CN107519542A - 一种表面永久亲水改性的硅橡胶扩张器及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种表面永久亲水改性的硅橡胶扩张器及其制备方法和应用。本发明通过不同聚乙二醇(PEG)衍生物接枝制备改性硅橡胶膜片和硅橡胶扩张器，来改善硅橡胶表面的亲水性，并对其表面分子结构、水接触角、蛋白吸附性进行了评价，同时在大鼠体内观察了亲水改性硅橡胶扩张器对皮肤扩张过程的影响，表明使用分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚(PEGAME)接枝，并控制各试剂用量的条件下，对硅橡胶亲水性改善最佳，接枝后蛋白吸附性下降最多，亲水改性硅橡胶扩张器可改善扩张皮肤质地，增加扩张皮肤血供，从而促进皮肤组织扩张。因此，本发明提供了一种能显著提高皮肤扩张术效果的扩张器，和更有医用前景的亲水改性硅橡胶。

Description

一种表面永久亲水改性的硅橡胶扩张器及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医疗器械和新材料技术领域，具体地说，是一种表面永久亲水改性的硅橡胶扩张器及其制备方法和应用。
背景技术
生物材料必须具有良好的生物相容性才能确保临床应用的安全性。国际标准化组织(ISO)将生物相容性定义为生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能。生物材料相对于宿主而言是异物，植入体内后会发生一系列的反应，包括生物体对材料的作用以及材料对生物体的反应。生物材料不引起明显的临床反应以及能耐受宿主各系统的作用而保持相对稳定、不被破坏和排斥的生物学性质称为生物相容性良好。
当生物材料植入体内后，生理环境中的水分子、无机盐、蛋白质迅速吸附到材料表面，由于生物环境中几乎都不同程度地存在着蛋白质，所以材料的生物相容性与表面蛋白吸附情况密切相关。蛋白吸附是受各种综合因素影响的复杂过程，其吸附机理至今尚未完全明确。研究发现材料表面的化学组成、临界表面张力、界面能、微相结构和蛋白浓度对表面蛋白吸附都有影响。其中材料的亲/疏水性是影响蛋白质吸附的最重要因素，在体液环境中，蛋白质分子呈现疏水基团向内、亲水基团向外的天然构象，因此在蛋白质分子的周围吸附着一层水分子层，这层水分子层与亲水材料表面的排斥力不利于蛋白的吸附，而在疏水表面容易被吸附并铺展。蛋白的吸附直接影响了植入生物材料的功能。
硅橡胶具有很宽的温度工作范围(-50～300℃)、良好的耐氧化及耐光老化性、良好的化学稳定性、良好的物理和机械性能等特性，长期植入机体内不被降解、吸收和代谢，即具有良好的理化稳定性和惰性，且硅橡胶是良好的生物弹体，易于加工成型且适用于各种常规灭菌方法。由于上述优点，硅橡胶大量使用于医学领域，是目前使用最为广泛的医用高分子材料。一直以来硅橡胶被认为是生物惰性的材料，然而临床使用中发现，硅橡胶材料植入后机体产生显著的免疫炎症反应，并在材料周围形成包膜包裹，鉴于其植入后引发的组织反应，硅橡胶的惰性更应解释为理化惰性而非生物惰性。硅橡胶制品植入体内后，引起大量蛋白吸附于硅橡胶表面并变性的原因在于，硅橡胶是由聚甲基硅氧烷硫化交联而成，硅橡胶分子呈螺旋型，主链的硅氧键极性降低或抵消，非极性的R基处于螺旋结构的外侧，使整个分子极性很低，表现出极强的疏水性。
为改善材料的亲/疏水性，可以对材料进行表面改性。目前常用的表面改性方法可以分为物理方法和化学方法，物理方法包括表面涂层和物理吸附；化学方法包括等离子体表面改性、表面接枝改性等。物理吸附利用分子间范德华力，将生物相容性好的分子吸附于材料表面，从而改善原材料的表面性能。该方法操作简单、成本低廉，然而作用效果通常不能持久。表面涂层指通过表面涂覆将两亲性聚合物结合在材料表面，由于物理涂层的不稳定性，这一效果亦并不能持久。气体分子在低温状态下可被外加电压所击穿，形成包裹电子、离子、原子和自由基在内的混合等离子体，通过该混合等离子体可对生物材料表面进行蚀刻、改性。通过主链侧基上某些反应活性高的基团获原子的反应，引入各种功能团，使得材料表面的极性、张力和粗糙程度发生明显变化，表面性能从而发生改变。然而等离子体处理后的材料表面留下的极性基团不稳定，会逐渐向硅橡胶内部迁移，从而改性的性能会随着时间的延长而消失。聚合物表面接枝改性通过接催化剂、辐射、臭氧等手段将亲水化合物以化学键交联的方式连接于生物材料之上，该方法能永久提高生物材料的表面性能。
专利文献CN1583834A，公开日2005.02.23，公开了一种表面永久亲水性的硅橡胶，它是硅橡胶表面的硅氢键与烯丙基聚乙二醇(Polyethylene Glycol MonoallylEther)、ω-甲基-α-烯丙基聚乙二醇(α-Allyl-ω-Methyl-Polyethylene Glycol)或二烯丙基聚乙二醇(Polyethylene Glycol Diallyl Ether)反应生成Si-C共价键的聚乙二醇表面修饰的硅橡胶，表面修饰的聚乙二醇的平均分子量在1000～8000之间，聚乙二醇衍生物对硅橡胶表面的改性之后，聚乙二醇衍生物与硅橡胶体材料连成一体，极大地改善了亲水层的致密性、均匀性和稳定性，其表面基本上不吸附蛋白质，而且永久保持亲水性，同时，其表面的生物兼容性更加完美，为在生物医学上的应用提供了必要和充分的条件，可以用于制作隐形眼镜镜片。专利文献CN102417602A，公开日2012.04.18，公开了一种表面具有改性亲水结构的医用硅橡胶及制备与应用，所述的表面亲水性硅橡胶的结构为聚二甲基硅氧烷-聚乙二醇甲醚丙烯酸酯接枝共聚物，其上带有大量的亲水性醚键，其制备过程为：首先在聚(甲基氢硅氧烷)、无水甲醇和三氟甲磺酸的混合溶液中将反应性官能团Si-H基团引入到医用硅橡胶表面，而后在铂金催化剂的作用下通过硅氢加成反应将聚乙二醇甲醚丙烯酸酯接枝到医用硅橡胶表面，该制备方法简单、原料来源丰富，很好地改善了硅橡胶表面的强疏水性，该医用硅橡胶满足了青光眼导流装置表面亲水性的要求。
皮肤扩张术是通过在皮肤深面埋植扩张器并逐步扩张的方法，扩大其被覆皮肤面积的一种技术。皮肤扩张后能提供额外的“多余”皮肤，用以修复和替代邻近的瘢痕或其它皮肤缺损及畸形。由于皮肤扩张术充分利用了有限的皮肤资源，无供区破坏，不增加新的瘢痕，修复后的皮肤与正常皮肤组织的颜色、质地、感觉及功能完全相同，其治疗效果远远优于传统的植皮术，因此，皮肤扩张已成为目前整形外科的主要技术之一。皮肤扩张器是一种类似气球形状的硅胶囊，采用医用硅橡胶制成，由扩张囊、注射壶和连接管三部分组成，可通过注射壶注入生理盐水使扩张囊扩张。皮肤扩张术中，扩张皮肤的质地和皮肤扩张的速度等将影响手术效果和进程。目前还未见使用表面永久亲水改性的皮肤扩张器来改善扩张皮肤质地，增加扩张皮肤血供，从而促进皮肤组织扩张的相关报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种表面永久亲水改性的硅橡胶扩张器。
本发明的再一的目的是，提供所述表面永久亲水改性的硅橡胶扩张器的制备方法。
本发明的另一的目的是，提供一种表面永久亲水改性的硅橡胶。
本发明的第四个目的是，提供所述表面永久亲水改性的硅橡胶的制备方法。
本发明的第五个目的是，提供所述表面永久亲水改性的硅橡胶的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种表面永久亲水改性的硅橡胶扩张器，所述的硅橡胶扩张器设有扩张囊，所述的扩张囊表面被聚乙二醇衍生物接枝改性。
优选地，所述的聚乙二醇衍生物为聚乙二醇烯丙基甲基醚、聚乙二醇甲醚丙烯酸酯、二烯丙基聚乙二醇、烯丙基聚乙二醇、ω-甲基-α-烯丙基聚乙二醇或二烯丙基聚乙二醇。
更优选地，所述的聚乙二醇衍生物为分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚。
最优选地，所述的硅橡胶扩张器的制备方法为：
a)表面功能化硅橡胶扩张器的制备
取聚甲基氢硅氧烷和无水甲醇，配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将硅橡胶扩张器置入其中，加入三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40～80min，其中聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比为(50～70):(80～120):1；反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥，得到表面功能化硅橡胶扩张器；
b)聚乙二醇烯丙基甲基醚的加成
将分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚与异丙醇配制成75wt％～85wt％的溶液，将表面功能化硅橡胶扩张器浸入其中，再加入铂金催化剂，于室温下磁力搅拌反应10～20h，其中聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比为(8～12):(8～12):1；反应完成后用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶扩张器并干燥；此后对改性后的硅橡胶扩张器分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5～1.5d，再将浸泡后的硅橡胶扩张器放入真空干燥箱中，在65～75℃下真空干燥3～4d。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的硅橡胶扩张器的制备方法，包括以下步骤：
a)表面功能化硅橡胶扩张器的制备
取聚甲基氢硅氧烷和无水甲醇，配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将硅橡胶扩张器置入其中，加入三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40～80min，其中聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比为(50～70):(80～120):1；反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥，得到表面功能化硅橡胶扩张器；
b)聚乙二醇烯丙基甲基醚的加成
将分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚与异丙醇配制成75wt％～85wt％的溶液，将表面功能化硅橡胶扩张器浸入其中，再加入铂金催化剂，于室温下磁力搅拌反应10～20h，其中聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比为(8～12):(8～12):1；反应完成后用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶扩张器并干燥；此后对改性后的硅橡胶扩张器分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5～1.5d，再将浸泡后的硅橡胶扩张器放入真空干燥箱中，在65～75℃下真空干燥3～4d。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种表面永久亲水改性的硅橡胶，它是按照以下方法制备得到的：
a)表面功能化硅橡胶的制备
取聚甲基氢硅氧烷和无水甲醇，配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将硅橡胶置入其中，加入三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40～80min，其中聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比为(50～70):(80～120):1；反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥，得到表面功能化硅橡胶；
b)聚乙二醇烯丙基甲基醚的加成
将分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚与异丙醇配制成75wt％～85wt％的溶液，将表面功能化硅橡胶浸入其中，再加入铂金催化剂，于室温下磁力搅拌反应10～20h，其中聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比为(8～12):(8～12):1；反应完成后用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶并干燥；此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5～1.5d，再将浸泡后的硅橡胶放入真空干燥箱中，在65～75℃下真空干燥3～4d。
优选地，所述的用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶并干燥，具体为：用丙酮清洗硅橡胶1～3次，一次3～8min，然后用双蒸水超声清洗1～3次，一次8～12min，之后在室温条件下真空干燥0.5～1.5d。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的硅橡胶的制备方法，包括以下步骤：
a)表面功能化硅橡胶的制备
取聚甲基氢硅氧烷和无水甲醇，配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将硅橡胶置入其中，加入三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40～80min，其中聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比为(50～70):(80～120):1；反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥，得到表面功能化硅橡胶；
b)聚乙二醇烯丙基甲基醚的加成
将分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚与异丙醇配制成75wt％～85wt％的溶液，将表面功能化硅橡胶浸入其中，再加入铂金催化剂，于室温下磁力搅拌反应10～20h，其中聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比为(8～12):(8～12):1；反应完成后用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶并干燥；此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5～1.5d，再将浸泡后的硅橡胶放入真空干燥箱中，在65～75℃下真空干燥3～4d。
优选地，所述的用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶并干燥，具体为：用丙酮清洗硅橡胶1～3次，一次3～8min，然后用双蒸水超声清洗1～3次，一次8～12min，之后在室温条件下真空干燥0.5～1.5d。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的硅橡胶在制备医疗器械中的应用。
作为一种具体实施方式，所述的医疗器械是扩张器、眼内房水引流装置或隐形眼镜，但不仅限于此。
相比于现有技术中，本发明优点在于：
1、本发明首次将该亲水改性技术引入硅橡胶扩张器，制备了表面永久亲水改性的硅橡胶皮肤扩张器，并将该皮肤扩张器植入大鼠皮下，构建大鼠皮肤软组织扩张模型，发现亲水改性的硅橡胶皮肤扩张器能够显著改善扩张皮肤质地，增加扩张皮肤血供，从而促进皮肤组织扩张，因此本发明为提升皮肤扩张术的手术效果提供了一条新途径。
2、本发明通过不同PEG衍生物接枝制备改性硅橡胶，利用PEG的亲水性来改善硅橡胶表面的亲水性，对其表面分子结构、亲疏水性、蛋白黏附性进行了评价，并在大鼠体内观察了亲水改性扩张器对皮肤扩张过程的影响。结果表明使用分子量300～400kD的PEGAME接枝，并且将聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比控制在(50～70):(80～120):1，聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比控制在(8～12):(8～12):1，对亲水性的改善最佳，而接枝后蛋白吸附性下降最多，显著优于各对比例及公开的专利文献。这可能由于我们使用的PEGAME分子量小，接枝密度更高。
3、本发明的PEGAME价格低，因此能降低改性硅橡胶的成本。
4、硅橡胶是一立体交叉链接的高分子化合物，如果Si-H活性基团接入到硅橡胶的内部，会使硅橡胶出现较大的脆性，影响其力学性能，本发明未选用正己烷、甲苯或者氯化烃等可以使硅胶溶胀的溶剂，而选用甲醇作为溶剂，这样使绝大多数的Si-H键只接在了硅橡胶的表面，这样在不影响硅橡胶扩张器力学性能的情况下，完成其表面的功能化。
附图说明
图1.原始硅胶及处理后的硅胶的ATR谱图，可见表面功能化的硅橡胶在2166cm-1处出现特征性的Si-H峰，经聚乙二醇衍生物加成后该Si-H峰消失。a.原始硅橡胶；b.表面功能化的硅橡胶；c.PEGAME350改性的硅橡胶；d.PEGMEA480改性的硅橡胶；e.PEGD2400改性的硅橡胶。
图2.聚乙二醇衍生物改性前后硅橡胶XPS谱图。
图3.改性前后硅橡胶水接触角测试，可见PEGAME350和PEGMEA480改性后硅橡胶的水接触角显著降低，其中PEGAME350改性后亲水性显著优于PEGMEA480，PEGD2400改性硅橡胶水接触角未见明显变化。
图4.相比原始硅橡胶，聚乙二醇衍生物改性后的硅橡胶对BSA的吸附能力均显著降低，其中PEGAME350改性硅胶蛋白吸附能力最低。
图5.A为原始扩张器和聚乙二醇衍生物改性后的硅橡胶扩张器；B为原始扩张器大鼠模型和PEGAME350改性后的硅橡胶扩张器大鼠模型。
图6.A为原始扩张器植入组和PEGAME350改性扩张器植入组皮肤标本HE染色；B显示PEGAME350改性扩张器植入组真皮厚度显著高于原始扩张器植入组(n＝5,*:P<0.05)；C显示两组之间包膜厚度未见显著差异。
图7.包膜组织Masson染色。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1本发明表面永久亲水改性的硅橡胶和硅橡胶扩张器制备(一)及其性能测试
1实验材料
1.1主要实验试剂
1.2主要设备与仪器
2实验方法
2.1表面改性硅橡胶扩张器的制备
(1)表面功能化硅橡胶的制备
本实验直接采用临床上应用的硅橡胶扩张器及其修剪出的硅橡胶膜片，以便于之后的生物学评价以及体内植入观察。分别取聚甲基氢硅氧烷30ml，无水甲醇50ml，按照聚甲基氢硅氧烷:无水甲醇＝3:5的比例配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将没有进行任何处理的大小合适的硅橡胶片及硅橡胶扩张器置入其中，加入500μL的三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌60min。反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥一天，得到表面带有Si-H基团的硅橡胶，即表面功能化硅橡胶。
(2)聚乙二醇衍生物的加成
将实验中各种聚乙二醇衍生物与异丙醇配制成80wt％的溶液，各取50mL配制好的溶液，并将表面功能化后的硅橡胶膜片及硅橡胶扩张器浸入其中。再加入Karstedt’s铂金催化剂5mL，于室温下磁力搅拌反应15h。反应完成后用丙酮清洗硅橡胶2次，一次5min，然后用双蒸水超声清洗2次，一次10min，之后在室温条件下真空干燥1d。此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡1d，再将浸泡后的硅橡胶膜片及扩张器放入真空干燥箱中，在70℃下真空干燥3d。
2.2傅里叶变换衰减全反射红外光谱(ATR-FTIR)测试
将未改性硅橡胶、表面功能化硅橡胶和经聚乙二醇衍生物表面改性后的硅橡胶经室温充分干燥后，用FTIR-100红外光谱仪进行ART-FTIR测试分析，观察表面分子结构及化学组成的变化。
2.3X-射线光电子能谱(X-ray photoelectron spectroscopy，XPS)测试
将未改性硅橡胶、表面功能化硅橡胶和经聚乙二醇衍生物表面改性后的硅橡胶经室温充分干燥后，在Leybold Max200型光电子能谱仪(XPS)进行表面测试，以分析表面原子组成。
2.4静态水接触角测试
采用未改性硅橡胶样品与经聚乙二醇衍生物表面改性后的硅橡胶样品，在室温下充分真空干燥后，利用DCAT21Dataphysics型接触角测试仪分别测量其静态水接触角。
2.5牛血清蛋白吸附实验
(1)称取0.75mg的BSA溶于10ml的pH7.4的PBS溶液中，配制浓度为0.075mg/ml的BSA溶液；
(2)分别将1cm×1cm大小的原始硅胶膜片和经聚乙二醇衍生物改性后的硅橡胶片浸泡于BSA溶液中，在37℃恒温箱中静置1h；
(3)硅胶膜片取出后在新鲜的PBS溶液中利用磁力搅拌器清洗2次，每次5min；
(4)硅橡胶片置于200μL的RIPA溶液中，反复吹打洗涤20min；
(5)使用BCA法测定RIPA提取液中硅橡胶粘附的蛋白含量，BCA法测定蛋白浓度方法如下：
依据样品数量，将A、B液按50:1混合制备工作液。标准品起始浓度为2mg/mL，以2倍稀释梯度进行标准品配制。分别取20μL新鲜配制的BSA标准液和待测稀释3倍后的样品，加入到96孔板中；将每孔中加200μL BCA工作液并充分混匀；37℃孵育30min，然后冷却至室温。用酶标仪检测在562nm处吸光度，绘制标准曲线，并计算待测样本的蛋白浓度。
2.6大鼠皮肤软组织扩张模型
(1)选用6～8周龄SD大鼠(体重150-200g/只)，腹腔注射10％水合氯醛(0.4ml/kg)进行麻醉，背部皮肤备皮；
(2)在无菌条件下，于大鼠颈部后约1cm处做一横行长约2cm的切口，切开皮肤、皮下筋膜至肌肉层表面；自此切口进入疏松的皮下筋膜层，向尾侧端钝性的潜行分离，形成一长约6cm宽约3cm的腔隙，向头侧端分离形成一长约3cm宽约2cm的腔隙。将10ml圆形扩张器置背部腔隙中，并将注射壶埋入头侧腔隙内；小心用刀柄展开扩张器使其与大鼠背部贴合，轻轻挤出腔隙中残存的空气，3-0丝线缝合切口；
(3)依据植入扩张器的不同将大鼠分为常规扩张器植入组和PEGMEA350改性扩张器植入组，每组5只；
(4)术后即可向扩张器内注水10ml，使扩张器充分扩张，避免留有尖角；
(5)术后第7天拆线，并开始向扩张器注水(Day0)，每周注水2次，每次10ml；
(6)6W后大鼠扩张皮肤中央区域取材，4％多聚甲醛固定后石蜡包埋；
(7)包埋石蜡切片染色观察。
3实验结果
3.1硅橡胶表面Si-H功能化
在三氟甲磺酸的催化下，硅橡胶和聚甲基氢硅氧烷通过链交换反应生成嵌段共聚物，从而将聚甲基氢硅氧烷中的Si-H引入到硅橡胶表面。由图1可见，经聚甲基氢硅氧烷表面功能化改性后，硅橡胶ATR-FTIR谱图中出现了新的吸收峰，即在2166cm-1处的Si-H特征吸收峰。经聚乙二醇衍生物加成反应后可见位于2166cm-1处的吸收峰都基本消失，说明所有的Si-H官能团都与聚乙二醇衍生物所含有的双键发生了硅氢加成反应。
3.2改性硅橡胶表面元素组成的变化
通过XPS对接枝改性前后各硅橡胶样品表面进行元素分析，其测试结果如表1所示。对比原始硅胶，改性后的硅橡胶表面C元素显著增加，而O元素和Si元素含量均显著降低。而经PEGAME350、PEGMEA480、PEGD2400三者改性后的硅橡胶，在表面元素组成上相似，然而对比C1s谱图，三者均不尽相同(图2)。
表1.表面改性前后硅胶表面元素组成的变化(％)
3.3改性后硅橡胶表面亲水性变化
本实验将聚乙二醇衍生物引入到硅胶表面，目的之一就是利用聚乙二醇衍生物的亲水性和良好的生物相容性改善硅胶植入后的异物反应。改性前后各硅胶样品的接触角测试结果如图3。相比原始硅胶，PEGAME350、PEGMEA480改性硅胶的接触角均有所下降，其中PEGAME350改性后的水接触角下降最多(P<0.05)，与PEGMEA480相比差异具有统计学意义(P<0.05)。而PEGD2400改性后的样品水接触角与改性前无太大差距，这可能是由于PEGD2400的位阻较大，接枝密度较低所致。
3.4改性后硅橡胶蛋白吸附性能的变化
降低生物材料的表面蛋白吸附性能可以提高材料的生物相容性和植入后的稳定性。本研究采用牛血清蛋白(BSA)吸附实验，来检测亲水改性后硅橡胶表面蛋白吸附性能的变化，实验结果如图4。由图中可见改性硅橡胶相比原始硅橡胶，在BSA的吸附量上均有较大程度的下降，说明经亲水改性后硅橡胶表面的蛋白吸附性能明显降低。其中PEGAME350改性的硅橡胶BSA吸附量下降最大，且相比于PEGMEA480和PEGD2400的蛋白吸附量，差异具有统计学意义(P<0.05)。
3.5改性后的硅胶扩张器植入后的体内观察
使用PEGAME350改性的硅胶扩张器，植入大鼠体内构建扩张模型，与原始硅胶扩张器对比，观察包膜形成、扩张皮肤质地等情况。图示两种扩张器模型，采用等量注水，外观上看两者并无显著差异(图5中B)。HE染色可见常规扩张器组大鼠扩张皮肤真皮厚度(1050.2±32.4μm)显著小于PEGAME350改性组(1632.9±84.3μm)，常规扩张器组包膜厚度为235.5±39.3μm，PEGAME350改性组为270.6±22.0μm，二者无显著差异(图6)。Masson染色显示，常规扩张器组包膜层胶原厚重、胶原排序单一，新生血管少见，PEGAME350改性组包膜层胶原排列疏松有序，其中新生血管多见(图7)。
实施例2本发明表面永久亲水改性的硅橡胶和硅橡胶扩张器制备(二)
(1)表面功能化硅橡胶的制备
分别取聚甲基氢硅氧烷25ml，无水甲醇60ml，按照聚甲基氢硅氧烷:无水甲醇＝5:12的比例配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将没有进行任何处理的大小合适的硅橡胶片及硅橡胶扩张器置入其中，加入500μL的三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40min。反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥一天，得到表面带有Si-H基团的硅橡胶，即表面功能化硅橡胶。
(2)聚乙二醇衍生物的加成
将聚乙二醇烯丙基甲基醚(分子量为300kD)与异丙醇配制成85wt％的溶液，取40mL配制好的聚乙二醇衍生物溶液和60ml配制好的异丙醇溶液混合，并将表面功能化后的硅橡胶膜片及硅橡胶扩张器浸入其中。再加入Karstedt’s铂金催化剂5mL，于室温下磁力搅拌反应20h。反应完成后用丙酮清洗硅橡胶1次，一次8min，然后用双蒸水超声清洗3次，一次12min，之后在室温条件下真空干燥1.5d。此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5d，再将浸泡后的硅橡胶膜片及扩张器放入真空干燥箱中，在75℃下真空干燥3d。
实施例3本发明表面永久亲水改性的硅橡胶和硅橡胶扩张器制备(三)
(1)表面功能化硅橡胶的制备
分别取聚甲基氢硅氧烷35ml，无水甲醇40ml，按照聚甲基氢硅氧烷:无水甲醇＝7:8的比例配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将没有进行任何处理的大小合适的硅橡胶片及硅橡胶扩张器置入其中，加入500μL的三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌80min。反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥一天，得到表面带有Si-H基团的硅橡胶，即表面功能化硅橡胶。
(2)聚乙二醇衍生物的加成
将聚乙二醇烯丙基甲基醚(分子量为400kD)与异丙醇配制成75wt％的溶液，取60mL配制好的聚乙二醇衍生物溶液和40ml配制好的异丙醇溶液混合，并将表面功能化后的硅橡胶膜片及硅橡胶扩张器浸入其中。再加入Karstedt’s铂金催化剂5mL，于室温下磁力搅拌反应10h。反应完成后用丙酮清洗硅橡胶3次，一次3min，然后用双蒸水超声清洗1次，一次8min，之后在室温条件下真空干燥0.5d。此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡1.5d，再将浸泡后的硅橡胶膜片及扩张器放入真空干燥箱中，在65℃下真空干燥4d。
实施例4本发明表面永久亲水改性的硅橡胶和硅橡胶扩张器制备(四)
(1)表面功能化硅橡胶的制备
分别取聚甲基氢硅氧烷25ml，无水甲醇60ml，按照聚甲基氢硅氧烷:无水甲醇＝5:12的比例配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将没有进行任何处理的大小合适的硅橡胶片及硅橡胶扩张器置入其中，加入500μL的三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40min。反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥一天，得到表面带有Si-H基团的硅橡胶，即表面功能化硅橡胶。
(2)聚乙二醇衍生物的加成
将聚乙二醇烯丙基甲基醚(分子量为300kD)与异丙醇配制成75wt％的溶液，取60mL配制好的聚乙二醇衍生物溶液和40ml配制好的异丙醇溶液混合，并将表面功能化后的硅橡胶膜片及硅橡胶扩张器浸入其中。再加入Karstedt’s铂金催化剂5mL，于室温下磁力搅拌反应10h。反应完成后用丙酮清洗硅橡胶3次，一次3min，然后用双蒸水超声清洗1次，一次8min，之后在室温条件下真空干燥0.5d。此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡1.5d，再将浸泡后的硅橡胶膜片及扩张器放入真空干燥箱中，在65℃下真空干燥4d。
实施例5本发明表面永久亲水改性的硅橡胶和硅橡胶扩张器制备(五)
(1)表面功能化硅橡胶的制备
分别取聚甲基氢硅氧烷35ml，无水甲醇40ml，按照聚甲基氢硅氧烷:无水甲醇＝7:8的比例配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将没有进行任何处理的大小合适的硅橡胶片及硅橡胶扩张器置入其中，加入500μL的三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌80min。反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥一天，得到表面带有Si-H基团的硅橡胶，即表面功能化硅橡胶。
(2)聚乙二醇衍生物的加成
将聚乙二醇烯丙基甲基醚(分子量为350kD)与异丙醇均配制成85wt％的溶液，取40mL配制好的聚乙二醇衍生物溶液和60ml配制好的异丙醇溶液混合，并将表面功能化后的硅橡胶膜片及硅橡胶扩张器浸入其中。再加入Karstedt’s铂金催化剂5mL，于室温下磁力搅拌反应20h。反应完成后用丙酮清洗硅橡胶1次，一次8min，然后用双蒸水超声清洗3次，一次12min，之后在室温条件下真空干燥1.5d。此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5d，再将浸泡后的硅橡胶膜片及扩张器放入真空干燥箱中，在75℃下真空干燥3d。
对比例1
(1)表面功能化硅橡胶的制备
分别取聚甲基氢硅氧烷35ml，无水甲醇40ml，按照聚甲基氢硅氧烷:无水甲醇＝7:8的比例配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将没有进行任何处理的大小合适的硅橡胶片及硅橡胶扩张器置入其中，加入500μL的三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌80min。反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥一天，得到表面带有Si-H基团的硅橡胶，即表面功能化硅橡胶。
(2)聚乙二醇衍生物的加成
将聚乙二醇烯丙基甲基醚(分子量为450kD)与异丙醇配制成75wt％的溶液，取60mL配制好的聚乙二醇衍生物溶液和40ml配制好的异丙醇溶液混合，并将表面功能化后的硅橡胶膜片及硅橡胶扩张器浸入其中。再加入Karstedt’s铂金催化剂5mL，于室温下磁力搅拌反应10h。反应完成后用丙酮清洗硅橡胶3次，一次3min，然后用双蒸水超声清洗1次，一次8min，之后在室温条件下真空干燥0.5d。此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡1.5d，再将浸泡后的硅橡胶膜片及扩张器放入真空干燥箱中，在65℃下真空干燥4d。
对比例2
(1)表面功能化硅橡胶的制备
分别取聚甲基氢硅氧烷35ml，无水甲醇35ml，按照聚甲基氢硅氧烷:无水甲醇＝1:1的比例配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将没有进行任何处理的大小合适的硅橡胶片及硅橡胶扩张器置入其中，加入500μL的三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌80min。反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥一天，得到表面带有Si-H基团的硅橡胶，即表面功能化硅橡胶。
(2)聚乙二醇衍生物的加成
将聚乙二醇烯丙基甲基醚(分子量为400kD)与异丙醇均配制成75wt％的溶液，取60mL配制好的聚乙二醇衍生物溶液和40ml配制好的异丙醇溶液混合，并将表面功能化后的硅橡胶膜片及硅橡胶扩张器浸入其中。再加入Karstedt’s铂金催化剂5mL，于室温下磁力搅拌反应10h。反应完成后用丙酮清洗硅橡胶3次，一次3min，然后用双蒸水超声清洗1次，一次8min，之后在室温条件下真空干燥0.5d。此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡1.5d，再将浸泡后的硅橡胶膜片及扩张器放入真空干燥箱中，在65℃下真空干燥4d。
对比例3
(1)表面功能化硅橡胶的制备
分别取聚甲基氢硅氧烷25ml，无水甲醇60ml，按照聚甲基氢硅氧烷:无水甲醇＝5:12的比例配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将没有进行任何处理的大小合适的硅橡胶片及硅橡胶扩张器置入其中，加入500μL的三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40min。反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥一天，得到表面带有Si-H基团的硅橡胶，即表面功能化硅橡胶。
(2)聚乙二醇衍生物的加成
将聚乙二醇烯丙基甲基醚(分子量为300kD)与异丙醇配制成85wt％的溶液，取35mL配制好的聚乙二醇衍生物溶液和60ml配制好的异丙醇溶液混合，并将表面功能化后的硅橡胶膜片及硅橡胶扩张器浸入其中。再加入Karstedt’s铂金催化剂5mL，于室温下磁力搅拌反应20h。反应完成后用丙酮清洗硅橡胶1次，一次8min，然后用双蒸水超声清洗3次，一次12min，之后在室温条件下真空干燥1.5d。此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5d，再将浸泡后的硅橡胶膜片及扩张器放入真空干燥箱中，在75℃下真空干燥3d。
实施例6各改性硅橡胶的效果测试
按照实施例1的方法测试实施例2-5、对比例1-3以及CN1583834A(按表1中实验序号2制备)和CN102417602A(按实施例1制备)的改性硅橡胶的静态水接触角以及对牛血清蛋白的吸附能力。结果见表2。表中数据表明，在亲水性方面，实施例2-4制备的改性硅橡胶均具备较小的水接触角，亲水性好，对比例1-3和CN1583834A制备的改性硅橡胶的水接触角则相比于实施例2-4均明显偏大(P<0.05)，亲水性较差，CN102417602A制备的改性硅橡胶水接触角很小，亲水性好；在对蛋白的吸附能力方面，实施例2-4制备的改性硅橡胶的BSA吸附量均很小，在1.50μg/cm2以下，对比例1-3和CN1583834A、CN102417602A制备的改性硅橡胶的BSA吸附量较大，相比于实施例2-4均明显偏大(P<0.05)。以上数据表明本发明的改性硅橡胶具备更好的亲水性和减少蛋白黏附的作用。
表2.各改性硅橡胶的效果测试结果
实施例7各改性硅橡胶扩张器的效果测试
按照实施例1的方法测试实施例2-5、对比例1-3以及CN1583834A(按表1中实验序号2制备)和CN102417602A(按实施例1制备)的改性硅橡胶扩张器植入大鼠体内，对扩张皮肤质地、包膜形成等的影响，每组5只。真皮厚度和包膜厚度测定结果见表3。对数据进行比较，显示各改性组的真皮厚度均显著厚于常规扩张器组(P<0.05)，实施例2-5各组的真皮厚度均显著厚于对比例1-3、CN1583834A和CN102417602A各组的真皮厚度(P<0.05)。表明本发明的改性硅橡胶扩张器对皮肤扩张的促进作用更加显著。
表3.各改性硅橡胶扩张器动物模型的真皮厚度和包膜厚度
Masson染色显示，常规扩张器组包膜层胶原厚重、胶原排序单一，新生血管少见，其他各改性组相比于常规扩张器组，包膜层胶原排列表现得更加疏松有序，新生血管数量较多，尤其实施例2-5改性组的皮肤质地较好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种表面永久亲水改性的硅橡胶扩张器，其特征在于，所述的硅橡胶扩张器设有扩张囊，所述的扩张囊表面被聚乙二醇衍生物接枝改性。
2.根据权利要求1所述的硅橡胶扩张器，其特征在于，所述的聚乙二醇衍生物为聚乙二醇烯丙基甲基醚、聚乙二醇甲醚丙烯酸酯、二烯丙基聚乙二醇、烯丙基聚乙二醇、ω-甲基-α-烯丙基聚乙二醇或二烯丙基聚乙二醇。
3.根据权利要求2所述的硅橡胶扩张器，其特征在于，所述的聚乙二醇衍生物为分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚。
4.根据权利要求3所述的硅橡胶扩张器，其特征在于，所述的硅橡胶扩张器的制备方法为：
a)表面功能化硅橡胶扩张器的制备
取聚甲基氢硅氧烷和无水甲醇，配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将硅橡胶扩张器置入其中，加入三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40～80min，其中聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比为(50～70):(80～120):1；反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥，得到表面功能化硅橡胶扩张器；
b)聚乙二醇烯丙基甲基醚的加成
将分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚与异丙醇配制成75wt％～85wt％的溶液，将表面功能化硅橡胶扩张器浸入其中，再加入铂金催化剂，于室温下磁力搅拌反应10～20h，其中聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比为(8～12):(8～12):1；反应完成后用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶扩张器并干燥；此后对改性后的硅橡胶扩张器分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5～1.5d，再将浸泡后的硅橡胶扩张器放入真空干燥箱中，在65～75℃下真空干燥3～4d。
5.权利要求4所述的硅橡胶扩张器的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)表面功能化硅橡胶扩张器的制备
取聚甲基氢硅氧烷和无水甲醇，配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将硅橡胶扩张器置入其中，加入三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40～80min，其中聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比为(50～70):(80～120):1；反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥，得到表面功能化硅橡胶扩张器；
b)聚乙二醇烯丙基甲基醚的加成
将分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚与异丙醇配制成75wt％～85wt％的溶液，将表面功能化硅橡胶扩张器浸入其中，再加入铂金催化剂，于室温下磁力搅拌反应10～20h，其中聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比为(8～12):(8～12):1；反应完成后用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶扩张器并干燥；此后对改性后的硅橡胶扩张器分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5～1.5d，再将浸泡后的硅橡胶扩张器放入真空干燥箱中，在65～75℃下真空干燥3～4d。
6.一种表面永久亲水改性的硅橡胶，其特征在于，它是按照以下方法制备得到的：
a)表面功能化硅橡胶的制备
取聚甲基氢硅氧烷和无水甲醇，配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将硅橡胶置入其中，加入三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40～80min，其中聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比为(50～70):(80～120):1；反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥，得到表面功能化硅橡胶；
b)聚乙二醇烯丙基甲基醚的加成
将分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚与异丙醇配制成75wt％～85wt％的溶液，将表面功能化硅橡胶浸入其中，再加入铂金催化剂，于室温下磁力搅拌反应10～20h，其中聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比为(8～12):(8～12):1；反应完成后用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶并干燥；此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5～1.5d，再将浸泡后的硅橡胶放入真空干燥箱中，在65～75℃下真空干燥3～4d。
7.根据权利要求6所述的硅橡胶，其特征在于，所述的用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶并干燥，具体为：用丙酮清洗硅橡胶1～3次，一次3～8min，然后用双蒸水超声清洗1～3次，一次8～12min，之后在室温条件下真空干燥0.5～1.5d。
8.权利要求6所述的硅橡胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)表面功能化硅橡胶的制备
取聚甲基氢硅氧烷和无水甲醇，配制聚甲基氢硅氧烷的甲醇溶液，再将硅橡胶置入其中，加入三氟甲磺酸作为催化剂，于室温下磁力搅拌40～80min，其中聚甲基氢硅氧烷、无水甲醇和三氟甲磺酸的体积比为(50～70):(80～120):1；反应完成后用无水甲醇和正己烷彻底洗净硅橡胶，于室温下真空干燥，得到表面功能化硅橡胶；
b)聚乙二醇烯丙基甲基醚的加成
将分子量300～400kD的聚乙二醇烯丙基甲基醚与异丙醇配制成75wt％～85wt％的溶液，将表面功能化硅橡胶浸入其中，再加入铂金催化剂，于室温下磁力搅拌反应10～20h，其中聚乙二醇烯丙基甲基醚、异丙醇和铂金催化剂的体积比为(8～12):(8～12):1；反应完成后用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶并干燥；此后对改性后的硅橡胶分别用PBS溶液和双蒸水分别浸泡0.5～1.5d，再将浸泡后的硅橡胶放入真空干燥箱中，在65～75℃下真空干燥3～4d。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的用丙酮和双蒸水清洗硅橡胶并干燥，具体为：用丙酮清洗硅橡胶1～3次，一次3～8min，然后用双蒸水超声清洗1～3次，一次8～12min，之后在室温条件下真空干燥0.5～1.5d。
10.权利要求6或7所述的硅橡胶在制备医疗器械中的应用。
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