CN107400052A - 一种邻、间、对‑三氟甲基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种邻、间、对‑三氟甲基苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种邻、间、对‑三氟甲基苯甲酸甲酯的合成方法，以甲基苯甲酸为原料采用酰氯化获得甲基苯甲酰氯，侧链氯化获得三氯甲基苯甲酰氯，氟化取代获得三氟甲基苯甲酰氟，酯化获得终产品三氟甲基苯甲酸甲酯。本发明的合成方法可用于生产邻、间、对3种三氟甲基苯甲酸甲酯，且原料易于采购、反应机理温和、反应收率较高，副反应产物较少，三废产量少并易于处理，适合工业化生产。

Description

一种邻、间、对-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种制备三氟甲基苯类的酯类化合物的合成方法，具体是一种制备邻、间、对三氟甲基苯甲酸甲酯的方法。
背景技术
20世纪90年代以来，我国含氟精细化学品研究异常活跃，目前开发出百余种含氟有机中间体及精细化学品，尤其是含氟精细化学品发展迅速。由于氟原子的特殊性质，使得有机氟化合物具有较高的化学稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性，在医药、农药、助剂等领域得到了广泛的应用。目前农药中的30~40%为含氟农药，医药中的约20%是含氟药物。
邻、间、对-三氟甲基苯甲酸甲酯是重要的含氟精细化学品，其性质稳定被广泛应用于农药、医药和含氟聚合物中。作为重要的含氟精细化学品，三氟甲基苯甲酸是合成医药、农药、液晶的重要中间体：邻三氟甲基苯甲酸甲酯可用来生产抗霉菌剂氟酰胺、氟吡菌酰胺、丁氟螨酯等。间三氟甲基苯甲酸甲酯可以用来生产几种抗肿瘤药品，同时还可以生产多种农药，如氰氟虫腙。对三氟甲基苯甲酸甲酯是一种比较重要的医药中间体，可用来制作包括齐多夫定在内的多种抗病毒、抗肿瘤、青光眼药剂。三氟甲基苯甲酸甲酯有着良好的市场空间，市场容量大，国内、外需求形势好。
目前，三氟甲基苯甲酸合成研究较少，合成工艺收率低，催化剂价格高毒性大：美国专利US 46 42399介绍了以间甲基苯甲酰氯为起始原料，但其没有对合成工艺进行具体的描述，其产品收率较低，而且其氯化反应反应是以催化氯化反应为主的。中国专利CN102351704A描述了以间甲基苯甲酰氯为起始原料，光氯化反应采用溶剂助催，氟化反应采用三氯化锑、五氯化锑或全氟类催化剂，催化剂剧毒，并且价格昂贵。该方法反应时间较长，反应操作难度较大。三氟甲基苯甲酸甲酯在产企业目前的工艺均存在对设备要求高、三废污染大、收率不高的弊端。
发明内容
针对目前三氟甲基苯甲酸甲酯生产过程中污染重、收率低的现状，本发明提供了一种收率较高的三氟甲基苯甲酸甲酯的合成方法，可用于合成邻、间、对-三氟甲基苯甲酸甲酯。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种三氟甲基苯甲酸甲酯的合成方法，采用以下步骤：
（1）酰氯化：在催化剂下，氯化亚砜与甲基苯甲酸加热进行酰氯化，分离氯化亚砜得甲基苯甲酰氯；
（2）侧链氯化：在引发剂下以氯气将甲基苯甲酰氯光氯化，得三氯甲基苯甲酰氯；
（3）氟化取代：三氯甲基苯甲酰氯与无水氟化氢在适宜温度加压反应，得三氟甲基苯甲酰氟；
（4）酯化：甲醇滴加入三氟甲基苯甲酰氟反应，产物水洗后蒸馏得三氟甲基苯甲酸甲酯。
步骤（1）中氯化亚砜与甲基苯甲酸的摩尔比为1:1.3-1.5；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；加热温度为40-45 ℃；分离过程为升温至80-130 ℃。
步骤（2）中甲基苯甲酰氯与氯气摩尔比为1:2-4；反应温度为120-180 ℃；140 ℃时开始通氯气，平均流量为0.6 g/min，通氯气过程温度为150-170 ℃；
光氯化的光源为高压钠灯；所述引发剂为卤代试剂与光引发剂，选自五氯化磷、三氯化磷、DMF、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈中的一种，优选为五氯化磷。
步骤（3）中，三氯甲基苯甲酰氯与无水氟化氢摩尔比为1:5-10；温度为60-75 ℃下4-6 h，90-95 ℃下4-10 h；反应压力为1.0 MPa-2.0 MPa。
步骤（4）中，甲醇与三氟甲基苯甲酰氟的摩尔比为4-6:1；甲醇滴加温度为40-45℃，反应温度为60-70 ℃；
水洗为先碱洗再水洗；碱洗溶液为20 %碳酸钠溶液，碱洗pH为7-8，碱洗温度为0-4 ℃；水洗时水量与有机相体积比为1:1，温度为20-30 ℃；
蒸馏为减压蒸馏，压力为-0.09MPa，邻位酯精馏温度为105-120℃，收集75-80℃的馏分；间位酯精馏温度为115-130℃，收集80-85℃的馏分；间位酯精馏温度为115-130℃，收集90-95℃的馏分。
步骤（2）、（3）和（4）的尾气分别通过10-30%的氢氧化钠吸收。
本发明具有以下优点：本发明的合成方法可用于生产邻、间、对3种三氟甲基苯甲酸甲酯，且原料易于采购、反应机理温和、反应收率较高，副反应产物较少，三废产量少并易于处理，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1 邻三氟甲基苯甲酸甲酯
（1）取330 g邻甲基苯甲酸加入反应容器中，再加入360 g氯化亚砜和5 gDMF，搅拌加热2 h左右，待反应釜内无明显气体产生时，升温至90±5 ℃保温2 h完成反应，然后再常压100 ℃蒸馏多余的氯化亚砜。邻甲基苯甲酰氯收率为98.9 %；
（2）将400 g邻甲基苯甲酰氯加入光氯化反应器中，低温下加入4 g五氯化磷后加热，在140 ℃时开始通干燥氯气，在165±5 ℃下保温通氯，平均速率为0.6 g/min，尾气用30 %的氢氧化钠吸收，反应完毕得邻三氯甲基苯甲酰氯，收率为86.7 %；
（3）将578.9 g邻三氯甲基苯甲酰氯液注入高压反应釜，吸入1210 g干燥氟化氢，开启搅拌，然后缓慢升温，0.5 h升温到70±5 ℃，保温6 h，再升温到90±5 ℃，保温4 h，反应期间压力为1.5 MPa，降温到40 ℃后泄压，尾气用30 %的氢氧化钠吸收，得邻三氟甲基苯甲酰氟，收率为98.9 %；
（4）将100 g甲醇滴加到426.3 g邻三氟甲基苯甲酰氟，滴加期间控制温度在42±2 ℃；滴毕，升温到65 ℃保温反应6 h后，压出反应液；
将反应液倒入容器中，置于冰浴锅中搅拌滴加20 %碳酸钠溶液，至pH= 7-8；分出有机相，加入1体积倍的水，分出有机相；有机相在-0.09 MPa下105-110℃减压蒸馏，收集75-80℃馏分，即为邻三氟甲基苯甲酸甲酯，此步收率约为99.2 %。
实施例2 间三氟甲基苯甲酸甲酯
（1）取330 g间甲基苯甲酸加入反应容器中，再加入360 g氯化亚砜和5 gDMF，搅拌加热2 h左右，待反应釜内无明显气体产生时，升温至90±5 ℃保温2 h完成反应，然后再常压120 ℃蒸馏多余的氯化亚砜。间甲基苯甲酰氯收率为98.9 %；
（2）将400 g间甲基苯甲酰氯加入光氯化反应器中，低温下加入2 g五氯化磷后加热，在140 ℃时开始通干燥氯气，在165±5 ℃下保温通氯，平均速率为0.6 g/min，尾气用20 %的氢氧化钠吸收，反应完毕得间三氯甲基苯甲酰氯，收率为98.2 %；
（3）将655.5 g间三氯甲基苯甲酰氯液注入高压反应釜，吸入1854.2 g干燥氟化氢，开启搅拌，然后缓慢升温，0.5 h升温到70±5 ℃，保温3 h，再升温到90±5 ℃，保温8 h，反应期间压力为1.0 MPa，降温到40 ℃后泄压，尾气用20 %的氢氧化钠吸收，得间三氟甲基苯甲酰氟，收率为99.1 %；
（4）将90 g甲醇滴加到483.5 g间三氟甲基苯甲酰氟，滴加期间控制温度在42±2 ℃；滴毕，升温到65 ℃保温反应6 h后，压出反应液；
将反应液倒入容器中，置于冰浴锅中搅拌滴加20 %碳酸钠溶液，至pH= 7-8；分出有机相，加入1体积倍的水，分出有机相；有机相在-0.09 MPa下115-120 ℃减压蒸馏，收集80-85℃馏分，即为间三氟甲基苯甲酸甲酯，此步收率为99.4 %。
实施例3 对三氟甲基苯甲酸甲酯
（1）取330 g对甲基苯甲酸加入反应容器中，再加入360 g氯化亚砜和5 gDMF，搅拌加热2 h左右，待反应釜内无明显气体产生时，升温至90±5 ℃保温2 h完成反应，然后再常压90℃蒸馏多余的氯化亚砜。间甲基苯甲酰氯收率为99.0 %；
（2）将400 g对甲基苯甲酰氯加入光氯化反应器中，低温下加入2 g五氯化磷后加热，在140 ℃时开始通干燥氯气，在155±5 ℃下保温通氯，平均速率为0.6 g/min，尾气用30 %的氢氧化钠吸收，反应完毕得对三氯甲基苯甲酰氯，收率为97.6 %；
（3）将1000 g对三氯甲基苯甲酰氯液注入高压反应釜，吸入2000 g干燥氟化氢，开启搅拌，然后缓慢升温，0.5 h升温到70±5 ℃，保温3 h，再升温到90±5 ℃，保温10 h，反应期间压力为1.0 MPa，降温到40 ℃后泄压，尾气用25 %的氢氧化钠吸收，得对三氟甲基苯甲酰氟，收率为99.1 %；
（4）将235 g甲醇滴加到1654 g对三氟甲基苯甲酰氟中，滴加期间控制温度在42±2℃；滴毕，升温到65 ℃保温反应6 h后，压出反应液；
将反应液倒入容器中，置于冰浴锅中搅拌滴加20 %碳酸钠溶液，至pH= 7-8；分出有机相，加入1体积倍的水，分出有机相；有机相在-0.09 MPa下120-130 ℃减压蒸馏，收集90-95℃馏分，即为对三氟甲基苯甲酸甲酯，此步收率为99.4 %。

Claims (6)

1.一种三氟甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，采用以下步骤：
（1）酰氯化：在催化剂下，氯化亚砜与甲基苯甲酸加热进行酰氯化，分离氯化亚砜得甲基苯甲酰氯；
（2）侧链氯化：在引发剂下以氯气将甲基苯甲酰氯光氯化，得三氯甲基苯甲酰氯；
（3）氟化取代：三氯甲基苯甲酰氯与无水氟化氢在适宜温度加压反应，得三氟甲基苯甲酰氟；
（4）酯化：甲醇滴加入三氟甲基苯甲酰氟反应，产物水洗后蒸馏得三氟甲基苯甲酸甲酯。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中氯化亚砜与甲基苯甲酸的摩尔比为1:1.3-1.5；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；加热温度为40-45 ℃；分离过程为升温至80-130 ℃。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中甲基苯甲酰氯与氯气摩尔比为1:2-4；反应温度为120-180 ℃；140 ℃时开始通氯气，平均流量为0.6 g/min，通氯气过程温度为150-170 ℃；
光氯化的光源为高压钠灯；所述引发剂为卤代试剂与光引发剂，选自五氯化磷、三氯化磷、DMF、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈中的一种，优选为五氯化磷。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，三氯甲基苯甲酰氯与无水氟化氢摩尔比为1:5-10；温度为60-75 ℃下4-6 h，90-95 ℃下4-10 h；反应压力为1.0MPa-2.0 MPa。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，甲醇与三氟甲基苯甲酰氟的摩尔比为4-6:1；甲醇滴加温度为40-45 ℃，反应温度为60-70 ℃；
水洗为先碱洗再水洗；碱洗溶液为20 %碳酸钠溶液，碱洗pH为7-8，碱洗温度为0-4 ℃；水洗时水量与有机相体积比为1:1，温度为20-30 ℃；
蒸馏为减压蒸馏，压力为-0.09MPa，邻位酯精馏温度为105-120℃，收集75-80℃的馏分；间位酯精馏温度为115-130℃，收集80-85℃的馏分；间位酯精馏温度为115-130℃，收集90-95℃的馏分。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）、（3）和（4）的尾气分别通过10-30%的氢氧化钠吸收。
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