CN107383007A - 1‑苄基8‑叔丁基2‑(羟甲基)‑二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法 - Google Patents

1‑苄基8‑叔丁基2‑(羟甲基)‑二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法 Download PDF

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史桂滨
吕秀芝
孙宝龙
张津铜
吴明昆
宋艾芳
张永丽
于凌波
马汝建
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Changzhou Hequan Pharmaceutical Co ltd
Wuxi Yaoming Biotechnology Co ltd
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai STA Pharmaceutical R&D Ltd
Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
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Changzhou Hequan Pharmaceutical Co Ltd
Changzhou Whole New Drug Research And Development Co Ltd
Shanghai Sta Pharmaceutical R & D Co Ltd
Wuxi Wuxi Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种1‑苄基8‑叔丁基2‑羟甲基‑1,8‑二氮杂螺烷[4.5]癸烷‑1,8‑二羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分六步：首先化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，接着在三乙胺作用下得到化合物3，然后与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，再与化合物5在DBU做为碱的情况下得到化合物6，氢化关环得到化合物7，最后在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8。本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

Description

1-苄基8-叔丁基2-(羟甲基)-二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制 备方法
技术领域
本发明涉及1-苄基8-叔丁基2-(羟甲基)-二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法，即1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯(CAS: 1445951-83-6)的制备方法。
背景技术
1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分六步，第一步，化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，第二步，在三乙胺作用下得到化合物3，第三步，化合物3与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，第四步，与化合物5 在DBU做为碱的情况下得到化合物6，第五步，氢化关环得到化合物7，第六步，化合物7在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8，反应式如下：
第一步反应温度在0℃-室温，反应时间为5小时；第二步反应温度在0℃，反应时间4小时；第三步反应温度在-60℃，反应时间为3小时，第四步反应温度在0℃-室温，反应时间为2小时，第五步反应温度在50℃，反应时间为5小时，第六步室温反应10小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的方法，该方法合成路线短，收率高，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1(3 g , 18mmol)溶解到无水二氯甲烷(30 mL)中，反应液降至0℃，向其中滴加草酰氯（3 mL），然后滴加N,N-二甲基甲酰胺（0.03 mL），滴加完毕后反应在室温下反应5小时。混合物减压蒸馏得到棕色油状粗品化合物2(3 g),收率100%。
b、将化合物2(3 g, 18 mmol) 和N,O-二甲基羟胺盐酸盐（2.3 g,23 mmol）溶解在二氯甲烷(40 mL)中，反应体系降到0℃, 向其中缓慢滴加三乙胺（4.5 g,45 mmol），反应控制在零度下继续反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。反应液分别用水和饱和食盐水洗两遍，经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到棕色油状粗品化合物3(3 g),收率100%。
c、将化合物3(3 g, 14 mmol)溶解于无水四氢呋喃中(30 mL)，反应液降到-60℃，缓慢滴加1M 乙烯基格氏试剂( 2 mL, 21 mmol), 反应维持在此温度下反应3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。将反应体系倒入预先冷却的1M HCl (20 mL)中，反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(10 mL x 3) 萃取, 合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。
d、将化合物5 (2 g, 9 mmol) 和DBU (2 g,13 mmol) 溶于乙醇（20 mL）中，反应液降到0℃，向其中滴加化合物4（2 g,11 mmol）的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，反应液升至室温反应2小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应结束。混合物减压蒸馏得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1到2/1)得到棕色固体的目标产品化合物6 (1.5 g), 收率48%。
e、将化合物6 (1 g, 25 mol) 和雷尼镍（1 g）溶于甲醇（20 mL）中，反应液在50度50psi 的H2下反应4 小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯 体积比= 3/1) 显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压蒸馏浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析得到棕色油状化合物7(0.3 g),收率34%。
f、将化合物7(0.3 g, 1.1 mmol) 溶解于二氯甲烷 (10 mL) 和碳酸钠饱和溶液（10 mL）中，0℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯 (0.23 g, 1.3 mmol)，反应在室温下反应10小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束，。反应液水相经分液器分离出来，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析得到白色固体的目标产品化合物8 (0.3 g),收率70%。
实施例2：a、将化合物1(300 g , 1.8 mol)溶解到无水二氯甲烷(2 L)中，反应液降至0℃，向其中滴加草酰氯（300 mL），然后滴加N,N-二甲基甲酰胺（3 mL），滴加完毕后反应在室温下反应5小时。混合物减压蒸馏得到棕色油状化合物2(332 g),收率100%。
b、将化合物2(332 g, 1.8 mol) 和N,O-二甲基羟胺盐酸盐（228 g,2.3 mol）溶解在二氯甲烷(4 L)中，反应体系降到0℃, 向其中缓慢滴加三乙胺（454.5 g,4.5 mol），反应控制在零度下继续反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。反应液分别用水和饱和食盐水洗两遍，经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到棕色油状化合物3(376 g),收率100%。
c、将化合物3(300 g, 1.44 mol)溶解于无水四氢呋喃中(3 L)，反应液降到-60℃，缓慢滴加1M 乙烯基格氏试剂( 2.16 L, 2.16 mol), 反应维持在此温度下反应3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。将反应体系倒入预先冷却的1M HCl(2 L) 中，反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(1000 mL x 3) 萃取, 合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。
d、将化合物5 (207 g, 0.9 mol) 和DBU (205 g,1.35 mmol) 溶于乙醇（2 L）中，反应液降到0℃，向其中滴加化合物4（200 g,1.14 mol）的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，反应液升至室温反应2小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应结束。混合物减压蒸馏得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1到2/1)得到棕色固体的目标产品化合物6 (200 g), 收率56%。
e、将化合物6 (100 g, 0.25 mol) 和雷尼镍（100 g）溶于甲醇（2 L）中，反应液在50℃50psi 的H2下反应4 小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比= 3/1) 显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压蒸馏浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析得到棕色油状化合物7(50 g),收率56%。
f、将化合物7(3 g, 11.1 mmol) 溶解于二氯甲烷 (30 mL) 和碳酸钠饱和溶液（30 mL）中，0℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯 (2.3 g, 13.3 mol)，反应在室温下反应10小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束，。反应液水相经分液器分离出来，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析得到白色固体的目标产品化合物8 (2.6 g),收率66%。
1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d)
ppm 1.29-1.33 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H) 1.63 - 1.79 (m, 2 H) 1.94 - 1.96 (m,1 H) 2.17 (m, 1 H) 2.42-2.67 (m 4 H) 3.52-3.66 (t, 2 H) 4.09-4.16 (m, 3 H)5.14 (s, 2 H) 7.32-7.37 (t, 4 H)。

Claims (7)

1.一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：第一步，化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，第二步，化合物2在三乙胺作用下得到化合物3，第三步，化合物3与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，第四步，化合物4与化合物5在DBU作为碱的情况下得到化合物6，第五步，化合物6氢化关环得到化合物7，第六步，化合物7在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8.反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是第一步反应温度在0℃-室温，反应时间为5小时。
3. 根据权利要求1所述的一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是第二步反应温度在0℃，反应时间4小时。
4. 根据权利要求1所述的一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是第三步反应温度在-60℃，反应时间为3小时。
5. 根据权利要求1所述的一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是第四步反应温度在0℃-室温，反应时间为2小时。
6. 根据权利要求1所述的一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是第五步反应温度在50℃，反应时间为5小时。
7. 根据权利要求1所述的一种1-苄基 8-叔丁基 2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是第六步室温反应，反应10小时。
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CN102070633A (zh) * 2009-11-24 2011-05-25 上海药明康德新药开发有限公司 一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法

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