CN107485602A

CN107485602A - 眼用乳剂

Info

Publication number: CN107485602A
Application number: CN201710711435.0A
Authority: CN
Inventors: 霍华德·艾伦·凯特森; 大卫·L·麦豆斯
Original assignee: Alcon Manufacturing Ltd
Current assignee: Alcon Research Co.,Ltd.; Novartis AG; Alcon Inc
Priority date: 2009-12-03
Filing date: 2010-12-02
Publication date: 2017-12-19
Also published as: AU2010325994A1; US20190254971A1; US20110136912A1; HUE029786T2; NZ599952A; LT2506830T; BR112012013039A2; EP2506830A1; US20210196628A1; US10328025B2; CA2780304A1; TW201125593A; PT2506830T; CA2780304C; US11234929B2; CN104161726A; US20180271785A1; MX2012005346A; US11690802B2; KR20120092650A

Abstract

本发明涉及眼用乳剂。所述乳剂具有独特的成分组合，所述成分组合提高了所述乳剂内小油滴的稳定性。所述乳剂还包含帮助将脂质递送至眼表面的粘膜粘着剂聚合物。

Description

眼用乳剂

相关申请的引用

本申请要求基于2009年12月3日提交的第61/266,207号美国临时专利申请的优先权。

发明技术领域

本发明涉及眼用乳剂。更具体地，本发明涉及具有提高所述乳剂内小油滴的稳定性并提高所述乳剂的治疗递送能力的独特的成分组合的眼用乳剂。

发明背景

有多种类型的眼用组合物，例如水溶液、水性悬浮液以及其它。有时将眼用组合物候配制为乳剂。通常，在期望单一的组合物中包含两种或多种彼此不互溶的成分的情况下使用眼用乳剂，因此在所述组合物内形成了两个单独的相。这种乳剂能允许单一的组合物提供由两个相产生的优点(例如，有利的递送特性)。例如，乳剂能由水相中的油滴形成，其中所述油滴能用作诸如治疗剂(例如，药物)的活性物的载体或用作在水中具有差的溶解度和/或稳定性的赋形剂。

在第4,914,088号、第5,278,151号、第5,294,607号、第5,371,108号和第5,578,586号美国专利中包括乳剂的实例。出于所有目的而通过引用将这些专利中的每一个并入本文。

通常，非常期望乳剂的一个相基本上均匀地分散在其它相中。这种分散能显著影响乳剂递送治疗成分的能力。此外，这种分散常表示所述乳剂本身的稳定性。

乳剂的单独相非常难以均匀分散在整个组合物中，因为各个相倾向于与其本身而不是其它相缔合。因此，保持一个相(即，分散相)分布在其它相(即，连续相)内可能需要谨慎处理。此外，还常难于在乳剂中包含另外的成分，因为许多成分能起作用从而抑制所述分散相在整个连续相中分散和/或均匀分布。

本发明的乳剂是包含分散在水中的油滴的两相体系。所述液滴的尺寸通常小于1000nm但通常大于10nm。实现这种液滴尺寸是困难的，因为乳剂通常在热力学或其它方面不稳定并需要一种或多种赋形剂以给予所述乳剂稳定性并且防止油滴聚结。所述乳剂的脱乳作用需要运动学受阻，特别是在恶化的条件下，例如在高环境温度下储存乳剂(例如，夏季的仓库，尤其是在热带或内陆或地中海气候下，或通过温度循环，其中这些制剂经受循环加热和冷却)。此外，水相中高离子强度的存在能导致脱乳作用。

尽管对于简单的乳剂难以保持小的液滴尺寸，但在所述乳剂中包含另外的成分时，液滴尺寸保持可能明显更复杂(参见，Surface properties and emulsificationactivity of galactomannans(半乳糖甘露聚糖的表面特性和乳化活性)，FoodHydrocolloids(食品凝胶)，第8卷，第2期、1994年5月，第155-173页，Nissim Garti，DovReichman)。对于眼用乳剂，特别难于将粘膜粘着剂材料，特别是粘膜粘着剂聚合物结合至所述乳剂中而不引起不期望的乳剂油滴尺寸的不稳定性。期望提供能保持小液滴的乳剂并特别期望能够在粘膜粘着剂聚合物的存在下保持小液滴。

因此，亟需能够产生稳定的含粘膜粘着剂聚合物的乳剂的方法。另外地或替代地，强烈期望具有有效用于润滑并且保护角膜(干眼症患者)的剪切稀释特性的水性乳剂。另外地或替代地，亟需生产包含用抗菌化合物保存的精细分散的油滴的乳剂的方法或替代方法，并且特别是生产稳定保存的乳剂的方法。

发明目的

本发明至少一个方面的目的是提供能够在粘膜粘着剂聚合物的存在下生产具有小的中等液滴的稳定乳剂的方法。

本发明至少一个方面的目的是提供耐相分离，并且特别是在高于标准温度和加热/冷却循环条件下存储的过程中提供耐相分离性的乳剂。

发明概述

本发明涉及眼用乳剂，其包含下列：形成水相的水；形成油相的油；亲水表面活性剂；疏水表面活性剂；带电荷的磷脂；硼酸盐以及粘膜粘着剂聚合物(例如，半乳糖甘露聚糖聚合物)。所述油相处于所述水相的液滴内并且所述液滴具有不大于约1500纳米(nm)，更通常不大于约1000nm并且仍更通常不大于约500nm的平均直径或中位直径。这些小液滴还通常具有至少2nm，更通常至少10nm并且仍更通常至少100nm的平均或中位直径。当所述乳剂滴注至个体的眼睛中时，所述硼酸盐和半乳糖甘露聚糖聚合物协作地起作用以形成凝胶。

发明详述

本发明预期提供眼用水包油乳剂，其中所述乳剂具有相对小的平均油滴尺寸。所述乳剂通常是水性的并且包含大量的水。所述乳剂还通常包含阴离子的磷脂、亲水表面活性剂(高HLB)和疏水的表面活性剂(低HLB)。此外，所述乳剂通常包含一种或多种粘膜粘着剂成分(例如，半乳糖甘露聚糖聚合物)以帮助所述乳剂保持在眼睛的角膜表面上和/或帮助一种或多种亲脂性化合物递送至所述角膜表面上。最期望将本发明的乳剂用于干眼症治疗。然而，在没有限制的情况下，还预期的是所述乳剂可用于药物递送、维生素递送、植物性药物递送、隐形眼镜湿润以及隐形眼镜润滑。

除非另外具体规定，所有的乳剂成分的量或百分比为重量体积百分比(w/v％)。

乳剂的油以基本上独立并且分开的小液滴形式而分散在整个连续的水或水性相中。应当理解，如本文使用的，相独立并且分开是指在任何给定的时间点，液滴为独立并且分开的。然而，所述乳剂的液滴能随时间合并并且分开从而保持平均液滴尺寸或直径。本发明乳剂的液滴通常具有不大于约1500纳米(nm)，更通常不大于约1000nm并且仍更通常不大于约600nm的平均或中位直径。这些液滴还通常具有至少2nm，更通常至少10nm并且仍更通常至少100nm的平均或中位直径。

粒度分析器或液滴尺寸分析器可用于测量乳剂油滴的尺寸。例如，MicrotracS3500粒度分析器(软件版本10.3.1)是能用于测量乳剂油滴尺寸的三激光粒度分析器。该特殊的分析器测量从流动流中的颗粒(例如，液滴)衍射(散射)的激光。通过两个光学检测器测量所述散射光的强度和方向。通过所述软件数学分析衍射图产生液滴尺寸的体积分布。使用相应于按体积计90％的累积尺寸过小分布(cumulative undersizedistribution)的液滴直径。

本发明的乳剂是水包油乳剂。所述油能为多种矿物、植物以及合成物质和/或动物和植物脂肪或任何油类组合中的任一种。所述油能溶于不同的有机溶剂，例如醚但不溶于水。如果期望，所述油相能包含液态烃，例如矿物油、石蜡油、凡士林或烃油。矿物油是特别优选的。还可使用硅油。所述油相能另外包含含蜡烃，例如石蜡、氢化蓖麻油、SynchrowaxHRC、Carnabau、蜂蜡、改性的蜂蜡、微晶蜡和聚乙烯蜡。所述油通常是所述乳剂的至少0.01w/v％，更通常至少0.1w/v％并且甚至更通常0.8w/v％。所述油还通常不大于所述乳剂的约20w/v％，更通常不大于约5w/v％并且甚至更通常不大于约3w/v％或甚至1.5w/v％。

本发明的乳剂还通常结合两种或多种表面活性剂，其充当帮助所述乳剂乳化的乳化剂。通常，这些表面活性剂是非离子的。常选择乳剂中乳化表面活性剂的浓度处于0.1％w/v至10％w/v，并在许多情况下处于0.5％w/v至5％w/v。优选地，选择至少一种乳化剂/表面活性剂，其为亲水的并且具有至少8并且通常为至少10的HLB值(例如，10至18)。进一步优选地，选择至少一种乳化剂/表面活性剂，其为疏水的并且具有低于8并且特别为1至6的HLB值。通过以适当的比例一起使用两种表面活性剂/乳化剂，容易可行的是获得促进乳剂形成的加权平均HLB值。对于本发明的大多数乳剂，选择所述平均HLB值为约6至12，并且多数为7至11。

例如：

例如，示例性的表面活性剂和矿物油的HLB值如下：疏水表面活性剂(2.1)、亲水表面活性剂(16.9)以及矿物油(10.5)。基于这些计算，在示例性的乳剂中使用的疏水表面活性剂和亲水表面活性剂的浓度为0.38％和0.29％。

.29/.67＝0.43和.38/.67＝0.57

疏水表面活性剂2.1×0.43＝0.90

亲水表面活性剂16.9×0.57＝9.63

10.53

疏水表面活性剂与亲水表面活性剂之间的比例等于1.32，所述比例能被用来选择用于两种表面活性剂的适当浓度比例。基于这些计算，在示例性的乳剂中使用的疏水表面活性剂和亲水表面活性剂的浓度为0.38％和0.29％。

所述亲水表面活性剂在所述乳剂中存在的量通常至少为约0.01w/v％，更通常至少为约0.08w/v％并且甚至更通常至少为约0.14w/v％。所述亲水表面活性剂在所述乳剂中存在的量通常不大于约1.5w/v％，更通常不大于约0.8w/v％并且甚至更通常不大于约0.44w/v％。

所述亲水表面活性剂能为脂肪酸、酯、醚、酸或其任何组合。所述亲水表面活性剂可为离子的或非离子的，但优选为非离子的。许多合适的表面活性剂/乳化剂是非离子的酯或醚乳化剂，其包括聚氧化烯部分(moiety)，尤其是聚氧乙烯部分，常包含约2至80，并且尤其是5至60个氧化乙烯单元，和/或包含诸如甘油或山梨醇或其它糖醇的多羟基化合物作为亲水部分。所述亲水部分能包含聚氧丙烯。所述乳化剂另外包含疏水烷基、烯基或芳烷基部分，通常包含约8至50个碳并且特别是10至30个碳。亲水表面活性剂/乳化剂的实例包括鲸蜡硬脂醇聚醚-10至-25，鲸蜡醇聚醚-10-25、硬脂醇聚醚-10-25和PEG-15-25硬脂酸酯或二硬脂酸酯。其它合适的实例包含C10-C20脂肪酸单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。另外的实例包括C18-C22聚氧乙烯(8至12EO)的脂肪醇醚。一种特别优选的亲水表面活性剂是聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，其在商品名MYRJ-52下出售，其可从日光化学贸易有限公司(NikkoChemicals)商购。

所述疏水表面活性剂在所述乳剂中存在的量通常至少为约0.01w/v％，更通常至少为约0.11w/v％并且甚至更通常至少为约0.16w/v％。所述疏水表面活性剂在所述乳剂中存在的量通常不大于约10.0w/v％，更通常不大于约2.0w/v％并且甚至更通常不大于约0.62w/v％。

所述疏水表面活性剂能为脂肪酸、酯、醚、酸或其任何组合。所述疏水表面活性剂可为离子的或非离子的，但优选为非离子的。所述疏水表面活性剂通常包含疏水部分。所述疏水部分能为直链或支链的并且常为饱和的，尽管其能为不饱和的，并且任选为氟化的。所述疏水部分能包含链长度的混合物，例如衍生自牛油、猪油、棕榈油、葵花籽油或大豆油的那些。这种非离子表面活性剂还能衍生自多羟基化合物，例如甘油或山梨醇或其它糖醇类。疏水表面活性剂的实例包括但不限于失水山梨醇脂肪酸酯，例如失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单异硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯、其组合等。一种特别优选的疏水表面活性剂是在商品名SPAN-65下出售的失水山梨醇三硬脂酸，其可从禾大全球公司(Croda Worldwide)商购。

可用于本发明的半乳糖甘露聚糖的类型通常衍生自瓜尔胶、槐树豆胶以及塔拉胶。如本文使用的，术语“半乳糖甘露聚糖”是指衍生自上述天然胶或类似的天然或合成胶的多糖类，其包含甘露糖或半乳糖部分或者两种基团作为主要结构组分。本发明优选的半乳糖甘露聚糖由通过(1-6)连接基团连接的直链(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基单元与α-D-吡喃半乳糖基单元构成。关于优选的半乳糖甘露聚糖，D半乳糖与D甘露糖的比例是变化的，但通常为约1:2至1:4。具有约1:2的D-半乳糖:D-甘露糖比例的半乳糖甘露聚糖是最优选的。此外，其它化学改性的多糖类变型也包含在“半乳糖甘露聚糖”定义中。例如，可以对本发明的半乳糖甘露聚糖进行羟乙基、羟丙基以及羧甲基羟丙基取代。当期望软凝胶时，半乳糖甘露聚糖的非离子变型，例如含烷氧基和烷基(C1-C6)基团的那些是特别优选的(例如，羟丙基取代)。非顺式羟基位置的取代是最优选的。本发明的半乳糖甘露聚糖的非离子取代的实例为羟丙基瓜耳豆，具有约0.4的摩尔取代度。还可以对所述半乳糖甘露聚糖进行阴离子取代。当期望强响应的凝胶时，阴离子取代是特别优选的。半乳糖甘露聚糖在本发明的制剂中存在的浓度通常至少为约0.005w/v％，更通常至少为约0.01w/v％并且甚至更通常至少为约0.03w/v％，但通常不大于约5w/v％，更通常不大于约1.0w/v％，仍更通常不大于约0.3w/v％并且甚至仍更通常不大于约0.08w/v％。本发明优选的半乳糖甘露聚糖为瓜耳豆和羟丙基瓜耳豆。

所述乳剂可包含另外的或替代的聚合物成分和/或黏度剂。实例包含但不限于羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、透明质酸、其任何组合等。

本发明的乳剂包含至少一种磷脂用于帮助保持所述乳剂的稳定性并用于减小所述油的液滴尺寸。已知复合磷脂能在其分子结构的一端包含极性基团并在其分子结构的另一端包含非极性基团。磷脂的讨论能在Lehninger，Biochemistry(生物化学)，第2版，WorthPublishers(沃茨出版社)，纽约，第279-306页中获悉，出于所有目的将其通过引用并入本文。

许多复合磷脂是本领域所已知的。它们在尺寸、形状以及它们的极性头部基团的电荷方面不同。磷酸甘油酯是其中甘油的伯羟基基团与磷酸酯化并且其它两个羟基与脂肪酸酯化的化合物。因此，所述系列的母体化合物是甘油的磷酸酯。这种化合物具有不对称碳原子，因此，术语磷酸甘油酯包括立体异构体。所有磷酸甘油酯在pH 7下具有在磷酸酯基团上的负电荷并且该基团的pK_a为1至2。磷脂酰肌醇，包括双磷脂酰甘油的磷脂酰甘油(具有通用名称心磷脂)和磷脂酰基糖的头部基团没有电荷，并且由于其高羟基含量，因此所有均为极性的。由于磷酸酯基团的负电荷并且在头部基团上不存在电荷，因此这些材料中每一种的净电荷是负的，并且这些材料是在本发明的范围内。合适的磷脂是在使用条件下带净正电荷或负电荷的那些。优选的材料是带净的负电荷的那些，因为带负电荷的材料会被带负电荷的眼睛表面排斥，由此允许在施用到眼睛上时保持相对厚的水性层。最优选的磷脂是称为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)的阴离子磷脂，其为具有净负电荷的多元醇。磷脂酰甘油或磷脂酰肌醇是其它实例。合适的磷脂添加剂在上述引用的第4,914,088号美国专利中公开，出于所有目的将其通过引用完全并入本文。

大多数的磷脂是不溶于水的。然而，为了施用到眼睛上，期望所述磷脂均匀地分散在整个水性介质中。对于用作处理组合物的具有有用浓度范围内的溶解度的那些少数磷脂，磷脂在盐水中的简单水溶液是令人满意的。对于那些基本上不溶于水的磷脂，可以使用乳剂形式的水性组合物。乳剂提供了其中含磷脂组分的相均匀地分散在整个水性媒介物中的处理组合物。

所述处理组合物中磷脂的浓度可在宽范围内变化。含有低至0.01重量百分比的量的复合磷脂的处理组合物提供了一些优点。当所述处理组合物为乳剂形式时，所述组合物可能含有高浓度的磷脂，从而接近使所述乳剂破裂成分开的水相和磷脂相。磷脂在其媒介物中的临床实际浓度范围按重量计从约0.05w/v％变化至7.0w/v％的磷脂，并且更优选从约0.1w/v％变化至5.0w/v％。应指出，水性组合物中磷脂的最期望浓度根据个体而变化。

在所述磷脂处理组合物中可以存在其它添加剂，包括诸如一种或多种甘油三酯、胆固醇酯、中性蜡和胆固醇的中性脂质；高分子量的类异戊二烯；稳定剂；防腐剂；提供优选具有约6至8并且更优选约7.0至7.4的pH的组合物的pH调节剂；处于足以形成一种等渗组合物的浓度的盐；药物等。

如上述指出的，本发明的乳剂能包含硼酸盐或硼酸盐/多元醇缓冲体系。如本文使用的，术语“硼酸盐”包括硼酸、硼酸的盐、其它药物可接受的硼酸盐及其组合。下列硼酸盐是特别优选的：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其它这类硼酸盐。

如本文使用的，术语“多元醇”包括在相对于彼此不处于反式构型的两个相邻碳原子的每一个上具有至少一个羟基的任何化合物。这些多元醇能为直链或环状的、取代或未取代的或其混合物，只要产生的复合物是水溶性的并且是药物可接受的。这种化合物的实例包括：糖、糖醇、糖酸以及糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇以及糖酸，包括但不限于：甘露醇、甘油、木糖醇以及山梨醇。特别优选的多元醇是甘露醇和山梨糖醇；最优选的是山梨糖醇。

在眼用组合物中使用硼酸盐-多元醇复合物在第6,503,497号美国专利(Chowhan)中描述；其全部内容通过引用并入本说明书中。本发明的乳剂优选包含一种或多种硼酸盐，其浓度至少为约0.01％w/v，更通常至少为约0.3％w/v并且甚至更通常至少为约0.8％w/v，但通常不大于约5.0％w/v，更通常不大于约2.0％w/v并且甚至更通常不大于约1.2％w/v。通常期望一种或多种硼酸盐的量足以允许形成硼酸盐/多元醇复合物并且当期望时，足以在将所述乳剂施用到眼睛上时帮助凝胶化所述半乳糖甘露聚糖聚合物。

本发明的组合物通常包含防腐剂。潜在的防腐剂包括但不限于过氧化氢、诸如苯扎氯铵的含氯防腐剂或其它。然而，根据优选的方面，本发明的眼用组合物基本上不含任何含氯防腐剂并且特别是基本上不含苯扎氯铵。在所述眼用组合物中包含的最优选的防腐剂是季铵聚合物。

如本文使用的，短语“基本上不含”在其指眼用组合物的成分时的意思是包括所述眼用溶液能完全不含所述特定成分或者仅包含标称量的所述特定成分。

用于本发明组合物的季铵聚合物是具有抗菌作用并且眼用可接受的那些。这种类型的优选化合物在第3,931,319号；第4,027,020号；第4,407,791号；第4,525,346号；第4,836,986号；第5,037,647号和第5,300,287号美国专利中以及PCT申请WO 91/09523(Dziabo等人)中描述。最优选的铵聚合物是聚季铵盐1，否则称为具有2,000至30,000的数均分子量的POLYQUAD.RTM.或ONAMERM.RTM.。优选地，所述数均分子量为3,000至14,000。

用于本发明组合物中的季铵聚合物的量通常大于眼用组合物约0.00001w/v％，更通常大于约0.0003w/v％并且甚至更通常大于约0.0007w/v％。此外，用于本发明组合物中的季铵聚合物的量通常小于眼用组合物约3w/v％，更通常小于约0.003w/v％并且甚至更通常小于约0.0015w/v％。

本发明的乳剂能包含多种眼治疗剂中的任一种。用于本发明的潜在眼治疗剂的非限制性实例包括：抗青光眼剂、抗血管生成剂；抗感染剂；抗炎剂；生长因子；免疫抑制剂以及抗过敏剂。抗青光眼剂包括诸如倍他洛尔和左倍他洛尔的β-阻滞剂；诸如布林佐胺和多佐胺的碳酸酐酶抑制剂；诸如曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素的前列腺素；5-羟色胺能类(seretonergics)；毒蕈碱类；多巴胺能激动剂类。抗血管生成剂包括醋酸阿奈可他(RETAANE^TM，德克萨斯州沃思堡市Alcon^TM实验室公司(Laboratories,Inc.))以及受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)。抗炎剂包括非甾族以及甾族抗炎剂，例如去炎舒松(triamcinoloneactinide)、舒洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利美索龙和四氢可的索。生长因子包括EGF或VEGF。抗过敏剂包括奥洛他定和依匹斯汀。所述眼药可以药物可接受的盐形式存在。

本发明对于递送减轻干眼症疾病状态的治疗剂特别有用。实例包括但不限于甾族和/或非甾族抗炎剂；选择性PDE IV抑制剂，例如西洛司特、环胞素、其组合等。本发明的乳剂还能用于其它领域，例如递送冷却剂、递送抗氧化剂(ω-3和ω-6脂肪酸)以及其它眼用的生物活性物。例如，诸如维生素A(视黄醇)、维生素D(钙化醇)、维生素E、生育酚、维生素K(醌)、β-胡萝卜素(维生素原-A)及其组合的营养药。

通常，当使用时，治疗剂的量依赖所使用的一种或多种试剂而变化很大。因此，治疗剂的浓度能至少为约0.005w/v％，更通常至少为约0.01w/v％并且甚至更通常至少为约0.1w/v％，但通常不大于约10w/v％，更通常不大于约4.0w/v％，仍更通常不大于约2.0w/v％。

本发明的乳剂可任选包含一种或多种另外的赋形剂和/或一种或多种另外的活性成分。可能用于眼用乳剂的赋形剂包括但不限于润药、张力剂(tonicity agents)、防腐剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其它赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适增强剂、聚合物、柔润剂、pH调节剂和/或润滑剂。

所述乳剂通常为水性的，因此包含大量的水，所述水通常为纯净的。所述乳剂通常包含水，其浓度至少为约50w/v％，更通常至少为约85w/v％并且甚至更通常至少为约93w/v％，但通常不大于约99.99w/v％，更通常不大于约99.0w/v％，仍更通常不大于约0.3w/v％并且甚至仍更通常不大于约98w/v％。

可采用本领域的普通技术人员熟知的多种合并和混合方案与技术来形成本发明的乳剂。然而，根据一个优选的实施方案，根据具体的方案将所述成分混合并合并。在这种方案中，形成多种混合物并将那些混合物合并以形成所述乳剂。通过在高温下将所述油和所述表面活性剂混合形成第一混合物从而形成油相混合物。通过在高温下将所述阴离子磷脂混合进入纯净水形成第二混合物从而形成水相混合物。此后，在高温下将所述油相混合物和所述水相混合物混合并随后使用均质器进行均匀化以形成初始乳剂。通过将所述半乳糖甘露聚糖聚合物与水混合并根据需要调节pH形成第三混合物从而形成半乳糖甘露聚糖聚合物浆料。然后，将所述半乳糖甘露聚糖聚合物浆料与所述初始乳剂混合并且形成聚合物增强乳剂。通过将下列任何组合混合形成第四混合物从而形成盐溶液：硼酸盐、多元醇、防腐剂和任何其它成分。然后，将所述盐溶液与所述增强乳剂混合，随后加入足量(Q.S.)的水以及pH调节剂。

所述乳剂能用作眼睛润滑剂、药物递送媒介物等。然而，已经发现，特别期望用作干眼症治疗。因此，诊断为患有或经历干眼症症状的个体能向所述个体的眼睛分配乳剂用于减轻那些干眼症症状。通常，以滴眼管提供所述乳剂使得个体能定时或根据需要将一滴、两滴或多滴滴注到其一只或两只眼睛中。当滴注时，所述乳剂通常在眼睛的角膜表面上胶凝从而允许更显著的治疗效果，例如帮助将脂质递送至眼睛表面。

有利地，本发明的水包油乳剂的稳定性能促进润滑和/或递送脂质(例如脂质治疗剂)至眼睛表面。这些脂质能帮助稳定泪膜和/或能为眼睛提供替代的治疗优点。此外，所述粘膜粘着剂聚合物能帮助所述乳剂在眼睛上的停留时间使得所述乳剂能更有效。

实施例

组分	浓度百分比，W/V
		聚季铵盐-1	0.001+10％^*
HP-瓜耳豆	0.05
		矿物油	1.0
硼酸	1.0
		阴离子磷脂	0.005
聚氧乙烯40硬脂酸酯	0.38
		失水山梨醇三硬脂酸酯	0.29
丙二醇	0.6
		山梨醇	0.7
乙二胺四乙酸二钠	0.025
		氢氧化钠	调节至pH 7.0
盐酸	调节至pH 7.0
		纯净水	QS 100

表I

上述表1是本发明一个示例性乳剂的配方。应当理解，表I中的重量/体积百分比能变化那些重量/体积百分比的±10％、±20％、±30％、±90％或更多，并且那些变化能特别用于产生本发明成分的范围。例如，具有±20％变化的10％的成分重量/体积百分比的意思是所述成分能具有8w/v％至12w/v％的重量/体积百分比。

组分	用于测试的典型浓度范围
		聚季铵盐-1	0-0.001％
矿物油	1
		HP-瓜耳豆	0.05-0.18
聚氧乙烯40硬脂酸酯	0.19-0.38
		失水山梨醇三硬脂酸酯	0.15-0.29
阴离子磷脂	0-0.1
		硼酸	1.0
山梨醇	0.7
		丙二醇	0.6
ZnCl₂	0-0.0015

表II

上述表2是本发明一个示例性乳剂的配方。应当理解，表I中的重量/体积百分比可以变化那些重量/体积百分比的±10％、±20％、±30％、±90％或更多，并且那些变化能特别用于产生本发明成分的范围。例如，具有±20％变化的10％的成分重量/体积百分比的意思是所述成分能具有8w/v％至12w/v％的重量/体积百分比。

申请人在本公开中具体结合所有引用参考文件的整体内容。此外，当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值形式给出量、浓度、或其它值或参数时，这应理解为具体公开由任何上限范围或优选值以及任何下限范围或优选值的任何配对形成的所有范围，不管所述范围是否是单独地进行公开。当在本文列举一系列数值范围时，除非另外规定，所述范围旨在包含其端点、以及所述范围内的所有整数和分数。当定义范围时，并非旨在将本发明的范围限制于所列举的具体值。

考虑在此公开的本发明的说明书和实践，本领域的普通技术人员明白本发明的其它实施方案。旨在将本说明书和实施例认为仅为示例性的，并且本发明的真正范围和实质由下列权利要求及其等效物规定。

Claims

1.眼用乳剂，所述乳剂包含：

形成水相的水；

形成油相的油；

亲水表面活性剂；

疏水表面活性剂；

带电荷的磷脂；

硼酸盐；以及

粘膜粘着剂半乳糖甘露聚糖聚合物；

其中：

i.所述油相处于所述水相的液滴内并且所述液滴具有不大于约1000nm，但至少为10nm的平均直径；并且

ii.当所述乳剂滴注至个体的眼睛中时，所述硼酸盐和半乳糖甘露聚糖聚合物协作地起作用以形成凝胶。

2.如权利要求1所述的乳剂，其中所述油是选自矿物油、石蜡油和凡士林的烃。

3.如权利要求1或2所述的乳剂，其中所述油至少为0.1w/v％并且不大于约5w/v％。

4.如权利要求3所述的乳剂，其中所述油是所述乳剂的至少0.8w/v％并且还不大于所述乳剂的1.5w/v％。

5.如权利要求1、2、3和4所述的乳剂，其中所述亲水表面活性剂在所述乳剂中存在的量至少为约0.08w/v％并且在所述乳剂中存在的量不大于约0.8w/v％。

6.如权利要求5所述的乳剂，其中所述亲水表面活性剂在所述乳剂中存在的量至少为约0.14w/v％并且在所述乳剂中存在的量不大于约0.44w/v％。

7.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述亲水表面活性剂是聚氧乙烯-40-硬脂酸酯。

8.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述疏水表面活性剂在所述乳剂中存在的量至少为约0.11w/v％并且在所述乳剂中存在的量不大于约2.0w/v％。

9.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述疏水表面活性剂在所述乳剂中存在的量至少为约0.16w/v％并且在所述乳剂中存在的量不大于约0.62w/v％。

10.如前述权利要求中任一任权利要求所述的乳剂，其中所述疏水表面活性剂是失水山梨醇三硬脂酸酯。

11.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述粘膜粘着剂半乳糖甘露聚糖聚合物选自瓜耳豆以及羟丙基瓜耳豆。

12.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述粘膜粘着剂半乳糖甘露聚糖聚合物在所述乳剂中存在的浓度至少为约0.01w/v％，但是不大于约1.0w/v％。

13.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述粘膜粘着剂半乳糖甘露聚糖聚合物在所述乳剂中存在的浓度至少为约0.01w/v％，但是不大于约0.08w/v％。

14.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述带电荷的磷脂是称为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油的阴离子磷脂。

15.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述磷脂在所述乳剂中存在的浓度按重量计为约0.05％至7.0％。

16.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其还包含硼酸盐/多元醇缓冲体系。

17.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其还包含季铵聚合物作为抗菌防腐剂。

18.如前述权利要求中任一权利要求所述的乳剂，其中所述油相处于所述水相的液滴内并且所述液滴具有不大于500nm但至少为100nm的平均直径。

19.使用权利要求1-18中任一权利要求所述的乳剂的方法，其包括：

将所述乳剂滴注至哺乳动物的眼中。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物是人并且所述乳剂从滴眼管中以液滴形式进行滴注。

21.形成权利要求1-18中任一权利要求所述的乳剂的方法，其包括：

通过在高温下将所述油和所述表面活性剂混合形成第一混合物从而形成油相混合物；

通过在高温下将所述阴离子磷脂混合至纯净水中形成第二混合物从而形成水相混合物；

在高温度下将所述油相混合物和所述水相混合物混合并且随后将所述油相混合物与所述水相混合物均匀化以形成初始乳剂；并且

通过将所述半乳糖甘露聚糖聚合物与水混合并且根据需要调节pH以形成第三混合物从而形成半乳糖甘露聚糖聚合物浆料；并且

将所述半乳糖甘露聚糖聚合物浆料与所述初始乳剂混合以形成聚合物增强乳剂。

22.如权利要求21所述的方法，其还包括：

通过将下列任何组合混合以形成第四混合物从而形成盐溶液：硼酸盐、多元醇、防腐剂以及任何其它成分；并且

将所述盐溶液与所述增强乳剂混合，随后加入足量(Q.S.)的水和pH调节剂。