CN107406508A - 人源化的抗trop‑2单克隆抗体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人源化抗Trop‑2抗体及其片段、衍生物和偶联物，其能够以高亲和性识别并结合Trop‑2分子的不同区域。本发明还教导所述抗体及其药物组合物用于诊断和治疗人病状尤其是癌症的应用。
Description
技术领域
本发明涉及人源化的抗Trop-2单克隆抗体及其片段、衍生物和偶联物。具体地，本发明涉及包含人和鼠混合来源的序列的单克隆抗体，其能够以高效率识别并结合Trop-2分子的不同区域。包含所述抗体或其片段、衍生物和偶联物的药物组合物也是本发明的目标。所述抗体及其片段、衍生物和偶联物用于诊断和治疗人疾病(包括癌症)的应用，是本发明的另一目标。
现有技术
Trop-2(NCBI登录号：P09758.3)，也称为肿瘤相关联的钙信号转导蛋白2(TACSTD-2)(Calabrese,Crescenzi等.2001)，是在上皮细胞的表面上表达的I型跨膜糖蛋白(Alberti,Miotti等.1992)。Trop-2蛋白包括三个结构域：胞外结构域，其由248个氨基酸(aa)组成，其中12个半胱氨酸涉及二硫桥和4N-糖基化位点；23aa的跨膜结构域，和C末端胞内尾，其为26aa长。Trop-2的胞外结构域在N末端包含球状区(P09758.3中的aa 31-145)，其包含12个半胱氨酸，组织成EGF样结构域，其之后是甲状腺球蛋白结构域，并且涉及细胞-细胞粘附。球状区之后是不含半胱氨酸的区域(P09758.3中的aa 146-274)，其被认为是将胞外结构域与跨膜结构域连接的支持性的茎干(Linnenbach,Seng等.1993；Fornaro,Dell'Arciprete等.1995)。
具体而言，人Trop-2(NCBI登录号：P09758.3)的氨基酸序列是：
(SEQ ID NO:87)
并且所述这些区域的氨基酸序列是：
Trop-2球状区(EGF样结构域和甲状腺球蛋白结构域；SEQ ID NO:87的aa31-145)：
QDNCTCPTNKMTVCSPDGPGGRCQCRALGSGMAVDCSTLTSKCLLLKARMSAPKNARTLVRPSEHALVDNDGLYDPDCDPEGRFKARQCNQTSVCWCVNSVGVRRTDKGDLSLRC
Trop-2茎干区(SEQ ID NO:87的aa 146-274)：
DELVRTHHILIDLRHRPTAGAFNHSDLDAELRRLFRERYRLHPKFVAAVHYEQPTIQIELRQNTSQKAAGEVDIGDAAYYFERDIKGESLFQGRGGLDLRVRGEPLQVERTLIYYLDEIPPKFSMKRLT
胞内尾包含HIKE结构域，其能够结合磷脂酰肌醇4-5-二磷酸(PIP2)(Ciccarelli,Acciarito等.2000)，并且在丝氨酸303处包括PKC磷酸化作用位点(Basu,Goldenberg等.1995)。
Trop-2在大多数人类癌症中，在信使RNA(mRNA)和蛋白质水平上过表达(Ali,Aloisi等.2013)。该过表达与癌症增加的进展性和较差预后相关联，包括胰腺(Bosco,Antonsen等.2011)、胃(Muhlmann,Spizzo等.2009)、口部(Fong,Moser等.2008)、结肠直肠(Ohmachi,Tanak等.2006；Fang,Lu等.2009)、卵巢(Bignotti,Todeschini等.2010)和肺(Jiang,Gao等.2013)的那些癌。不同来源的实验肿瘤中Trop-2的过表达均能够刺激体外和体内细胞增殖，与表达水平成比例。类似地，通过特异性沉默(si)RNA抑制Trop-2表达能抑制生长。因此，Trop-2是癌细胞生长所需的，并且足以诱导癌细胞的生长。该供于肿瘤生长的刺激信号由细胞周期蛋白D1的Trop-2-依赖性活化，和ERK/MEK信号转导途径，和CREB1、Jun、NF-kB、Rb、STAT1和STAT3的活化操控(Guerr,Trerotol等.2013)。
关于Trop-2尚未发现肿瘤相关联的突变。因此，该过表达的Trop-2是该序列的野生型(wt)分子。然而，本发明作者最近证明，具有不同定位的包含异源形式的Trop-2的肿瘤与不同翻译后修饰相关联(Ambrogi,Fornili等.2014)。作者们还证明，不同形式的Trop-2具有相反的预后影响。在乳腺癌中，膜Trop-2尤其是不利预后因素，而胞质Trop-2与较好预后相关联(Ambrogi,Fornili等.2014)。还已描述了Trop-2同系物Trop-1/EpCAM的异源糖基化，其在肿瘤和周围组织中具有更多糖基化形式的差异表达，相较于健康组织/远端位点(Pauli,Munz等.2003).
膜水平上的过表达、肿瘤中的功能作用和负面预测值使Trop-2成为用于抗癌症免疫治疗的有效靶标。
本发明作者已开发出鼠抗Trop-2单克隆抗体，它们是同源的，高亲和性且特异性地针对不同区域，并且具有Trop-2胞外结构域的不同糖基化状态，见述于WO2010089782和(Ambrogi,Fornili等.2014)。这些抗体，尤其是通过以编号PD 08021保藏于先进生物技术中心-ICLC(热那亚(意大利))的杂交瘤产生的2EF抗体，以及通过以编号PD 08020保藏于先进生物技术中心-ICLC(热那亚)的杂交瘤产生的2G10抗体，能够特异性且差异性地识别Trop-2的球状区(SEQ ID NO:87的aa 31-145；2EF抗体)或“干”区(SEQ ID NO:87的aa 146-274，2G10抗体)。由于它们识别Trop-2的不同区域，这些抗体不竞争结合至该靶标，从而可结合至肿瘤细胞的抗体分子的数量增加。2EF抗体还选择性地结合至该靶标的翻译后修饰的特定形式，其可能与更具侵袭性的肿瘤相关联(Ambrogi,Fornili等.2014)。这些抗体具有高体内抗肿瘤活性，如在移植进入免疫缺陷型小鼠的人癌细胞上所检测的那样，并且该活性在两种抗体共同给予的情况下协同地增加。因此，2EF和2G10抗体具有用于组合的抗癌症治疗应用的特定特点，这使它们优于迄今已被发现的任何其它抗Trop-2((Fradet,Cordon-Cardo等.1984)；WO2003074566，US2004001825，US2007212350，US2008131363；WO2008144891；US2012237518；CN102827282；WO2011145744；WO2013068946)。
鼠单克隆抗体用于人类时存在多种限制，这使它们不适于治疗应用。鼠IgG的血浆半衰期(数小时)远短于人来源的抗体(约三周)。鼠来源的该分子被人免疫系统识别，触发以产生人抗小鼠抗体(人抗小鼠抗体(HAMA))为特点的免疫应答。HAMA在第一给予之后使小鼠抗体失活并消除小鼠抗体。并且，小鼠抗体和HAMA之间的复合物的形成可造成严重过敏反应，甚至严重到过敏性休克。因此，鼠抗体无法用于在治疗疗程中重复给予。此外，归因于人和小鼠免疫系统之间的差异，鼠Fc部分活化补体并刺激免疫系统的抗体-依赖性细胞细胞毒性(ADCC)的能力较低，从而限制了治疗应用(Khazaeli,Conry等.1994)。
所述鼠来源的单克隆抗体在人类中的治疗应用限制可通过人源化加工来克服，其中鼠来源的抗体序列的部分用人来源的序列替代，同时保留对于形成接触抗原的表面而言具有重要性的原始抗体的氨基酸残基。不同水平的人源化可通过施用重组DNA技术实施。第一水平的人源化是鼠可变区和人恒定区的融合(Morrison,Johnson等.1984)。所得的嵌合抗体保留约33％的鼠蛋白，并且能够刺激人效应物介导的细胞毒性(Liu,Robinson等.1987)。然而，同样地，可能会出现人针对嵌合抗体的鼠肽序列的免疫应答，伴随人抗嵌合抗体的产生(HACA)(Afif,Loftus等.2010)。该问题通过产生人源化的抗体来克服，其中鼠抗体的可变区的互补决定区(CDR)(通常是该分子的5-10％)被"移植"到形成该抗体框架的人来源的序列上。
这些连续的工程改造阶段逐渐减小了人类中不利反应的可能性，但可能会显著地影响抗体特点。例如，在核苷酸序列的新组合产生新的调节序列或活化隐蔽调节序列(例如剪接信号)时，可能会出现编码重组抗体的cDNA不稳定的问题。经常出现的另一个问题是化学不稳定性，例如缺乏抗体溶解性，导致免疫球蛋白在纯化过程中或在给予患者之后沉淀。此外，对于人源化过程，还经常会出现抗体对靶标的亲和性下降，这可能是几个数量级的降低，从而对抗体本身的治疗性功效具有负面影响。这归因于人框架的引入，其在该分子的三维折叠过程中被鼠CDR改变了抗体与抗原之间的接触表面的形成和展现。为了克服该问题，需要改变框架序列，试图在数十亿种可能的组合中寻找对抗体针对靶标的亲和性具有最大影响的那些。
发明内容
为了克服鼠单克隆抗体的治疗性限制，本发明作者已开发出人源化的抗Trop-2单克隆抗体，其能够识别并以高效率结合Trop-2分子的不同区域和不同翻译后修饰状态。
这通过连续数轮的工程改造/优化来实现，所述工程改造/优化包括在小鼠2G10和2EF抗体中引入目标变化，所述变化仅基于本领域已知技术是无法预测的。为此，首先构建了嵌合CH-2EF和CH-2G10抗体，然后是早期人源化的形式：Hu-2EF-4、Hu-2EF-5、Hu-2G10-1、Hu-2G10-2、Hu-2G10-3和Hu-2G10-4。然而，这些抗体显示负面的特点：化学不稳定性、形成聚集体和缺乏溶解性(对于CH-2EF抗体)，以及对Trop-2缺乏亲和性，在全部这些第一人源化的形式中均是如此。为了恢复对于Trop-2的亲和性，随后在人框架中替代了其它、新的氨基酸残基，所述氨基酸通过对于该抗体分子的结构和三维折叠的非标准预测来鉴定，从而完全无需依靠建立具有数十亿不同序列的组合文库并对其做出分析。这允许作者们获得具有高亲和性的人源化的单克隆抗体，包括Hu-2EF-7、Hu-2G10-5和Hu-2G10-6，其不被抗小鼠抗体识别，特异性地针对Trop-2的胞外结构域的不同区域和不同形式的翻译后修饰，所述抗体可单独或联合地一起用于诊断和人类治疗，尤其是对于Trop-2表达型肿瘤和转移的体内诊断和预防和治疗。
发明内容
本发明涉及人源化的抗Trop-2单克隆抗体，其片段、衍生物和偶联物，其能够识别并以高效率结合Trop-2的不同区域或特定翻译后修饰形式，所述抗体获自2EF和2G10单克隆抗体。
本发明的抗体的特征在于，它们优选包含人和鼠序列的组合，其中鼠来源的序列在重链(VH)和轻链(VL)的可变区中包括，选自包含以下氨基酸序列的组的CDR中的一个、两个或全部三个：VH-CDR1：NYWIG(SEQ ID NO:1)，VH-CDR2：DIYPGGGYTNYNEKFKG(SEQ ID NO:2)，VH-CDR3：GTGGGDY(SEQ ID NO:3)(重链)和VL-CDR1：RASQSVSTSSYSYMH(SEQ ID NO:4)，VL-CDR2YASNLES(SEQ ID NO:5)，VL-CDR3QHSWEIPYT(SEQ ID NO:6)(轻链)；或来自下组：VH-CDR1：SSYIS(SEQ ID NO:7)，VH-CDR2：WIYAGTGGTSYNQKFTG(SEQ ID NO:8)，VH-CDR3：HNPRYYAMDY(SEQ ID NO:9)(重链)和VL-CDR1：ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO:10)，VL-CDR2：EGNTLRP(SEQ ID NO:11)，VL-CDR3：LQSDNLPYT(SEQ ID NO:12)(轻链)。
因此，本发明的一个目的是人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其与以编号PD 08021保藏于先进生物技术中心(ABC)的杂交瘤产生的抗体2EF或与以编号PD 08020保藏于先进生物技术中心(ABC)的杂交瘤产生的抗体2G10识别并结合相同的一个或多个表位。
本发明的抗体是抗Trop-2抗体。
本发明的一方面中，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物包含来自人抗体的至少一个重链或来自至少一个人共有框架的可变结构域框架区和/或来自人抗体的至少一个轻链或来自至少一个人共有框架的可变结构域框架区。
上文所用术语“来自”意在表示所述可变结构域框架区源自人抗体或源自人共有框架。
优选地，人抗体或人共有框架的所述重链与所述抗体2EF或所述抗体2G10的重链至少50％同源，和/或人抗体或人共有框架的所述轻链与所述抗体2EF或所述抗体2G10的轻链至少50％同源。
更优选地，人抗体或人共有框架的所述重链的成熟形式在氨基酸水平上与所述抗体2EF或所述抗体2G10的重链的成熟形式至少50％同源，和/或人抗体或人共有框架的所述轻链的成熟形式在氨基酸水平上与所述抗体2EF或所述抗体2G10的轻链的成熟形式至少50％同源。
在本发明的一个优选实施方式中，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物包含：所述抗体2EF或所述抗体2G10的重链互补决定区(CDRH)氨基酸序列的至少一个和/或所述抗体2EF或所述抗体2G10的轻链互补决定区(CDRL)氨基酸序列的至少一个。
优选地，在所述可变结构域框架区中，至少一个氨基酸被，来自小鼠抗体或小鼠共有框架的重链和/或来自小鼠抗体或小鼠共有框架的轻链，或其片段、衍生物或偶联物，的对应残基取代。
优选地，所述小鼠抗体是如上定义的抗体2EF或抗体2G10和/或源自如上定义的抗体2EF或抗体2G10的小鼠共有框架。
在另一个优选实施方式中，所述重链可变区的框架与SEQ ID NO:88或SEQ ID NO:89的框架具有至少50％相同性；并且，所述轻链可变区的框架与SEQ ID NO:91的框架具有至少50％相同性。
在另一个优选实施方式中，所述重链可变区的框架与SEQ ID NO:90的框架具有至少50％相同性；并且，所述轻链可变区的框架与SEQ ID NO:92的框架具有至少50％相同性。
在本发明的一个优选方面中，所述氨基酸取代处于人抗体的成熟重链的位置11和/或38和/或40和/或43和/或44和/或48和/或68和/或70和/或72处，优选处于位置38、44、48、68、70和72处，更优选所述成熟重链具有SEQ ID NO:88的序列，或优选处于人抗体的成熟重链的位置48、68、70和72处，更优选所述成熟重链具有SEQ ID NO:89的序列。
在一个优选实施方式中，所述成熟重链具有SEQ ID NO:93或94的序列。
优选地，上述取代如下：
Hu2EF VH4：
在位置44处由G(鼠)替代R(人)
在位置48处由I(鼠)替代M(人)
在位置68处由A(鼠)替代V(人)
在位置70处由L(鼠)替代I(人)
在位置72处由A(鼠)替代R(人)；
Hu2EF VH5(不同人IgG作为接受物VH)：
在位置48处由I(鼠)替代M(人)
在位置68处由A(鼠)替代V(人)
在位置70处由L(鼠)替代M(人)
在位置72处由A(鼠)替代R(人)；
Hu2EF VH4R38K变体，选择用于最终人源化的抗体＝VH7：
在位置38处由K(鼠)替代R(人)
在位置44处由G(鼠)替代R(人)
在位置48处由I(鼠)替代M(人)
在位置68处由A(鼠)替代V(人)
在位置70处由L(鼠)替代I(人)
在位置72处由A(鼠)替代R(人)；
Hu2EF VH4V11L变体：
在位置11处由L(鼠)替代V(人)
在位置44处由G(鼠)替代R(人)
在位置48处由I(鼠)替代M(人)
在位置68处由A(鼠)替代V(人)
在位置70处由L(鼠)替代I(人)
在位置72处由A(鼠)替代R(人)；
Hu2EF VH4A40R变体：
在位置40处由R(鼠)替代A(人)
在位置44处由G(鼠)替代R(人)
在位置48处由I(鼠)替代M(人)
在位置68处由A(鼠)替代V(人)
在位置70处由L(鼠)替代I(人)
在位置72处由A(鼠)替代R(人)；
Hu2EF VH4Q43H变体：
在位置43处由H(鼠)替代Q(人)
在位置44处由G(鼠)替代R(人)
在位置48处由I(鼠)替代M(人)
在位置68处由A(鼠)替代V(人)
在位置70处由L(鼠)替代I(人)
在位置72处由A(鼠)替代R(人)。
在本发明的另一个优选方面中，所述氨基酸取代处于人抗体的成熟重链的位置27和/或30和/或37和/或48和/或49和/或67和/或68和/或70和/或72处，优选处于位置27、30、37、48、49、67、68、70和72处，或处于位置27、30、37、48、49、70和72处，优选所述成熟重链具有SEQ ID NO:90的序列。
在一个优选实施方式中，所述成熟重链具有SEQ ID NO:95的序列。
优选地，上述取代如下：
Hu2G10 VH1：
在位置27处由F(鼠)替代Y(人)
在位置30处由S(鼠)替代T(人)
在位置37处由L(鼠)替代V(人)
在位置48处由I(鼠)替代M(人)
在位置49处由A(鼠)替代G(人)
在位置67处由K(鼠)替代R(人)
在位置68处由A(鼠)替代V(人)
在位置70处由L(鼠)替代I(人)
在位置72处由V(鼠)替代R(人)；
Hu2G10 VH2：
在位置27处由F(鼠)替代Y(人)
在位置30处由S(鼠)替代T(人)
在位置37处由L(鼠)替代V(人)
在位置48处由I(鼠)替代M(人)
在位置49处由A(鼠)替代G(人)
在位置70处由L(鼠)替代I(人)
在位置72处由V(鼠)替代R(人)。
优选地，所述氨基酸取代处于所述成熟轻链的位置4和/或53和/或104处，优选处于位置4、53和104处，优选所述人抗体的成熟轻链具有SEQ ID NO:91的序列。
在一个优选实施方式中，所述成熟轻链具有SEQ ID NO:96的序列。
优选地，上述取代如下：
Hu2EF VL1：
在位置53处由K(鼠)替代Y(人)；
Hu2EF VL2选择用于最终人源化的抗体：
在位置4处由L(鼠)替代M(人)
在位置53处由K(鼠)替代Y(人)
在位置104处由G(鼠)替代Q(人)。
在另一种优选的实施方式中，所述氨基酸取代处于所述人抗体的成熟轻链的位置2和/或22和/或42和/或49和/或64和/或67和/或72和/或85处，优选处于位置2、49和67处，优选所述成熟轻链具有SEQ ID NO:92的序列。
在一个优选实施方式中，所述成熟轻链具有SEQ ID NO:97的序列。
优选地，上述取代如下：
Hu2G10 VL1：
在位置49处由S(鼠)替代Y(人)
在位置67处由Y(鼠)替代S(人)；
Hu2G10 VL2：
在位置49处由S(鼠)替代Y(人)；
Hu2G10 VL3(VL1I2T变体)：
在位置2处由T(鼠)替代I(人)
在位置49处由S(鼠)替代Y(人)
在位置67处由Y(鼠)替代S(人)；
Hu2G10 VL1 T22R变体
在位置22处由R(鼠)替代T(人)
在位置49处由S(鼠)替代Y(人)
在位置67处由Y(鼠)替代S(人)；
Hu2G10 VL1 K42E变体
在位置42处由E(鼠)替代K(人)
在位置49处由S(鼠)替代Y(人)
在位置67处由Y(鼠)替代S(人)；
Hu2G10 VL1 G64S变体
在位置49处由S(鼠)替代Y(人)
在位置64处由S(鼠)替代G(人)
在位置67处由Y(鼠)替代S(人)；
Hu2G10 VL1 T72V变体
在位置49处由S(鼠)替代Y(人)
在位置67处由Y(鼠)替代S(人)；
在位置72处由V(鼠)替代T(人)；
Hu2G10 VL1 T85D变体
在位置49处由S(鼠)替代Y(人)
在位置67处由Y(鼠)替代S(人)；
在位置85处由D(鼠)替代T(人)。
优选地，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：
-与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:9的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH3)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH2)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH1)氨基酸序列。
更优选地，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：
-与SEQ ID NO:3的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH3)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH2)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH1)氨基酸序列。
更优选地，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：
-与SEQ ID NO:9的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH3)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH2)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH1)氨基酸序列。
在一个优选实施方式中，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：
-与SEQ ID NO:6或12的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL3)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:5或11的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL2)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:4或10的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL1)氨基酸序列。
更优选地，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：
-与SEQ ID NO:6的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL3)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:5的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL2)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL1)氨基酸序列。
更优选地，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：
-与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL3)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:11的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL2)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL1)氨基酸序列。
优选地，所述人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：与SEQ IDNO:1的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH1)氨基酸序列，和，与SEQID NO:2的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH2)氨基酸序列，和，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH3)氨基酸序列。
优选地，所述人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：与SEQ IDNO:7的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH1)氨基酸序列，和，与SEQID NO:8的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH2)氨基酸序列，和，与SEQ ID NO:9的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH3)氨基酸序列。
在一个优选实施方式中，所述人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，还包含：与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL1)氨基酸序列，和，与SEQ ID NO:5的氨基酸具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL2)氨基酸序列，和，与SEQ ID NO:6的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL3)氨基酸序列。
在一个优选实施方式中，所述人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，还包含：与SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL1)氨基酸序列，和，与SEQ ID NO:11的氨基酸具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL2)氨基酸序列，和，与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL3)氨基酸序列。
在本发明的更优选的实施方式中，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：
与SEQ ID NO:9的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH3)氨基酸序列，和，选自下组的至少一个互补决定区：
与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH2)氨基酸序列，
与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH1)氨基酸序列，
与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL3)氨基酸序列，
与SEQ ID NO:11的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL2)氨基酸序列，和
与SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL1)氨基酸序列。
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：
与SEQ ID NO:3的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH3)氨基酸序列，和，选自下组的至少一个互补决定区：
与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH2)氨基酸序列，
与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH1)氨基酸序列，
与SEQ ID NO:6的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL3)氨基酸序列，
与SEQ ID NO:5的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL2)氨基酸序列，和
与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL1)氨基酸序列。
而在一个优选的实施方式中，所述人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：与SEQ ID No.1具有至少80％相同性的CDRH1氨基酸序列、与SEQ ID No.2具有至少80％相同性的CDRH2氨基酸序列、与SEQ ID No.3具有至少80％相同性的CDRH3氨基酸序列、与SEQ ID No.4具有至少80％相同性的CDRL1氨基酸序列、与SEQ ID No.5具有至少80％相同性的CDRL2氨基酸序列，和与SEQ ID No.6具有至少80％相同性的CDRL3氨基酸序列。
在另一个优选的实施方式中，所述人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，包含：与SEQ ID No.7具有至少80％相同性的CDRH1氨基酸序列、与SEQ ID No.8具有至少80％相同性的CDRH2氨基酸序列、与SEQ ID No.9具有至少80％相同性的CDRH3氨基酸序列、与SEQ ID No.10具有至少80％相同性的CDRL1氨基酸序列、与SEQ ID No.11具有至少80％相同性的CDRL2氨基酸序列，和，与SEQ ID No.12具有至少80％相同性的CDRL3氨基酸序列。
优选地，本发明的所述人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物包含：与选自下组的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链可变区氨基酸序列：SEQ ID NO:14、22、24、26、18、32或34，或其片段，和/或，与选自下组的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链可变区氨基酸序列：SEQ ID NO:16、28、30、20、36、38或40，或其片段。
氨基酸序列SEQ ID NO:14、22、24或26的片段可以是所述序列的片段aa.20-135。
氨基酸序列SEQ ID NO:18、32或34的片段可以是所述序列的片段aa.20-138。
氨基酸序列SEQ ID NO:20、36、38或40的片段可以是所述序列的片段aa.21-127。
氨基酸序列SEQ ID NO:16、28或30的片段可以是所述序列的片段aa.21-131。
优选地，本发明的人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物包含：根据如下组合：与如下氨基酸序列具有至少80％相同性的重链可变区氨基酸序列，和，与如下氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链可变区氨基酸序列：
SEQ ID NO:14和16，
SEQ ID NO:14和28，
SEQ ID NO:14和30，
SEQ ID NO:22和16，
SEQ ID NO:22和28，
SEQ ID NO:22和30，
SEQ ID NO:24和16，
SEQ ID NO:24和28，
SEQ ID NO:24和30，
SEQ ID NO:26和16，
SEQ ID NO:26和28，
SEQ ID NO:26和30，
SEQ ID NO:18和20，
SEQ ID NO:18和36，
SEQ ID NO:18和38，
SEQ ID NO:18和40，
SEQ ID NO:32和20，
SEQ ID NO:32和36，
SEQ ID NO:32和38，
SEQ ID NO:32和40，
SEQ ID NO:34和20，
SEQ ID NO:34和36，
SEQ ID NO:34和38，
SEQ ID NO:34和40。
本发明的人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物优选包含：与包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链可变区氨基酸序列，和，与包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链可变区氨基酸序列。优选地，本发明的人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物优选包含：包含SEQ ID NO:26的重链可变区氨基酸序列，和，包含SEQ ID NO:30的轻链可变区氨基酸序列。
本发明的人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物优选包含：与包含SEQ ID NO:32或34的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链可变区氨基酸序列，和，与包含SEQ IDNO:40的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链可变区氨基酸序列。优选地，本发明的人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物优选包含：包含SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:34的重链可变区氨基酸序列，和，包含SEQ ID NO:40的轻链可变区氨基酸序列。
优选地，所述人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物，如上定义，是IgG1同种型。
本发明的另一目标是编码如上定义的人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物的核酸分子，或与所述核酸杂交的核酸，或其简并序列。
优选地，所述核酸分子包含选自下组的至少一个核酸序列：SEQ ID NO:13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49。
本发明的另一目标是包含如上定义的核酸的表达载体，或编码如上定义的人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物的表达载体。
本发明的进一步目标是一种宿主细胞，其产生如上定义的人源化的抗体或其片段、衍生物或偶联物，一种组合，其包含或由至少一个如上定义的人源化的抗体，或其片段、衍生物或偶联物或其组合组成，优选所述组合包含如下组分或由如下组分组成：至少一种如上定义的与抗体2EF识别并结合相同的一个或多个表位的抗体和至少一种如上定义的与抗体2G10识别并结合相同的一个或多个表位的抗体，或其片段、衍生物或偶联物。更优选地，所述组合包含Hu-2EF-7和Hu-2G10-5或Hu-2EF-7和Hu-2G10-6。
本发明的另一目标是一种药物组合物，其包含至少一个如上定义的人源化的抗体或其片段或衍生物或偶联物，或如本发明所述的组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂和/或运载体和/或稀释剂。
本发明的另一目标是如上定义的人源化的抗体或其片段或衍生物或偶联物或组合，或药物组合物，其用作药物，优选用于预防和/或治疗肿瘤和转移，更优选用于预防和/或治疗表达Trop-2的肿瘤和转移。
本发明内容中，所述肿瘤包括：子宫内膜、乳腺、头颈、甲状腺、结肠直肠、胃、肺、卵巢、前列腺、胰腺、宫颈、肾和膀胱(尿路上皮)肿瘤。
在一个优选实施方式中，所述人源化的抗体或其片段或衍生物或偶联物，或所述组合，或所述药物组合物，与至少一种治疗剂联合。
本发明的另一目标是体外或离体方法，其用于对对象中的肿瘤或转移进行诊断和/或评估发展和/或预后的风险和/或用于监测进展和/或用于监测治疗性处理的功效和/或用于筛选治疗性处理，所述方法包括如下步骤：
a)采用本发明的人源化的抗Trop-2单克隆抗体或其片段或衍生物或偶联物或本发明的组合检测分离自所述对象的样品中的Trop-2表达型细胞，
b)相对合适对照和/或参比进行比较。
本发明的另一目标是本发明的人源化的抗体或片段或衍生物或偶联物或其组合，用于肿瘤或转移的诊断和/或评估发展风险和/或预后和/或用于监测进展和/或用于监测治疗性处理的功效和/或用于筛选治疗性处理的方法的应用。
本发明的另一目标是一种试剂盒，其包含本发明的至少一种人源化的抗体或其片段或衍生物或偶联物，或本发明的组合，以及任选检测手段，其中所述试剂盒优选用于肿瘤和转移的诊断。
产生抗体2EF的杂交瘤根据布达佩斯条约，在2008年8月27日以保藏号PD08021保藏在先进生物技术中心(ABC)，实验室间细胞系保藏中心(Interlab Cell LineCollection)，(保藏信息：
微生物保藏号：PD08021；
保藏机构名称：先进生物技术中心(ABC)(“Centro di Bitoecnologie Avanzate(CBA)”)；
保藏机构地址：实验室间细胞系保藏中心(生物技术部门(BiotechnologyDept))；意大利热那亚(Largo Rossana Benzi,10,16132Genova,Italy)。
保藏日期：2008年8月27日)。
产生抗体2G10的杂交瘤根据布达佩斯条约，在2008年8月27日以保藏号PD08020保藏在先进生物技术中心(ABC)，实验室间细胞系保藏中心(Interlab Cell LineCollection)，(保藏信息：
微生物保藏号：PD08020；
保藏机构名称：先进生物技术中心(ABC)(“Centro di Bitoecnologie Avanzate(CBA)”)；
保藏机构地址：实验室间细胞系保藏中心(生物技术部门(BiotechnologyDept))；意大利热那亚(Largo Rossana Benzi,10,16132Genova,Italy)。
保藏日期：2008年8月27日)。
本发明还包括所述CDR的突变体，以调节亲和性或结合特异性。
本发明还提供人源化的抗Trop-2单克隆抗体，或其衍生物，其具有高亲和性且针对所述靶标的不同部分或特定翻译后修饰形式，所述抗体包含如上定义的重链和轻链可变区，与编码在人类中不诱导免疫应答的肽的人免疫球蛋白(IgM、IgD、IgG、IgA、IgE)序列组合。
在本发明的一个优选方面中，SEQ ID NO:14(或其编码核酸SEQ ID NO:13)的重链(图1)和SEQ ID NO:16(或其编码核酸SEQ ID NO:15)的轻链(图2)的可变区已分别被接合至人免疫球蛋白(Ig)的γ-1(G1)重链恒定区和κ(κ)轻链恒定区，用于产生嵌合抗体Ch2EF-IgG1/κ，其在本文中定义为Ch2EF。本发明的另一方面中，SEQ ID NO:18(或其编码核酸SEQID NO:17)的重链(图3)和SEQ ID NO:20(或其编码核酸SEQ ID NO:19)的轻链(图4)的可变区已被分别联合至人Ig的G1重链恒定区和κ轻链恒定区，用于产生嵌合抗体Ch2G10-IgG1/k，其在本文中定义为Ch2G10。
优选地，本发明的抗体是人源化的Hu2EF抗体，其具有包含选自下组的序列的VH区：SEQ ID NO:22；SEQ ID NO 24；SEQ ID NO:26(或由选自下组的核苷酸序列编码：SEQ IDNO:21，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:25)(图5-7)，以及包含选自下组的序列的VL区：SEQ IDNO:28；SEQ ID NO:30(或由选自下组的核苷酸序列编码：SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29)(图8-9)，和，人源化的Hu2G10抗体，其具有包含选自下组的序列的VH区：SEQ ID NO:32；SEQID NO:34(或由选自下组的核苷酸序列编码：SEQ ID NO:31，SEQ ID NO:33)(图10-11)，以及包含选自下组的序列的VL区(或由核苷酸序列编码)：SEQ ID NO:36，SEQ ID NO:38，SEQID NO:40(或由选自下组的核苷酸序列编码：SEQ ID NO:35，SEQ ID NO:37，SEQ ID NO:39)(图12-14)。
简洁起见，本发明的优选抗体指定名称Hu2EF-7(包括SEQ ID No.26和SEQ IDNo.30)、Hu2G10-5(包括SEQ ID No.32和SEQ ID No.40)和Hu2G10-6(包括SEQ ID No.34和SEQ ID No.40)。虽然本发明着眼于此类抗体以作为本发明的示例，但本领域普通技术人员应理解，一旦确定本公开内容，其它类似的抗体及其抗体片段，以及这些类似抗体的抗体片段的产生和使用都落在本发明范围内。所述相似抗体可由本领域技术人员经合理的实验量产生。
更优选地，所述抗体是含有所述表位结合区的scFv、Fv片段、Fab片段、F(ab)2片段、多聚体抗体、肽或蛋白水解片段。
本发明的抗体，或其片段或衍生物或偶联物优选包含：包含选自下组的序列的G1重链：SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:50。
本发明的抗体，或其片段或衍生物或偶联物优选包含κ轻链，其包含选自下组的序列：SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:48。
在一个优选方面中，本发明的抗体是人源化的抗体，其包含SEQ ID NO:42(图15)的G1重链和SEQ ID NO:44(图16)的κ轻链(例如Hu2EF-7)；或包含SEQ ID NO:46(图17)的G1重链和SEQ ID NO:48(图18)的κ轻链(例如Hu2G10-5抗体)；或包含SEQ ID NO:50(图19)的G1重链和SEQ ID NO:48(图18)的κ轻链(例如Hu2G10-6)。
本发明的抗体的片段，包括Fv片段、Fab片段、F(ab)2片段、单链抗体、双功能杂交抗体或多聚抗体。本发明教导的抗体或所述抗体片段或衍生物或偶联物或所述嵌合分子或所述免疫球蛋白可以或能够来自IgM、IgD、IgG、IgA或IgE同种型。
本发明的抗体及其片段可包含额外的分子(免疫偶联物)。所述分子的非穷尽列表包括例如：放射性同位素、荧光示踪剂、可通过化学发光检测的酶、细胞因子或毒素，例如具有酶活性的毒素，和细菌、真菌、植物或动物来源的毒素，及其片段。
本发明的抗体的衍生物可以是这样的抗体，其中所述恒定区被生物活性分子替代。生物活性分子的非穷尽列表包括，例如：抗生物素蛋白家族的成员，或能够产生免疫学效应物的生长因子，或药学活性分子，例如毒素、细胞因子，或能够增加治疗功效的任何其它分子。
本发明的目标还包括诊断和治疗性组合物，其包含本发明的抗体和免疫偶联物，其片段和衍生物，它们单独存在或彼此联合或与其它分子联合，并与一种或多种赋形剂、佐剂、载剂和/或药学上可接受的稀释剂组合。
本发明的另一目标是本发明的抗体和免疫偶联物，其片段和衍生物，以及包含它们的组合物在诊断和治疗中的应用。
在本发明的一个目的中，所述诊断应用可以患者体内诊断成像的非排他实例的形式应用。
在本发明的另一目标中，诊断和治疗可以施加至，例如，与Trop-2相关联的病状，优选肿瘤及其转移。还优选诊断和治疗可施加至表达Trop-2的肿瘤及其转移。表达Trop-2的肿瘤的非穷尽列表包括，例如，子宫内膜、乳腺、头颈、结肠直肠、胃、肺、卵巢、前列腺、胰腺、宫颈、肾和膀胱(尿路上皮癌)的肿瘤。
本发明的一个目的中，所述治疗通过将药物组合物给予患者来进行，所述组合物包含本发明的抗体或其片段或衍生物或免疫偶联物，它们单独或组合地，以药学上可接受的形式存在，所述给予在肿瘤疾病过程中或在手术切除所述肿瘤之后进行。所述给予还可与其它抗癌症治疗同时进行，可以是全身，例如静脉内，或限于局部的，例如腹膜内，胸膜内，膀胱内，肝动脉内，或病灶内(瘤内)，或手术中进行，其中，将所述药物组合物直接置入由肿瘤瘤块的手术切除留下的空腔中。在本发明的一个目的中，所述治疗是免疫治疗。在本发明的另一目标中，所述治疗是放射性免疫治疗。
本发明的药物组合物中，本发明的抗体或其衍生物或偶联物可与其它抗癌药物联合。
本发明的药物组合物可包含本发明的抗体或衍生物或偶联物或其片段，单独或与其它治疗剂(例如抗癌药物)一起，与运载体试剂组合。在本发明的一个具体实施方式中，所述运载体试剂是脂质体。
所述药物组合物优选是适合用于全身(包括静脉内)给予的形式，或，适合用于局部给予的形式，包括腹膜内、胸膜内、膀胱内、病灶内(瘤内)给予或通过肝动脉给予，或在手术中给予，其中将所述药物组合物直接置入手术切除肿瘤之后留下的空腔中。
本发明中所用的治疗剂可以是抗癌药物，其为细胞毒性物质，意图作为抑制或预防所述细胞功能和/或造成所述细胞本身的破坏的物质。细胞毒性物质包括放射性同位素、化疗剂和毒素，例如具有细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性的毒素，及其片段。化疗剂是用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的示例包括但不限于：阿霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿糖胞苷("Ara-C")、环磷酰胺、硫特普、白消安、紫杉醇、氨甲喋呤、顺铂、美法仑和其它氮芥、长春碱、博来霉素、依托泊苷、异环磷酰胺、丝裂霉素C、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞滨、卡铂、替尼泊苷、氨基蝶呤、更生霉素、埃斯培拉霉素。所述试剂可以是胞间介导物，例如细胞因子，非排他地包括淋巴因子、单核因子、激素、生长因子、干扰素、白介素，它们来自天然来源或来自重组细胞培养物，以及天然细胞因子的生物活性等同物。
本发明的组合物包含有效量的如上定义的人源化的或其片段或衍生物或偶联物。药物组合物在该领域中是常规的，并且可由本领域技术人员基于一般常识来制备。在一个优选实施方式中，本发明的组合物用于静脉内给药。
本发明的另一个目的是治疗和/或预防肿瘤或转移的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如上定义的人源化的或其片段或衍生物或偶联物。
本发明的一个目的是减少和/或抑制Trop-2的方法，所述方法包括给予有效量的如上定义的人源化的或其片段或衍生物或偶联物。
在本发明中，公开的CDR的突变体可通过使所述CDR序列中的一个或多个氨基酸突变来产生。已知位于CDR中适当位置的单氨基酸取代就足以改善亲和性。可利用定点诱变来增加一些免疫球蛋白产物的亲和性。这种通过使CDR突变来增加或减少(即调节)抗体亲和性的方法是公知常识(参见例如Paul,W.E.,1993)。因此，使本发明CDR发生氨基酸取代、缺失或添加以增加或减少(即调节)结合亲和性或特异性也在本发明的范围内。
SEQ ID NO:13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39的核苷酸序列对应于嵌合或人源化的2EF或2G10的VH和VL的不同形式。
SEQ ID NO:41、43、45、47、49的核苷酸序列是人源化抗体Hu2EF-7、Hu-2G10-5或-6的重链或轻链的完整序列。
本发明的人源化的抗体的片段、衍生物或偶联物的定义，包括scFv、Fv片段、Fab片段、F(ab)2片段、双功能杂交抗体、多聚抗体、包含生物活性分子的衍生物，包括多种抗生物素蛋白家族或能够刺激免疫学效应物的生长因子，或药学活性分子，包括毒素、细胞因子，或能够增加治疗作用的任何其它分子、免疫偶联物，例如带有放射性同位素、荧光示踪剂、用于化学发光的酶的物质，细胞因子或毒素，包括细菌、真菌、植物或动物来源的酶活毒素，及其片段。
本发明的另一个目的是包括上述核酸的宿主细胞。本发明的宿主细胞还包括已用如上定义的表达载体转染的细胞。
本发明的另一目标是产生如本发明上文所述的人源化的抗体或其片段或衍生物或偶联物的方法，所述方法包括培养产生如上所述的抗体的细胞，和从该细胞培养物回收所述抗体。
发明详述
在本发明中，“至少80％相同性”指所述相同性可以是与提及序列存在至少80％或至少85％或90％或95％或100％的序列相同性。
本发明中“至少50％同源”表示，对于参比序列的同源性可以是至少50％或至少60％或70％或80％或90％或95％或100％序列同源性。
优选地，上述抗体、其片段或衍生物或偶联物是单克隆抗体或嵌合或人源化的，或去免疫化的或完全人抗体。
编码本发明的抗Trop-2单克隆抗体或其片段、衍生物或偶联物的核酸分子可采用本领域已知技术产生，例如基因合成或PCR扩增。所述核酸分子可采用本领域已知的重组DNA技术克隆进入表达载体。可将用于表达本发明的抗Trop-2单克隆抗体或其衍生物或偶联物的载体插入宿主细胞系，例如通过转染。转染方法是已知的，并且用于转染的试剂盒可购自市售来源(例如，加利福尼亚州拉荷亚的司查塔基公司(Stratagene))。可根据本领域已知技术来选择稳定表达本发明的人源化的抗Trop-2单克隆抗体或其衍生物或偶联物的转染子。然后可以分离并培养这些转染子的不同克隆，并且可根据本领域已知技术来定量各克隆的表达水平(上清液中分泌的抗体或衍生物的量)。一个示例是，在已知量的荧光团标记的抗体或衍生物的存在下进行对于表达所述抗原的细胞的竞争性结合；根据本领域已知技术例如通过流式细胞术检测的荧光信号与由在研克隆产生的抗体或衍生物的量成反比。通过该方式，本领域技术人员可获得以足以供于后续应用(例如产生药物)的量稳定产生抗体或其衍生物的细胞系，并且可定量地证实所述细胞系的生产能力。
产生本发明的抗Trop-2单克隆抗体或其衍生物或偶联物的细胞可在本领域已知的培养基和培养条件中生长，从而使生产最大化。本发明的Trop-2单克隆抗体或其衍生物或偶联物可通过本领域技术人员采用已知方法纯化，例如结合至蛋白质A或结合至新型合成材料，其可被设置在柱中或膜上，所述纯化以分批或连续的方式进行。生产、纯化和后续分析对照还可根据用于人类的药物的开发、生产和控制的过程中必须满足的要求，根据本领域已知的"良好生产规范(Good Manufacturing Practices)"(GMP)进行。
本发明的抗Trop-2单克隆抗体的衍生物，例如功能片段，或与生物活性分子(例如毒素)的偶联物，或它们带有放射性同位素、荧光染料、可通过化学发光检测的酶，可采用本领域已知的化学或遗传工程改造方法来获得。
本发明的抗Trop-2单克隆抗体及其衍生物或偶联物，尤其是与放射性同位素或荧光或化学发光示踪剂的偶联物，可用于采用本领域已知技术和方法的患者的成像诊断。由能体内结合靶标的偶联的抗体产生的信号是抗原定位的特异性指示剂，并且可通过本领域已知的层析成象仪器显示并定量。
实现本发明的另一种方法在于：向具有与Trop-2相关联的病症的患者给予本发明的抗Trop-2单克隆抗体或其衍生物或偶联物，所述病症是，例如肿瘤疾病，本发明的抗Trop-2单克隆抗体或其衍生物或偶联物以组合方式或单独地给予，用于治疗性目的。所述给予可以是全身给予，例如静脉内，或局部给予，例如，腹膜内、胸膜内、膀胱内、肝动脉内，或病灶内(瘤内)，或在手术中给予，其中将所述药物组合物直接置于手术切除肿瘤后留下的空腔，根据本领域已知的方法。具体地，所述治疗可由本领域专家通过多重给予进行，这归因于本发明的抗Trop-2单克隆抗体或其衍生物或偶联物的性质，其不引发抗小鼠抗体应答。
用于制备本发明的抗体的方法属于本领域技术人员的能力范围内，并且包括培养已用表达所述抗体的载体转染的宿主细胞，和按照标准程序分离所述抗体。
对于本发明的工业方面而言，本文所公开的抗体可以该技术领域通用的方法在药物组合物中适当地制备。
本发明的抗体可包括至少一种上文所定义的CDRH，所述CDRH含有不超过4个氨基酸，优选不超过2个氨基酸的一个或多个氨基酸取代、缺失或插入。本发明的抗体还可包括至少一种上文所定义的CDRL，所述CDRL含有不超过4个氨基酸，优选不超过2个氨基酸的一个或多个氨基酸取代、缺失或插入。
用于治疗或预防肿瘤或转移的方法包括，给予有此需要的患者有效量的如上所述的至少一种人源化的抗体，其片段或衍生物或偶联物。在一些方面中，本发明包括用于治疗或预防对象中肿瘤或转移的方法，所述方法包括，给予有此需要的对象有效量的至少一种本发明的人源化的抗体，其片段或衍生物或偶联物，它们与抗癌剂的给予同时或依次进行。
本发明提供包含治疗有效量的本文公开的抗体、pH保持在约4.5至约6.5的缓冲液和任选的表面活性剂的制剂。
通常而言，对于用于本文所述的制剂，本发明抗体，片段、衍生物或偶联物作为活性物质的主要浓度是约0.1mg/ml至约100mg/ml。在某些实施方式中，所述抗体、其重组或合成抗原结合片段的浓度是约0.1mg/ml至1mg/ml；优选为1mg/ml至10mg/ml，优选为10至100mg/ml。
出于本文目的，“药物组合物”是适合且合适给予哺乳动物(尤其是人)的药物组合物。因此，所述组合物可用于治疗哺乳动物中的疾病或病症。并且，所述组合物中的抗体已经历一个或多个纯化或分离步骤，从而已将可能会干扰其治疗应用的一种或多种污染物分离出去。所述药物组合物通常包括治疗性的抗体和药学上可接受的运载体或稀释剂。所述组合物通常是无菌的并且可被冻干。下文更详细地描述了药物制备。
可通过混合具有所需纯度的抗体和任选的生理学上可接受的运载体、赋形剂或稳定剂(Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)第16版，Osol,A.编，1980)来制备冻干制剂或水溶液形式的所述一种或多种抗体的治疗制剂。可接受的运载体、赋形剂或稳定剂就使用的剂量和浓度而言是对接受者无毒的，并且可包括缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、肽、蛋白质、亲水性聚合物、螯合剂(如EDTA)、糖类、成盐的反荷离子(如钠)；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂(例如或聚乙二醇(PEG))。
活性成分也可包入通过例如凝聚技术或界面聚合制备的微胶囊中，示例分别是羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，或包入胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)或包入乳浊液(macroemulsion)中。此类技术可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)第16版，OsolA.编(1980)。用于体内给药的制剂必须是无菌的。这可通过无菌滤膜过滤容易地实现。
在另一个实施方式中，就疾病预防或治疗而言，本发明的抗体、片段、衍生物或偶联物的合适剂量将取决于待治疗的疾病类型、所述疾病的严重性和疗程、所述抗体是否以预防或治疗目的给予、先前治疗、患者的临床史和对所述抗体的应答，以及主治医师的判断力。所述抗体适于以一次或经一系列治疗给予所述患者。
根据疾病的类型和严重性，给予患者的抗体或其片段的初始候选剂量是约1μg/kg至15mg/kg，例如，通过一次或多次分开给予或通过连续输注来给予。对于经数天或更长时间的重复给药，可根据所述病症使治疗持续直至疾病症状得到所需的抑制。然而，也可采用其他剂量方案。可通过常规技术和方法来容易地监测治疗进展。
所述抗体组合物需以遵循良好医学实践的方式配制、给药和给予。本发明的抗体/衍生物可通过任何合适的途径给予。这包括(但不限于)腹膜内、肌肉内、静脉内、皮下、关节内、气管内、口服、肠内、肠胃外、鼻内或皮肤给药。给予的优选模式是静脉内途径。这种情况下，考虑的因素包括治疗的具体病症、治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、所述病症的起因、试剂的递送位点、给药方法、给药安排，以及医学从业人员已知的其它因素。待给予的抗体的“治疗有效量”将由此类考虑来决定，并且是所需的最小量，以预防、改善或治疗疾病或病症。所述抗体不需要，但可任选地与一种或多种当前使用的试剂一同配制以预防或治疗所针对的病症。有效量的此类其它试剂取决于该制剂中存在的抗体的量、紊乱或治疗的类型，以及上文讨论的其它因素。
本文的术语“抗体”以其最广泛含义使用，并且涵盖不同抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)，和抗体片段(前提是它们显示所需的抗原结合活性)。本文中的术语“抗体”包括其重组或合成抗原结合片段。
“抗体片段”指除完整抗体以外的分子，所述分子包含完整抗体的部分，该部分结合与所述完整抗体结合的抗原。
抗体片段的示例包括但不限于，Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
与本发明的抗体相关的术语“偶联物”包括，与下列物质偶联的抗体(或其片段)：具有抗肿瘤活性和/或细胞杀伤活性的物质(化合物等)或细胞毒性试剂(例如不同A链毒素、核糖体失活性蛋白，和核糖核酸酶；经设计以诱导用于杀伤肿瘤的细胞机制的双特异性抗体(参见例如，美国专利号4,676,980和4,954,617)。
所述偶联物可通过如下方式形成：通过先分别制备各前述抗体分子和具有抗肿瘤活性和/或细胞杀伤活性的前述物质，然后将它们合并(免疫偶联物)，或，通过在基因层面上根据遗传重组技术将用作具有抗肿瘤活性和/或细胞杀伤活性的此类物质的蛋白质毒素连接至抗体基因，从而允许其表达为单一蛋白质(融合蛋白)(免疫毒素)。具有抗肿瘤活性的物质的示例包括阿霉素、卡里奇霉素、丝裂霉素C、奥瑞他汀E和放射性同位素(RI)。具有细胞杀伤活性的物质的示例包括皂草素、赖氨酸、假单胞菌外毒素、白喉毒素和放射性同位素(RI)。这些物质中，皂草素和假单胞菌外毒素是优选使用的。对于用于产生抗体-药物偶联物的方法没有限制。例如，应用通过二硫键或腙键将抗体与药物偶联的方法。本发明的前述抗TROP-2抗体在进入表达TROP-2的靶标肿瘤细胞的内化活性方面是优异的。因此，通过先将具有抗肿瘤活性和细胞杀伤活性的物质与本发明的抗TROP-2抗体合并，使得允许所述物质直接且高度选择性地作用于肿瘤细胞上成为可能。
本发明内容中，可用本领域技术人员已知的任何方法来评价Trop-2的表达。
并且，本发明中，前述抗体-药物偶联物还包括抗体片段-药物偶联物，其中，该前述抗体片段用作抗体的替代。
作为参考抗体的“结合相同表位的抗体”指在竞争试验中阻断参考抗体与其抗原30％或更多的结合的抗体，或者相反地，在竞争试验中参考抗体阻断所述抗体与其抗原30％或更多的结合。术语“嵌合”抗体指其中重链和/或轻链部分来源于特定来源或物种，而剩余的重链和/或轻链来源于不同的来源或物种的抗体。
抗体的“类别”指恒定结构域或其重链具有的恒定区的类型。有五种主要的抗体类型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，这些中的几种还可分成亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类型的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为[α]、[δ]、[ε]、[γ]和[μ]。
本文中术语“Fc区”用于定义包含至少一部分恒定区的免疫球蛋白重链的C端区。所述术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。除非本文中另有定义，Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号根据EU编号系统(也称为EU索引，参见Kabat等，Sequences of Proteins ofImmunological Interest(《免疫学感兴趣的蛋白质序列》)，第5版，公共健康服务部(Public Health Services)，国立卫生研究院(National Institutes of Health)，马里兰州贝塞斯达，1991)。
“构架”或“FR”指高变区(HVR)残基以外的可变区残基。可变区的FR通常由四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列一般以VH(或VL)中的如下序列示出：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，以表示具有与天然抗体结构基本类似的结构或者具有包含本文所定义的Fc区的重链的抗体。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用，并且指已引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的子代。宿主细胞包括“转化株”和“转化细胞”，其包括最初转化的细胞及其衍生的子代，不计传代次数。子代的核酸含量可不与亲本细胞完全相同，并可包含突变。本文包括功能或生物活性与在初始转化细胞中筛选或选择的功能或生物活性相同的突变子代。
“人抗体”是具有的氨基酸序列对应于由人或人细胞产生的抗体，或具有的氨基酸序列来源于非人来源但使用人抗体库的抗体，或具有其它编码人抗体的序列的抗体。人抗体的这一定义特别排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。
“人共有构架”是代表人免疫球蛋白VL或VH构架序列的选择中最常出现的氨基酸残基的构架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自可变结构域序列的亚组。通常，序列的亚组是Kabat等定义的亚组，参见Kabat等，Sequences of Proteins ofImmunological Interest(《免疫学感兴趣的蛋白质序列》)，第5版，NIH出版物，马里兰州贝塞斯达(1991)，卷1-3)。
“人源化”抗体指含有来自非人类HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方式中，人源化抗体基本包含至少一个、通常两个可变结构域的全部，其中，全部或基本全部的HVR(例如CDR)对应于非人抗体的那些，并且全部或基本全部的FR对应于人抗体的那些。人源化的抗体可任选地包含源自人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体的“人源化形式”，例如非人抗体，指已经过人源化的抗体。
本发明内容中“人源化的”抗体还包括嵌合抗体，例如Ch2EF或Ch2G10抗体，如上定义。
“去免疫化”抗体是基于HLA结合(T细胞刺激的基本要求)破坏的免疫原性降低的抗体。
本文所用术语“高变区”或“HVR”指抗体可变结构域的各区域，其中序列高度可变和/或形成结构上定义的环(“高变环”)。通常，天然的四链抗体包含六个HVR；三个在VH(HI,H2,H3)，三个在VL(LI,L2,L3)。HVR通常包含来自高变环和/或来自“互补决定区”(CDR)的氨基酸序列，后者具有最高的序列可变性和/或涉及抗原识别。示例性高变环出现在氨基酸残基26-32(LI)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(HI)、53-55(H2)和96-101(H3)(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917,1987)。示例性CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)出现于L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基31-35B、H2的氨基酸残基50-65以及H3的氨基酸残基95-102(Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest(《免疫学感兴趣的蛋白质序列》)，第5版，公共健康服务部(Public Health Services)，国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health)，马里兰州贝塞斯达，1991)。除VH中的CDR1外，CDR通常包含形成高变环的氨基酸残基。CDR还包含与抗原接触的“特异性决定残基”或“SDR”。SDR包含在称为小型-CDR(abbreviated-CDR)或a-CDR的CDR区中。示例性a-CDR(a-CDR-Ll、a-CDR-L2、a-CDR-L3、a-CDR-Hl、a-CDR-H2和a-CDR-H3)出现于L1的氨基酸残基31-34、L2的氨基酸残基50-55、L3的氨基酸残基89-96、H1的氨基酸残基31-35B、H2的氨基酸残基50-58以及H3的氨基酸残基95-102(参见Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633,2008)。除非另有说明，本文中根据Kabat等对可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如FR残基)进行编号。
本文所用术语“单克隆抗体”指获自基本均一抗体群的抗体，即，除可能的变体抗体(例如少量存在的包含天然发生的突变或在单克隆抗体制备生产过程中出现的变体)以外，所述群包含的单独抗体是相同的和/或结合相同的表位。不同于通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂，单克隆抗体制剂中的各单克隆抗体均针对抗原上的单一决定簇。因此，定语“单克隆”表明的抗体特征在于获自基本均一的抗体群，而不应解释为需要通过任何特定方法产生所述抗体。例如，按照本发明使用的单克隆抗体可以通过不同技术制备，所述技术包括但不限于杂交瘤法、重组DNA法、噬菌体展示法和使用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，本文描述用于制备单克隆抗体的此类方法和其它示例性方法。
术语“包装插页”指治疗性产品的商品包装中常包括的说明书，所述说明书包含关于这类治疗性产品使用的说明、用法、剂量、给药、联合治疗、禁忌症和/或警告的信息。
本发明内容中术语“具有”可意在表示：由……组成、具有、基本具有或包含。
术语“％同源”可意在表示该多肽相对于参比多肽序列具有一定百分比的相同性。
与参照多肽序列相关的“氨基酸序列相同性百分率(％)”或“相同性百分比”被定义为，在对齐所述序列并引入缺口(如有需要)以达到最大序列相同性百分率之后，候选序列中与参照多肽序列的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分率，并且认为任何保守性取代都不作为所述序列相同性的部分。以测定氨基酸序列相同性百分率为目的比对可以本领域技术范围内的不同方式实现，例如，使用公共渠道可获得的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员能够确定用于比对序列的合适参数，包括使比较的序列实现全长最大对齐所需的任何算法。
术语“药物制剂”指此类形式的制剂：所述制剂允许其中所含活性成分的生物学活性有效，并且不含具有待给予该制剂的对象不可接受的毒性的额外成分。
“药学上可接受的运载体”指，药物制剂中的一种成分，其不是活性成分，其对于对象无毒性。药学上可接受的运载体包括但是不限于，缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
本发明的用于诊断肿瘤的方法的特征在于，其包括，允许本发明的前述抗hTROP-2抗体与采集自活体的样品(后文称作生物样品)接触，和，检测反应的抗体的信号。
允许本发明的抗TROP-2抗体与生物样品接触，然后检测反应的抗体的信号，以检测肿瘤。所得的抗体信号可被用作生物样品中抗原量的指标。在采用本发明的抗体的肿瘤检测中，首先，允许从对象采集生物样品作为分析物，例如组织切片或血液用作测试靶标，与本发明的抗体通过抗原-抗体反应结合。随后，基于结合的抗体量的度量结果，检测该生物样品中包含的感兴趣的抗原的量。该度量可根据已知免疫试验方法进行。例如，可采用免疫沉淀方法、免疫凝集方法、放射免疫试验、免疫比浊法、Western印迹方法、流式细胞术等。在放射免疫试验中，采用带标记的抗体，因此抗体信号表达为直接检测的带标记的抗体的量。其它情况中，可将已知浓度或抗体效价的抗体用作标准品溶液，从而靶标抗体的信号可表达为相对值。即，标准品溶液和分析物均可采用检测装置检测，并且，生物样品中的抗体信号可表达为相对于用作标准的标准品溶液的值的值。所述放射免疫试验的示例包括ELISA法、EI法、RIA法、荧光免疫试验(FIA)和发光免疫试验。这些方法中，ELISA法是特别优选的，它简单且高度灵敏。
本发明中，可例如通过前述检测方法获得的检测结果作为指标来评价或诊断肿瘤的状态。例如，当检测结果超过合适对照或参比时，肿瘤状态确定为肿瘤阳性，而当检测结果低于合适对照或参比时，将其确定为肿瘤阴性。在本文中，术语"肿瘤状态"用于表示肿瘤发展的存在或不存在，或其进展程度。因此，肿瘤状态的特定示例包括，肿瘤发展的存在或不存在、其进展程度、恶性程度、转移的存在或不存在，和复发的存在或不存在。
在前述评价中，作为待评价的肿瘤状态，仅可从前述示例选择一种状态，或者可组合并选择多重示例。肿瘤的存在或不存在可通过如下方式评价：基于所得的检测结果，参考预定标准品值作为界线，确定肿瘤是否已发展。恶性程度用作指示癌症进展程度的指标。基于所述检测结果，可将目标肿瘤归类为某疾病阶段并可对其做出评价。在其它情况中，可将早期癌症和晚期癌症彼此区分，然后对它们做出评价。例如，还可以例如所述检测结果作为指标，将目标肿瘤确定为早期癌症或晚期癌症。肿瘤转移可通过如下方式评价：利用所述检测结果作为指标，确定瘤是否已出现在原始病灶不同的位点。复发可通过如下方式评价，确定所述检测结果是否在间隔阶段或缓解之后再次超过了预定标准品值。
本发明的抗TROP-2抗体可在用于检测或诊断肿瘤的试剂盒中的形式提供。本发明的试剂盒可包含标记物质、其上已固定所述抗体或带标记的抗体的固相试剂，等，以及前述抗体。标记所述抗体的标记物质指，带有酶标记、放射性同位素标记、荧光化合物标记、化学发光化合物标记等的物质。除了前述的组成要素以外，本发明的试剂盒还可包含用于进行本发明检测的其它试剂。例如，当所述标记物质是酶标记物质时，本发明的试剂盒可包含酶底物(发色底物等)、酶底物溶解型溶液、酶反应终止溶液、用于分析物的稀释剂等。并且，本发明试剂盒还可包含不同类型的缓冲液、无菌水、不同类型的细胞培养容器、不同类型的反应器(Eppendorf管等)、封闭试剂(血清组分例如牛血清白蛋白(BSA)、脱脂牛奶或山羊血清)、清洗试剂、表面活性剂、不同类型的板、防腐剂例如叠氮化钠、实验操作手册(说明书)等。本发明的试剂盒可被有效用于进行本发明的前述检测方法。本发明的试剂盒任选包含对照手段，其可被用于相对于对照样品的值比较如上定义的抗体的量或抗体的量的增量。所述值可以，例如，参考来自正常对象或来自正常群体的已知标准品来获得。
述及患者时，术语“样品”包括生物来源的血液和其它液体样品，固体组织样品如活检样品或组织培养物或由其衍生的细胞，以及它们的后代。该定义还包括在其购得之后已经任何方式处理的样品，例如采用试剂处理；清洗；或富集某细胞群体，例如癌细胞。该定义还包括已针对具体类型的分子，例如，核酸、多肽等进行富集的样品。术语“生物样品”涵盖临床样品，并且还包括通过手术切除获得的组织、通过活检获得的组织、培养物中的细胞、细胞上清液、细胞裂解物、组织样品、器官、骨髓、血液、血浆、血清等。
如上定义的“检测手段”优选是至少一种抗体，其功能类似物或衍生物，或酶底物。所述抗体，其功能类似物或衍生物针对所述抗体具有特异性。
在一个优选实施方式中，本发明的试剂盒包含：
-附着有对于所述抗体具有特异性的抗体的固相；
-所述配体特异性-抗体复合物的检测手段。
本发明的试剂盒还可包含常用助剂，例如缓冲液、运载体、标志物等和/或使用说明书。
可将本发明教导的抗体或其衍生物融合至序列、单一残基或合成分子(标签)，其允许抗体通过亲和色谱纯化。所用的标签可用作检测分子或指示剂(例如，放射性同位素或荧光标签)或能够催化可检测的底物修饰的酶标签，其用于实验室诊断应用和用于成像。可用的诊断技术有，例如光学、共聚焦、多重Foton和电子显微镜、ELISA、Western印迹、免疫沉淀、放射免疫技术等。
本发明限定的抗体可用于制备用于Trop-2表达型瘤形成的形成检测(包括体内肿瘤成像)的组合物。抗Trop-2抗体可连接至放射性同位素或荧光示踪剂，例如量子点或有机发色团或可通过化学发光而被检测的酶。来源于带标记的抗Trop-2抗体的信号可通过检测扫描仪或X线断层摄影仪器，根据现用先进仪器原理例如TAC/PET，来检测。
本文中所用的“治疗”(及其语法变化形式)指试图改变受治疗的个体的自然病程，并且可供预防或在临床病理学的病程中采用的临床介入。所需的治疗效果包括但不限于，预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理学结果、防止转移、减缓疾病进展速率、改善或减轻疾病状态，和减轻或改善预后。在一些实施方式中，本发明的抗体用于延迟疾病发展或减缓疾病进展。
术语“可变区”或“可变结构域”指涉及抗体与抗原结合的抗体重链或轻链结构域。天然抗体的重链和轻链的可变区(分别为VH和VL)通常具有类似结构，其中各结构域包含四个保守的框架区(FR)和三个高变区(HVR，参见例如Kindt等，Kuby免疫logy(《免疫学》)，第6版，WHF公司(W.H.Freeman和Co.)，第91页、2007)。单个VH或VL结构域足以赋予抗原结合特异性。此外，可使用结合特定抗原的抗体的VH或VL结构域以分离结合所述抗原的抗体来分别筛选互补VL或VH结构域的库(参见例如Portolano等，J.Immunol.150:880-887,1993；Clarkson等，Nature 352:624-628,1991)。
本文所用术语“载体”指一种核酸分子，所述核酸分子能够增殖其连接的另一核酸。该术语包括自复制核酸结构形式的载体，以及被导入已将其导入的宿主细胞基因组的载体。某些载体能够引导与其操作性连接的核酸的表达。所述载体在本文中称为“表达载体”。
在另一个方面，所述抗体或其衍生物包含重链可变结构域(VH)序列，所述序列与选自下组的氨基酸序列存在至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性：SEQ ID NO:14、22、24、26、18、32和34。
在另一个方面，所述抗体或其衍生物包含轻链可变结构域(VL)序列，所述序列与选自下组的氨基酸序列存在至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性：SEQ ID NO:16、28、30、20、36、38和40。
在某些实施方式中，相对于参比序列，与所述SEQ ID No.14、22、24、26、18、32、34或16、28、30、20、36、38或40具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的VH序列或VL序列包含取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗Trop-2抗体保留结合至上文定义的Trop-2区域的能力。在某些实施方式中，取代、插入或缺失发生在HVR外(即在FR中)。
在某些实施方式中，本发明抗体或其片段具有<1000nM、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM，或<0.001nM或更小的解离常数(Kd)，例如10-6M～10-12M。
在一个实施方式中，如以下试验中所述，通过使用感兴趣的抗体的Fab进行了放射性标记抗原结合试验(RIA)以测量Kd。Fab对抗原的溶液结合亲和性的测量方法如下：在未标记抗原的滴定系列(titration series)存在的情况下，使用最小浓度的(I)-标记的抗原平衡Fab，随后使用抗Fab抗体包被的平板捕捉结合的抗原(参见例如Chen等，J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。
优选地，本发明的药物组合物还包含至少另一种治疗剂，优选该其它治疗剂选自下组：抗肿瘤剂、镇痛剂、镇吐药(例如阿瑞吡坦、福沙吡坦、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、托烷司琼，或雷莫司琼、地塞米松)。
优选地，其它治疗剂选自下组：ATR抑制剂、DDR抑制剂、HR抑制剂、特异性地靶向端粒的分子，优选G-四联体相互作用分子、特异性地在端粒处造成DNA损伤生成的分子。
待用作抗肿瘤试剂的组合物可进一步包含其它试剂，该其它试剂增强所述抗体的活性或补足其活性或治疗中的应用，例如化疗性或放射性试剂。此类其它因素和/或试剂可包括在所述组合物中，以与一种或多种抗体产生协同作用，或使副作用最小化。此外，本发明组合物的给予可与其它治疗同时给予，例如，与化疗或辐照治疗方案联合给予。本文所述的抗体可与用于治疗疾病的其它组合物和方法联合使用。例如，肿瘤可常规地采用手术、辐照、化疗或免疫治疗，与寡核苷酸治疗组合，进行治疗，然后可后续向所述患者给予抗体，以延长微小转移的静息状态并且稳定并抑制任何残留的原发性肿瘤的生长。优选地，所述其它治疗剂选自下组：ATR抑制剂、DDR抑制剂、HR抑制剂、特异性地靶向端粒处的DNA损伤生成和/或特异性地造成端粒处的DNA损伤生成的分子，优选G-四联体相互作用分子。
本发明中，ATR抑制剂是能够抑制ATR的激酶活性的小分子化合物，包括但不限于，VE-821(福泰制药(Vertex Pharmaceuticals))、VE-822(福泰制药(VertexPharmaceuticals))、AZ20(阿斯利康(AstraZeneca))、AZD6738(阿斯利康(AstraZeneca))(描述于Flynn等，Science,2015；Weber AM,Pharmacol Ther.2015，全部文献通过引用纳入本文)。
DDR抑制剂是能够破坏或抑制称为DNA损伤应答(DDR)的细胞过程的任何化合物或实验方式，包括但不限于：咖啡因、渥曼青霉素、KU-55933、KU-60019、KU-559403、五味子乙素、NU6027、NVP-BEZ235(描述于Begg AC,Nat Rev Cancer.2011；Weber AM,PharmacolTher.2015；Kelley MR,Future Oncol.2014，全部文献通过引用纳入本文)。
HR抑制剂是能够破坏或抑制称为通过同源重组(HR)的DNA修复的细胞过程的任何化合物或实验方式，包括但不限于：依尼帕尼(SAR240550，BSI-201；赛诺菲安万特(Sanofi-Aventis))、奥拉帕尼(AZD2281，KU-0069436；阿斯利康(AstraZeneca))、尼拉帕尼(Tesaro)、瑞卡帕布(CO-338，AG-014699，PF-O1367338；辉瑞(Pfizer))、维利帕尼(ABT-888；雅培(Abbott))、AZD2461(阿斯利康(AstraZeneca))、BMN673(马林制药(BioMarinPharmaceutical))、CEP-9722(瑟法隆(Cephalon))、E7016(亿赛(Esai))、INO-1001(Inotek制药)、MK-4827(默克(Merck))、甲氧胺(西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich))、RI-1、IBR2、B02、哈里醌(描述于Kelley MR，Future Oncol.2014,Ward A,Cancer Treat Rev.2015,Feng FY,Mol Cell.2015，全部文献通过引用纳入本文)。
特异性地靶向和/或造成端粒处的DNA损伤的分子是特异性地或优先地与端粒相互作用，诱导端粒DNA中的DNA损伤和/或活化或抑制DDR信号转导和/或DNA修复的任何化合物或实验方式，包括但不限于：G-四联体-结合配体(例如BRACO-19、端粒抑素、RHPS4、夸弗罗素(Quarfloxin)、TMPyP4、AS1410)、拓扑异构酶抑制剂、顺铂、羟基脲(描述于Lu等，Front.Med.2013；Neidle FEBS J，2010；Müller和Rodriguez，Expert Rev ClinPharmacol.2014；Sissi和Palumbo，Curr Pharm Des.2014，Salvati等,NAR,2015，全部文献通过引用纳入本文)。
可联合本发明抗体使用的其它分子是：Abitrexate(甲氨蝶呤注射物)、Abraxane(紫杉醇注射物)、Adcetris(布妥昔单抗注射物)、Adriamycin(阿霉素)、Adrucil注射物(5-FU(氟尿嘧啶))、Afinitor(依维莫司)、Afinitor Disperz(依维莫司)、Alimta(培美曲塞)、Alkeran注射物(美法仑注射物)、Alkeran片剂(美法仑)、Aredia(帕米膦酸盐)、Arimidex(阿纳托唑)、Aromasin(依西美坦)、Arranon(奈拉滨)、Arzerra(奥法木单抗注射物)、Avastin(贝伐单抗)、Bexxar(托西莫单抗)、BiCNU(卡莫司汀)、Blenoxane(博莱霉素)、Bosulif(波舒替尼)、Busulfex注射物(白消安注射物)、Campath(阿仑霉素)、Camptosar(伊立替康)、Caprelsa(凡德他尼)、Casodex(比卡鲁胺)、CeeNU(罗氮芥)、CeeNU Dose Pack(罗氮芥)、Cerubidine(柔红霉素)、Clolar(氯法拉滨注射物)、Cometriq(卡博替)、Cosmegen(放线菌素D)、CytosarU(阿糖胞苷)、Cytoxan(癌得星)、Cytoxan注射物(环磷酰胺注射物)、Dacogen(地西他滨)、DaunoXome(柔红霉素脂质复合物注射物)、Decadron(地塞米松)、DepoCyt(阿糖胞苷脂质复合物注射物)、Dexamethasone Intensol(地塞米松)、DexpakTaperpak(地塞米松)、Docefrez(多西他赛)、Doxil(阿霉素脂质复合物注射物)、Droxia(羟基脲)、DTIC(达卡巴嗪)、Eligard(亮丙瑞林)、Ellence(Ellence(表柔比星))、Eloxatin(乐沙定(奥沙利铂))、Elspar(门冬酰胺酶)、Emcyt(雌莫司汀)、Erbitux(西妥昔单抗)、Erivedge(维莫德吉)、Erwinaze(菊欧文菌天冬酰胺酶)、Ethyol(氨磷汀)、Etopophos(依托泊苷注射物)、Eulexin(氟他胺)、Fareston(托瑞米芬)、Faslodex(氟维司群)、Femara(来曲唑)、Firmagon(加瑞克注射物)、Fludara(氟达拉滨)、Folex(甲氨蝶呤注射物)、Folotyn(普拉曲沙注射物)、FUDR(FUDR(氟尿苷))、Gemzar(吉西他滨)、Gilotrif(阿法替尼)、Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、Gliadel Wafer(卡莫司汀晶片)、Halaven(布林注射物)、Herceptin(曲妥单抗)、Hexalen(六甲蜜胺)、Hycamtin(托泊替康)、Hycamtin(托泊替康)、Hydrea(羟基脲)、Iclusig(普纳替尼)、Idamycin PFS(伊达比星)、Ifex(异环磷酰胺)、Inlyta(阿西替尼)、Intron A alfab(干扰素α-2a)、Iressa(吉非替尼)、Istodax(罗米地注射物)、Ixempra(伊沙匹隆注射物)、Jakafi(鲁索利替尼)、Jevtana(卡巴他赛注射物)、Kadcyla(Ado曲妥珠单抗)、Kyprolis(卡非佐米)、Leukeran(苯丁酸氮芥)、Leukine(沙格司亭)、Leustatin(克拉屈滨)、Lupron(亮丙瑞林)、Lupron Depot(亮丙瑞林)、Lupron DepotPED(亮丙瑞林)、Lysodren(米托坦)、Marqibo试剂盒(长春新碱脂质复合物注射物)、Matulane(丙卡巴肼)、Megace(甲地孕酮)、Mekinist(曲美替尼)、Mesnex(美司钠)、Mesnex(美司钠注射物)、Metastron(锶-89氯化物)、Mexate(甲氨蝶呤注射物)、Mustargen(氮芥)、Mutamycin(丝裂霉素)、Myleran(白消安)、Mylotarg(吉妥单抗)、Navelbine(长春瑞滨)、Neosar注射物(环磷酰胺注射物)、Neulasta(非格司亭)、Neulasta(培非司亭)、Neupogen(非格司亭)、Nexavar(索拉非尼)、Nilandron(Nilandron(尼鲁米特))、Nipent(喷司他丁)、Nolvadex(他莫昔芬)、Novantrone(米托蒽醌)、Oncaspar(培门冬酶)、Oncovin(长春新碱)、Ontak(Denileukin Diftitox)、Onxol(紫杉醇注射物)、Panretin(阿利维A酸)、Paraplatin(卡铂)、Perjeta(帕妥珠单抗注射物)、Platinol(顺铂)、Platinol(顺铂注射物)、PlatinolAQ(顺铂)、PlatinolAQ(顺铂注射物)、Pomalyst(泊马度胺)、Prednisone Intensol(强的松)、Proleukin(阿地白介素)、Purinethol(巯嘌呤)、Reclast(唑来膦酸)、Revlimid(来那度胺)、Rheumatrex(甲氨蝶呤)、Rituxan(利妥昔单抗)、RoferonA alfaa(干扰素α-2a)、Rubex(阿霉素)、Sandostatin(奥曲肽)、Sandostatin LAR Depot(奥曲肽)、Soltamox(他莫昔芬)、Sprycel(达沙替尼)、Sterapred(泼尼松)、Sterapred DS(泼尼松)、Stivarga(瑞戈非尼)、Supprelin LA(组氨瑞林植入物)、Sutent(舒尼替尼)、Sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b注射物(Sylatron))、Synribo(高三尖杉酯碱注射物)、Tabloid(硫鸟嘌呤)、Taflinar(达拉菲尼)、Tarceva(埃罗替尼)、Targretin胶囊(蓓萨罗丁)、Tasigna(达卡巴嗪)、Taxol(紫杉醇注射物)、Taxotere(多西他赛)、Temodar(替莫唑胺)、Temodar(替莫唑胺注射物)、Tepadina(塞替派)、Thalomid(沙利度胺)、TheraCys BCG(BCG)、Thioplex(噻替哌)、TICEBCG(BCG)、Toposar(依托泊苷注射物)、Torisel(西罗莫司)、Treanda(盐酸苯达莫司汀)、Trelstar(曲普瑞林注射物)、Trexall(甲氨蝶呤)、Trisenox(三氧化二砷)、Tykerb(拉帕替尼)、Valstar(膀胱内戊柔比星)、Vantas(组氨瑞林植入物)、Vectibix(帕尼单抗)、Velban(长春碱)、Velcade(硼替佐米)、Vepesid(依托泊苷)、Vepesid(依托泊苷注射物)、Vesanoid(维甲酸)、Vidaza(阿扎胞苷)、Vincasar PFS(长春新碱)、Vincrex(长春新碱)、Votrient(帕唑帕尼)、Vumon(替尼泊苷)、Wellcovorin IV(亚叶酸钙注射物)、Xalkori(克里唑蒂尼)、Xeloda(卡培他滨)、Xtandi(恩杂鲁胺)、Yervoy(易普利姆玛注射物)、Zaltrap(阿柏西普注射物)、Zanosar(链脲菌素)、Zelboraf(威罗非尼)、Zevalin(替伊莫单抗)、Zoladex(戈舍瑞林)、Zolinza(伏立诺他)、Zometa(唑来膦酸)、Zortress(依维莫司)、Zytiga(阿比特龙)、尼妥珠单抗和免疫检验点抑制剂例如纳武单抗、派姆单抗/MK-3475、多替珠单抗和AMP-224靶向性PD-1；和BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A和MSB0010718C靶向性PD-L1和靶向CTLA-4的那些例如易普利姆玛。
放疗表示利用辐照，通常是X射线，来治疗疾病。X射线发现于1895年，自那时起，辐照就被用于诊断和研究(X射线)和治疗(放疗)的医学。放疗可以外部放疗的形式来自身体外部，采用X射线、钴辐照、电子和更多罕见的其它颗粒例如质子。其还可以作为内部放疗的形式来自身体内部，其采用放射性金属或液体(同位素)以治疗癌症。
其它方面还包括将本文所述的抗体与其它抗癌疗法组合，以产生协同或加和益处。
采用所述组合的治疗方案可预见，所述抗体伴随上文所述的任何“伴侣”治疗剂，在所述治疗剂之前和/或之后给予。
组合疗法可被用于疾病晚期阶段，但在辅助和新辅助疗法的设计中也可能具有前景。
现将通过说明和实施例的方式对本发明做出详述，该方式仅根据但不限于本发明的一些优选实施方式，具体参考所附附图，用于说明而非限制目的。
图1：Ch2EF VH的核苷酸和氨基酸序列。氨基酸残基以单个字母代码显示。信号肽序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列按照Kabat等.(Kabat，Wu等.1991)的定义并带下划线。
图2：Ch2EF VL的核苷酸和氨基酸序列。信号肽序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图3：Ch2G10 VH的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图4：Ch2G10 VL的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(E)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图5：Hu2EF VH4的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图6：Hu2EF VH5的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图7：Hu2EF VH7的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图8：Hu2EF VL1的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图9：Hu2EF VL2的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图10：Hu2G10 VH1的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图11：Hu2G10 VH2的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图12：Hu2G10 VL1的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图13：Hu2G10 VL2的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图14：Hu2G10 VL3的核苷酸和氨基酸序列。信号肽的序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。
图15：Hu2EF-7G1重链的编码区的核苷酸和氨基酸序列。星号"*"指示终止密码子。
图16：Hu2EF-7κ轻链的编码区的核苷酸和氨基酸序列。星号"*"指示终止密码子。
图17：Hu2G10-5 G1重链的编码区的核苷酸和氨基酸序列。星号"*"指示终止密码子。
图18：Hu2G10-5和Hu2G10-6κ轻链的编码区的核苷酸和氨基酸序列。星号"*"指示终止密码子。
图19：Hu2G10-6 G1重链的编码区的核苷酸和氨基酸序列。星号"*"指示终止密码子。
图20：Ch2EF VH合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接SpeII和HindIII位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图21：Ch2EF VL合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接NheI和EcoRI位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图22：用于pCh2EF、pCh2G10、pHu2EF-4、pHu2EF-5、pHu2EF-7、pHu2G10-1、pHu2G10-2、pHu2G10-3、pHu2G10-4、pHu2G10-5和pHu2G10-6(共同表达载体)的载体的示意性结构。从顶部的SalI位点顺时针进行，该质粒包含自人巨细胞病毒(CMV)主要即刻早期启动子和增强子(CMV启动子)起始的重链转录单元。CMV启动子之后是VH外显子，包含人G1重链恒定区的基因组序列，其包括CH1、铰链、CH2和CH3外显子以及介于中间的内含子，和，CH3外显子之后的聚腺苷酸化位点。在重链基因序列之后，轻链转录单元起始自CMV启动子，然后是VL外显子和包含人κ链恒定区外显子(CL)(连带它之前的部分内含子)的基因组序列，和CL外显子之后的聚腺苷酸化位点。随后，轻链基因之后是SV40早期启动子(SV40启动子)、大肠杆菌黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因(gpt)，和包含SV40聚腺苷酸化位点(SV40多聚(A)位点)的区段。最后，该质粒包含质粒pUC19的部分，其包含细菌复制起点(pUCori)和β-内酰胺酶基因(β-内酰胺酶)。在pHu2EF-7-puro中(其为pHu2EF-7的衍生物)，gpt基因被嘌呤霉素N-乙酰基转移酶基因替代，以供嘌呤霉素抗性。
图23：M17751中的2EF VH的人源化。小鼠2EF VH，两种形式的人源化2EF VH(Hu2EFVH4和VH7)，和人接受物M17751.1的氨基酸序列的比对。序列上的数字指示根据Kabat等的位置(Kabat，Wu等.1991)。2EF VH中的CDR序列带下划线。M17751.1VH中的CDR残基在该图中省略。Hu2EF VH4和VH7中带下划线的残基预计对于抗原结合位点的形成具有重要性，并且保留这些位置的对应小鼠残基。
图24：L02325.1中的2EF VH的人源化。小鼠2EF VH、人源化2EF VH(Hu2EF VH5)和人接受物L02325.1序列的氨基酸序列的比对。序列上的数字指示根据Kabat等的位置(Kabat，Wu等.1991)。2EF VH中的CDR序列带下划线。L02325.1VH中的CDR残基在该图中省略。Hu2EF VH5中带下划线的残基预计对于抗原结合位点的形成具有重要性，并且保留这些位置的对应小鼠残基。
图25：Z46622.1中的2EF VL的人源化。2EF VL、两种形式的人源化2EF VL(Hu2EFVL1和VL2)和人接受物Z46622.1的氨基酸序列的比对。序列上的数字指示根据Kabat等的位置(Kabat，Wu等.1991)。2EFCDR中的CDR序列带下划线。Z46622.1VL中的CDR残基在该图中省略。Hu2EF VL1和VL2中带下划线的残基预计对于抗原结合位点的形成具有重要性，并且保留这些位置的对应小鼠残基。
图26：Hu2EF VH4合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接SpeI和HindIII位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图27：Hu2EF VH5合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接SpeI和HindIII位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图28：Hu2EF VL1合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接NheI和EcoRI位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图29：纯化的2EF、Hu2EF-4和Hu2EF-5抗体与抗原的结合-ELISA试验。ELISA板被覆有0.1μg/孔的人Trop-2-Fc融合蛋白(rhTrop2)。测试不同浓度的各抗体，起始自5μg/ml，后续连续2倍稀释。该图显示测试的各抗体浓度(X轴)的吸光度值(Y轴)。
图30：2EF、Hu2EF-4和Hu2EF-5抗体对于Trop-2的相对亲和性-ELISA试验。分析在不同浓度的未标记的竞争者抗体(小鼠2EF、Hu2EF-4或Hu2EF-5)的存在下，生物素化的小鼠2EF抗体与rhTrop-2的结合。该图显示测试的各竞争者抗体浓度(X轴)的吸光度值(Y轴)。
图31：2EF、Hu2EF-5和Hu2EF-7抗体对于原始内源性Trop-2的相对亲和性–流式细胞术分析。对于Trop-2呈阳性的人结肠癌COLO205细胞用偶联至Alexa 488(2EF-488)的0.3μg的2EF抗体孵育，以单独(粗线)或与2.7μg(9X，左侧)或8.1μg(27X，右侧)的未标记的2EF(灰色概况；顶部)、Hu2EF-5(中部)或Hu2EF-7(底部)竞争者抗体预混的方式进行。虚线对应于未染色的阴性对照。
图32：2EF、Hu2EF-4和Hu2EF-5纯化抗体与抗原的结合-ELISA试验。ELISA板用0.01μg/孔的rhTrop2被覆。测试不同浓度的各抗体，起始自1μg/ml，后续连续2倍稀释。该图显示测试的各抗体浓度(X轴)的吸光度值(Y轴)。
图33：Hu2EF VH7合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接SpeI和HindIII位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图34：Hu2EF VL2合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接NheI和EcoRI位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图35：Ch2EF和Hu2EF-7纯化抗体与抗原的结合-ELISA试验。ELISA板用0.01μg/孔的rhTrop2被覆。测试不同浓度的各抗体，起始自1μg/ml，后续连续2倍稀释。该图显示测试的各抗体浓度(X轴)的吸光度值(Y轴)。
图36：纯化的Hu2EF-7抗体的SDS PAGE分析。抗体(5μg/泳道)通过还原条件下的4-20％梯度的聚丙烯酰胺凝胶(目录号NP0335，Life Technoligies)上的SDS PAGE分析，并用SimplyBlue Safestain(目录号LC5925，Life Technoligies)染色。泳道1，SeeBluePlus2预染色的标准品(目录号LC5925，Life Technoligies)；泳道2，纯化自CHO-K1-Hu2EF-7 2A2.2细胞的Hu2EF-7；泳道3，纯化自YB2/0-Hu2EF-7 2D3细胞的Hu2EF-7。
图37：2EF和Hu2EF-7抗体对于原始Trop-2的相对亲和性–流式细胞术分析。对于Trop-2呈阳性的人结肠癌COLO205细胞用FITC标记的2EF抗体孵育，所述抗体与纯化自CHO-K1或YB2/0细胞的递增浓度的未标记的Hu2EF-7预混。该图显示测试的各竞争者抗体浓度(X轴)的平均荧光值(Y轴)。
图38：本发明人源化单克隆抗体对Trop-2的特异性识别-通过流式细胞术分析。(A)用表达Trop-2的载体(左图)或用空载体(右图)转染的人转移性结肠癌KM12SM细胞用'人源化抗Trop-2单克隆抗体Hu2EF-7孵育。采用偶联至Alexa-488荧光团的山羊抗人抗血清(山羊抗人IgG 488目录号A11013 Life Technoligies，加利福尼亚州卡尔斯巴德)(粗线)的后续孵育显示Hu2EF-7与Trop-2的结合(左图)，并且在不存在Trop-2的情况下无染色(右图)。显示未染色的阴性对照(细线)供于比较。(B)表达Trop-2的人结肠癌HT29细胞(左图)或乳腺癌MCF-7细胞(右图)分别用人源化Hu-2EF-7和Hu-2G10-6抗Trop-2单克隆抗体孵育。通过与偶联至Alexa-488的山羊抗人抗血清的后续孵育(粗线)显示与Trop-2的结合。相反，抗小鼠-488抗血清(山羊抗小鼠IgG 488目录号A11029 Life Technoligies)(虚线)不结合所述人源化抗体且不产生荧光信号，未染色的阴性对照(细线)也是如此。
图39：Ch2G10 VH合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接SpeII和HindIII位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图40：Ch2G10 VL合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接NheI和EcoRI位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(E)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图41：X65888.1中的2G10 VH的人源化。小鼠2G10 VH、两种形式的人源化2G10 VH(Hu2G10 VH1和VH2)，和人接受物X65888.1的氨基酸序列的比对。序列上的数字指示根据Kabat等的位置(Kabat，Wu等.1991)。2G10 VH中的CDR序列带下划线。X65888.1 VH中的CDR残基在该图中省略。Hu2G10 VH1和VH2中带下划线的残基预计对于抗原结合位点的形成具有重要性，并且保留这些位置的对应小鼠残基。
图42：AY043146.1中的2G10 VL的人源化。小鼠2G10 VL、三种形式的人源化2G10VL(Hu2G10 VL1、VL2和VL3)，和人接受物AY043146.1的氨基酸序列的比对。2G10 VL中的CDR序列带下划线。AY043146.1 VL中的CDR残基在该图中省略。Hu2G10 VL1、VL2和VL3中带下划线的残基预计对于抗原结合位点的形成具有重要性，并且保留这些位置的对应小鼠残基。
图43：Hu2G10 VH1合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接SpeI和HindIII位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图44：Hu2G10 VH2合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接SpeI和HindIII位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VH的N末端氨基酸残基(Q)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图45：Hu2G10 VL1合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接NheI和EcoRI位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图46：Hu2G10 VL2合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接NheI和EcoRI位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图47：Hu2G10 VL3合成基因的核苷酸和氨基酸序列，侧接NheI和EcoRI位点(带下划线)。信号肽序列以斜体表示。成熟VL的N末端氨基酸残基(D)带双下划线。CDR序列用下划线表示。编码区的3’的内含子序列以斜体表示。
图48：纯化的嵌合和人源化2G10抗体的SDS PAGE分析。抗体(7.5μg/泳道)通过还原条件下的4-20％梯度的聚丙烯酰胺凝胶上的SDS PAGE分析，并用SimplyBlue Safestain染色。泳道1：Ch2G10；泳道2，Hu2G10-5；泳道3，Hu2G10-6。泳道M：SeeBluePlus2预染标准品。
图49：Ch2G10 G1重链的编码区的核苷酸和氨基酸序列。星号"*"指示终止密码子。
图50：Ch2G10κ轻链的编码区的核苷酸和氨基酸序列。星号"*"指示终止密码子。
图51：2G10、Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体对Trop-2的相对亲和性-ELISA试验。在不同浓度的未标记的竞争者抗体(Ch2G10、Hu2G10-5或Hu2G10-6)的存在下分析生物素化的小鼠2G10抗体与rhTrop-2的结合。该图显示测试的各竞争者抗体浓度(X轴)的吸光度值(Y轴)。IC50值采用GraphPad Prism计算。
图52：2G10、Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体对于原始转染的Trop-2的相对亲和性–流式细胞术分析。用Trop-2稳定转染的鼠MTE4-14(Naquet,Lepesant等.1989)与偶联至Alexa 488(2G10-488)的0.3μg的2G10抗体孵育，所述抗体单独(粗线)或与0.9μg(3X，左)、2.7μg(9X；中)或8.1μg(27X，右)的未标记的2G10竞争者(灰色概况)预混，如图所示。虚线对应于未染色的阴性对照。
图53：2G10、Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体对于原始内源性Trop-2的相对亲和性–流式细胞术分析。对于Trop-2呈阳性的人乳腺癌MCF7细胞用Alexa-488偶联的0.3μg的2G10抗体(2G10-488)孵育，该抗体单独(粗线)或与0.9μg(3X，左)、2.7μg(9X；中)或8.1μg(27X，右)的未标记的竞争者抗体(灰色概况)预混，如图所示。虚线对应于未标记的阴性对照。
图54：Hu2EF-7结合至猴Trop-2。流式分选的表达来自不同猴物种的Trop-2抗原的COS-7转染子，如图所示，用带Alexa-488标记的Hu2EF-7MAb染色。通过对于阴性对照模拟-转染的细胞(上图)的荧光信号的不存在来确认结合特异性。用Alexa Fluor-488驴抗山羊(DAG)IgG显示的AF650抗Trop-2多克隆抗体(pAb)(R&D)用作阳性的对照。
图55：Hu2G10-5结合至猴Trop-2。流式分选的表达来自不同猴物种的Trop-2抗原的COS-7转染子，如图所示，用带Alexa-488标记的Hu2G10-5 MAb染色。对于阴性对照模拟-转染的细胞(上图)的荧光信号的不存在来确认结合特异性。用带Alexa-488标记的驴-抗山羊(DAG)二抗显示的AF650抗Trop-2pAb(R&D)用作阳性的对照。
图56：MCF-7细胞中的Trop-2表达，如采用2EF MAb评估。流式细胞术分析。采用带Alexa-488标记的2EF抗体。
图57：对于Hu2EF-7 MAb的ADCC应答。MCF-7靶细胞与Hu2EF-7MAb的连续稀释物孵育，然后添加经修饰的Jurkat效应物细胞(Promega)。E:T比是6:1。37℃诱导17小时之后，添加Bio-GloTM荧光素酶试验试剂(Promega)，并用光度计测定发光。各数据点进行三个重复。数据拟合至4参数逻辑(4PL)非线性回归模型以获得剂量-响应曲线，并且EC50采用GraphPadPrism软件计算。误差线：±SEM。
图58：MCF-7细胞中的Trop-2表达，如采用2G10 MAb评估。流式细胞术分析。采用带Alexa-488标记的2G10抗体。
图59：对于Hu2G10-5 MAb的ADCC应答。MCF-7靶细胞与Hu2G10-5 MAb的连续稀释物孵育，然后添加经修饰的Jurkat效应物细胞。E:T比是3:1。37℃诱导17小时之后，添加Bio-GloTM荧光素酶试验试剂(Promega)，并用光度计测定发光。各数据点进行三个重复。数据拟合至4参数逻辑(4PL)非线性回归模型以获得剂量-响应曲线，并且EC50采用GraphPad Prism软件计算。误差线：±SEM。
图60：体内功效。建立的DU-145前列腺癌细胞系的生长抑制，已生长肿瘤通过采用小鼠2G10 MAb或人源化Hu2G10-5 MAb治疗。肿瘤用抗体治疗，具有不相关特异性(抗丹酰：空心方形)，对应于虚线。各动物用800μg纯化的抗体IP注射，每周一次。垂直箭头指示第一治疗。误差线：±SEM。
序列表要点
SEQ ID NO:1，2EF抗体的第一重链CDR(CDRH1)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2，2EF抗体的第二重链CDR(CDRH2)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:3，2EF抗体的第三重链CDR(CDRH3)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:4，2EF抗体的第一轻链CDR(CDRL1)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:5，2EF抗体的第二轻链CDR(CDRL2)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:6，2EF抗体的第三轻链CDR(CDRL3)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:7，2G10抗体的第一重链CDR(CDRH1)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:8，2G10抗体的第二重链CDR(CDRH2)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:9，2G10抗体的第三重链CDR(CDRH3)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:10，2G10抗体的第一轻链CDR(CDRL1)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:11，2G10抗体的第二轻链CDR(CDRL2)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:12，2G10抗体的第三轻链CDR(CDRL3)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:13，嵌合Ch2EF抗体的VH的核苷酸序列。
SEQ ID NO:14，嵌合Ch2EF抗体的VH的氨基酸序列。
SEQ ID NO:15，嵌合Ch2EF抗体的VL的核苷酸序列。
SEQ ID NO:16，嵌合Ch2EF抗体的VL的氨基酸序列。
SEQ ID NO:17，嵌合Ch2G10抗体的VH的核苷酸序列。
SEQ ID NO:18，嵌合Ch2G10抗体的VH的氨基酸序列。
SEQ ID NO:19，嵌合Ch2G10抗体的VL的核苷酸序列。
SEQ ID NO:20，嵌合Ch2G10抗体的VL的氨基酸序列。
SEQ ID NO:21，人源化Hu2EF抗体的VH形式4(VH4)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:22，人源化Hu2EF抗体的VH形式4(VH4)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:23，人源化Hu2EF抗体的VH形式5(VH5)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:24，人源化Hu2EF抗体的VH形式5(VH5)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:25，人源化Hu2EF抗体的VH形式7(VH7)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:26，人源化Hu2EF抗体的VH形式7(VH7)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:27，人源化Hu2EF抗体的VL形式1(VL1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:28，人源化Hu2EF抗体的VL形式1(VL1)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:29，人源化Hu2EF抗体的VL形式2(VL2)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:30，人源化Hu2EF抗体的VL形式2(VL2)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:31，人源化Hu2G10抗体的VH形式1(VH1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:32，人源化Hu2G10抗体的VH形式1(VH1)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:33，人源化Hu2G10抗体的VH形式2(VH2)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:34，人源化Hu2G10抗体的VH形式2(VH2)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:35，人源化Hu2G10抗体的VL形式1(VL1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:36，人源化Hu2G10抗体的VL形式1(VL1)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:37，人源化Hu2G10抗体的VL形式2(VL2)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:38，人源化Hu2G10抗体的VL形式2(VL2)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:39，人源化Hu2G10抗体的VL形式3(VL3)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:40，人源化Hu2G10抗体的VL形式3(VL3)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:41，人源化Hu2EF-7抗体的γ-1重链的编码区的核苷酸序列。
SEQ ID NO:42，人源化Hu2EF-7抗体的γ-1重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:43，人源化Hu2EF-7抗体的κ轻链的编码区的核苷酸序列。
SEQ ID NO:44，人源化Hu2EF-7抗体的κ轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:45，人源化Hu2G10-5抗体的γ-1重链的编码区的核苷酸序列。
SEQ ID NO:46，人源化Hu2G10-5抗体的γ-1重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:47，人源化Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体的κ轻链的编码区的核苷酸序列。
SEQ ID NO:48，人源化Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体的κ轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:49，人源化Hu2G10-6抗体的γ-1重链的编码区的核苷酸序列。
SEQ ID NO:50，人源化Hu2G10-6抗体的γ-1重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:51，用于从小鼠2EF cDNA PCR扩增2EF VH的正向引物。
SEQ ID NO:52，用于从小鼠2EF cDNA PCR扩增2EF VH的反向引物。
SEQ ID NO:53，用于从小鼠2EF cDNA PCR扩增2EF VH的反向引物。
SEQ ID NO:54，用于从小鼠2EF cDNA PCR扩增2EF VL的正向引物。
SEQ ID NO:55，用于从小鼠2EF和2G10 cDNA PCR扩增2EF和2G10 VL的反向引物。
SEQ ID NO:56，用于从小鼠2EF cDNA PCR扩增2EF VL的反向引物。
SEQ ID NO:57，编码嵌合Ch2EF抗体的VH的合成基因。
SEQ ID NO:58，编码嵌合Ch2EF抗体的VL的合成基因。
SEQ ID NO:59，编码人源化Hu2EF抗体的VH4的合成基因。
SEQ ID NO:60，编码人源化Hu2EF抗体的VH5的合成基因。
SEQ ID NO:61，编码人源化Hu2EF抗体的VL1的合成基因。
SEQ ID NO:62，用于PCR扩增并测序对应表达载体中的Ch2EF、Hu2EF-4、Hu2EF-5、Hu2EF-7、Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体的γ-1重链和κ轻链的编码区的正向引物CMV2。
SEQ ID NO:63，用于PCR扩增并测序对应表达载体中的Ch2EF、Hu2EF-4、Hu2EF-5、Hu2EF-7、Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体的κ轻链的编码区的反向引物JNT026。
SEQ ID NO:64，用于测序Ch2EF、Hu2EF-4、Hu2EF-5、Hu2EF-7、Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体的γ-1重链的引物JNT082。
SEQ ID NO:65，用于测序Ch2EF、Hu2EF-4、Hu2EF-5、Hu2EF-7、Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体的γ-1重链的引物JNT097。
SEQ ID NO:66，用于PCR扩增并测序对应表达载体中的Ch2EF、Hu2EF-4、Hu2EF-5、Hu2EF-7、Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体的γ-1重链的编码区的反向引物JNT098。
SEQ ID NO:67，编码人源化Hu2EF-7抗体的VH7的合成基因。
SEQ ID NO:68，编码人源化Hu2EF-7抗体的VL2的合成基因。
SEQ ID NO:69，用于从小鼠2G10 cDNA PCR扩增2G10 VH的反向引物MCG2A。
SEQ ID NO:70，用于从小鼠2G10 cDNA PCR扩增2G10 VL的正向引物2G10-L5。
SEQ ID NO:71，用于从小鼠2G10 cDNA PCR扩增2G10 VL的反向引物2G10-L3。
SEQ ID NO:72，编码嵌合Ch2G10抗体的VH的合成基因。
SEQ ID NO:73，用于从小鼠2G10 cDNA PCR扩增VH的正向引物。
SEQ ID NO:74，用于从小鼠2G10 cDNA PCR扩增VH的反向引物。
SEQ ID NO:75，编码嵌合Ch2G10抗体的VL的合成基因。
SEQ ID NO:76，用于从小鼠2G10 cDNA PCR扩增VL的正向引物。
SEQ ID NO:77，用于从小鼠2G10 cDNA PCR扩增VL的反向引物。
SEQ ID NO:78，编码人源化Hu2G10抗体的VH1的合成基因。
SEQ ID NO:79，编码人源化Hu2G10抗体的VH2的合成基因。
SEQ ID NO:80，编码人源化Hu2G10抗体的VL1的合成基因。
SEQ ID NO:81，编码人源化Hu2G10抗体的VL2的合成基因。
SEQ ID NO:82，编码人源化Hu2G10抗体的VL3的合成基因。
SEQ ID NO:83，嵌合Ch2G10抗体的γ-1重链的编码区的核苷酸序列。
SEQ ID NO:84，嵌合Ch2G10抗体的γ-1重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:85，嵌合Ch2G10抗体的κ轻链的编码区的核苷酸序列。
SEQ ID NO:86，嵌合Ch2G10抗体的κ轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:87，人Trop-2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:88，人VH M17751.1的成熟形式的氨基酸序列，如图23所示。
SEQ ID NO:89，人VH L02325.1的成熟形式的氨基酸序列，如图24所示。
SEQ ID NO:90，人VH X65888.1的成熟形式的氨基酸序列，如图41所示。
SEQ ID NO:91，人VL Z46622.1的成熟形式的氨基酸序列，如图25所示。
SEQ ID NO:92，人VL AY043146.1的成熟形式的氨基酸序列，如图42所示。
SEQ ID NO:93，人VH M17751.1的成熟形式的氨基酸序列。
SEQ ID NO:94，人VH L02325.1的成熟形式的氨基酸序列。
SEQ ID NO:95，人VH X65888.1的成熟形式的氨基酸序列。
SEQ ID NO:96，人VL Z46622.1的成熟形式的氨基酸序列。
SEQ ID NO:97，人VL AY043146.1的成熟形式的氨基酸序列。
实施例
实施例1
材料与方法
1.嵌合2EF IgG1/κ抗体的构建
小鼠2EF杂交瘤细胞(PD 08021，AID-ICLC热那亚)在包含20％胎牛血清(FBS；HyClone，犹他州洛根)的RPMI-1640培养基中于37℃、7.5％CO2孵育箱内生长。采用TRIzol试剂(Life Technoligies，加利福尼亚州卡尔斯巴德)，根据生产商方案，从约107个杂交瘤细胞提取总RNA。以寡dT起始的cDNA采用SMARTer RACE cDNA扩增试剂盒(Clontech，加利福尼亚州山景城)，根据生产商方案合成。VH和VL cDNA通过聚合酶链反应(PCR)采用PhusionDNA聚合酶(New England Biolabs，马萨诸塞州比华利)和如下引物扩增：
用于2EF VH的正向引物：
-通用引物A Mix，由SMARTer RACE cDNA扩增试剂盒提供
-2EF-H5:5’-TACACCTTCACTAACTACTGG-3’(SEQ ID NO:51)
用于2EF VH的反向引物：
-2EF-H3:5’-CCCAGTTCCTCTGCACAG-3’(SEQ ID NO:52)
-MCG2b:5'-GCCAGTGGATAGACTGATGG-3'(SEQ ID NO:53)
用于2EF VL的正向引物：
-通用引物A Mix，由SMARTer RACE cDNA扩增试剂盒提供
-2EF-L5:5’-AGCCAAAGTGTCAGTACATC-3’(SEQ ID NO:54)
用于2EF VL的反向引物：
-JNT319:5’-CTCCCTCTAACACTCATTCCTGTTGAAGC-3’(SEQ ID NO:55)
-2EF-L3:5’-GAATCTCCCGACTGTGCTG-3’(SEQ ID NO:56)
扩增的VH和VL cDNA采用NucleoSpin Extraction II试剂盒(Macherey-Nagel，宾夕法尼亚州伯利恒)经凝胶纯化并克隆进入pCR4Blunt-TOPO载体(Life Technoligies)用于序列测定。可变区的DNA测序在Tocore公司(加利福尼亚州门洛帕克)进行。序列若干重链和轻链克隆，并鉴定与典型小鼠重链和轻链可变区同源的特有序列。
合成编码2EF VH的基因作为外显子，包括位于编码区3’端的剪接供体信号、位于该片段5’端的SpeI位点，和位于该片段3’端的HindIII位点(SEQ ID NO:57；图20)。
同样地，合成编码2EF VL的基因作为外显子，包括位于编码区3’端的剪接供体信号、位于该片段5’端的NheI位点，和位于该片段3’端的EcoRI位点(SEQ ID NO:58；图21)。2EF VH和VL外显子的剪接供体信号分别源自小鼠种系JH3和Jκ2序列。2EF VH和VL基因的合成通过GenScript USA(新泽西州皮斯卡塔韦)进行。
将合成的2EF VH和VL外显子克隆在携带人κ和G1恒定区的哺乳动物表达载体的SpeI和HindIII位点之间(对于VH)或NheI和EcoRI位点之间(对于VL)，用于产生嵌合2EFIgG1/κ抗体(Ch2EF)。所得的表达载体pCh2EF的示意性结构示于图22。该pCh2EF载体携带大肠杆菌gpt基因，用于哺乳动物细胞中的选择。
2. 2EF抗体人源化一般方案
人源化2EF VH和VL氨基酸序列的设计如下进行。首先，采用特定开发的方法构建小鼠2EF可变区的三维分子模型。接着，采用该分子模型鉴定对于CDR结构的形成具有重要性的框架氨基酸残基。平行地，分别选定对2EF VH和VL具有高同源性的cDNA源性的人VH和VL氨基酸序列。最后，CDR序列与对维持CDR结构而言具有重要性的框架氨基酸残基一起从2EF VH和VL移接进入对应的选定的人框架序列。
3.人源化2EF VH和VL的设计
在GenBank数据库中检索与小鼠2EF VH框架同源的人VH序列，并且选择由人cDNA(NCBI登录号M17751.1)编码的VH序列作为用于人源化接受物。首先将2EF VH的CDR序列(SEQ ID NO:1-3)转移至M17751.1VH的对应位置。接着，在三维模型表明与CDR具有显著接触的框架位置48、68、70和72处(编号起始于VH成熟形式的第一氨基酸，在信号肽移除之后)，人氨基酸残基由对应小鼠残基取代。此外，被判断为对VH-VL界面的正确形成具有重要性从而影响抗原结合位点的结构的位置44处的氨基酸残基，用小鼠2EF VH中的对应残基替代。所得的人源化VH，Hu2EF VH4的氨基酸序列(SEQ ID NO:22)，连同2EF(SEQ ID NO:14)和M17751.1 VH序列，示于图23。
除了Hu2EF VH4之外，另一种人源化VH(Hu2EF VH5)采用由人cDNA(NCBI登录号：L02325.1)编码的VH序列设计。首先将2EF VH的CDR序列转移至L02325.1 VH的对应位置。接着，在2EF可变区的三维模型表明与CDR具有显著接触的框架位置48、68、70和72处，人氨基酸残基用对应小鼠残基取代。所得的人源化VH，Hu2EF VH5的氨基酸序列(SEQ ID NO:24)，连同2EF和L02325.1 VH序列，示于图24。
基于采用2EF VL框架序列的同源性检索，选择由cDNA(NCBI登录号：Z46622.1)编码的人Vκ区作为用于人源化接受物。首先将2EF VL的CDR序列(SEQ ID NO:4-6)转移至Z46622.1 VL的对应位置。接着，在经指示为与CDR产生显著接触的位置53处，Z46622.1中的人氨基酸残基用2EF VL的对应鼠残基取代。所得人源化VL，Hu2EF VL1的氨基酸序列(SEQID NO:28)，与2EF和Z46622.1 VL序列一起，示于图25。
4.人源化2EF VH和VL基因的构建
分别设计编码人源化VH4-Hu2EF(SEQ ID NO:59；图26)，VH5-Hu2EF(SEQ ID NO:60；图27)和VL1-Hu2EF(SEQ ID NO:61；图28)序列的基因为包括信号肽、剪接供体信号，和用于后续克隆进入哺乳动物表达载体的合适的限制性酶位点的外显子形式。各基因的信号肽序列和剪接供体信号源自pCh2EF中的对应小鼠2EF VH或VL基因。
VL1-Hu2EF基因通过GenScript USA合成。VH4-Hu2EF和VH5-Hu2EF通过如下方式构建：在GenScript USA定制合成然后采用定点诱变修饰来移除隐蔽的信号序列。采用SpeI和HindIII(对于VH)或NheI和EcoRI(对于VL)消化之后，将这些基因亚克隆进入哺乳动物表达载体中的对应位点，用于产生人源化IgG1/κ(图22)。由此构建两种表达载体。第一表达载体，pHu2EF-4，表达人源化Hu2EF-4抗体，其包含IgG1/κVH4-Hu2EF和VL1-Hu2EF。第二载体，pHu2EF-5，表达人源化Hu2EF-5抗体，其包含VH5-Hu2EF和VL1-Hu2EF。
5.产生Ch2EF、Hu2EF-4和Hu2EF-5的NS0稳定转染子的生成
为获得稳定产生Ch2EF、Hu2EF-4和Hu2EF-5的细胞系，分别将表达载体pCh2EF、pHu2EF-4和pHu2EF-5引入小鼠骨髓瘤细胞系NS0(欧洲动物动物细胞培养物收集中心(European Collection of Animal Cell Cultures)，英国威尔特郡索尔兹伯里)的染色体。NS0细胞在包含10％FBS的DME培养基中于37℃、7.5％CO2孵育箱内生长。通过电穿孔进行向NS0的稳定转染。转染前，各表达载体采用FspI线性化。约107个细胞用20μg的线性化质粒转染，悬浮于包含10％FBS的DME培养基中，然后铺板进入数块96孔板。48小时后，施加选择培养基(DME培养基包含10％FBS和HT培养基补充物-西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)、0.25mg/ml黄嘌呤和1μg/ml霉酚酸)。选择开始后约10天，通过夹心ELISA测试培养物上清液的产生的抗体。在一个典型实验中，微滴定板(目录号655001，Greiner Bio One，北卡罗来纳州门罗)在4℃用PBS中的100μl/孔的1/2,000稀释的山羊抗人IgG Fcγ-链-特异性pAb(Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)被覆过夜，用清洗缓冲液(包含0.05％吐温20的PBS)清洗，并用200μl/孔的封闭缓冲液(包含2％脱脂牛奶和0.05％吐温20的PBS)室温封闭0.5小时。用清洗缓冲液清洗之后，在ELISA缓冲液(包含1％脱脂牛奶和0.025％吐温20的PBS)中合适稀释的100μl/孔的测试样品施加至ELISA板。合适的人或人源化IgG1/κ单克隆抗体用作标准品。ELISA板室温孵育1小时并用清洗缓冲液清洗之后，采用100μl/孔的1/2,000稀释的HRP-偶联的山羊抗人κ链pAb(SouthernBiotech，阿拉巴马州伯明翰)来检测结合的抗体。室温孵育0.5小时并用清洗缓冲液清洗之后，通过添加100μl/孔的ABTS底物(AMRESCO，俄亥俄州梭伦)开始显色，并用100μl/孔的2％草酸终止。405nm读取吸光度。
采用杂交瘤SFM(Life Technoligies)，使产生高水平的Ch2EF(NS0-Ch2EF 1E7)、Hu2EF-4(NS0-Hu2EF-4 1B9)和Hu2EF-5(NS0-Hu2EF-5 1A11)的NS0稳定转染子适应无血清培养基中的生长。这些NS0稳定转染子的冷冻细胞储液在BamBanker(目录号302-14681，WAKO化学品(美国)公司，弗吉尼亚州里士满)中制备，并在液氮中储存。这三种NS0稳定转染子用PCR支原体检测组合(Takara Bio USA，威斯康星州麦迪逊)测试，并显示对支原体的存在呈阴性。
NS0-Ch2EF 1E7、NS0-Hu2EF-4 1B9和NS0-Hu2EF-5 1A11细胞中产生的重链和轻链的可靠性通过cDNA测序确认。采用TRIzol试剂(Life Technoligies)从细胞提取总RNA，并且采用ProtoScript M-MuLV第一链cDNA合成试剂盒(New England Biolabs)，按照供应商方案，合成寡dT起始的cDNA。G1重链的编码区，采用CMV2和JNT098作为引物，以及PhusionDNA聚合酶，通过PCR扩增。PCR片段经凝胶纯化，并以CMV2、JNT082、JNT097和JNT098作为引物进行测序。引物序列如下：
CMV2 5’-GAACCGTCAGATCGCCTGGAGAC-3’(SEQ ID NO:62)
JNT026 5’-TGAAAGATGAGCTGGAGGAC-3’((SEQ ID NO:63)
JNT082 5’-CTTTCTTGTCCACCTTGGTG-3’(SEQ ID NO:64)
JNT097 5’-GCTGTCCTACAGTCCTCA-3’(SEQ ID NO:65)
JNT098 5’-ACGTGCCAAGCATCCTC-3’(SEQ ID NO:66)
类似地，κ轻链的编码区采用CMV2和JNT026扩增。凝胶纯化的DNA片段用CMV2和JNT026作为引物进行测序。针对Ch2EF、Hu2EF-4和Hu2EF-5的各VH和VL的编码区获得的核苷酸序列与pCh2EF、pHu2EF-4或pHu2EF-5载体中的对应序列完美匹配。
6.小鼠2EF、Ch2EF、Hu2EF-4和Hu2EF-5抗体的纯化
小鼠2EF杂交瘤，和NS0-Ch2EF 1E7、NS0-Hu2EF-4 1B9和NS0-Hu2EF-51A11细胞在Hybridoma SFM中于滚瓶中扩增至约106/ml的密度，馈入1/10体积的溶解于SFM4MAb培养基(HyClone)的60mg/ml的超滤大豆水解物(Irvine Scientific，加利福尼亚州圣安娜)，并进一步生长直至细胞活力变得低于50％。离心和过滤之后，各细胞系的培养物上清液加载至蛋白质-A琼脂糖柱(HiTrapMabSelectSuRe，GE Healthcare，新泽西州皮斯卡塔韦)上。该柱用PBS清洗，然后用0.1M甘氨酸-HCl(pH 3.0)洗脱抗体。用1M Tris-HCl(pH 8)中和之后，洗脱的抗体的缓冲液通过透析充装至PBS。抗体浓度通过检测280nm的吸光度来测定(1mg/ml＝1.4OD)。产量是：12.9mg，小鼠2EF；1.95mg，Ch2EF；9.3mg，Hu2EF-4；和，8.8mg，Hu2EF-5；始于500ml的培养物上清液。
纯化的Ch2EF在4℃的PBS中储存过程中快速形成沉淀物。对于新纯化的Ch2EF重复观察到该现象。注意到对于小鼠2EF、Hu2EF-4和Hu2EF-5没有沉淀迹象。因此，作为用于测试人源化2EF抗体的抗原结合的对照，Ch2EF仅在纯化后即刻可用。
7.Hu2EF-4和Hu2EF-5的抗原结合
纯化的Hu2EF-4和Hu2EF-5与Trop-2抗原的结合通过ELISA测试。小鼠2EF用作对照。在典型实验中，微滴定板用0.2M碳酸钠缓冲液(pH 9.4)中的100μl/孔的1μg/ml重组人Trop-2-Fc融合蛋白(rhTrop2；目录号650-T2-100，R&D Systems，明尼苏达州明尼阿波里斯)4℃被覆过夜，用清洗缓冲液清洗，用200μl/孔的封闭缓冲液室温封闭30分钟，然后用清洗缓冲液清洗。在ELISA缓冲液合适地稀释的纯化的测试抗体(起始于5μg/ml，并且连续2倍稀释)以100μl/孔施加至孔，并室温孵育60分钟。用清洗缓冲液清洗之后，结合的抗体用100μl/孔的1/2,000稀释的HRP-偶联的山羊抗人κ链pAb(用于Hu2EF-4和Hu2EF-5)或山羊抗小鼠κ链pAb(用于小鼠2EF)检测。显色和吸光度读取如上所述进行。如图29中所示，Hu2EF-4和Hu2EF-5与Trop2的结合在这些条件下与小鼠2EF的情况相当。
还通过竞争性ELISA分析Hu2EF-4和Hu2EF-5与Trop-2的结合。微滴定板用rhTrop2在4℃被覆过夜，如上所述。然后，添加ELISA缓冲液中的100μl/孔的亚饱和(sub-saturating)浓度(200ng/ml)的生物素化的小鼠2EF和不同浓度的纯化的竞争者抗体(小鼠2EF，Hu2EF-4和Hu2EF-5；起始自2μg/ml，连续2倍稀释)的混合物，室温孵育60分钟。然后，ELISA板用清洗缓冲液清洗，用ELISA缓冲液中的100μl的1μg/ml的链霉亲和素-偶联的HRP孵育30分钟，并用清洗缓冲液清洗。显色和吸光度读取如上所述进行。预料之外地，如图30所示，当比较时，Hu2EF-4和Hu2EF-5均在与鼠2EF竞争结合Trop-2方面表现不佳(比较人源化抗体的竞争结合曲线与鼠2EF抗体的曲线)。
还通过体内竞争性结合分析Hu2EF-4和Hu2EF-5对于原始Trop-2抗原的相对亲和性，该体内竞争性结合通过流式细胞术对表达表面Trop-2的活的肿瘤细胞进行检测。在200μl SM缓冲液(具有10％FBS和0,01％NaN3的PBS)中，约3x105个人结肠癌Colo205细胞与单独的0.3μg/ml的Alexa-488标记的鼠2EF(2EF-488)或其与渐增量(分别是2.7μg或8.1μg，9X和27X过量)的未标记的竞争者抗体的组合进行孵育。4℃孵育20分钟之后，细胞用5ml的SM清洗，并重悬于具有0.5μg/ml碘化丙啶的500μl di SM中以辨别死细胞)。然后通过流式细胞术(FACScalibur，FACScan，Becton Dickinson，加利福尼亚州森尼维耳市)分析荧光，如前所述(Alberti,Nutini等.1994)(图31)。并且，在该实验中，人源化Hu2EF-5抗体显示对Trop-2显著缺乏亲和性(比较图31中的上部图和中部图)。对于Hu2EF-4抗体获得类似结果。
这些数据显示产生Hu2EF-4和Hu2EF-5抗体的人源化过程造成对于Trop-2抗原显著缺乏亲和性，具有预期变异水平。
通过ELISA进一步分析人源化Hu2EF-4和Hu2EF-5抗体与Trop-2的结合，采用被覆有100μl/孔的0.1μg/ml的rhTrop2的溶液的微滴定板。所有其它方法如上所述进行。在该实验中，采用Ch2EF和Hu2EF抗体，其在通过Lipofectamine2000方法(Life Technoligies)转染的人胚肾细胞系HEK293中瞬时表达。在图32中显示Ch2EF和Hu2EF-5的结合。当所述板被覆有较低量的抗原(0.1μg/ml rhTrop2替代1μg/ml)时，Hu2EF-5比Ch2EF更弱地结合至Trop-2。
8.人源化2EF抗体的修饰
对于人源化Hu2EF-4和Hu2EF-5抗体检测到的对于Trop-2缺乏亲和性引发了对于2EF可变区的三维模型的更深入的分析，通过包括在第一研究中未被考虑的氨基酸残基和结构决定簇进行。这些分析表明了非标准位置处的氨基酸残基可能会预料之外地影响抗原结合位点的结构的可能性。具体而言，在2EF抗体的成熟VH中的位置11、38、40和43处和成熟VL的位置4和104处指示了该情况。对于这些位置中的各个位置，人接受物序列的氨基酸残基通过定点诱变被对应小鼠残基取代(参见图23和图25概观)。所得的人源化Hu2EF变体携带如下氨基酸取代之一的具有VH和VL基因：VH中的位置11处的Val至Leu(VH-V11L)，VH中的位置38处的Arg至Lys(VH-R38K)，VH中的40处的Al至Arg位置(VH-A40R)，VH中的位置43处的Gln至His(VH-Q43H)，VL中位置4处的Met至Leu(VL-M4L)，和VL中的位置104处的Gln至Gly(VL-Q104G)。这些人源化VH(或VL)变体各自与哺乳动物表达载体中的未经修饰的人源化VL(或VH)基因组合，并采用上文详述的克隆策略(图22)。
所得的六种表达载体分别如上所述转染进入HEK293细胞，并且，纯化通过各转染子产生的抗体。这些瞬时表达的抗体的Trop-2抗原结合通过ELISA采用被覆有100μl的0.1μg/ml rhTrop-2的微滴定板进行分析，即，在之前已用于基于其对于靶标抗原的亲和性来辨别人源化抗体的条件下进行。这四种Hu2EF VH变体中，仅VH-R38K部分改善Trop-2结合。携带R38K突变的Hu2EF VH命名为Hu2EF-VH7(SEQ ID NO:25-26；图7和图23)。至于人源化VL基因，VL-M4L和VL-Q104G均轻微改善Trop-2结合。这些两种突变在Hu2EF VL1中组合，以产生Hu2EF VL2(SEQ ID NO:29-30；图9和图25)。
因此，构建了新载体pHu2EF-7(图22)，其携带Hu2EF VH7(SEQ ID NO:67；图33)和VL2(SEQ ID NO:68；图34)基因。此外，pHu2EF-7中的gpt基因被编码嘌呤霉素N-乙酰基转移酶的基因替代，以供哺乳动物细胞中的嘌呤霉素抗性，用于生成pHu2EF-7-puro。采用Lipofectamine 2000如上所述将pHu2EF-7载体转染进入HEK293细胞，用于携带Hu2EF VH7和VL2区域的人源化2EF IgG1/κ抗体的瞬时表达(Hu2EF-7)。作为对照，还将pCh2EF瞬时转染进入HEK293细胞。通过ELISA，采用被覆有100μl的0.1μg/ml的rhTrop2的微滴定板，测试培养物上清液中的Ch2EF和Hu2EF-7抗体的抗原结合。Ch2EF和Hu2EF-7显示极其相似的与Trop-2的结合(图35)，表明Hu2EF-7保留了小鼠2EF抗体的抗原结合亲和性。
9.Hu2EF-7的表达和纯化
对于Hu2EF-7的进一步分析，采用pHu2EF-7-puro产生中国仓鼠卵巢细胞系CHO-K1(ATCC，弗吉尼亚州马纳萨斯)的稳定转染子。CHO-K1细胞在SFM4CHO培养基(HyClone)中于37℃、7.5％CO2孵育箱内生长。通过电穿孔进行向CHO-K1的稳定转染。转染前，pHu2EF-7-puro采用FspI线性化。约2.5x106个细胞用20μg的线性化质粒转染，悬浮于SFM4CHO培养基中，并且在对细胞进行合适的稀释之后铺板进入数块96孔板，意图分离能够以高效率产生单一克隆的Hu2EF-7抗体。48小时后，添加10μg/ml的嘌呤霉素用于分离稳定转染子。
选择起始后约10天，测试转染子的培养物上清液的抗体生产。Hu2EF-7的表达通过夹心ELISA如上所述检测。从而，分离了能够产生高水平的Hu2EF-7的CHO-K1转染子(CHO-K1-Hu2EF-7 2A2.2)。该克隆在SFM4CHO中扩增直至细胞活力变得低于50％。然后，采用蛋白质A柱如上所述从培养物上清液纯化Hu2EF-7。在这些条件中，500ml的CHO-K1-Hu2EF-72A2.2上清液的Hu2EF-7产量是12.3mg。
还采用pHu2EF-7产生了生产Hu2EF-7的大鼠骨髓瘤细胞系YB2/0(ATCC，弗吉尼亚州马纳萨斯)的稳定转染子。将pHu2EF-7电穿孔进入YB2/0细胞，而霉酚酸培养基中的细胞选择如部分5所述进行。产生高水平的Hu2EF-7(YB2/0-Hu2EF-7 2D3)的YB2/0稳定转染子在滚瓶中包含2％FBS的杂交瘤-SFM中扩增，馈入饲养培养基，并且如部分5所述进一步培养。Hu2EF-7通过蛋白质A柱色谱纯化。来自500ml培养物上清液的产量是4.0mg。
纯化的Hu2EF-7抗体通过SDS-PAGE根据标准程序表征。还原条件下的分析指示这些抗体各自包含分子量约为50kDa的重链和分子量约为25kDa的轻链(图36)。
CHO-K1-Hu2EF-7 2A2.2和YB2/0-Hu2EF-7 2D3细胞中产生的重链和轻链的可靠性通过如部分5所述的cDNA测序确认。所得的各Hu2EF-7重链和轻链的编码区的cDNA序列与pHu2EF-7中的对应序列完美配对(图15和图16)。
10.Hu2EF-7与Trop-2的结合的表征
Hu2EF-7抗体与Trop-2的结合通过流式细胞术表征。在第一实验中，约3x105个人结肠癌Colo205细胞用0.3μg/ml的Alexa-488标记的鼠2EF(2EF-488)孵育，以单独或联合过量的未标记竞争者抗体的方式，如部分7中所述(图31)。
在第二实验中，约5x105个Colo205细胞与3μg/ml的带FITC标记的小鼠2EF孵育，以单独或联合不同浓度的未标记的Hu2EF-7竞争者抗体(在两种不同宿主中产生)的方式(起始自40μg/mlm，连续3倍稀释，在200μl SM缓冲液中)，孵育在4℃进行30分钟。然后，细胞如部分7所述处理并通过流式细胞术分析。各浓度的竞争者抗体的平均荧光值示于图37。根据图31和图37中的数据可见，人源化Hu2EF-7抗体以与鼠2EF抗体相似的方式上结合Trop-2，因此指示人源化加工实质保留了鼠2EF抗体对于Trop-2结合的亲和性和特异性。用pHu2EF-7-puro和pHu2EF-7转染用于抗体生成的两种细胞系获得相似结果。
Trop-2识别特异性通过流式细胞术采用严格分析确认，采用用Trop-2或用空载体(作为阴性对照)转染的人结肠癌转移性KM12SM细胞作为靶标，并且用Hu2EF-7加偶联至Alexa 488的山羊抗人抗血清染色(图38A)。表达Trop-2的细胞被该抗体染色，而不含Trop-2的相同细胞不产生荧光信号。并且，如人源化处理所预期的，Hu2EF-7抗体不被抗小鼠抗血清识别(图38B，左图)。
因此，本发明方法成功地产生了人源化Hu2EF抗体，其能够以高亲和性结合Trop-2抗原的特定区域，单独或联合特异性地识别靶分子的不同区域的另一种人源化抗体，例如2G10源性的抗体，用于诊断和治疗，我们将对其于下文中描述人源化过程。
11.嵌合2G10 IgG1/κ抗体的构建
小鼠2G10杂交瘤细胞(PD 08020,AID-ICLC热那亚)在包含20％胎牛血清的RPMI-1640培养基中于37℃、7.5％CO2孵育箱内生长。通过2G10杂交瘤产生的抗体的VH和VL的cDNA从采用部分1中所述的TRIzol试剂提取的总RNA合成，采用如下引物：
用于2G10 VH的正向引物：
-通用引物A Mix和巢式通用引物A，由SMARTer RACE cDNA扩增试剂盒提供；
用于2G10 VH的反向引物：
-MCG2A:5'-GCCAGTGGATAGACCGATGG-3'(SEQ ID NO:69)；
用于2G10 VL的正向引物：
-通用引物A Mix，由SMARTer RACE cDNA扩增试剂盒提供
-2G10-L5:5’-ACCAGCACTGATATTGATG-3'(SEQ ID NO:70)；
用于2G10 VL的反向引物：
-JNT319:5’-CTCCCTCTAACACTCATTCCTGTTGAAGC-3’(SEQ ID NO:55)；
-2G10-L3:CGTGTACGGCAAGTTATCAC(SEQ ID NO:71)。
扩增的VH和VL如部分1所述测序。
通过PCR，编码2G10 VH的基因产生为包括剪接供体信号的外显子(SEQ ID NO:72；图39)，采用2G10 VH cDNA作为模板，和如下引物：
正向：5’-GCAACTAGTACCACCATGGAATGGAACTGGGTC-3’(SEQ ID NO:73)(SpeI位点带下划线)；
反向：
5’-GGGAAGCTTGAGAGGCCATTCTTACCTGAGGAGACGGTGACTGAGGT-3’(SEQ ID NO:74)(HindIII位点带下划线)。
同样地，通过PCR，编码2G10 VL的基因产生为包括剪接供体信号的外显子(SEQ IDNO:75；图40)，采用2G10 VL cDNA作为模板和如下引物：
正向：5’-GCTGCTAGCACCACCATGTTCTCACTAGCTCTTCTCC-3’(SEQ ID NO:76)(NheI位点带下划线)；
反向：5’-CGAGAATTCTTTGGATTCTACTTACGTTTGATTTCCAGCTTGGTC-3’(SE Q ID NO:77)(EcoRI位点带下划线)。
2G10 VH和VL外显子的剪接供体信号分别源自小鼠种系JH4和Jκ1序列。PCR扩增的片段经凝胶纯化并克隆进入pCR4Blunt-TOPO载体用于序列确认。正确片段用SpeI和HindIII(对于VH)或NheI和EcoRI(对于VL)消化，凝胶纯化，并克隆进入携带人G1和κ恒定区的哺乳动物表达载体，用于产生嵌合2G10 IgG1/κ抗体(Ch2G10)。所得的表达载体pCh2G10的示意性结构示于图22。
12. 2G10抗体人源化一般方案
人源化2G10 VH和VL氨基酸序列的设计如下进行。首先，采用特定开发的方法构建小鼠2G10可变区的三维分子模型。接着，采用该分子模型鉴定对于CDR结构的形成具有重要性的框架氨基酸残基。平行地，分别选定对2G10 VH和VL具有高同源性的人VH和VL氨基酸序列。最后，CDR序列与对维持CDR结构而言具有重要性的框架氨基酸残基一起从2G10 VH和VL移接进入对应的选定的人框架序列。
13.人源化2G10 VH和VL的设计
在GenBank数据库中检索与2G10 VH框架同源的人VH序列，并且选择由人cDNA(NCBI登录号X65888.1)编码的VH序列作为用于人源化接受物(X65888.1-VH)。首先将2G10VH的CDR序列(SEQ ID NO:7-9)转移至X65888.1-VH的对应位置。接着，在2G10可变区的三维模型指示与CDR具有显著接触的框架位置27、30、37、48、49、67、68、70和72处(编号始于成熟形式的第一氨基酸)，人氨基酸残基用对应小鼠残基取代。所得的人源化氨基酸序列Hu2G10VH1(SEQ ID NO:32)，连同2G10和X65888.1-VH序列，示于图41。
尽管小鼠2G10 VH中的位置67处的Lys和位置68处的Ala，其定位均紧邻CDR，预计对于CDR结构的形成具有重要性，人接受物X65888.1-VH中的氨基酸残基是位置67处的Arg和位置68处的Val(图41)，其分子性质和结构类似于对应小鼠残基。因此，为了进一步降低潜在的免疫原性，设计第二人源化VH(Hu2G10 VH2)(SEQ ID NO:34；图41)，其中分别保留人接受物的位置67和68处的氨基酸残基，即Arg和Val。
基于采用2G10 VL框架序列的GenBank同源性检索，选择由cDNA(NCBI登录号：AY043146.1)编码的人Vκ区作为用于人源化接受物。首先，将2G10 VL的CDR序列转移至AY043146.1 VL的对应位置(SEQ ID NO:10-12)。接着，在2G10可变区的三维模型指示与CDR具有显著接触的位置49和67处，人氨基酸残基用小鼠2G10 VL的对应残基取代。所得的人源化Hu2G10 VL1的氨基酸序列(SEQ ID NO:36)，连同2G10和AY043146.1 VL序列，示于图42。
尽管小鼠2G10 VL的位置67处的Tyr预计对于CDR结构的形成具有重要性，2G10可变区的三维模型的进一步分析表明该位置67处的Tyr可用Ser(位于人接受物AY043146.1VL的对应位置处的残基)替代而不影响抗原结合的可能性。因此，为了进一步减小潜在的免疫原性，设计第二人源化VL(Hu2G10 VL2)(SEQ ID NO:38；图42)，其源自Hu2G10 VL1，其中人接受物序列中的位置67处的Ser被保留。
14.人源化2G10 VH和VL基因的构建
编码各Hu2G10 VH1、VH2、VL1和VL2的基因设计为外显子，其各自包括信号肽、剪接供体信号和合适的限制性酶位点，供于后续克隆进入哺乳动物表达载体(图22)。各基因的信号肽序列和剪接供体信号源自pCh2G10中的对应小鼠2G10 VH或VL基因(SEQ ID 72；图39)。
Hu2G10 VH1、VH2、VL1和VL2基因(SEQ ID NO:78-81；图43-46)通过GenScript合成。采用SpeI和HindIII(对于VH)或NheI和EcoRI(对于VL)消化之后，将这些基因亚克隆进入哺乳动物表达载体中的对应位点，用于产生人IgG1/κ(图22)。由此构建四种表达载体。第一表达载体，pHu2G10-1，表达包含VH1和VL1的人源化2G10IgG1/κ抗体(Hu2G10-1)。第二载体，pHu2G10-2，表达包含VH1和VL2的人源化2G10抗体(Hu2G10-2)。第三载体，pHu2G10-3，表达包含Hu2G10VH2和VL1的人源化2G10抗体(Hu2G10-3)。第四载体，pHu2G10-4，表达包含Hu2G10 VH2和VL2的人源化2G10抗体(Hu2G10-4)。
15.嵌合和人源化2G10 IgG1/κ抗体的瞬时表达和表征
采用Lipofectamine 2000试剂，根据生产商方案，表达载体pCh2G10、pHu2G10-1、pHu2G10-2、pHu2G10-3和pHu2G10-4分别转染进入人胚肾细胞系HEK293。
通过部分5所述的夹心ELISA检测瞬时表达的抗体的表达水平。纯化的抗体的Trop-2结合通过ELISA测试，如上所述。
Hu2G10-1和Hu2G10-3与Trop-2的结合稍弱于Ch2G10，而Hu2G10-2和Hu2G10-4的结合基本低于Ch2G10的情况，指示VL中位置67处的氨基酸残基对于抗原结合位点的正确形成的重要性。由此总结，人源化2G10 VL和/或VH的设计需被改善。
16.其它人源化2G10 VL基因的设计
如2EF人源化过程中所观察到的那样，为了避免显著缺乏亲和性，需要进一步详细分析2G10可变区的三维模型，考虑第一轮人源化过程中未被考虑的氨基酸残基和结构决定簇。这些分析表明，2G10 VL中的非标准位置2、22、42、64、72和85处的氨基酸残基可能会影响抗原结合位点的结构。在Hu2G10 VL1中的各个这些位置处，人氨基酸残基通过定点诱变被对应小鼠残基取代。所得的变体Hu2G10 VL1基因携带如下氨基酸取代之一：位置2处的Ile至Thr(I2T)，位置22处的Thr至Arg(T22R)，位置42处的Lys至Glu(K42E)，位置64处的Gly至Ser(G64S)，位置72处的Thr至Val(T72V)和位置85处的Thr至Asp(T85D)。这些VL变体各自引入pHu2G10-1用于采用Hu2G10 VH1的表达。
将所得的六种表达载体，以及pCh2G10和pHu2G10-1，瞬时转染进入HEK293细胞，如上所述。瞬时表达的抗体与Trop-2的结合通过ELISA分析，如上所述。在这六种Hu2G10 VL1变体中，仅I2T显著改善了Trop-2结合。因此，选择Hu2G10 VL1-I2T变体(其被重新命名为Hu2G10 VL3(SEQ ID NO:40))进行进一步表征。Hu2G10 VL1，VL2和VL3的氨基酸序列的比对示于图42。
携带Hu2G10 VH1和VL3基因的表达载体(SEQ ID NO:82；图47)，指定pHu2G10-5，并且对应抗体命名为Hu2G10-5。还将Hu2G10 VL3基因引入pHu2G10-3；该新载体，其表达Hu2G10 VH2和VL3基因，被命名为pHu2G10-6，并且对应抗体为Hu2G10-6。
17.产生Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6的NS0稳定转染子的生成
将表达载体pCh2G10，pHu2G10-5和pHu2G10-6稳定转染进入小鼠骨髓瘤NS0细胞，如部分5所述。选择开始后约10天，通过所述夹心ELISA测试各转染子的培养物上清液的产生的抗体。
产生高水平的对应抗体的NS0-Ch2G10 1A6、NS0-Hu2G10-5 B8和NS0-Hu2G10-6 C9稳定转染子，采用杂交瘤SFM(Life Technoligies)适应无血清培养基中的生长。此外，使产生高水平的Hu2G10-5的另一种NS0稳定转染子(NS0-Hu2G10 C10)适应杂交瘤SFM。这些NS0稳定转染子的冷冻的细胞储液在BamBanker中制备并贮存于液氮中。
NS0-Hu2G10-5 B8和NS0-Hu2G10-6 C9用PCR支原体检测组合(Takara Bio USA，威斯康星州麦迪逊)测试，并显示对支原体的存在呈阴性。
18.Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6的纯化
如上所述产生的稳定NS0转染子用于在无血清培养基中产生对应抗体，如部分6中所述。通过在蛋白质A上进行的亲和性色谱从上清液纯化抗体，如上所述。产量为，3.4mg，Ch2G10(来自1,000ml)；1.9mg，Hu2G10-5(来自500ml)和18.2mg，Hu2G10-6(来自500ml)。
纯化的Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体通过SDS-PAGE根据标准程序表征。还原条件下的分析指示这些抗体各自包含分子量约为50kDa的重链和分子量约为25kDa的轻链(图48)。根据SDS-PAGE估计，各抗体的纯度高于95％。
19.重链和轻链mRNA的分析
在NS0-Ch2G10 1A6、NS0-Hu2G10-5 B8和NS0-Hu2G10-6 C9细胞产生的重链和轻链的可靠信通过如部分5所述的cDNA测序来确定。因此获得的Ch2G10、Hu2G10-5、Hu2G10-6重链和轻链各自的编码区的序列与pCh2G10(SEQ ID NO:83-86；图49-50)、pHu2G10-5(SEQ IDNO:45-48；图17-18)和pHu2G10-6(SEQ ID NO:47-50；图18-19)载体中的对应序列完美配对。
20.Hu2G10-5和Hu2G10-6与Trop-2结合的表征
纯化的Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体与Trop-2的结合与Ch2G10的情况做比较，比较通过描述于部分7的竞争性ELISA进行，采用小鼠2G10抗体(0.25μg/ml)和竞争者Ch2G10或Hu2G10-5或Hu2G10-6抗体(起始自20μg/ml，连续2倍稀释)在ELISA缓冲液中的混合物，100μl/孔，设置复孔。在4℃孵育过夜并用清洗缓冲液清洗后，ELISA板用100μl/孔的HRP-偶联的山羊抗小鼠κ链(SouthernBiotech)(ELISA缓冲液中1/2,000稀释)室温孵育60分钟，并用清洗缓冲液清洗。显色和吸光度检测如上所述进行。各竞争者抗体的IC50值采用GraphPadPrism(GraphPad软件公司，加利福尼亚州圣迭戈)计算。数据示于图51并显示Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体与CH2G10类似地竞争结合至Trop-2。
纯化的Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体与Trop-2的结合还通过流式细胞术采用表达原始表面Trop-2的活细胞(内源性的或转染的)来表征。用Trop-2转染的约3x105个鼠MTE 4-14细胞，或表达Trop-2的人乳腺癌MCF7细胞，与0.3μg的偶联Alexa 488的鼠2G10抗体孵育，以单独或与渐增量的未标记的竞争者抗体预混的方式进行，如上所述。所述细胞随后经清洗并通过流式细胞术分析，如上所述。染色概况示于图52和图53。
这些分析的结果显示Ch2G10、Hu2G10-5和Hu2G10-6抗体与Trop-2抗原的结合与2G10抗体的情况相似。这指示，人源化过程大幅保留了鼠2G10抗体对抗原的'亲和性和特异性。并且，如由人源化过程所预计的，人源化抗体不被抗小鼠抗血清识别(图38B，右侧；Hu2G10-5获得相似结果)。
实施例2
Mab与猴Trop-2的结合。
材料和方法
细胞
猴成纤维细胞COS-7细胞在具有10％FBS和1％P/S的DMEM培养基中，于37℃和5％CO2条件下生长。转染采用Lipofectamine 2000(英杰公司(Invitrogen))按照生产商说明进行。用400μg/ml G418持续12天选择COS-7稳定转染子。
质粒
灵长类Trop-2序列获自Genbank(www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)。蛋白质序列采用Clustal Omega多重比对程序(www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/)比对。食蟹猴(Macacafascicularis)、狒狒(Papioanubis)和绒猴(Callithrix jacchus)TROP2的ORF通过GenScript合成并插入pΔEYFP哺乳动物表达载体的HindIII和KpnI位点之间。pΔEYFP载体(CMV启动子)源自移除EYFP编码序列的pEYFP-N1(Clontech)。所有合成的构建体经序列验证。
流式细胞术免疫荧光分析和细胞分选。
细胞分析和分选如(Alberti,Nutini等.1994)所述进行，采用FACSCalibur或FACSCanto II和FACSAria III流式细胞仪/细胞分选仪(BD Biosciences)。为增强检测，转染子用带Alexa-488标记的MAb染色，减去细胞自发荧光并取代红色通道中的Alexa-488-染色的细胞，如(Alberti,Parks等.1987；Alberti,Bucci等.1991)所述。
抗体
人源化Hu2EF-7和Hu2G10-5 MAb和山羊AF650抗Trop-2 pAb(R&D Systems)用于流式细胞术分析。T16抗Trop-2 MAb(Alberti和Herzenberg 1988；Alberti，Miotti等.1992)用于Trop-2表达型细胞的流式细胞术分选。对于瞬时转染子的初步测试显示T16 Mab和AF650 pAb对猴Trop-2抗原的识别相当。抗体直接偶联至Alexa Fluor 488或采用第二Alexa Fluor-488驴抗山羊(DAG)IgG(英杰公司(Invitrogen))来显示。
结果
将食蟹猴(Macacafascicularis)、狒狒(Papioanubis)和绒猴(Callithrixjacchus)Trop-2的哺乳动物表达载体转染进入猴成纤维细胞COS-7细胞系。包括人Trop-2作为阳性对照。空载体用作阴性对照。获得COS-7稳定转染子并通过所述流式细胞术针对较高水平的Trop-2表达进行富集。Hu2EF-7和Hu2G10-5 MAb与猴Trop-2抗原的结合通过流式细胞术采用COS-7转染子作为靶标来测试。Hu2EF-7和Hu2G10均能够以高效率结合猴Trop-2抗原(图54、55)。对照COS-7/空载体显示无结合。
实施例3
体外ADCC，采用人细胞作为效应物。
材料和方法
细胞
工程改造的Jurkat细胞(效应物细胞)是购自ADCC Reporter Bioassay，Core试剂盒的部分(目录号G7010，Promega)并且按生产商方案使用。
MCF7乳腺癌细胞系(靶细胞)在具有10％FBS和1％P/S的RPMI培养基中于37℃和5％CO2的条件生长。
ADCC测定
按照生产商说明进行该实验。简言之，MCF7靶细胞(12500细胞/孔)接种于白色平底96孔试验板(目录号655001，Corning)的具有10％FBS和1％P/S的100μl RPMI培养基中。第二天，4μg的纯化的Hu2EF-7或37.6μg的纯化的Hu2G10-5在200μl ADCC试验缓冲液(96％RPMI 1640，具有L-谷氨酰胺、4％低IgG FBS)中稀释；从该起始浓度五倍连续稀释在ADCC试验缓冲液中进行。初步实验中选择这些MAb浓度作为能够产生全剂量-响应曲线的浓度。培养基从试验板移除并将25μl的各MAb稀释物添加至该试验板的不同孔，以列式安排的递增连续稀释。对各MAb稀释物设置三个非聚集重复孔。一系列的孔接受无MAb(阴性对照)。仅60个内部孔用于避免边缘效应。然后将Jurkat效应物细胞添加至各孔(25μl的ADCC试验缓冲液中的75,000细胞/孔；效应物与靶细胞之比E:T＝6:1)。37℃、5％CO2保持17小时后，该板在室温平衡，将75μl的Bio-Glo荧光素酶试验试剂(目录号G7941，Promega)添加至各孔，并在5分钟之后于Veritas微板光度计(Turner Biosystems)中读取该板，采用0.5s的积分时间。发光值针对Log10[MAB浓度]作图。数据拟合至4参数逻辑(4PL)非线性回归模型以获得剂量-响应曲线，并且EC50采用GraphPad Prism软件计算。
结果
人源化Hu2EF-7和Hu2G10-5 MAb的ADCC采用稳定表达V158(高亲和性)FcγRIII受体和萤火虫荧光素酶上游的NFAT响应元件的Jurkat细胞作为效应物细胞进行检测。ADCC造成伴随荧光素酶报告基因表达的NFAT途径活化；该荧光素酶活性通过发光试验定量。MCF7乳腺癌细胞用作靶细胞。MCF7以对应于对应原发性人癌症(图55、57)观察到的平均水平内源性地表达Trop-2。将不同量的纯化的MAb添加至白色96孔试验板中的MCF7靶细胞单层(每个数据点三个重复)。然后添加工程改造的Jurkat效应物细胞，其中效应物细胞与靶细胞之比为6:1。荧光素酶表达在17小时之后定量。发光值针对MAb浓度作图，并获得全剂量-响应曲线(图56、58)。Hu2EF-MAb在这些试验条件下的EC50是52ng/ml(40-68ng/ml 95％置信区间)，因此与广泛采用的抗癌治疗性MAB相当。作为比较，在这些相同试验条件下对于治疗性MAb报告的代表性的EC50对于曲妥单抗/SK-BR-3靶细胞是10,0ng/ml，对于西妥昔单抗/A431靶细胞是15,6ng/ml。Hu2G10-5 MAb在这些试验条件下的EC50是4.15μg/ml(2.96-5.83μg/ml 95％置信区间)，指示这两种人源化抗Trop-2MAB在其引发靶细胞上的ADCC应答的能力方面显著不同，Hu2EF-7的有效性比Hu2G10-5高得多。
实施例4
人源化Hu2G10-5 MAb的体内抗肿瘤功效
在前列腺癌DU-145细胞上测试了Hu2G10-5 MAB的肿瘤生长抑制功效(图60)，与鼠2G10的情况做比较。
肿瘤细胞系在裸小鼠中皮下注射。小鼠用800μg(总计)的指示mAb i.p处理。每周一次，起始于已经生长(建立的)肿瘤。箭头指示治疗的起始。
人源化抗体保留完全的体内抗肿瘤功效。
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序列表
<110> E·格拉(Guerra Emanuela)
S·阿尔博蒂(Alberti Saverio)
<120> 人源化抗TROP-2单克隆抗体及其应用
<130> PCT Alberti-Guerra
<150> IT2014A000032
<151> 2014-12-04
<160> 92
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<220>
<223> CDR
<400> 1
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<213> 小家鼠(Mus musculus)
<220>
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<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 14
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala
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Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
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Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
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<213> 小家鼠(Mus musculus)
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<213> 小家鼠(Mus musculus)
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VH
<400> 22
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<213> 人工序列
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35 40 45
Thr Asn Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Gly Gly Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 25
<211> 405
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VH
<400> 25
atggaatgga gcggggtctt tatctttctc ctgtcagtga ctgcaggcgt ccactcccaa 60
gtccagctcg tgcagtctgg agctgaagtg aagaaacctg gggcttcagt gaaggtgtcc 120
tgcaaggctt ctggatacac cttcactaac tactggatcg gatgggtcag acaggcccct 180
ggacagggcc tcgagtggat tggagatatt taccctggag gaggctatac taactacaat 240
gagaagttca agggcagagc cacactgact gcagacacat ccaccagcac agcctacatg 300
gagctcagca gcctgagatc tgaggacact gccgtgtatt actgtgcaag aggaactgga 360
ggcggagact actggggcca agggactctg gtcactgtct cttca 405
<210> 26
<211> 135
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VH
<400> 26
Met Glu Trp Ser Gly Val Phe Ile Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Gly Gly Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 27
<211> 394
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 27
atggagacag acacactcct gctgtgggtg ctgctgctct gggttccagg ctccactggc 60
gacattgtga tgacacagtc tcctgactcc ctggctgtgt ctctggggga gagggccacc 120
atcaactgca gggccagcca aagtgtcagt acatctagct atagttatat gcactggtac 180
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctggaatct 240
ggggtccctg acagattcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 300
tccctgcagg ccgaggatgt ggcagtctat tactgtcagc acagttggga gattccctac 360
accttcggac aggggaccaa gctggaaatc aaac 394
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<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 28
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 29
<211> 394
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 29
atggagacag acacactcct gctgtgggtg ctgctgctct gggttccagg ctccactggc 60
gacattgtgc tgacacagtc tcctgactcc ctggctgtgt ctctggggga gagggccacc 120
atcaactgca gggccagcca aagtgtcagt acatctagct atagttatat gcactggtac 180
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctggaatct 240
ggggtccctg acagattcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 300
tccctgcagg ccgaggatgt ggcagtctat tactgtcagc acagttggga gattccctac 360
accttcggag gcgggaccaa gctggaaatc aaac 394
<210> 30
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 30
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 31
<211> 414
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VH
<400> 31
atggaatgga actgggtcgt tctcttcctc ctgtcactga ctgcaggcgt ctattcccaa 60
gtgcagctcg tccagtctgg agctgaagtc aaaaagcctg gggcttcagt gaaagtctcc 120
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cagaagttca caggcaaggc cacactgact gtagacacat ccgccagcac agcctacatg 300
gaactcagca gcctgagatc tgaggacact gccgtctatt actgtgcaag acataaccct 360
cgttactatg ctatggacta ctggggccaa ggaaccacag tcaccgtctc ctca 414
<210> 32
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VH
<400> 32
Met Glu Trp Asn Trp Val Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Tyr Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Thr Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asn Pro Arg Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135
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<211> 414
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VH
<400> 33
atggaatgga actgggtcgt tctcttcctc ctgtcactga ctgcaggcgt ctattcccaa 60
gtgcagctcg tccagtctgg agctgaagtc aaaaagcctg gggcttcagt gaaagtctcc 120
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cagaagttca caggcagagt cacactgact gtagacacat ccgccagcac agcctacatg 300
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cgttactatg ctatggacta ctggggccaa ggaaccacag tcaccgtctc ctca 414
<210> 34
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VH
<400> 34
Met Glu Trp Asn Trp Val Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Tyr Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Thr Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asn Pro Arg Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 35
<211> 382
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 35
atgttctcac tggctctgct cctcagtctg ctgctcctct gtgtctctga ttctagagca 60
gacatccaga tgacccagtc tccaagctcc ctgtccgcca gcgtgggaga tagagtcacc 120
atcacatgca tcaccagcac tgatattgat gatgatatga actggtacca gcagaagcca 180
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cgattctccg gcagtggcta tggaacagat tttaccttta caattagctc cctgcagcca 300
gaagatattg caacctacta ctgtttgcaa agtgataacc tgccctacac cttcggaggg 360
gggaccaaag tcgaaatcaa ac 382
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 36
Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys Val Ser
1 5 10 15
Asp Ser Arg Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ile Thr Ser Thr Asp
35 40 45
Ile Asp Asp Asp Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp
100 105 110
Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 37
atgttctcac tggctctgct cctcagtctg ctgctcctct gtgtctctga ttctagagca 60
gacatccaga tgacccagtc tccaagctcc ctgtccgcca gcgtgggaga tagagtcacc 120
atcacatgca tcaccagcac tgatattgat gatgatatga actggtacca gcagaagcca 180
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cgattctccg gcagtggctc tggaacagat tttaccttta caattagctc cctgcagcca 300
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gggaccaaag tcgaaatcaa ac 382
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 38
Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys Val Ser
1 5 10 15
Asp Ser Arg Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ile Thr Ser Thr Asp
35 40 45
Ile Asp Asp Asp Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser
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Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp
100 105 110
Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 39
atgttctcac tggctctgct cctcagtctg ctgctcctct gtgtctctga ttctagagca 60
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gggaccaaag tcgaaatcaa ac 382
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化VL
<400> 40
Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys Val Ser
1 5 10 15
Asp Ser Arg Ala Asp Thr Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ile Thr Ser Thr Asp
35 40 45
Ile Asp Asp Asp Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp
100 105 110
Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
<210> 41
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 41
atggaatgga gcggggtctt tatctttctc ctgtcagtga ctgcaggcgt ccactcccaa 60
gtccagctcg tgcagtctgg agctgaagtg aagaaacctg gggcttcagt gaaggtgtcc 120
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ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 480
ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 540
ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600
agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 660
aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa 720
actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 780
ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 840
gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 900
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 960
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1020
gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1080
ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1140
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1260
tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1320
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1380
ctgtctccgg gtaaatga 1398
<210> 42
<211> 465
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 42
Met Glu Trp Ser Gly Val Phe Ile Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Gly Gly Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
130 135 140
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
145 150 155 160
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
165 170 175
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
180 185 190
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
195 200 205
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
210 215 220
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
225 230 235 240
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 43
<211> 717
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 43
atggagacag acacactcct gctgtgggtg ctgctgctct gggttccagg ctccactggc 60
gacattgtgc tgacacagtc tcctgactcc ctggctgtgt ctctggggga gagggccacc 120
atcaactgca gggccagcca aagtgtcagt acatctagct atagttatat gcactggtac 180
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctggaatct 240
ggggtccctg acagattcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 300
tccctgcagg ccgaggatgt ggcagtctat tactgtcagc acagttggga gattccctac 360
accttcggag gcgggaccaa gctggaaatc aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttag 717
<210> 44
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 44
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 45
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 45
atggaatgga actgggtcgt tctcttcctc ctgtcactga ctgcaggcgt ctattcccaa 60
gtgcagctcg tccagtctgg agctgaagtc aaaaagcctg gggcttcagt gaaagtctcc 120
tgcaaggctt ctggcttcac cttcagcagt agctatatca gttggttgag gcaggcccct 180
ggacagagac ttgagtggat tgcatggatt tatgctggaa ctggcggaac tagctataat 240
cagaagttca caggcaaggc cacactgact gtagacacat ccgccagcac agcctacatg 300
gaactcagca gcctgagatc tgaggacact gccgtctatt actgtgcaag acataaccct 360
cgttactatg ctatggacta ctggggccaa ggaaccacag tcaccgtctc ctcagcctcc 420
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 660
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 720
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 780
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 900
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 960
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1020
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1080
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1260
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gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtctccggg taaatga 1407
<210> 46
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 46
Met Glu Trp Asn Trp Val Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Tyr Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Thr Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asn Pro Arg Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
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<211> 705
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 47
atgttctcac tggctctgct cctcagtctg ctgctcctct gtgtctctga ttctagagca 60
gacacccaga tgacccagtc tccaagctcc ctgtccgcca gcgtgggaga tagagtcacc 120
atcacatgca tcaccagcac tgatattgat gatgatatga actggtacca gcagaagcca 180
gggaaagctc ctaagctcct gatttcagaa ggcaatactc tgcgccctgg agtcccatcc 240
cgattctccg gcagtggcta tggaacagat tttaccttta caattagctc cctgcagcca 300
gaagatattg caacctacta ctgtttgcaa agtgataacc tgccctacac cttcggaggg 360
gggaccaaag tcgaaatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705
<210> 48
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 48
Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys Val Ser
1 5 10 15
Asp Ser Arg Ala Asp Thr Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ile Thr Ser Thr Asp
35 40 45
Ile Asp Asp Asp Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp
100 105 110
Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 49
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accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
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agcctctccc tgtctccggg taaatga 1407
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<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化IgG
<400> 50
Met Glu Trp Asn Trp Val Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Tyr Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Thr Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asn Pro Arg Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
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Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
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405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
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450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 51
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 51
tacaccttca ctaactactg g 21
<210> 52
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 52
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<210> 53
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 53
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<210> 54
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 54
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<212> DNA
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<220>
<223> 寡核苷酸
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<212> DNA
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<211> 443
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 57
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agaggaactg gaggcggaga ctactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgcaggt 420
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<210> 58
<211> 430
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 58
gctagcgcca ccatggagac agacacactc ctgctgtggg tgctgctgct ctgggttcca 60
ggctccactg gcgacattgt gctgacacag tctcctgctt ccctggctgt gtctctgggg 120
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caacgaattc 430
<210> 59
<211> 443
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 59
actagtgcca ccatggaatg gagcggggtc tttatctttc tcctgtcagt gactgcaggc 60
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<210> 60
<211> 443
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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actagtgcca ccatggaatg gagcggggtc tttatctttc tcctgtcagt gactgcaggc 60
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actaactaca atgagaagtt caagggcaga gccacactga ctgcagacac atccaccagc 300
acagcctaca tggagctcag cagcctgaga tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgca 360
agaggaactg gaggcggaga ctactggggc caagggactc tggtcactgt ctcttcaggt 420
gagtcctaac ttctcccaag ctt 443
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成基因
<400> 61
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aacctggaat ctggggtccc tgacagattc agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc 300
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caacgaattc 430
<210> 62
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 62
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 63
tgaaagatga gctggaggac 20
<210> 64
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 64
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<210> 65
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 65
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<210> 66
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 66
acgtgccaag catcctcg 18
<210> 67
<211> 443
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 67
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agacaggccc ctggacaggg cctcgagtgg attggagata tttaccctgg aggaggctat 240
actaactaca atgagaagtt caagggcaga gccacactga ctgcagacac atccaccagc 300
acagcctaca tggagctcag cagcctgaga tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgca 360
agaggaactg gaggcggaga ctactggggc caagggactc tggtcactgt ctcttcaggt 420
gagtcctaac ttctcccaag ctt 443
<210> 68
<211> 430
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 68
gctagcgcca ccatggagac agacacactc ctgctgtggg tgctgctgct ctgggttcca 60
ggctccactg gcgacattgt gctgacacag tctcctgact ccctggctgt gtctctgggg 120
gagagggcca ccatcaactg cagggccagc caaagtgtca gtacatctag ctatagttat 180
atgcactggt accaacagaa accaggacag ccacccaaac tcctcatcaa gtatgcatcc 240
aacctggaat ctggggtccc tgacagattc agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc 300
ctcaccatca gctccctgca ggccgaggat gtggcagtct attactgtca gcacagttgg 360
gagattccct acaccttcgg aggcgggacc aagctggaaa tcaaacgtaa gtagtcttct 420
caacgaattc 430
<210> 69
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 69
gccagtggat agaccgatgg 20
<210> 70
<211> 19
<212> DNA
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accagcactg atattgatg 19
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<220>
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<400> 72
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gtctattccc agggtcagat gcagcagtct ggagctgagc tggtgaagcc tggggcttca 120
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actagctata atcagaagtt cacaggcaag gcccaactga ctgtagacac atcctccagc 300
acagcctaca tgcaactcag cagcctgaca tctgaggact ctgccatcta ttactgtgca 360
agacataacc ctcgttacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 420
tcctcaggta agaatggcct ctcaagctt 449
<210> 73
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 73
gcaactagta ccaccatgga atggaactgg gtc 33
<210> 74
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 74
gggaagcttg agaggccatt cttacctgag gagacggtga ctgaggt 47
<210> 75
<211> 416
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 75
gctagcacca ccatgttctc actagctctt ctcctcagtc ttcttctcct ctgtgtctct 60
gattctaggg cagaaacaac tgtgacccag tctccagcat ccctgtccat ggctatagga 120
gaaaaagtca ccatcagatg cataaccagc actgatattg atgatgatat gaactggtac 180
cagcagaagc caggggaacc tcctaagctc cttatttcag aaggcaatac tcttcgtcct 240
ggagtcccat cccgattctc cagcagtggc tatggtacag attttgtttt tacaattgaa 300
aacatgctct cagaagatgt tgcagattac tactgtttgc aaagtgataa cttgccgtac 360
acgttcggag gggggaccaa gctggaaatc aaacgtaagt agaatccaaa gaattc 416
<210> 76
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 76
gctgctagca ccaccatgtt ctcactagct cttctcc 37
<210> 77
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸
<400> 77
cgagaattct ttggattcta cttacgtttg atttccagct tggtc 45
<210> 78
<211> 449
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 78
actagtacca ccatggaatg gaactgggtc gttctcttcc tcctgtcact gactgcaggc 60
gtctattccc aagtgcagct cgtccagtct ggagctgaag tcaaaaagcc tggggcttca 120
gtgaaagtct cctgcaaggc ttctggcttc accttcagca gtagctatat cagttggttg 180
aggcaggccc ctggacagag acttgagtgg attgcatgga tttatgctgg aactggcgga 240
actagctata atcagaagtt cacaggcaag gccacactga ctgtagacac atccgccagc 300
acagcctaca tggaactcag cagcctgaga tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgca 360
agacataacc ctcgttacta tgctatggac tactggggcc aaggaaccac agtcaccgtc 420
tcctcaggta agaatggcct ctcaagctt 449
<210> 79
<211> 449
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 79
actagtacca ccatggaatg gaactgggtc gttctcttcc tcctgtcact gactgcaggc 60
gtctattccc aagtgcagct cgtccagtct ggagctgaag tcaaaaagcc tggggcttca 120
gtgaaagtct cctgcaaggc ttctggcttc accttcagca gtagctatat cagttggttg 180
aggcaggccc ctggacagag acttgagtgg attgcatgga tttatgctgg aactggcgga 240
actagctata atcagaagtt cacaggcaga gtcacactga ctgtagacac atccgccagc 300
acagcctaca tggaactcag cagcctgaga tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgca 360
agacataacc ctcgttacta tgctatggac tactggggcc aaggaaccac agtcaccgtc 420
tcctcaggta agaatggcct ctcaagctt 449
<210> 80
<211> 416
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 80
gctagcacca ccatgttctc actggctctg ctcctcagtc tgctgctcct ctgtgtctct 60
gattctagag cagacatcca gatgacccag tctccaagct ccctgtccgc cagcgtggga 120
gatagagtca ccatcacatg catcaccagc actgatattg atgatgatat gaactggtac 180
cagcagaagc cagggaaagc tcctaagctc ctgatttcag aaggcaatac tctgcgccct 240
ggagtcccat cccgattctc cggcagtggc tatggaacag attttacctt tacaattagc 300
tccctgcagc cagaagatat tgcaacctac tactgtttgc aaagtgataa cctgccctac 360
accttcggag gggggaccaa agtcgaaatc aaacgtaagt agaatccaaa gaattc 416
<210> 81
<211> 416
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 81
gctagcacca ccatgttctc actggctctg ctcctcagtc tgctgctcct ctgtgtctct 60
gattctagag cagacatcca gatgacccag tctccaagct ccctgtccgc cagcgtggga 120
gatagagtca ccatcacatg catcaccagc actgatattg atgatgatat gaactggtac 180
cagcagaagc cagggaaagc tcctaagctc ctgatttcag aaggcaatac tctgcgccct 240
ggagtcccat cccgattctc cggcagtggc tctggaacag attttacctt tacaattagc 300
tccctgcagc cagaagatat tgcaacctac tactgtttgc aaagtgataa cctgccctac 360
accttcggag gggggaccaa agtcgaaatc aaacgtaagt agaatccaaa gaattc 416
<210> 82
<211> 416
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成基因
<400> 82
gctagcacca ccatgttctc actggctctg ctcctcagtc tgctgctcct ctgtgtctct 60
gattctagag cagacaccca gatgacccag tctccaagct ccctgtccgc cagcgtggga 120
gatagagtca ccatcacatg catcaccagc actgatattg atgatgatat gaactggtac 180
cagcagaagc cagggaaagc tcctaagctc ctgatttcag aaggcaatac tctgcgccct 240
ggagtcccat cccgattctc cggcagtggc tatggaacag attttacctt tacaattagc 300
tccctgcagc cagaagatat tgcaacctac tactgtttgc aaagtgataa cctgccctac 360
accttcggag gggggaccaa agtcgaaatc aaacgtaagt agaatccaaa gaattc 416
<210> 83
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IGg
<400> 83
atggaatgga actgggtcgt tctcttcctc ctgtcattaa ctgcaggtgt ctattcccag 60
ggtcagatgc agcagtctgg agctgagctg gtgaagcctg gggcttcagt gaagctgtcc 120
tgcaagactt ctggcttcac cttcagcagt agctatataa gttggttgaa gcagaagcct 180
cgacagagtc ttgagtggat tgcatggatt tatgctggaa ctggtggtac tagctataat 240
cagaagttca caggcaaggc ccaactgact gtagacacat cctccagcac agcctacatg 300
caactcagca gcctgacatc tgaggactct gccatctatt actgtgcaag acataaccct 360
cgttactatg ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcagcctcc 420
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 660
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 720
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 780
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 900
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 960
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1020
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1080
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1260
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtctccggg taaatga 1407
<210> 84
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IGg
<400> 84
Met Glu Trp Asn Trp Val Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Tyr Ser Gln Gly Gln Met Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Trp Leu Lys Gln Lys Pro Arg Gln Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Thr Gly Lys Ala Gln Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asn Pro Arg Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 85
<211> 705
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IGg
<400> 85
atgttctcac tagctcttct cctcagtctt cttctcctct gtgtctctga ttctagggca 60
gaaacaactg tgacccagtc tccagcatcc ctgtccatgg ctataggaga aaaagtcacc 120
atcagatgca taaccagcac tgatattgat gatgatatga actggtacca gcagaagcca 180
ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc 240
cgattctcca gcagtggcta tggtacagat tttgttttta caattgaaaa catgctctca 300
gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataact tgccgtacac gttcggaggg 360
gggaccaagc tggaaatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705
<210> 86
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IGg
<400> 86
Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys Val Ser
1 5 10 15
Asp Ser Arg Ala Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser
20 25 30
Met Ala Ile Gly Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp
35 40 45
Ile Asp Asp Asp Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Ser Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr Ile Glu
85 90 95
Asn Met Leu Ser Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp
100 105 110
Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 87
<211> 323
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人Trop-2
<400> 87
Met Ala Arg Gly Pro Gly Leu Ala Pro Pro Pro Leu Arg Leu Pro Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Val Leu Ala Ala Val Thr Gly His Thr Ala Ala Gln Asp
20 25 30
Asn Cys Thr Cys Pro Thr Asn Lys Met Thr Val Cys Ser Pro Asp Gly
35 40 45
Pro Gly Gly Arg Cys Gln Cys Arg Ala Leu Gly Ser Gly Met Ala Val
50 55 60
Asp Cys Ser Thr Leu Thr Ser Lys Cys Leu Leu Leu Lys Ala Arg Met
65 70 75 80
Ser Ala Pro Lys Asn Ala Arg Thr Leu Val Arg Pro Ser Glu His Ala
85 90 95
Leu Val Asp Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Pro Glu Gly
100 105 110
Arg Phe Lys Ala Arg Gln Cys Asn Gln Thr Ser Val Cys Trp Cys Val
115 120 125
Asn Ser Val Gly Val Arg Arg Thr Asp Lys Gly Asp Leu Ser Leu Arg
130 135 140
Cys Asp Glu Leu Val Arg Thr His His Ile Leu Ile Asp Leu Arg His
145 150 155 160
Arg Pro Thr Ala Gly Ala Phe Asn His Ser Asp Leu Asp Ala Glu Leu
165 170 175
Arg Arg Leu Phe Arg Glu Arg Tyr Arg Leu His Pro Lys Phe Val Ala
180 185 190
Ala Val His Tyr Glu Gln Pro Thr Ile Gln Ile Glu Leu Arg Gln Asn
195 200 205
Thr Ser Gln Lys Ala Ala Gly Asp Val Asp Ile Gly Asp Ala Ala Tyr
210 215 220
Tyr Phe Glu Arg Asp Ile Lys Gly Glu Ser Leu Phe Gln Gly Arg Gly
225 230 235 240
Gly Leu Asp Leu Arg Val Arg Gly Glu Pro Leu Gln Val Glu Arg Thr
245 250 255
Leu Ile Tyr Tyr Leu Asp Glu Ile Pro Pro Lys Phe Ser Met Lys Arg
260 265 270
Leu Thr Ala Gly Leu Ile Ala Val Ile Val Val Val Val Val Ala Leu
275 280 285
Val Ala Gly Met Ala Val Leu Val Ile Thr Asn Arg Arg Lys Ser Gly
290 295 300
Lys Tyr Lys Lys Val Glu Ile Lys Glu Leu Gly Glu Leu Arg Lys Glu
305 310 315 320
Pro Ser Leu
<210> 88
<211> 117
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VH M1775.1的框架，其中X是20种天然氨基酸中的任一种
<400> 88
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr xxx xxx
20 25 30
xxx xxx xxx Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx
50 55 60
xxx xxx Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 89
<211> 117
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VH L02325.1的框架，其中X是20种天然氨基酸中的任一种
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr xxx xxx
20 25 30
xxx xxx xxx Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx
50 55 60
xxx xxx Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 90
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VH X65888.1的框架，其中X是20种天然氨基酸中的任一种
<400> 90
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr xxx xxx
20 25 30
xxx xxx xxx Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx
50 55 60
xxx xxx Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 91
<211> 111
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VL Z46622.1的框架，其中X是20种天然氨基酸中的任一种
<400> 91
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx
20 25 30
xxx xxx xxx xxx xxx xxx Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys xxx xxx xxx xxx
85 90 95
xxx xxx xxx xxx xxx Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 92
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VL AY043146.1的框架，其中X是20种天然氨基酸中的任一种
<400> 92
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx
20 25 30
xxx xxx Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx xxx
85 90 95
xxx Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 93
<211> 123
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VH M1775.1
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Met Ile Leu Arg Ile Gly His Gly Gln Pro Gln Gly Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 94
<211> 126
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VH L02325.1
<400> 94
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro His Gln Arg Thr Arg Ile Ala Ala Arg Pro Gly Glu
100 105 110
Gly Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 95
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VH X65888.1
<400> 95
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Leu Cys Ser Gly Cys Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 96
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<223> 人VL Z46622.1
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Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
PCT/RO/134表
Claims (27)
1.一种人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其与以编号PD 08021保藏于先进生物技术中心(ABC)的杂交瘤产生的抗体2EF或与以编号PD 08020保藏于先进生物技术中心(ABC)的杂交瘤产生的抗体2G10识别并结合相同的一个或多个表位。
2.如权利要求1所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其包含来自人抗体的至少一个重链或来自至少一个人共有框架的可变结构域框架区，和/或，来自人抗体的至少一个轻链或来自至少一个人共有框架的可变结构域框架区。
3.如权利要求1或2所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其中：
-人抗体或人共有框架的所述重链与所述抗体2EF或所述抗体2G10的重链有至少50％同源，和/或
-人抗体或人共有框架的所述轻链与所述抗体2EF或所述抗体2G10的轻链有至少50％同源。
4.如权利要求2-3中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其中，在所述可变结构域框架区中，至少一个氨基酸被来自小鼠共有框架或小鼠抗体的重链和/或来自小鼠共有框架或小鼠抗体的轻链，或其片段、衍生物或偶联物，的对应残基取代。
5.如权利要求4所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其中所述小鼠抗体是如权利要求1所定义的抗体2EF或抗体2G10，和/或，所述小鼠共有框架源自如权利要求1所定义的抗体2EF或抗体2G10。
6.如权利要求4或5所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其中，所述氨基酸取代处于人抗体的成熟重链的位置11和/或38和/或40和/或43和/或44和/或48和/或68和/或70和/或72处，优选处于位置38、44、48、68、70和72处，更优选所述成熟重链具有SEQ IDNO:88的序列，或优选处于人抗体的成熟重链的位置48、68、70和72处，更优选所述成熟重链具有SEQ ID NO:89的序列。
7.如权利要求4或5所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其中所述氨基酸取代处于人抗体的成熟重链的位置27和/或30和/或37和/或48和/或49和/或67和/或68和/或70和/或72处，优选处于位置27、30、37、48、49、67、68、70和72处，或处于位置27、30、37、48、49、70和72处，优选所述成熟重链具有SEQ ID NO:90的序列。
8.如权利要求4-7中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其中所述氨基酸取代处于所述成熟轻链的位置4和/或53和/或104处，优选处于位置4、53和104处，优选人抗体的所述成熟轻链具有SEQ ID NO:91的序列。
9.如权利要求4-7中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其中，所述氨基酸取代处于所述人抗体的成熟轻链的位置2和/或22和/或42和/或49和/或64和/或67和/或72和/或85处，优选处于位置2、49和67处，优选所述成熟轻链具有SEQ ID NO:92的序列。
10.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其包含所述抗体2EF或所述抗体2G10的重链互补决定区(CDRH)氨基酸序列的至少一个和/或所述抗体2EF或所述抗体2G10的轻链互补决定区(CDRL)氨基酸序列的至少一个。
11.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，包含：
-与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:9的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH3)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH2)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链互补决定区(CDRH1)氨基酸序列。
12.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，包含：
-与SEQ ID NO:6或12的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL3)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:5或11的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL2)氨基酸序列，和/或
-与SEQ ID NO:4或10的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链互补决定区(CDRL1)氨基酸序列。
13.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其包含，与选自下组的氨基酸序列具有至少80％相同性的重链可变区氨基酸序列：SEQ ID NO:14、22、24、26、18、32，或34，或其片段，和/或，与选自下组的氨基酸序列具有至少80％相同性的轻链可变区氨基酸序列：SEQ ID NO:16、28、30、20、36、38或40，或其片段，
或其片段、衍生物或偶联物。
14.如前述权利要求中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其包含含有SEQ ID NO:26的重链可变区氨基酸序列和含有SEQ ID NO:30的轻链可变区氨基酸序列。
15.如权利要求1-13中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其包含含有SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:34的重链可变区氨基酸序列和含有SEQ ID NO:40的轻链可变区氨基酸序列。
16.如权利要求1-15中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物，其抗体是IgG1同种型。
17.一种核酸分子，其编码如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体或其片段、衍生物或偶联物，或与所述核酸杂交，或其简并序列。
18.如权利要求17所述的核酸分子，其包含选自下组的至少一个核酸序列：SEQ ID NO:13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47和49。
19.一种表达载体，其包含如权利要求17或18中任一项所述的核酸，或编码如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体或其片段、衍生物或偶联物。
20.一种宿主细胞，其产生如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体或其片段、衍生物或偶联物。
21.一种组合，其包含如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物中至少一种，或其组合，或者，其由如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体，或其片段、衍生物或偶联物中至少一种，或其组合组成。
22.如权利要求21所述的组合，其至少包含如权利要求1所定义的与抗体2EF识别并结合相同的一个或多个表位的一种抗体和如权利要求1所定义的与抗体2G10识别并结合相同的一个或多个表位的一种抗体，或者，其至少由如权利要求1所定义的与抗体2EF识别并结合相同的一个或多个表位的一种抗体和如权利要求1所定义的与抗体2G10识别并结合相同的一个或多个表位的一种抗体组成，
或其片段、衍生物或偶联物。
23.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体或其片段或衍生物或偶联物，或如权利要求21或22所述的组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂和/或运载体和/或稀释剂。
24.如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体或其片段或衍生物或偶联物或如权利要求21或22所述的组合，或如权利要求23所述的药物组合物，用作药物，优选用于预防和/或治疗肿瘤和转移，更优选是表达Trop-2的肿瘤和转移，更优选联合至少一种治疗剂。
25.一种体外或离体方法，其用于对对象中的肿瘤或转移进行诊断和/或评估发展和/或预后的风险和/或用于监测进展和/或用于监测治疗性处理的功效和/或用于筛选治疗性处理，所述方法包括如下步骤：
a)采用如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗Trop-2单克隆抗体或其片段或衍生物或偶联物，或如权利要求21或22所述的组合，检测分离自所述对象的样品中的Trop-2表达型细胞，
b)相对合适对照和/或参比进行比较。
26.如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体或其片段或衍生物或偶联物，或如权利要求21或22所述的组合，用于针对肿瘤或转移进行诊断和/或评估发展和/或预后的风险和/或用于监测进展和/或用于监测治疗性处理的功效和/或用于筛选治疗性处理的方法。
27.一种试剂盒，其包含至少一种如权利要求1-16中任一项所述的人源化抗体或其片段或衍生物或偶联物，或如权利要求21或22所述的组合，和任选检测手段，其中所述试剂盒优选用于肿瘤和转移的诊断。
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