CN105176095B - 一种胶原基有机硅橡胶多孔复合膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胶原基有机硅橡胶多孔复合膜及其制备方法。其特征是以活性有机硅氧烷、胶原基材料、脱氢型室温硫化硅橡胶前体组合物为原料通过交联、共混、浇铸、冷冻干燥获得，该多孔复合膜力学性能好、两面异质，且胶原基材料和硅橡胶相容性提高。其制备过程包括以下步骤：（1）将含环氧基的聚二甲基硅氧烷低聚物和胶原基材料在碱性条件下搅拌反应4~10 h，得到有机硅改性胶原基溶液；（2）将（1）中反应产物与脱氢型室温硫化硅橡胶前体组合物混合，继续搅拌反应2~6 h；（3）将（2）中反应产物浇铸于硅基材模具中，静置12~24 h后冷冻干燥，得到胶原基有机硅橡胶复合膜。该复合膜在组织工程皮肤创伤修复敷料方面具有潜在应用价值。本发明制备方法原料来源广泛，易于实施。
Description
技术领域
本发明涉及一种胶原基有机硅橡胶多孔复合膜及其制备方法，特别涉及皮肤再生修复敷料生物医用材料领域。
背景技术
组织工程人工皮肤再生修复敷料是目前临床医学上治疗大面积烧伤和深度烧伤病人的有效手段之一。特别地，模拟天然皮肤构建具有表皮层和真皮层双层结构的人工皮肤再生修复敷料更是亟需解决的难题。
胶原基材料是一种性能优越的天然可降解高分子材料，生物相容性良好，可以促进细胞的粘附、扩散和增殖，在生物医用材料领域，常用作生物支架材料组分。一般说来，作为支架材料必须满足特定的力学性能和生物降解性等。胶原基材料自身较低的力学性能和较快的生物降解速度还不能满足生物支架材料的需要，因此常常利用交联或复合技术制备改性胶原基材料以提高其在组织修复领域的应用潜力。常用交联改性材料有戊二醛、异氰酸酯、环氧化合物、活性有机硅烷、京尼平等，复合用天然材料有壳聚糖、透明质酸、纤维素等。部分交联剂(如戊二醛，异氰酸酯)有毒，其残留物可能对人体有害。其中含活性基团的有机硅氧烷备受关注，其性能稳定，无毒，可明显改善胶原基材料的性能。Tonda-Turo C等(Tonda-Turo C,Gentile P,Saracino S,et al.Comparative analysis of gelatinscaffolds crosslinked by genipin and silane coupling agent.[J].InternationalJournal of Biological Macromolecules,2011,49(4):700–706；Tonda-Turo C,CiprianiE,Gnavi S,et al. Crosslinked gelatin nanofibres:preparation,characterisationand in vitro studies using glial-like cells.Materials Science&Engineering C:Materials for Biological Applications, 2013,33(5):2723–2735.)用γ-缩水甘油醚氧丙基三甲基硅烷和京尼平分别改性明胶制备生物组织支架材料并评价了交联效果，发现有机硅改性后的明胶热稳定性、力学性能和疏水性都优于京尼平，同时其细胞毒性较低。BoLei等(Lei B,Shin K,Koh Y,et al.Porous gelatin-siloxane hybrid scaffolds withbiomimetic structure and properties for bone tissue regeneration.Journal ofBiomedical Materials Research Part B:Applied Biomaterials,2014, 102(7):1528-1536.)制备了γ-缩水甘油醚氧丙基三甲基硅烷改性明胶海绵支架材料，力学性能好，且可以促进细胞的生长和繁殖，生物相容性好。可见，有机硅改性胶原基材料具有良好的生物相容性，适度的生物降解性和力学性能，作为真皮层替代材料有很大应用潜力。
硅橡胶具有透气、耐寒、耐热、耐老化、力学性能高等特点，在体内对周围组织不引起炎症反应，在组织工程中的应用具有巨大优势。但由于分子中Si-O-Si链节极强的疏水性，其单独使用时与人体组织的亲和力差，通过制备胶原基硅橡胶复合材料可以拓展其在医用领域的应用。尤其在构建人工皮肤领域，胶原基硅橡胶复合膜可以模拟天然皮肤的双层结构，一方面，胶原层模拟皮肤的真皮层，为细胞三维组织的形成起支架作用，另一方面，硅橡胶层模拟皮肤的表皮层，透气但能防止体液流失和细菌感染。IntergraTM产品就是通过牛胶原、硫酸软骨素交联后形成一定孔隙的海绵，再涂覆一层薄层硅胶膜制成的人工皮肤。近年来有关胶原基硅橡胶复合材料皮肤修复材料的研究也有报道。如 CN1319605C公开了一种胶原-壳聚糖和硅橡胶双层皮肤再生支架及其制备方法，其特征是利用生物相容性良好的胶粘剂将胶原/壳聚糖多孔支架和硅橡胶薄膜粘结制成。其后也利用相似技术制备了胶原-磺化羧甲基壳聚糖/硅橡胶皮肤再生材料(黄爱宾,郭瑞, 徐少骏,等.胶原-磺化羧甲基壳聚糖/硅橡胶皮肤再生材料的制备及其对小型猪烫伤创面全层皮肤缺损的修复研究.高分子学报,2009,2:111-117)，研究发现这种支架材料具有良好的血管化能力，可以实现深度烫伤创面的修复。CN 102028973B公开了一种制备硅橡胶/胶原复合材料的方法，其特征在于先通过对硅橡胶薄膜进行等离子体处理改善表面亲水性，再将胶原溶液涂覆于硅橡胶表面，再冷冻干燥制备出一种可用于皮肤修复、重建的硅橡胶/胶原复合材料。Zuga,M.D等(Zuga D,lovu H,Trandafir V,et al.Study on the preparation of somebiocomposites based on silicone elastomers and collagen.Journal ofOpoelectronics and Advanced Materials,2007,9(11):3325-3329.)则利用不同比例的胶原与硅橡胶共混，再将共混物在电子辐射条件下进行交联，制备出较均匀的硅橡胶/明胶复合材料。
由此可见，当前胶原基硅橡胶人工皮肤修复支架或敷料的制备一般是分别制备胶原基材料层和硅橡胶层，然后通过涂覆、黏合等方式将两者复合，制得模拟天然皮肤的双层结构。此法难以保证人工皮肤模拟真皮层和表皮层力学性能的协调适应性，特别是由于亲水性胶原基材料与疏水性硅橡胶材料之间的相容性差异，使得其黏合稳定性难以保证。而且，在制备过程中过程相对繁琐，成本较高，也限制了产品的商业化应用发展。
有鉴于此，本发明将有机硅改性胶原基材料溶液与硅橡胶前体组合物混合，通过交联、共混、浇铸、真空干燥等过程，运用胶原基材料与硅橡胶之间表面张力差异驱动的自分层原理，实现一面富含胶原基材料一面富含硅橡胶的多孔性两面异质复合膜材料，制备可望应用于创伤皮肤修复敷料的胶原基有机硅橡胶多孔复合膜。该发明方法简便，易于实施。
发明内容
针对现有技术不足，为了制备出性能稳定、且能有效实现创面愈合的皮肤敷料，提高表皮层替代材料和真皮层替代材料的适度相容性，本发明提供了一种胶原基有机硅橡胶多孔复合膜及其制备方法。该方法操作简便，易于实施。
该复合膜是一种两面异质的复合膜，一面富含胶原基材料，一面富含有机硅橡胶，二者通过端环氧基有机硅低聚物的作用实现适度相容。其中，端环氧基有机硅氧烷低聚物分子上的环氧基开环后一方面可以与胶原基材料上的氨基、羧基发生化学作用，增强胶原基材料的性能，另一方面，可以与硅橡胶分子中的硅羟基发生缩合反应，且其与有机硅橡胶中相同的硅氧烷链节可以形成互穿网络结构，提高复合膜中胶原基面与硅橡胶面的相容性。此外，通过改变硅橡胶组分的比例可以对复合膜的孔隙率、孔隙分布均匀性、力学性能、生物降解速率等进行调节。
本发明由以下技术路线实现。
将胶原基材料溶解于去离子水中，30～50℃搅拌溶解，配制成质量浓度为0.5％～10％的溶液。用1M的NaOH溶液调节pH至9～10。将环氧基聚二甲基硅氧烷低聚物溶解于有机溶剂中，然后滴加入胶原基溶液中，在30～50℃下反应4～10h。
(2)在搅拌状态下，向步骤(1)的溶液中添加端羟基聚二甲基硅氧烷、含氢硅油、白炭黑和催化剂，然后在30～50℃下反应2～6h。
(3)将(2)中反应产物浇铸于硅基材模具中，室温静置12～24h，然后于-55℃冷冻干燥24～48h，制得胶原基有机硅橡胶多孔复合膜。
本发明所述原料用量分别为胶原基材料100份，环氧基聚二甲基硅氧烷10～100份，有机溶剂100～500份，端羟基聚二甲基硅氧烷100～300份，含氢硅油5～15份，白炭黑3～9 份，催化剂1～3份。
本发明所述的胶原基材料为胶原、明胶、胶原多肽中任一种，其相对平均分子量范围为 1000～300000Da。
本发明所述的环氧基聚二甲基硅氧烷结构式为以下结构式I中任一种：
或者
式中n为1～50的整数。
本发明所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙醇中任一种。
本发明所述的环氧基聚二甲基硅氧烷和胶原基材料的添加比例为环氧基：氨基(摩尔比) ＝0.5:1～2:1。
本发明所述的端羟基聚二甲基硅氧烷的粘度为3000～24000mPa·s。
本发明所述的含氢硅油的结构式为以下结构式II中任一种，其含氢量为1.0％～1.5％，粘度为5000～10000mPa·s。
本发明所述的白炭黑粒径为100～300nm。
本发明所述的催化剂为二月桂酸二丁基锡和辛酸亚锡任一种。
性能测试：
力学性能测试：将复合膜用规定模具裁成哑铃型形状，在拉伸速度为10mm/min的条件下，运用GT-AI-7000S型电子拉力机测试撕裂强度、拉伸强度和断裂伸长率。
(2)表面疏水性测试：采用高速视频光学接触角测量仪，在25℃按座滴法测定水在复合膜两个表面的静态接触角。其中微注射器液滴量为4μL，每个样品测5个点取平均值。
(3)细胞毒性测试：选用HEK293细胞系进行细胞毒性实验。将配制好的1×105个/mL 的细胞悬液接种于96孔细胞培养板中，设空白对照和六个样品组，每组6个孔，每孔加入100μL细胞悬液和5mL培养液，实验组称取0.5g复合膜粉碎放入细胞悬液中，在含5％CO2、湿度100％的37℃培养箱中恒温培养。分别于24h、48h和72h收集上清液，并用CCK-8试剂盒测试在450nm处的吸光度。细胞的相对增殖度RGD＝A/A0(A：样品组吸光度；A0：空白对照组吸光度)。
本发明具有如下优点：
本发明采用环氧基硅氧烷低聚物为交联剂，其环氧基具有反应活性，开环后一方面能够与胶原基材料中的氨基产生共价交联，增强胶原基材料的性能，另一方面也可以同硅橡胶中的硅羟基发生缩合反应，使胶原基材料组分与有机硅橡胶组分结合牢固。此外，环氧基硅氧烷低聚物具有与硅橡胶相同的硅氧烷链节，二者可以形成互穿网络结构，使改性胶原组分与硅橡胶组分之间连接紧密，进一步提高胶原基材料和硅橡胶之间的相容性。
本发明制膜时采用亲水性无机硅基材为模具，界面张力差异驱动力使硅橡胶组分向空气面富集，胶原基组分向基材面富集，通过自分层的原理使制备的硅橡胶/明胶多孔复合膜呈现两面异质。
本发明的制备工艺操作简便，可通过改变硅橡胶组分的比例对复合膜的表面疏水性、力学性能等进行调节。
附图说明
图1为细胞毒性测试结果，RGD(％)越大，细胞毒性越小。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：称取5.00g的明胶置于三颈瓶中，加50ml去离子水，于40℃搅拌溶解。用1M的NaOH溶液调节pH至9～10。向明胶溶液中缓慢滴加5.00g溶于25g异丙醇的端环氧基有机硅低聚物(分子量约为4000Da)，反应4h后依次加入107胶5g、含氢硅油0.15g、白炭黑0.25g、催化剂0.04g。继续搅拌反应3h后，将混合液倒入玻璃基材模具中，静置12h，然后于-55℃下冷冻干燥24h，得到胶原基有机硅橡胶多孔复合膜 CS-1。
实施例2：称取5.00g的明胶置于三颈瓶中，加50ml去离子水，于40℃搅拌溶解。用1M的NaOH溶液调节pH至9～10。向明胶溶液中缓慢滴加5.00g溶于25g异丙醇的端环氧基有机硅低聚物(分子量约为4000Da)，反应4h后依次加入107胶10g、含氢硅油0.30g、白炭黑0.50g、催化剂0.08g。继续搅拌反应3h后，将混合液倒入玻璃基材模具中，静置12h，然后于-55℃下冷冻干燥24h，，得到胶原基有机硅橡胶多孔复合膜CS-2。
实施例3：称取5.00g的明胶置于三颈瓶中，加50ml去离子水，于40℃搅拌溶解。用1M的NaOH溶液调节pH至9～10。向明胶溶液中缓慢滴加5.00g溶于25g异丙醇的端环氧基有机硅低聚物(分子量约为4000Da)，反应4h后依次加入107胶15g、含氢硅油0.45g、白炭黑0.75g、催化剂0.12g。继续搅拌反应3h后，将混合液倒入玻璃基材模具中，静置12h，然后于-55℃下冷冻干燥24h，，得到胶原基有机硅橡胶多孔复合膜CS-3。
实施例4：称取5.00g的明胶置于三颈瓶中，加50ml去离子水，于40℃搅拌溶解。用1M的NaOH溶液调节pH至9～10。向明胶溶液中缓慢滴加5.00g溶于25g异丙醇的端环氧基有机硅低聚物(分子量约为1000Da)，反应4h后依次加入107胶5g、含氢硅油0.15g、白炭黑0.25g、催化剂0.04g。继续搅拌反应3h后，将混合液倒入玻璃基材模具中，静置12h，然后于-55℃下冷冻干燥24h，，得到胶原基有机硅橡胶多孔复合膜CS-4。
实施例5：称取5.00g的明胶置于三颈瓶中，加50ml去离子水，于40℃搅拌溶解。用1M的NaOH溶液调节pH至9～10。向明胶溶液中缓慢滴加5.00g溶于25g异丙醇的端环氧基有机硅低聚物(分子量约为1000Da)，反应4h后依次加入107胶10g、含氢硅油0.30g、白炭黑0.50g、催化剂0.08g。继续搅拌反应3h后，将混合液倒入玻璃基材模具中，静置12h，然后于-55℃下冷冻干燥24h，，得到胶原基有机硅橡胶多孔复合膜CS-5。
实施例6：称取5.00g的明胶置于三颈瓶中，加50ml去离子水，于40℃搅拌溶解。用1M的NaOH溶液调节pH至9～10。向明胶溶液中缓慢滴加5.00g溶于25g异丙醇的端环氧基有机硅低聚物(分子量约为1000Da)，反应4h后依次加入107胶15g、含氢硅油0.45g、白炭黑0.75g、催化剂0.12g。继续搅拌反应3h后，将混合液倒入玻璃基材模具中，静置12h，然后于-55℃下冷冻干燥24h，，得到胶原基有机硅橡胶多孔复合膜CS-6。
表1 为胶原基有机硅橡胶多孔复合膜的力学性能测试结果
| 样品 | 拉伸强度(MPa) | 断裂伸长率(％) | 撕裂强度(N/mm) |
| CS-1 | 0.90±0.05 | 49.0±0.4 | 4.5±0.3 |
| CS-2 | 2.80±0.04 | 48.0±0.4 | 7.0±0.4 |
| CS-3 | 2.40±0.05 | 101.0±0.5 | 6.3±0.3 |
| CS-4 | 0.80±0.03 | 45.0±0.4 | 4.3±0.3 |
| CS-5 | 2.50±0.04 | 46.0±0.3 | 6.8±0.2 |
| CS-6 | 2.20±0.04 | 100.0±0.3 | 5.9±0.3 |
表2 为胶原基有机硅橡胶多孔复合膜两面的接触角
| 样品 | CS-1 | CS-2 | CS-3 | CS-4 | CS-5 | CS-6 |
| 与基材接触面 | 62.5±1.3 | 68.9±1.7 | 77.9±1.4 | 60.1±1.1 | 67.2±1.3 | 76.2±1.5 |
| 与空气接触面 | 107.8±3.3 | 111.4±2.6 | 122.7±3.4 | 103.7±2.1 | 108.1±3.2 | 118.6±3.5 |
Claims (9)
1.一种胶原基有机硅橡胶多孔复合膜的制备方法，其特征是制备方法包括以下步骤：(1)将胶原基材料溶解于去离子水中，于30～50℃搅拌溶解，配制成质量浓度为0.5％～10％的水溶液，用1M的NaOH溶液调节pH至9～10；将溶解于有机溶剂的环氧基聚二甲基硅氧烷低聚物加入其中，于30～50℃反应4～10h，得到有机硅改性胶原基溶液；(2)在搅拌状态下，向步骤(1)所得溶液中添加端羟基聚二甲基硅氧烷、含氢硅油、白炭黑和催化剂，继续反应2～6h；(3)将反应产物浇铸于硅基材模具中，室温静置12～24h，然后于-55℃冷冻干燥24～48h，制得胶原基有机硅橡胶多孔复合膜；
其中，所述原料用量均为质量份数，分别为：胶原基材料100份，环氧基聚二甲基硅氧烷10～100份，有机溶剂100～500份，端羟基聚二甲基硅氧烷100～300份，含氢硅油5～15份，白炭黑3～9份，催化剂1～3份；
所述的环氧基聚二甲基硅氧烷结构式为以下结构式I中任一种
式中n为1～50的整数。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的胶原基材料为胶原、明胶、胶原多肽中任一种，其分子量范围为1000～300000Da。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙醇中任一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中环氧基聚二甲基硅氧烷和胶原基材料的添加比例以环氧基：氨基的摩尔比计，为0.5:1～2:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的端羟基聚二甲基硅氧烷的粘度为3000～24000mPa·s。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的含氢硅油的结构式为以下结构式II中任一种，其含氢量为1.0％～1.5％，粘度为5000～10000mPa·s
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的白炭黑粒径为100～300nm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的催化剂为二月桂酸二丁基锡和辛酸亚锡中任一种。
9.权利要求1-8任意一项所述方法制备的胶原基有机硅橡胶多孔复合膜。
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Granted publication date: 20180828 Termination date: 20200908 |
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