CN107383055A - 硫酸氢氯吡格雷的合成方法 - Google Patents

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杨宇
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Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩[3,2‑c]为原料，包括如下步骤：（1）制备酰化反应；（2）溴化反应；（3）酯化反应；（4）制备氯吡格雷碱粗品；（5）氯吡格雷碱提纯；（6）消旋体拆分；（7）制备硫酸氢氯吡格雷。本发明一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，通过合理的原料选择和工艺路线设计，一方面简化了工艺流程，使合成操作易于实现，另一方面降低了反应的条件，使反应条件温和，易于顺利进行，所得的成品硫酸氢氯吡格雷收率高，质量好，利用工业化生产，市场前景广阔。

Description

硫酸氢氯吡格雷的合成方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别是涉及一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法。
背景技术
心脑血管血栓性疾病是一种严重影响人类健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治疗该疾病的有效途径。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。
硫酸氢氯吡格雷，化学名称为：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式：C16H16ClNO2S•H2SO4，分子量：419.91，结构式为：
现有硫酸氢氯吡格雷的合成方法，大都采用邻氯苯甘氨酸甲酯为主要原料来合成，具有工艺路线复杂、残余溶剂量大不易分离，使得产品的质量差，治疗效力低；另外，现有合成方法的收率低，不适合工业化生产，且卤化反应的温度较高，可操作性低。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，能够解决现有合成方法存在的不足之处。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]为原料，包括如下步骤：
（1）制备酰化反应：
将2-（2-氯苯基）乙酸溶于有机溶剂中，然后向其中缓慢滴加氯化亚砜，加热搅拌反应，减压蒸除溶剂，得到2-（2-氯苯基）乙酰氯；
（2）溴化反应：
向步骤（1）所得的2-（2-氯苯基）乙酰氯中滴加无水Br2，加热回流反应，得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯；
（3）酯化反应：
向步骤（2）中所得的2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯中加入甲醇和三乙胺进行酯化反应，反应结束后蒸干溶剂，洗涤、干燥得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯；
（4）制备氯吡格雷碱粗品：
将步骤（3）所得的2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯加入到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐的乙腈/碳酸氢钠溶液中，升温使之反应，反应结束后，自然冷却、过滤、蒸干，所得固体再用乙酸乙酯溶解、盐水洗涤，所得有机相用浓盐酸萃取，抽滤干燥，得到氯吡格雷碱粗品，即(R,S)-2-(2- 氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐粗品，再经回流、干燥，得到精品；
（5）消旋体拆分：
将步骤（4）所得氯吡格雷碱精品溶于有机溶剂中，然后加入弱碱调节pH值至碱性，静置分层后，取有机层用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂后，得到左旋体，S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐；
（6）制备硫酸氢氯吡格雷：
将步骤（5）所得的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐溶于有机溶剂，然后加入碳酸氢钠，加热使之反应，反应结束后，冷却至恒定温度，以3～5滴/min的速率滴加浓硫酸，搅拌使之反应，过滤，干燥，得到所述硫酸氢氯吡格雷。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述2-（2-氯苯基）乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5～2；所述反应条件为：温度40～50℃，时间1～3h，搅拌速率50～150r/min。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述回流反应的条件为：温度60～70℃，时间2～3h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述甲醇和三乙胺的加入方式为：先以10～15ml/min的速率滴加过量的甲醇，滴毕后静置30～60min，再以5～10ml/min的速率滴加三乙胺；所述酯化反应的条件为：温度20～30℃，时间2～3h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐的摩尔比为1：2～3；所述反应条件为：温度80～90℃，时间7～10h；所述浓盐酸萃取温度为-5～5℃，浓盐酸加入量为待萃取有机相体积的2～4倍。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述弱碱为质量浓度为5～8%的碳酸氢钠溶液，所述pH值为8～9；所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或五氧化二磷。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（6）中，所述S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1:1～1.5；所述反应条件为：温度60～70℃，时间7～8h；所述冷却方式为：先自然冷却至20～25℃，然后在冰盐浴下冷却至-5～0℃。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（6）中，所述浓硫酸与所述S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1～1.2:1；加入浓硫酸后的反应条件为：温度-5～0℃，搅拌速率30～50r/min，反应时间15～20h。
在本发明一个较佳实施例中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
本发明的有益效果是：本发明一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，通过合理的原料选择和工艺路线设计，一方面简化了工艺流程，使合成操作易于实现，另一方面降低了反应的条件，使反应条件温和，易于顺利进行，所得的成品硫酸氢氯吡格雷收率高，质量好，利用工业化生产，市场前景广阔。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明实施例包括：
本发明揭示了一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]为原料，经如下步骤进行合成反应：
具体反应步骤如下：
（1）制备酰化反应：
将2-（2-氯苯基）乙酸加入丙酮中，搅拌使之溶解，恒温保持20～30℃，，然后向其中缓慢滴加氯化亚砜，加热升温40～50℃，以50～150r/min的速率搅拌反应1～3h，减压蒸除溶剂，得到2-（2-氯苯基）乙酰氯；
其中，所述2-（2-氯苯基）乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5～2；
（2）溴化反应：
在50～60℃下，向步骤（1）所得的2-（2-氯苯基）乙酰氯中滴加无水Br2，加热至60～70℃回流反应2～3h，得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯；
（3）酯化反应：
向步骤（2）中所得的2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯中加入反应容器中，先以10～15ml/min的速率滴加过量的甲醇，滴毕后静置30～60min，再以5～10ml/min的速率滴加三乙胺，滴毕，在20～30℃下反应2～3h，反应结束后蒸干溶剂，加入过量的二氯甲烷，再以50～100ml去离子水洗涤2次以上，取有机相干燥，得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯；
（4）制备氯吡格雷碱粗品：
将步骤（3）所得的2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯加入到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐的乙腈/碳酸氢钠溶液中，并使2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐的摩尔比为1：2～3；然后升温至80～90℃下反应7～10h，反应结束后，自然冷却至室温、过滤、蒸干，所得固体再用乙酸乙酯溶解、质量为12%的氯化钠溶液洗涤、分层，然后在-5～5℃下向有机相中加入占待萃取有机相体积的2～4倍的浓盐酸，恒温至有固体析出，抽滤干燥，得到氯吡格雷碱粗品，
（5）氯吡格雷碱提纯：
经步骤（4）中所得氯吡格雷碱粗品加入乙酸乙酯中，加热至回流状态，保持回流2～3h去除杂质，自然冷却、过滤、干燥，得到氯吡格雷碱精品，即(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐精品；
（6）消旋体拆分：
将步骤（5）所得氯吡格雷碱精品溶于丙酮中，然后加入质量浓度为5～8%的碳酸氢钠溶液调节pH值至8～9，静置分层后，取有机层用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂后，得到左旋体，S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐；
其中，所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或五氧化二磷；
（7）制备硫酸氢氯吡格雷：
将步骤（6）所得的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷，然后加入摩尔比为1～1.5的碳酸氢钠固体，加热至60～70℃使之反应7～8h，反应结束后，先自然冷却至20～25℃，然后在冰盐浴下冷却至-5～0℃，恒温-5～0℃，以3～5滴/min的速率滴加浓硫酸摩尔比为1～1.2，30～50r/min的速率搅拌使之反应15～20h，过滤，干燥，得到所述硫酸氢氯吡格雷。
实施例1
向反应容器中加入400～500ml丙酮，再加入180～200g 2-（2-氯苯基）乙酸，搅拌均匀后，恒温保持20～30℃，再向其中缓慢滴加120～150ml氯化亚砜，加热升温40～50℃，以50～150r/min的速率搅拌反应1h，反应终止后，减压蒸除溶剂，得到2-（2-氯苯基）乙酰氯粗品。
将上述2-（2-氯苯基）乙酰氯粗品加入反应容器中，加热至50～60℃，搅拌状态下向其中缓慢滴加60～65ml干燥过的无水Br2，滴毕，加热至60～70℃回流反应2～3h，得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯粗品。
向反应容器中加入上述2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯，再以10～15ml/min的速率缓慢滴加500～600ml甲醇，滴毕静置30～60min至反应平缓，再以5～10ml/min的速率滴加三乙胺，滴毕，在20～30℃下反应2～3h，反应结束后蒸干溶剂，加入550～600ml二氯甲烷，用50～100ml去离子水洗涤2次以上，取有机相干燥，得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯。
向反应容器中加入1300～1400ml乙腈、140～155g 4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐和150～170g碳酸氢钠，升温至35℃搅拌1h，再向其中加入240～250g 2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯，升温至80～90℃下反应7～10h，然后反应结束后，自然冷却至室温、过滤、滤液蒸干，向所得固体中加入1300ml乙酸乙酯，搅拌溶解，用质量浓度为12%的氯化钠溶液洗涤、分层，将有机相冷却至-5～5℃，向其中加入占有机相体积的2～4倍的浓盐酸（约5500～6000ml），保持-5～5℃至固体完全析出，抽滤，滤饼干燥，得到氯吡格雷碱粗品；向上述氯吡格雷碱粗品中加入900～1000ml乙酸乙酯，加热至回流状态，保持回流2～3h去除杂质，自然冷却至室温、过滤、滤饼干燥，得到氯吡格雷碱精品。
向反应容器中加入900～1000ml丙酮和175～180g提纯后的氯吡格雷碱，搅拌1h使之完全溶解，然后加入质量浓度为5～8%的碳酸氢钠溶液调节pH值至8～9，静置分层后，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂后，得到S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐。
向反应容器中加入200ml二氯甲烷，75g S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐和15g碳酸氢钠固体，加热至60～70℃使之反应7～8h，反应结束后，先自然冷却至20～25℃，然后在冰盐浴下冷却至-5～0℃，恒温-5～0℃，以3～5滴/min的速率滴加8.5ml浓硫酸，以30～50r/min的速率搅拌使之反应15～20h，过滤，滤饼干燥，得到所述硫酸氢氯吡格雷。
上述方法得到的硫酸氢氯吡格雷，外观为类白色结晶粉末，经检测，产品收率85%以上，产品纯度为99.6%以上。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩[3,2-c]为原料，包括如下步骤：
（1）制备酰化反应：
将2-（2-氯苯基）乙酸溶于有机溶剂中，然后向其中缓慢滴加氯化亚砜，加热搅拌反应，减压蒸除溶剂，得到2-（2-氯苯基）乙酰氯；
（2）溴化反应：
向步骤（1）所得的2-（2-氯苯基）乙酰氯中滴加无水Br2，加热回流反应，得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯；
（3）酯化反应：
向步骤（2）中所得的2-溴-2-（2-氯苯基）乙酰氯中加入甲醇和三乙胺进行酯化反应，反应结束后蒸干溶剂，洗涤、干燥得到2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯；
（4）制备氯吡格雷碱粗品：
将步骤（3）所得的2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯加入到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐的乙腈/碳酸氢钠溶液中，升温使之反应，反应结束后，自然冷却、过滤、蒸干，所得固体再用乙酸乙酯溶解、盐水洗涤，所得有机相用浓盐酸萃取，抽滤干燥，得到氯吡格雷碱粗品，即(R,S)-2-(2- 氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐粗品，再经回流提纯，干燥，得到氯吡格雷碱精品；
（5）消旋体拆分：
将步骤（4）所得氯吡格雷碱精品溶于有机溶剂中，然后加入弱碱调节pH值至碱性，静置分层后，取有机层用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂后，得到左旋体，S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐；
（6）制备硫酸氢氯吡格雷：
将步骤（5）所得的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐溶于有机溶剂，然后加入碳酸氢钠，加热使之反应，反应结束后，冷却至恒定温度，以3～5滴/min的速率滴加浓硫酸，搅拌使之反应，过滤，干燥，得到所述硫酸氢氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述2-（2-氯苯基）乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5～2；所述反应条件为：温度40～50℃，时间1～3h，搅拌速率50～150r/min。
3.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述回流反应的条件为：温度60～70℃，时间2～3h。
4.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述甲醇和三乙胺的加入方式为：先以10～15ml/min的速率滴加过量的甲醇，滴毕后静置30～60min，再以5～10ml/min的速率滴加三乙胺；所述酯化反应的条件为：温度20～30℃，时间2～3h。
5.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述2-溴-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐的摩尔比为1：2～3；所述反应条件为：温度80～90℃，时间7～10h；所述浓盐酸萃取温度为-5～5℃，浓盐酸加入量为待萃取有机相体积的2～4倍。
6.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）中，所述弱碱为质量浓度为5～8%的碳酸氢钠溶液，所述pH值为8～9；所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或五氧化二磷。
7.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）中，所述S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1:1～1.5；所述反应条件为：温度60～70℃，时间7～8h；所述冷却方式为：先自然冷却至20～25℃，然后在冰盐浴下冷却至-5～0℃。
8.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）中，所述浓硫酸与所述S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1～1.2:1；加入浓硫酸后的反应条件为：温度-5～0℃，搅拌速率30～50r/min，反应时间15～20h。
9.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
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