CN107550852A - 一种坦西莫司注射液注射用溶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种坦西莫司注射液注射用溶剂，主要由增溶剂、L‑精氨酸，尼泊金甲酯和注射用水组成。称取处方量的增溶剂和尼泊金甲酯加入到适量的注射用水中，搅拌溶解，称取处方量的L‑精氨酸加入上述溶液，用注射用水定容至全量，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。本发明中的注射用溶剂有机溶剂含量较低，避免了由于有机溶剂含量过高引起粘稠给生产中带来的不便。

Description

一种坦西莫司注射液注射用溶剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种坦西莫司注射液注射用溶剂及其制备方法。

背景技术

替西罗莫司，又叫坦西莫司，商品名：Torisel(temsirolimus，CCI-779)是雷帕霉素C42丙酸酯衍生物，由Wyeth公司开发，于2007年5月经美国FDA批准上市，替西罗莫司注射剂用于治疗晚期肾细胞癌，并指定为孤儿药，是第一个抗肿瘤的mTOR抑制剂。

坦西莫司是雷帕霉素的42-双-羟甲基丙酸酯，在体内表现出细胞生长繁殖抑制性，可以延缓肿瘤细胞发展的时间或肿瘤的复发时间。坦西莫司结合于细胞蛋白FKBP并形成复合体，该复合体可以抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)，mTOR’s激酶活性的抑制，抑制了各种信号转导通路，包括细胞活素激活的细胞增殖，调节细胞周期G1期的一些关键蛋白质的mRNAs的转录和IL-2诱导的转录，从而抑制细胞周期由G1向S进展，进而产生抗癌作用。

Wyeth公司开发的同时并对坦西莫司注射液申请了专利，其专利申请公布号CN1671385A公开了一种坦西莫司注射液的制备方法，由浓溶液和稀释剂组成，其中浓溶液含有主药坦西莫司、丙二醇、乙醇、DL-α-生育酚、无水枸橼酸，稀释剂含有吐温80、乙醇、聚乙二醇400。

中国专利申请公布号CN103099806A公开了一种注射用坦西莫司及其制备方法，由冻干组合物和稀释剂组成，其中冻干组合物含有主药坦西莫司、分散剂、抗氧剂，稀释剂无水乙醇和注射用水，利用冷冻干燥的方法减低了制剂中水分的含量，有效的避免了制剂在长期存放过程中坦西莫司异构体变大的问题。

中国专利申请公布号CN103989676A公开了一种可注射用的替西罗莫司组合物，由浓溶液和稀释剂组成，其中浓溶液含有主药坦西莫司、无水乙醇、有机酸和丙二醇等，稀释剂含有吐温80、乙醇、聚乙二醇400，其有效的降低了注射剂中由于水的引入在长期存放过程中坦西莫司异构体变大的问题。

但是发明者发现，坦西莫司浓溶液在临床使用中要将注射液用附带注射用溶剂溶解混匀，制成预注射溶液，然后注入到250ml的0.9％氯化钠注射液中，制成每1ml中约含坦西莫司0.1mg的溶液，由于坦西莫司异构体在水中极易降解，导致坦西莫司异构体变化很大。

发明内容

针对以上问题，本发明提供了一种坦西莫司注射液注射用溶剂：主要由增溶剂、L-精氨酸、尼泊金甲酯和注射用水组成。

所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，增溶剂选自吐温80、吐温20、吐温40、司盘80、司盘60、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者几种，优选为吐温80。

所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，增溶剂的质量体积比浓度范围为7.5％～12.5％，优选为10％。

所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，L-精氨酸的质量体积比浓度范围为1.0％～1.6％，优选为1.4％。

所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，尼泊金甲酯的质量体积比浓度范围为5％～10％，优选为7.5％。

本发明进一步提供了上述坦西莫司注射液注射用溶剂的制备方法，包括以下步骤：

称取处方量的增溶剂和尼泊金甲酯加入到适量的注射用水中，搅拌溶解，称取处方量的L-精氨酸加入上述溶液，用注射用水定容至全量，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

本发明的坦西莫司注射液注射用溶剂和现有技术相比：

1.本发明能够显著抑制坦西莫司注射液临床应用时配制的最终药液坦西莫司异构体增大的趋势，为临床提供疗效更好的产品。

2.本发明中的注射用溶剂有机溶剂含量较低，避免了由于有机溶剂含量过高引起粘稠给生产中带来的不便。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1：

称取150.0g的吐温80和尼泊金甲酯100.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌溶解，称取L-精氨酸20.0g加入到上述溶液中，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

实施例2：

称取200.0g的吐温80和尼泊金甲酯150.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌溶解，称取L-精氨酸28.0g加入到上述溶液中，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

实施例3：

称取250.0g吐温80和尼泊金甲酯200.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌溶解，称取L-精氨酸32.0g加入到上述溶液中，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

实施例4：

称取150.0g司盘80和尼泊金甲酯200.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌溶解，称取L-精氨酸28.0g加入到上述溶液中，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

实施例5：

称取150.0g吐温80和尼泊金甲酯100.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌溶解，称取L-精氨酸32.0g加入到上述溶液中，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

实施例6：

称取250.0g吐温80和尼泊金甲酯200.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌溶解，称取L-精氨酸20.0g加入到上述溶液中，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

实施例7：

称取250.0g吐温80和尼泊金甲酯100.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌溶解，称取L-精氨酸20.0g加入到上述溶液中，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

对比实施例1：

1.注射用浓溶液的制备

将无水枸橼酸25.0mg加至300.0ml的无水乙醇中，搅拌使溶解；向所得溶液中加入坦西莫司25.0g，丙二醇503.0g，DL-α-生育酚0.75g，搅拌使溶解；在搅拌下用无水乙醇定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，灌装，目检，包装即得成品。

2.注射用溶剂的制备

称取处方量的吐温80 720.0g、聚乙二醇400 770.4g，用无水乙醇定容至总量1800ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

对比实施例2：

1.注射用坦西莫司冻干组合物的制备

将25.0g坦西莫司溶于适量的无水乙醇中，搅拌使其溶解后加入2.0g的抗坏血酸，摇匀后加入1000.0g吐温80，混匀后经冷冻干燥机去除乙醇后分装于西林瓶，压塞轧盖即得。

2.注射用溶剂的制备

称取150.0g无水乙醇，加入1000mL注射用水稀释，过滤，灌装，目检，包装即得成品。

对比实施例3：

1.注射用浓溶液的制备

将L-酒石酸1.0g和S-乳酸100.0mg加至400.0g的无水乙醇中，搅拌使溶解；向所得溶液中加入坦西莫司25.0g，搅拌使溶解；在搅拌下缓缓用丙二醇定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，灌装，目检，包装即得成品。

2.注射用溶剂的制备

将吐温80 400.0g和无水乙醇200.0g，搅拌下用聚乙二醇400定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，灌装，目检，包装即得成品。

对比实施例4：

称取200.0g吐温80和尼泊金甲酯150.0g用注射用水定容至全量2000.0ml，搅拌溶解；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

对比实施例5：

称取处方量的L-精氨酸28.0g和尼泊金甲酯150.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌均匀，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌尼泊金甲酯未全部溶解；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

对比实施例6：

称取200.0g吐温80和L-精氨酸28.0g，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌溶解；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

对比实施例7：

称取300.0g的吐温80和尼泊金甲酯250.0g加入到1000.0ml的注射用水中，搅拌溶解，称取L-精氨酸40.0g加入到上述溶液中，用注射用水定容至全量2000ml，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。

验证实施例

取坦西莫司注射液1支(25mg/支)按照下述表中方式，用注射用溶剂溶解混匀，制成预注射溶液，然后注入到250ml的0.9％氯化钠注射液中，制成每1ml中约含坦西莫司0.1mg的溶液，作为临床用药液。

坦西莫司注射液与注射用溶剂实施例1～7和对比实施例1～7配伍表

备注：实施例1～7效果与实施例1一致，由于数据较多，只体现实施例1。

+制剂与实施例中注射用溶剂进行配伍

-制剂与实施例中注射用溶剂不存在配伍

(对比实施例5尼泊金甲酯未全部溶解)

将上述制得的最终药液1～13，在25℃条件下放置，分别于0、2、4、6、8小时时取样，检测其异构体变化情况。

药液配伍后异构体检测结果

由上述检测结果可知：注射用溶剂是影响坦西莫司注射液最终配伍药液异构体变化的主要因素，本发明的注射用溶剂能够显著的降低坦西莫司注射液临床使用过程中异构体增大的趋势，为坦西莫司注射液提供一种临床疗效更好的产品。

Claims (10)

1.一种坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，由增溶剂、L-精氨酸、尼泊金甲酯和注射用水组成。

2.根据权利要求1所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，增溶剂选自吐温80、吐温20、吐温40、司盘80、司盘60、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，增溶剂为吐温80。

4.根据权利要求1所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，增溶剂的质量体积比浓度范围为7.5％～12.5％。

5.根据权利要求1所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，增溶剂的质量体积比浓度范围为10％。

6.根据权利要求1所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，L-精氨酸的质量体积比浓度范围为1.0％～1.6％。

7.根据权利要求1所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，L-精氨酸的质量体积比浓度范围为1.4％。

8.根据权利要求1所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，尼泊金甲酯的质量体积比浓度范围为5％～10％。

9.根据权利要求1所述的坦西莫司注射液注射用溶剂，其特征在于，尼泊金甲酯的质量体积比浓度范围为7.5％。

10.一种权利要求1所述坦西莫司注射液注射用溶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

称取处方量的增溶剂和尼泊金甲酯加入到适量的注射用水中，搅拌溶解，称取处方量的L-精氨酸加入上述溶液，用注射用水定容至全量，搅拌均匀；过滤，灌装，目检，包装即得成品。