率较同龄男性明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
朱志鑫等使用美国进口的Dove3000骨密度仪对浙北地区20～93岁的居民6330人进行跟骨骨密度(BMD)测定，然后进行比较和统计分析。结果男女性骨峰值在30～39岁年龄段,峰值后随年龄增长BMD逐渐下降,女性在50岁后可见明显的骨质丢失加速，而男性丢失是逐渐和缓慢的。浙北地区50～79岁人群骨质疏松症发病率男性为35.8％，女性为67.3％。
沈霖等使用美国Hologic公司双能X线骨密度仪对武汉地区2～91岁的居民1359人进行L1-4和髋部骨密度(BMD)测定，然后进行比较和统计分析。结果男性腰椎骨峰值在30～34岁年龄段，女性在35～39岁；男、女性髋部骨峰值均在30～34岁。峰值后随年龄增长BMD逐渐下降，女性在50岁后可见明显的骨质丢失加速，而男性丢失是逐渐和缓慢的。武汉地区50～79岁人群骨质疏松症发病率男性为37.8％，女性为67.3％。
寇南楠采用随机抽样法，抽取云南省德宏州傣族160人，其中男性49例，女性111例，年龄从20岁～77岁，分组标准为按10岁为一个年龄段，将人群分为6组。进行跟骨定量超声检测(包括跟骨BMD值、T值、SI值)、基本体征测量、骨质疏松相关因素问卷调查，整合后计算患者OSTA指数、FRAX评分，将问卷数据量化后进行统计学分析。结果23人患骨质疏松症，患病率(PR)为14.4％，其中PR男性：12.2％；PR女性：15.3％；63人存在骨量减少，占总人数的39.4％。性别对受试人群的患病率有直接影响，傣族女性较男性患病率高，傣族女性的骨量丢失也要大于男性。男女性均在50～59、60～69这个年龄段发病率远远高于其他年龄段，且这两个年龄段骨量丢失率比其他各年龄段高。
李峰等采用SPT(磷化存储高精度数字成像技术)骨密度分析仪(MetriScan)测定255例40岁以上中老年人的骨密度，利用体成分分析仪测定体脂肪、肌肉量等，并进行人体测量获得身高、体重、握力等数据。结果每10岁作为一个年龄段，共4个年龄段(70岁以上为1个年龄段)，随着年龄增加骨密度逐渐下降，尤其是女性60～69岁年龄段骨密度值与前一个年龄段测定值相比，差异有统计学意义，60岁以上同年龄段受试者的骨密度在不同性别之间差异有统计学意义(P＜0.05)，女性骨骼健康状况与男性相比明显较差；骨密度与身高、体重、左右手握力、肌肉量、去脂体重、蛋白质和无机盐均呈正相关，而与体脂肪率呈显著负相关(P＜0.01)。
由以上资料可以看出，我国各地骨质疏松症患病率均较高，其中中老年人更是高发人群，防治骨质疏松的市场需求极大。防治骨质疏松不仅是简单的补钙，而是应从人体机能上进行调节。尽管现有技术中已经有诸多用于增加骨密度的产品特别是保健食品。然而，本领域仍然需要具有优异的增加骨密度活性的健康产品，特别是需要有具有辅助增加骨密度功能的保健产品，并且期待这种产品具有至少一个方面的优异性能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于增加骨密度的产品特别是保健食品，并且期待这种保健食品具有至少一个方面的优异性能。已经出人意料地发现，以杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3为原料，其中杜仲和骨碎补经提取、浓缩、干燥所得浸膏粉，加入鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3原料及糊精辅料混合、制粒、干燥、整粒，再加入硬脂酸镁辅料总混、填充、内包装、外包装等主要工艺制成的具有增加骨密度的保健产品，在本发明中可称为增加骨密度的胶囊，其配方符合国家相关法规要求，具有科学性、新颖性和创造性，其生产工艺成熟、稳定，易于质量控制，剂型选择胶囊剂，采用铝塑复合膜板包装，美观、易于服用、体积小、携带方便。结果表明，本发明的增加骨密度的胶囊具有较高的科学水平。本发明因此而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种可称为增加骨密度的胶囊的组合物，其是由以下材料制备得到的：杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是由以下材料制备得到的：
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是由以下材料制备得到的：
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是由以下材料制备得到的：
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是由以下材料制备得到的：
在本发明中，使用的杜仲是《中国药典》2015年版一部165页所收载。
在本发明中，使用的骨碎补是《中国药典》2015年版一部256页所收载，并且该药材中含有柚皮苷(C27H32O14)。
在本发明中，使用的鹿骨粉是卫生部药品标准第一册(1992年版)26页收载。
在本发明中，使用的碳酸钙是《中国药典》2015年版二部1500页所收载。
在本发明中，使用的维生素D3是《中国药典》2015年版二部1241页所收载。
在本发明中，使用的骨胶原蛋白粉是本领域技术人员公知的，骨胶原蛋白为诸多保健食品原料。
根据本发明第一方面任一实施方案的胶囊剂，其中还包括可接受的辅料。
根据本发明第一方面任一实施方案的胶囊剂，其中所述辅料选自：糊精、硬脂酸镁。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括杜仲的重量为0.56-1.68g。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括骨碎补的重量为0.56-1.68g。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括鹿骨粉的重量为0.05-0.15g。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括骨胶原蛋白粉的重量为0.05-0.15g。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括碳酸钙的重量为0.05-0.15g。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括维生素D3的重量为0.17-0.52ug。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其具有小于8％的水分含量。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其具有小于6％的水分含量。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其具有小于5％的水分含量。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是由包括以下步骤的方法制备得到的：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加4～12倍量水，煎煮1～3次，每次1～3h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜包装，即得。
进一步地，本发明第二方面提供了一种制备可称为补骨胶囊的组合物的方法，该组合物是由以下材料制备得到的：杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3为原料，糊精、硬脂酸镁为辅料；该方法包括以下步骤：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加4～12倍量水，煎煮1～3次，每次1～3h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(2)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜包装，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物是由以下材料制备得到的：
根据本发明第二方面任一实施方案的组合物，其中所述组合物是由以下材料制备得到的：
根据本发明第二方面任一实施方案的组合物，其中所述组合物是由以下材料制备得到的：
根据本发明第二方面任一实施方案的组合物，其中所述组合物是由以下材料制备得到的：
根据本发明第二方面任一实施方案的胶囊剂，其中所述组合物还包括可接受的辅料。
根据本发明第二方面任一实施方案的胶囊剂，其中所述组合物辅料选自：糊精、硬脂酸镁。
根据本发明第二方面任一实施方案的组合物，其中所述组合物是呈胶囊剂的形式。
根据本发明第二方面任一实施方案的组合物，其中所述组合物呈胶囊剂的形式，每粒中包括杜仲的重量为0.56-1.68g。
根据本发明第二方面任一实施方案的组合物，其中所述组合物呈胶囊剂的形式，每粒中包括骨碎补的重量为0.56-1.68g。
根据本发明第二方面任一实施方案的组合物，其中所述组合物呈胶囊剂的形式，每粒中包括鹿骨粉的重量为0.05-0.15g。
根据本发明第二方面任一实施方案的组合物，其中所述组合物呈胶囊剂的形式，每粒中包括骨胶原蛋白粉的重量为0.05-0.15g。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括碳酸钙的重量为0.05-0.15g。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括维生素D3的重量为0.17-0.52ug。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述组合物具有小于8％的水分含量。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述组合物具有小于6％的水分含量。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述组合物具有小于5％的水分含量。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
下面对本发明的各个方面作进一步描述。
本发明涉及一种用于增加骨密度的胶囊，是以杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3为原料制成的具有增加骨密度活性的保健食品。
本发明主要针对骨质疏松人群需求，精选能增加骨密度功能的杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3原料组方，共同作用，达到增加骨密度的保健功能。
目前，国内市场上具有增加骨密度保健功能的保健食品层出不穷，本产品依据现代科学研究资料，采用杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3作为原料来达到增加骨密度的保健功能。本品生产工艺符合食品卫生相关要求，安全有效，可长期食用。
目前已获国家相关监管部门批准文号的具有增加骨密度功能的保健食品有：增加骨密度胶囊、增加骨密度粉、增加骨密度片、恩牌增加骨密度颗粒、少林牌增加骨密度丸、增加骨密度软胶囊、增加骨密度咀嚼片、鹿成牌增加骨密度泡腾片、华圣元牌增加骨密度口服液等。剂型多为片剂，也有胶囊剂、颗粒剂、丸剂和液体剂。
本发明配方原料选择均符合保健食品的配方要求，是以中医理论为指导，结合现代医学理论进行组方，本配方中杜仲性甘，温。具有补肝肾，强筋骨，安胎。用于肝肾不足，腰膝酸痛，筋骨无力，头晕目眩，妊娠漏血，胎动不安。骨碎补具有疗伤止痛，补肾强骨。外用消风祛斑。用于跌扑闪挫，筋骨折伤，肾虚腰痛，筋骨痿软，耳鸣耳聋，牙齿松动；外治斑秃，白癜风的功效。两味药加上马鹿骨、骨胶原蛋白共奏增强骨密度的功效。综上所述，和其他同类保健食品相比，本产品具有一定的综合优势，是专为适宜人群设计的安全、有效、服用方便的保健食品。
本发明配方筛选首先从增加骨密度的保健功能着手。
传统医学把骨质疏松症(OP)归属于骨痿、骨枯、骨痹、腰痛、骨折、绝经前后诸症、虚劳等范畴,其中定性、定位比较准确的当属骨痿。中医理论关于OP的病因病机,主要认为肾虚、脾虚是本病的主要病机；血瘀是本病的促进因素。“肾为先天之本”，“肾生骨髓”，“其充在骨”。骨的生长、发育、强劲、衰弱与肾精盛衰关系密切，肾精充足则骨髓生化有源，骨骼得以滋养而强健有力；肾精亏虚则骨髓生化无源，骨骼失养而痿弱无力。《灵枢·经络篇》提出：“足少阴气绝，则骨枯…骨不濡则肉不能著也；骨肉不相亲则肉软却…发无泽者骨先死。”从根本上认识到了肾虚是引起OP的主要病机。脾为后天之本，生化之源，主百骸，化生气、血、精、液以荣润骨骼。《素问·阴阳应象大论》中“清阳实四肢”谓四肢运动有赖于清阳之气，清阳之气则由水谷精气所化生，所以脾旺则四肢强健。若脾胃功能衰惫，则不能充运，无以生髓养胃，而至骨质疏松的发生。骨质疏松与血瘀也有着不可分割的关系。老年人肾阴、肾阳偏衰，脾虚气血生化乏源，气虚统摄无力，脏腑机能的衰退导致气运行不畅，停滞为瘀。据报道对骨细胞作用的中药活性成分及其抗骨质疏松作用的有淫羊藿、蛇床子、葛根、牛膝、续断、巴戟天、补骨脂、骨碎补、山茱萸、老鹳草、黄芪、黄芩等，具有类雌激素样作用的中药活性成分及其抗骨质疏松作用的有葛根、淫羊藿、红车轴草、丹参、蛇床子、补骨脂、骨碎补、人参、杜仲等，(严红梅，张振海，孙娥，等.中药治疗骨质疏松症的研究进展[J].中草药，2013，45(8):1174-1178.)
孟春力(孟春力.骨碎补提取物调节成骨细胞活性、增殖及相关基因表达的实验研究[J].海南医学院学报，2017，23(7)：1-9.)：取SD大鼠，分离并培养股骨内的成骨细胞，分为用0.02g/ml骨碎补提取物处理的骨碎补组以及用不含血清培养基处理的对照组；处理后24h、36h、48h时，采用CCK-8试剂盒测定成骨细胞的增殖活力，采用荧光定量PCR试剂盒测定成骨活性相关基因、增殖相关基因的mRNA表达量。结果显示：处理后24h、36h、48h时，骨碎补组成骨细胞的增殖活力值显著高于对照组；骨碎补组成骨细胞中Runx2、OPN、OCN、ALP、OPG、PI3K、AKT、EKR1/2、CyclinD 1、CDK2、CDK4、E2F的mRNA表达量显著高于对照组。表明骨碎补提取物能够促进成骨细胞增殖、增加成骨细胞的成骨活性，同时通过PI3K/AKT、ERK1/2信号通路加速细胞周期的进程。
刘国岩(刘国岩，徐展望，徐琬梨.骨碎补提取物对骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化及CXCL12表达的影响及意义[J].中华中医药杂志，2013，(05):1484-1487.)：采用中药干预培养细胞的方法，利用骨碎补单味药物与培养基联合培养大鼠BMSCs，通过ALP染色检测其促BMSCs成骨分化能力、RT-PCR检测其促BMSCs分泌趋化因子CXCL12能力。结果显示，骨碎补药物各组ALP染色检测BMSCs成骨分化能力均明显优于空白组及条件培养组(P<0.05)，骨碎补药物各组之间没有显著性差异。骨碎补药物各组RT-PCR检测CXCL12的表达明显优于空白组及条件培养组(P<0.01),0.002g/mL药物组优于0.02g/mL及0.0002g/mL药物组(P<0.05)。表明中药骨碎补可促进BMSCs成骨分化和增殖，促进BMSCs分泌趋化因子CXCL12。
刘峰(刘峰，周平生，余兆仲，万小明，褚小刚.杜仲对大鼠骨髓间充质干细胞增殖的影响[J].广州中医药大学学报，2012，(04):411-414+488-489.)：分别取10日龄SD大鼠胫骨、股骨的骨髓，过滤离心后将所得骨髓间充质干细胞(BMSCs)进行体外单层培养、扩增，采用DMEM培养基，37℃、体积分数5％CO2条件培养。在细胞达到80％～90％融合时，使用2.5g/L胰酶消化传代。将传代细胞分别置于空白血清培养液(对照组)、杜仲水提取物含药血清及杜仲醇提取物含药血清培养液进行培养，观察细胞在3种条件下的形态、贴壁生长、增殖、集落等情况，采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法绘制生长曲线，比较3种培养条件下达到100％融合的时间，探讨杜仲对大鼠BMSCs增殖的影响。结果显示，杜仲水提取物组、杜仲醇提取物组对大鼠BMSCs增殖的影响显著高于空白血清对照组(P<0.05)，且杜仲醇提取物组作用优于杜仲水提取物组(P<0.05)。表明杜仲对大鼠BMSCs增殖具有一定促进作用。
张贤(张贤，蔡建平，张艳红，谭湘陵.杜仲诱导大鼠间充质干细胞成骨分化中成骨与成脂相关转录因子的表达[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，(19):3523-3526.)：制备杜仲水/醇提取物,诱导培养至第3代的SD大鼠间充质干细胞，提取物按生药2g，定容至15mL体积为原液，诱导时按10-3、10-4倍稀释度稀释。诱导实验分为6组：阴性对照组(加入与诱导物等量的PBS)；阳性对照组(诱导物为地塞米松0.01mmol/L，β-甘油磷酸钠10mmol/L，L-抗坏血酸钠50mg/L)；杜仲水提取物10-4稀释度诱导组；杜仲水提取物10-3稀释度诱导组；杜仲醇提取物10-4稀释度诱导组；杜仲醇提取物10-3稀释度诱导组，各组于诱导之后的第15天终止培养。RT-PCR和荧光定量PCR方法检测成骨分化转录因子基因Runx2、Osterix和成脂分化转录因子基因过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脂肪酸结合蛋白的表达。结果表明：Runx2除在10-3稀释度水提取物组表达下调，在10-4稀释度醇提取物组上调外，其他各组无显著变化；Osx在各诱导组的表达均明显下调；过氧化物酶体增殖物激活受体γ在各组中无显著变化；脂肪酸结合蛋白在各组均下调。提示杜仲诱导间充质干细胞成骨分化与成脂相关转录因子脂肪酸结合蛋白的表达抑制相关。
潘亚磊(潘亚磊，翟远坤，牛银波，李晨睿，武祥龙，梅其炳.杜仲防治骨质疏松症的研究进展[J].化学与生物工程，2013，(07):6-9.)近年来杜仲防治骨质疏松症得到了广泛深入的研究，主要包括杜仲在动物水平和细胞水平防治骨质疏松症的作用机理及其防治骨质疏松症的有效成分。综述了杜仲防治骨质疏松症的研究进展，并对杜仲防治骨质疏松症进行了展望。
鹿骨性温，味甘，微热，无毒，归肾经。中医《伤寒杂记》中记载"虎难捕，可用鹿骨代之。虎肉食，其骨效迅急而猛烈；鹿草食，其骨性温良而悠长”。老虎吃肉，药效较激烈；而鹿性温良，鹿骨可以更温和地补充骨骼所需要的营养。由于虎的濒危状态，虎骨这一传统中药材早已禁用。现有学者进行虎骨代用品的研究，发现鹿骨与虎骨的各种氨基酸综合相似性最大，为替代虎骨提供了科学依据。
《千金方》鹿骨煎：补益虚赢“鹿骨一具、枸杞根2升，各以水一斗，煎至五升，和匀，共煎五升，日二服”。《救生若汤》斑龙散，生肌收口：“鹿胫骨，湿纸包固，灰火煨之，以黄脆可研为度。若焦黑色者为过性，勿用。掺大毒生肌甚速”。《本草纲目》“煮汁酿酒饮，今人肥白、美颜色”，常饮鹿骨汁能起美容作用。
我国相继开发了酒剂、胶囊剂、片剂、口服液及颗粒剂等，如：马鹿骨钙片、大深林牌鹿骨钙片、安然众合牌泰立宁胶囊、马鹿骨黄瓜籽胶囊、福康牌钙骨宁胶囊、恩牌增加骨密度颗粒、三精牌胶原鹿骨粉等，功能主治均为增加骨密度。
骨胶原蛋白也称“骨胶原”，是骨骼内的一种纤维状蛋白，含量能占到骨骼有机物的90％，是一种生物性高分子物质是维持骨骼韧性和提供骨骼营养的重要物质。人体骨骼是由软骨和骨组成的。其中软骨中胶原蛋白的含量占软骨基质的40％，硬骨中的胶原蛋白含f占有机质的90％.因比被誉为骨中骨。人体骨胶原蛋白代谢异常，是导致各种骨病的重要原因，如：肠酸理疼、关节落痛及骨质疏松等。骨胶原蛋白具有消除关节疼痛、延缓骨质疏松、营养头发指甲等功效。
蒋金利(蒋金利，潘道东，孙杨赢，曹锦轩，曾小群.鹅骨胶原蛋白及肽对大鼠骨髓间充质干细胞增殖及向成骨分化的影响[J].现代食品科技,2015,(07):1-5+7-9.)本实验通过研究鹅骨胶原蛋白、含钙胶原蛋白、胶原肽、含钙胶原肽对大鼠骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)增殖及向成骨细胞(Osteoblast,OB)分化的影响，阐述鹅骨胶原蛋白及多肽对骨质疏松的作用机制。采用MTT(噻唑蓝)法测定鹅骨胶原蛋白及多肽对BMSCs增殖的影响；碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)染色、ALP活性测定、茜素红染色和骨钙素(BGP)分泌量测定分析BMSCs成骨分化能力。结果显示：相较于对照组，试验组可促进BMSCs的增殖，第14d ALP染色试验组ALP染色阳性率显著高于对照组(p<0.05)，第7d和第14d鹅骨胶原蛋白及肽可显著提高ALP的活性表达(p<0.05)，第21d茜素红染色试验组钙结节个数相较于对照组显著增加(p<0.05)，骨钙素分泌量试验组显著高于对照组(p<0.05)。由此表明，大分子胶原蛋白、含钙大分子胶原蛋白、小分子胶原多肽、含钙小分子胶原多肽均可促进BMSCs的增殖及向成骨细胞分化，以含钙小分子胶原多肽作用效果最佳。
本发明产品的保健功能为增加骨密度功能。参考《保健食品检验与评价技术规范》相关功能的评价标准，通过查阅文献筛选出具有增加骨密度功能的，且可用于保健食品的原料共同组方，共奏增加骨密度的保健功能。
本配方中采用的原料为可用于保健食品的品种，用量符合规定，可以长期服用。
本发明产品的剂型选择胶囊剂，主要是基于以下考虑：①本品为增加骨密度功能的保健食品，食用期较长，胶囊剂为使用者提供一种服用方便、准确，便于长期食用的适宜剂型。②胶囊成型是将原料提取、浓缩、干燥再与其他物料原辅料配制而成，便于保留药效成分。
本发明制成胶囊剂，既方便消费者服用，又使其增加骨密度的活性成分易于分散、吸收。
本发明是以杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3为主要原料制成的保健食品，以柚皮苷作为本品的指标性成分，能对本品质量进行有效控制。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
一、制备组合物的实施例
实施例1：
处方：
制法：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加8倍量水，煎煮2次，每次1h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜板包装，即得。该颗粒的水分含量3.2％。
实施例2：
处方：
制法：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加8倍量水，煎煮2次，每次1h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜板包装，即得。该颗粒的水分含量3.6％。
实施例3：
处方：
制法：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加8倍量水，煎煮2次，每次1h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜包装，即得。该颗粒的水分含量3.1％。
实施例4：
处方：
制法：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加8倍量水，煎煮2次，每次1h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜板包装，即得。该颗粒的水分含量3.7％。
实施例5：
处方：
制法：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加8倍量水，煎煮2次，每次1h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜板包装，即得。该颗粒的水分含量4.0％。
实施例6：
处方：
制法：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加8倍量水，煎煮2次，每次1h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜板包装，即得。该颗粒的水分含量3.7％。
实施例7：
处方：
制法：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加8倍量水，煎煮2次，每次1h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜板包装，即得。该颗粒的水分含量3.2％。
对于实施例1-7各组合物的制备，使用上述方法监控各种物料中柚皮苷的含量，从骨碎补药材到成品中柚皮苷的转移率相差不大，表明该制备方法稳定、可行。对于每一实施例，骨碎补药材投料量，计为M0，骨碎补药材中柚皮苷的含量，计为C0；接着测定最后一步骤中总混后颗粒重量，计为M，颗粒中柚皮苷的含量，计为C；
以下式计算该方法工艺制备过程的物料中柚皮苷的转移率(X)：
X＝(M×C)/(M0×C0)×100％
以上，对于每一实施例重复实施或任意实施例之间的X越接近，说明所述组合物中柚皮苷的转移率相差不大，确认该制备方法稳定、可行。
实施例11：稳定性试验
本发明胶囊剂中包含的柚皮苷是补骨胶囊的指标性成分。在本试验例中采用照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版第四部通则0512)测定，测定本发明各种形式的产品中柚皮苷的稳定性。
上文实施例1-7步骤(3)所得颗粒分别用铝塑复合膜板包装密封，将它们在常温下放在6个月，以及置于40±2℃温度下放置6个月，测定各试样中3月、6月末的柚皮苷相对于该试样0月时的含量。
结果：实施例1-7步骤(3)所得颗粒分别在常温和40±2℃温度下放置6月后，各试样中柚皮苷的含量与0月无明显差异。
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (15)

1.一种组合物，其是由以下材料制备得到的：杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3。
2.根据权利要求1的组合物，其是由以下材料制备得到的：
或者，其是由以下材料制备得到的：
或者，其是由以下材料制备得到的：
或者，其是由以下材料制备得到的：
3.根据权利要求1-2的组合物，所述组合物还包括可接受的辅料，其中所述组合物辅料选自：糊精、硬脂酸镁。
4.根据权利要求1-3的组合物，所述组合物其具有小于8％的水分含量，其具有小于6％的水分含量，或其具有小于5％的水分含量。
5.根据权利要求1-4的组合物，其是呈胶囊剂的形式。
6.根据权利要求1-5的组合物，其是呈胶囊的形式，每粒中包括杜仲的重量为0.56-1.68g、0.84-1.40g或1.12g。
7.根据权利要求1-6的组合物，其是呈胶囊剂的形式，每粒中包括骨碎补的重量为0.56-1.68g、0.84-1.40g或1.12g。
8.根据权利要求1-7的组合物，其是由包括以下步骤的方法制备得到的：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加4～12倍量水，煎煮1～3次，每次1～3h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充，用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜包装，即得。
9.制备组合物的方法，该组合物是由以下材料制备得到的：杜仲、骨碎补、鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、维生素D3；该方法包括以下步骤：
(1)按配方比例，将杜仲、骨碎补2味药材加4～12倍量水，煎煮1～3次，每次1～3h，合并提取液，药液浓缩至相对密度为1.25±0.02(60℃)的清膏，再进行减压干燥，得浸膏粉，备用；
(2)按配方比例，将步骤(1)所得浸膏粉，加鹿骨粉、骨胶原蛋白粉、碳酸钙、糊精混匀，再加入溶有维生素D3的85％乙醇溶液，30目筛制粒，50～60℃烘干，30目筛整粒，得干颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得干颗粒，加硬脂酸镁，总混，填充、用胶囊泡罩机进行铝塑复合膜包装，即得。
10.根据权利要求9的方法，其中所述组合物是由以下材料制备得到的：
或者，其中所述组合物是以下材料制备得到的：
或者，其中所述组合物是以下材料制备得到的：
或者，其中所述组合物是以下材料制备得到的：
11.根据权利要求9-10的组合物，所述组合物还包括可接受的辅料，其中所述组合物辅料选自：糊精、硬脂酸镁。
12.根据权利要求9-11的组合物，所述组合物其具有小于8％的水分含量，其具有小于6％的水分含量，或其具有小于5％的水分含量。
13.根据权利要求9-12的组合物，其中所述组合物是呈胶囊剂的形式。
14.根据权利要9-13的组合物，其中所述组合物呈胶囊剂的形式，每粒中包括杜仲的重量为0.56-1.68g、0.84-1.40g或1.12g。
15.根据权利要求9-14的组合物，其中所述组合物呈胶囊剂的形式，每粒中包括骨碎补的重量为0.56-1.68g、0.84-1.40g或1.12g。
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