CN107353254A - 包含苯并咪唑衍生物的杀寄生物的组合物，其方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抗击哺乳动物中的肝吸虫寄生物的口服的、局部的或可注射的组合物，包含至少一种苯并咪唑衍生物活性剂。本发明也提供用于根除和防治哺乳动物中的肝吸虫寄生物感染和侵袭的改善的方法，包括向有需要的哺乳动物给药本发明组合物。

Description

包含苯并咪唑衍生物的杀寄生物的组合物，其方法和用途
本申请是母案为中国发明专利申请201380028145.6的分案申请。
本申请要求2012年4月20日提交的U.S.临时专利申请号61/635,961的优先权。
发明领域
本发明提供包含苯并咪唑衍生物活性剂的口服的、局部的或可注射的兽医学组合物，用于防治哺乳动物中的肝吸虫。本文提供这些化合物和组合物抗击肝吸虫的用途和用于处理哺乳动物中的寄生物感染和侵袭的方法。
发明背景
动物比如哺乳动物(包括人类)常常易受寄生物感染和侵袭影响。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如丝虫和其它蠕虫。生产动物比如牛、猪、绵羊和山羊能够感染一种或多种吸虫。本文特别注意的是肝片吸虫(Fasciola hepatica)(也即肝吸虫或肝片吸虫)。
肝吸虫是特别的问题，原因在于它们不利地影响动物或人类的健康并且能够造成家养牲畜群体的显著经济损失。据估计，肝片吸虫在全世界威胁至少2.5亿只绵羊和3.5亿只牛。此外，绵羊和牛以外的家畜可以充当中间宿主。肝吸虫能够导致肝脓肿(livercondemnation)，继发感染，减少的奶和肉产量，流产和生育问题。
肝吸虫的数类防治手段已在上世纪得以引入。第一，卤化烃(例如CCl4；四氯化碳)在20世纪20年代对反刍动物引入。卤化烃的成功有限并且不再使用的主要原因是它们的不良作用和可变的效力。第二，卤化酚类在20世纪50年代后期给予(例如毒菌酚和硫氯酚亚砜)，随后给予相似的卤化水杨基N-酰基苯胺(例如羟氯扎胺，溴沙尼特)。第四，苯并咪唑氨基甲酸酯类(例如丙硫多菌灵，鲁苯达唑)被发现具有对线虫和成熟肝片吸虫的宽驱蠕虫谱。又一苯并咪唑-氯化的甲硫基苯并咪唑衍生物三氯苯达唑-对肝片吸虫具有高成功率。第五，二苯胺基化合物在20世纪60年代引入，由于毒性副作用其令人无法忍受。最终，苯磺酰胺类(例如氯舒隆)在20世纪70年代得以研究。该类试剂的广泛修饰的实例展示对成熟和未成熟的肝片吸虫的高效力。在这六种驱蠕虫剂中，苯并咪唑类可能是由于高效力而最广泛使用的。
苯并咪唑驱蠕虫剂广泛地用来处理内部蠕虫寄生物。U.S.专利号4,197,307公开6-苯基取代的苯并咪唑，用于处理吸虫。‘307专利公开了咪唑环2-位的硫原子的取代以及苯环6-位的取代的芳氧基或硫芳基基团。
U.S.专利号4,205,077公开苯并咪唑硫化物，用作驱蠕虫剂。除了要求保护与‘307专利相同的基本6-苯基取代的结构，‘077专利与之的区别在于咪唑环2-位的硫未被取代，使得其可以形成二硫化物键连接的二聚体。
U.S.专利号4,336,262公开泼浇剂驱蠕虫剂，其在苯并咪唑环7-位是大量取代的。尤其是，所述取代是氨磺酰基部分，同时5-和6-位是最小取代的。
U.S.专利号4,468,390公开驱蠕虫剂组合物，其是大环内酯抗生素和苯并咪唑、水杨酰胺或异喹啉化合物之一的混合物。‘390专利公开适于使用的苯并咪唑化合物是2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-丁基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-丙氧基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-乙氧基-2-乙氧基羰基-氨基苯并咪唑，5-丙硫基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-苯硫基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-苯基亚磺酰基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-(2,4-二氯苯氧基)-6-氯-2-甲硫基苯并咪唑，6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-甲硫基苯并咪唑，2-(4-噻唑基)苯并咪唑，和5-异丙氧基羰基氨基-2-(4-噻唑基)苯并咪唑，然而，仅对丙硫多菌灵(也即5-丙硫基-2-甲氧羰基-氨基苯并咪唑)提供了数据。
确实，三氯苯达唑是对成熟和未成熟的肝吸虫的目前特选药物。然而，并不令人惊讶地报告了寄生物抗性的增加。例如，Mottier等人报告抗性肝片吸虫(Sligo)的群体可以使用改变的内流/流出机制以选择性地降低三氯苯达唑和三氯苯达唑亚砜但不是丙硫多菌灵的量。参见Mottier et al.,J.Parasitol.,92(6),2006,pp.1355-1360。McConville等人报告幼体三氯苯达唑-抗性的肝片吸虫经由不依赖微管蛋白的机制比较易受化合物α(也即，5-氯-2-甲硫基-6-(1-萘基氧基)-1H-苯并咪唑)影响。参见McConville et al.,Parasitol.Res.,(2007)100:365-377。此外，Keiser等人报告了蒿甲醚和OZ78在三氯苯达唑-抗性肝片吸虫中的测试，尽管浓度较高。对三氯苯达唑抗性的小型综述可以参见Brennan et al.,Experimental and Molecular Pathology,82,(2007)pp.104-109。
对三氯苯达唑的抗性和有效替代物的缺少构成了本领域对备择对象的迫切需求，所述备择对象展示低副作用并且不污染作为食品来源的动物。最佳的组合物应进一步是有效的、具有快速起效的活性、具有长活性持续时间，和对动物接受者和它们的人类拥有者是安全的。
援引加入
任意前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。
本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本发明的现有技术。
发明概要
本发明涉及用于处理蠕虫侵染的化合物，包含驱蠕虫有效量的本文描述的式(I)、式(II)或式(III)苯并咪唑化合物和它们防治哺乳动物包括人类中的寄生物的用途。按照本发明，已发现这些化合物显示出乎意料的效力和起效速度。
本发明涵盖口服的、局部的或可注射的苯并咪唑组合物的用途或兽医学用途，所述组合物包含驱蠕虫有效量的式(I)、式(II)或式(III)苯并咪唑化合物，用于处理或预防动物(野生或驯养的)的寄生物吸虫感染和侵袭，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、绵羊、山羊、猪和牛，其目的是从这些宿主驱除它们所遭遇的肝吸虫。组合物还可以适用于人类。
本发明也提供处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的一种或多种式(I)、式(II)或式(III)化合物。令人惊讶地，已发现本发明组合物和本文描述的配制剂，与本领域已知的组合物相比，展示对肝片吸虫的优等效力。
本发明并不刻意寻求涵盖任何在先已知的产品、制备产品的过程或使用产品的方法，因此申请人保留权利并在此公开对任何在先已知的产品、过程或方法的排除。还应注意，本发明不倾向在本发明范围内涵盖不符合USPTO(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC第83条)书面描述和实施要求的任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法，从而申请人保留权利并在此处公开对于上述任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法的放弃。本发明及其实施方式通过下文详述公开。
发明详述
在本公开和在权利要求中，术语比如"包含"、"包括"、"含有"和"具有"等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且能够意指"包括"、"涵盖"等；"基本上由……组成"或"基本上由……构成"类似地具有美国专利法中赋予它们的含义，并且该术语是开放式的，允许存在所述特征以外的特征，只要所述的基本的或新的特征不因额外特征的存在而变化，但排除现有技术实施方式。
还应注意，在本公开中和在权利要求和/或段落中，本发明化合物期望包括其全部立体异构体和晶型(包括水合形式，多晶型和无定形形式，多至15％重量结晶结构)。
定义
本文所用的术语将具有本领域中它们的常规含义，除非另有指定。式(I)的变量定义中提及的有机部分是如术语卤素那样用于单独组成员的单独列表的集合术语。前缀Cn-Cm在各情况下是指基团中碳原子的可能个数。
术语"动物"在本文中用以包括全部哺乳动物以及包括全部脊椎动物。动物包括但不限于猫，狗，牛，母牛，鹿，山羊，马，美洲驼，猪，绵羊和牦牛。还包括全部发育阶段的各动物，包括胚胎和胎儿阶段。在某些实施方式中，动物可以是人类动物。
术语"烷基"是指饱和直链、支化、环状、伯、仲或叔烃，包括具有1至20个原子的那些。在某种实施方式中，烷基将包括C1-C12，C1-C10，C1-C8，C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，2-乙基己基，壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基意指例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
烷基所涵盖的环状烷基或“环烷基”包括具有3至10个碳原子的那些，其具有单个或多个稠环。在某些实施方式中，环烷基包括C4-C7或C3-C4环状烷基。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文描述的烷基可以是未经取代的或用选自下述的一个或多个部分取代：烷基，卤代，卤代烷基，羟基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰胺基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，叠氮基，硫醇，亚氨基，磺酸，硫酸酯，磺酰基，硫基，亚磺酰基，氨磺酰基，酯，膦酰，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，酰卤，酸酐，肟，肼，氨基甲酸酯，膦酸，磷酸酯，膦酸酯，或任意不抑制本发明化合物生物学活性的其它可能官能团，可以是未保护的或视需要保护的，它们是本领域技术人员已知的，例如Greene,等人,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999的教导，通过援引并入本文。
术语包括术语"烷基"比如"烷基环烷基"，"环烷基烷基"，"烷基氨基"或"二烷基氨基"应理解为包含连接至其它官能团的如前文所定义的烷基，其中所述基团通过上述所列的基团连接至化合物，本领域技术人员的理解。
术语“烯基”是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在某种实施方式中，烯基可以包括C2-C20烯基。在其它实施方式中，烯基包括C2-C12，C2-C10，C2-C8，C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一种实施方式中，双键数为1-3，在烯基的又一实施方式中，双键数为1或2。取决于烯基部分在分子上的位置，也预期碳-碳双键和碳数的其它范围。“C2-C10-烯基”基团可以在链中包括多于一个双键。实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“炔基”是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一种实施方式中，三键数为1-3；在炔基的又一实施方式中，三键数为一或两。在某种实施方式中，炔基包括C2-C20炔基。在其它实施方式中，炔基可以包括C2-C12，C2-C10，C2-C8，C2-C6或C2-C4炔基。取决于炔基部分在分子上的位置，也预期碳-碳三键和碳数的其它范围。例如，术语”C2-C10-炔基”如本文所用是指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支化的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正-丁-1-炔-1-基，正-丁-1-炔-3-基，正-丁-1-炔-4-基，正-丁-2-炔-1-基，正-戊-1-炔-1-基，正-戊-1-炔-3-基，正-戊-1-炔-4-基，正-戊-1-炔-5-基，正-戊-2-炔-1-基，正-戊-2-炔-4-基，正-戊-2-炔-5-基，3-甲基丁-1-炔-3-基，3-甲基丁-1-炔-4-基，正-己-1-炔-1-基，正-己-1-炔-3-基，正-己-1-炔-4-基，正-己-1-炔-5-基，正-己-1-炔-6-基，正-己-2-炔-1-基，正-己-2-炔-4-基，正-己-2-炔-5-基，正-己-2-炔-6-基，正-己-3-炔-1-基，正-己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语"卤代烷基"是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子取代。例如C1-C4-卤代烷基包括，但不限于，氯甲基，溴甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯氟甲基，二氯氟甲基，氯二氟甲基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2-二氯-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基，五氟乙基等。
术语"卤代烯基"是指如本文所定义的烯基，其被一个或多个卤素原子取代。
术语"卤代炔基"是指如本文所定义的炔基，其被一个或多个卤素原子取代。
"烷氧基"是指烷基-O-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"烯氧基"，"炔氧基"，"卤代烷氧基"，"卤代烯氧基"，"卤代炔氧基"，"环烷氧基"，"环烯基氧基"，"卤代环烷氧基"，和"卤代环烯基氧基"分别指基团烯基-O-，炔基-O-，卤代烷基-O-，卤代烯基-O-，卤代炔基-O-，环烷基-O-，环烯基-O-，卤代环烷基-O-，和卤代环烯基-O-，其中烯基，炔基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，环烷基，环烯基，卤代环烷基，和卤代环烯基如前文所定义。C1-C6-烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，C2H5-CH2O-，(CH3)2CHO-，正-丁氧基，C2H5-CH(CH3)O-，(CH3)2CH-CH2O-，(CH3)3CO-，正-戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1,1-二甲基丙氧基，1,2-二甲基丙氧基，2,2-二甲基-丙氧基，1-乙基丙氧基，正-己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,2,2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基等。
术语"烷硫基"是指烷基-S-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷硫基"，"环烷硫基"等是指卤代烷基-S-和环烷基-S-其中卤代烷基和环烷基如前文所定义。
术语"烷基亚磺酰基"是指烷基-S(O)-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基亚磺酰基"是指卤代烷基-S(O)-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语"烷基磺酰基"是指烷基-S(O)2-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基磺酰基"是指卤代烷基-S(O)2-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语烷基氨基和二烷基氨基是指烷基-NH-和(烷基)2N-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基氨基"是指卤代烷基-NH-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语"烷基羰基"，"烷氧羰基"，"烷基氨基羰基"和"二烷基氨基羰基"是指烷基-C(O)-，烷氧基-C(O)-，烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基，烷氧基，烷基氨基和二烷基氨基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基羰基"，"卤代烷氧羰基"，"卤代烷基氨基羰基"，和"二卤代烷基氨基羰基"是指基团卤代烷基-C(O)-，卤代烷氧基-C(O)-，卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基如前文所定义。
“芳基”是指6至14个碳原子的一价芳族碳环基团，其具有单环或多个稠环。在某种实施方式中，芳基包括C6-C10芳基。芳基包括，但不限于，苯基，联苯基，萘基，四氢萘基，苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未经取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代环烷基，卤代环烯基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，环烷氧基，环烯基氧基，卤代环烷氧基，卤代环烯基氧基，烷硫基，卤代烷硫基，环烷硫基，卤代环烷硫基，烷基亚磺酰基，烯基亚磺酰基，炔基-亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烯基亚磺酰基，卤代炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，烯基磺酰基，炔基磺酰基，卤代烷基-磺酰基，卤代烯基磺酰基，卤代炔基磺酰基，烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，二(烷基)氨基，二(烯基)-氨基，二(炔基)氨基，或三烷基甲硅烷基。
术语“芳烷基”是指通过二价亚烷基桥(-CH2-)n键合于母体化合物的芳基，其中n是1-12并且其中“芳基”如前文所定义。
“杂芳基”是指1至15个碳原子，比如1至10个碳原子的一价芳族基团，其具有一个或多个环中的氧、氮和硫杂原子，例如1至4个杂原子，或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂芳基能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点是通过杂芳基环原子。杂芳基可以包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，呋喃基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基苯并呋喃基，和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未经取代的或被对上述芳基所描述的一个或多个部分取代。
"杂环基"、"杂环"或"杂环"是指完全饱和或不饱和的，环状基团，例如3至7元单环或4至7元单环；7至11元双环，或10至15元三环环系，其具有一个或多个环中氧、硫或氮杂原子，比如1至4个或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选地氧化而氮杂原子可以任选地季铵化。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子连接并且可以是未经取代的或被一个或多个对上文芳基描述的部分取代。
示范性单环杂环基团包括，但不限于，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基亚砜，硫杂吗啉基砜，1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基，三唑基，三嗪基，等。
示范性双环杂环基包括但不限于吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，四氢喹啉基等。
示范性三环杂环基团包括咔唑基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基，等。
卤素意指原子氟，氯，溴和碘。“卤代”命名(例如术语卤代烷基中的指称)是指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH2Cl)，二氯甲基(-CHCl2)，三氯甲基(-CCl3))。
立体异构体和多晶型形式
本领域技术人员应认识到本发明组合物中的某些化合物可以作为光学活性和外消旋形式存在和分离。具有一个或多个手性中心(包括在硫原子处)的化合物可以作为单个对映体或非对映体存在或者作为对映体和/或非对映体的混合物存在。例如，本领域熟知的是亚砜化合物可以是光学活性的且可以作为单个对映体或外消旋混合物存在。此外，本发明组合物中的化合物可以包括一个或多个手性中心，其引起理论数目的光学活性异构体。在本发明组合物中的化合物包括"n"个手性中心的情况下，该化合物可以包含多至2n个旋光异构体。本发明涵盖各化合物的特定对映体或非对映体以及本发明化合物的不同对映体和/或非对映体的混合物，其具有本文描述的有用特性。光学活性形式能够这样制备：例如，通过选择性结晶技术、通过自光学活性前体合成、通过手性合成、通过用手性固定相色谱分离或者通过酶促拆分来拆分外消旋形式。
本发明组合物中的化合物还可以以不同的固体形式存在比如不同的晶型或无定形固体形式。本发明涵盖本发明化合物的不同的晶型以及无定形形式。
此外，本发明组合物中的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中在晶型中一定化学计量量的水或溶剂与分子相结合。本发明组合物可以包括活性剂的水合物和溶剂化物。
盐
在可行的情况下，在本发明范围内还预期本发明化合物的酸盐或碱盐。
术语"酸"预期全部药学上可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸比如氢卤酸比如氢溴酸和盐酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括全部药学上可接受的脂族、脂环族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一种实施方式中，所述酸是直链或支化的，饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸，其任选由卤素或羟基取代，或者C6-C12芳族羧酸。所述酸的实例是碳酸，甲酸，乙酸，丙酸，异丙酸，戊酸，α-羟基酸比如羟基乙酸和乳酸，氯乙酸，苯甲酸，甲烷磺酸，和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，富马酸，和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括全部药学上可接受的饱和的或不饱和的脂族或芳族的具有4至24个碳原子的羧酸。实例包括丁酸，异丁酸，仲丁酸，月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸，葡庚糖酸和乳糖酸。
术语"碱"预期全部药学上可接受的无机或有机碱，包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。与所述碱形成的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，包括但不限于锂、钠、钾、镁或钙盐。与有机碱形成的盐包括一般烃胺盐和杂环胺盐，包括例如铵盐(NH4 +)，烷基铵盐和二烷基铵盐，和环状胺的盐比如吗啉盐和哌啶盐。
术语"衍生物"预期化合物得自或密切相关于又一物质或化合物。衍生物预期可以以一个或多个步骤制备自又一相似结构化合物的化合物。
在一种实施方式中，本发明提供新的口服的、局部的或可注射的根据下式(I)的兽医学化合物。
其中：
R1是(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，或(C2-C5)-炔基，各自独立地未经取代或用两个或更多个卤素取代；R2是H或卤素；R3是卤素，(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，或(C2-C5)-炔基，(C1-C6)-烷氧基，噻吩基，呋喃基，联苯基，萘基，芳基，芳基醚，磺酰基芳基，磺酰氧基芳基，硫芳基，C3-C6环烷基，或四氢萘醚；
其中最后七个取代基可以是未经取代的或用下述中的一个或多个取代：卤素，(C1-C3)-卤代烷基，(C1-C3)-卤代烷氧基或羧基；R4是H或卤素和R5是H或卤素。
在又一实施方式中，式(I)化合物定义R1为用氟取代的(C1-C4)-烷基。在又一实施方式中，式(I)化合物定义R2为氯。
在又一实施方式中，式(I)化合物定义R3为一卤代或二卤代取代的苯基醚。在又一实施方式中，式(I)化合物定义R3为二卤代或三卤代取代的苯基。在又一实施方式中，式(I)化合物定义R3为氯，溴或氟。
在又一实施方式中，式(I)化合物定义R4为氯。在又一实施方式中，式(I)化合物定义R5为氢。
在又一实施方式中，式(I)化合物是6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(I)化合物是6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-七氟丙基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(I)化合物是6-氯-5-(3,5-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(I)化合物是6-氯-5-(3,4-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(I)化合物是6-氯-5-(2,4-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(I)化合物是6-氯-5-(2,3,5-三氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。
在又一方面中，本发明是用于处理蠕虫侵染的组合物，包含上文定义的驱蠕虫有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
在又一实施方式中，组合物包括式(I)和与之组合的大环内酯。在一种实施方式中，大环内酯是阿维菌素(avermectin)。在又一实施方式中，大环内酯依维菌素。
在又一实施方式中，组合物包括式(I)和与之组合的维拉帕米。维拉帕米和大环内酯比如阿维菌素类(avermectins)可以与式(I)化合物组合提供灭除三氯苯达唑抗性肝吸虫的增效效果。增效效果发生的原因被认为是通过维拉帕米或阿维菌素对P-糖蛋白药物转运蛋白的抑制。
在又一方面中，本发明是用于处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的上文定义的化合物。蠕虫是例如吸虫，和可以特别是肝片吸虫。
在又一实施方式中，本发明提供新的口服的、局部的或可注射的根据下式(II)的兽医学化合物。
其中：
R6是H；
R7是(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，或(C2-C5)-炔基，(C1-C6)-烷氧基，四氢萘醚，溴苯氧基，苯氧基，磺酰基芳基，磺酰氧基芳基，硫芳基，或(C3-C6)-环烷基；
其中最后四个取代基可以是未经取代的或用下述中的一个或多个取代：卤素或(C1-C3)-烷基；和其中苯氧基用下述中的一个或多个取代：(C1-C3)-烷基或三氟甲氧基；R8是H或卤素；和R9是H。
在一种实施方式中，式(II)化合物定义R7为用一个或多个甲基基团取代的苯氧基。在又一实施方式中，式(II)化合物定义R7为2-溴苯氧基。在又一实施方式中，式(II)化合物定义R8为氯或氟。
在一种实施方式中，式(II)化合物是6-氯-5-(2,3-二甲基苯氧基)-2-甲硫基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(II)化合物是6-氯-5-(2-溴苯氧基)-2-甲硫基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(II)化合物是6-氯-5-己基-2-甲硫基苯并咪唑。
在又一方面中，本发明是用于处理蠕虫侵染的组合物，包含上文定义的驱蠕虫有效量的式(II)化合物和药学上可接受的载体。
在又一实施方式中，组合物包括式(II)和与至组合的大环内酯。在一种实施方式中，大环内酯是阿维菌素(avermectin)。在又一实施方式中，大环内酯依维菌素。
在又一实施方式中，组合物包括式(II)和与之组合的维拉帕米。维拉帕米和大环内酯比如阿维菌素类可以与式(II)化合物组合提供灭除三氯苯达唑抗性肝吸虫的增效效果。增效效果发生的原因被认为是通过维拉帕米或阿维菌素的P-糖蛋白药物转运蛋白的抑制。
在又一方面中，本发明是用于处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的式(II)化合物。蠕虫是例如吸虫和可以特别是肝片吸虫。
在又一实施方式中，本发明提供新的口服的、局部的或可注射的根据下式(III)的兽医学化合物。
其中：
R10是H；
R11是(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，(C2-C5)-炔基，(C1-C6)-烷氧基，四氢萘醚，芳基，芳基醚，磺酰基芳基，磺酰氧基芳基，硫芳基，或(C3-C6)-环烷基；
其中最后六个取代基可以是未经取代的或用下述中的一个或多个取代：(C1-C6)-烷基，卤素，(C1-C3)-卤代烷基，或(C1-C3)-卤代烷氧基；
R12是H或卤素；和R13是H。
在一种实施方式中，式(III)化合物定义芳基为萘基，联苯基或苯基。在又一实施方式中，式(III)化合物定义R11为用一个或多个卤素取代的苯氧基。
在一种实施方式中，式(III)化合物是6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(III)化合物是6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(III)化合物是6-氯-5-(3-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。在又一实施方式中，式(III)化合物是6-氯-5-(2-丁基)-环丙基-2-三氟甲硫基苯并咪唑。
在又一方面中，本发明提供用于处理蠕虫侵染的组合物，包含驱蠕虫有效量的上文定义的式(III)化合物和药学上可接受的载体。
在又一实施方式中，组合物包括式(III)和与之组合的大环内酯。在一种实施方式中，大环内酯是阿维菌素。在又一实施方式中，大环内酯是依维菌素。
在又一实施方式中，组合物包括式(III)和与之组合的维拉帕米。维拉帕米和大环内酯比如阿维菌素类可以与式(III)化合物组合提供灭除三氯苯达唑抗性肝吸虫的增效效果。增效效果发生的原因被认为是通过维拉帕米或阿维菌素的P-糖蛋白药物转运蛋白的抑制。
在又一方面中，本发明提供用于处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的上文定义的式(III)化合物。蠕虫可以是例如，吸虫和可以特别是肝片吸虫。
实验程序和结果
对肝片吸虫的代表性式(I)、式(II)和式(III)化合物的体外测试进行如下。成熟肝片吸虫(吸虫)收集自得自当地屠宰场的感染的牛肝(巴塞尔，瑞士)。蠕虫用0.9％(w/v)NaCl快速洗涤，置于6孔或12孔板中(Costar)。各孔中的培养基含有于37℃的RPMI 1640(Gibco)，其补充有抗生素(50μg/ml链霉素和50IU/ml青霉素；Gibco)和80μg/ml氯化高铁血红素溶液。氯化高铁血红素溶液制备如下：将5mg氯化高铁血红素溶于1ml的0.1M NaOH水溶液，加入3.95ml的PBS(pH＝7.4)和0.05ml的1M HCl以调节pH至7.1-7.4(Keiser和Morson，2008)。将培养物保持于37℃在5％CO2气氛下。为了监测试验化合物的体外时间效果，在50或100μg/ml各试验化合物存在下温育3只吸虫72小时。在24、48和72小时，用解剖显微镜检查蠕虫。对于成熟蠕虫，采用的存活等级范围是4(普通运动)至1(死亡；用显微镜观察2分钟无运动)。在浓度50μg/ml显示活性的试验化合物在更低的浓度(20μg/ml，10μg/ml，5μg/ml和2.5μg/ml)进行进一步评价。
表1列出代表性的本发明式(I)化合物及其对肝片吸虫的有效体外浓度。在肝片吸虫的成熟阶段，如上所述进行全部化合物的体外测试。各数据点代表至少两次独立实验。对于表1，R2是H，R4是Cl和R5是H。
表1
表2列出代表性的本发明式(II)化合物及其对肝片吸虫的有效体外浓度。如上文所述，在肝片吸虫的成熟阶段体外测试全部化合物。各数据点代表至少两次独立实验。对于表2化合物，苯并咪唑环的2-位是甲硫基，R6是H和R9是H。
表3列出代表性的本发明式(III)化合物及其对肝片吸虫的有效体外浓度。如上文所描述，在肝片吸虫的成熟阶段体外测试全部化合物。各数据点代表至少两次独立实验。对于表3，苯并咪唑环的2-位是三氟甲硫基，R10是H和R13是H。
表3.
对抗三氯苯达唑的肝片吸虫群体(澳大利亚的Oberon隔离种群)进一步测试所选化合物。如上文所描述体外测试化合物，但是用不同等级来测量杀吸虫剂化合物的效果。"3"代表活动性很高；在显微镜下观察到整个身体移动。"2"代表在显微镜下观察到更少的运动和活动。"1"代表观察到仅一些头部或尾部运动。"0"代表死亡。与化合物#114，#130，#140和50μg/ml三氯苯达唑/亚砜溶液的阳性对照相比，化合物#273(结构参见表1)甚至于10μg/ml也特别有效。
表4.
额外地，在雌性Wistar大鼠中相对未处理对照进行5种化合物的体内测试。在环境受控条件(温度，22℃；湿度，70％；光照/黑暗周期，12/12小时)下，在4号Makrolon笼中，将大鼠保持为5只一组，其自由获取水和啮齿类动物食品。肝片吸虫囊蚴(Pacific Northwest野生品系)购自Baldwin Aquatics(Monmouth，OR)。在适应一周之后，通过用大约25只囊蚴口服灌胃来感染各大鼠。
用含成熟肝片吸虫(感染后>8周)的3只大鼠来测试各5种化合物。对于各试验化合物273、274、282、290和303，向大鼠提供100mg/kg的单一口服剂量。未处理的大鼠(n＝3)充当对照。剂量给药配制剂由300ul吐温80：乙醇(1:1)和2.7ml水组成。在剂量给药一周之后，将动物安乐死和从切除的胆管回收活蠕虫。
化合物303和273显示蠕虫负担的最大降低，分别为79.4和76.2百分比。化合物282和274均将蠕虫负担降低超过60百分比。参见表5。
表5.
额外的兽医学/药物活性成分可以与本发明组合物用于口服的、局部的或可注射的用途。在某些实施方式中，额外的活性剂可以包括但不限于杀螨剂，驱蠕虫剂，抗寄生物剂和杀昆虫剂。抗寄生物剂能够包括杀外寄生物剂和杀内寄生物剂。
可以包括在本发明组合物中的兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5th Edition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9th Edition,(January 2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，阿苯达唑，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，chlorsulon，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活性炭)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮氯氮+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮二钾，clorsulon，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢可酮二酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒令，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，保松噻，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，metronidaxole，美西律，米勃酮，咪达唑仑，密比霉素肟，矿物质油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine，青霉胺，青霉素类包括青霉素、青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明，保泰松，去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱，欧车前亲水胶，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰/l-得普尼林，舍曲林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔，大观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素，硫胂胺钠，维生素B1，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，thiotepa，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明/唑拉西泮，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼，妥拉唑林，托芬那酸，托吡酯，曲马多，曲安奈德，曲恩汀，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的又一实施方式中，可将充当杀螨剂、驱虫剂和/或杀昆虫剂的一种或多种大环内酯或内酰胺加入本发明组合物。
大环内酯包括但不限于，阿维菌素类(avermectins)，比如阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替待克丁，雷皮菌素(lepimectin)，司拉克丁(selamectin)，ML-1,694,554和密比霉素类(milbemycins)，比如milbemectin，密比霉素(milbemycin)D，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁。还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。苯并咪唑化合物与大环内酯的组合的实例包括但可以不限于描述于U.S.专利号7,396,820(Virbac Corp.and Hartz Mountain Corporation)的那些，通过援引并入本文。‘820专利公开芬苯达唑与依维菌素以及用于治疗哺乳动物蠕虫病的至少两种其它活性成分的组合，所述蠕虫病特别涉及绦虫、钩虫、线虫(roundworm)、鞭虫和犬恶丝虫。‘820专利不预期对吸虫的治疗。
大环内酯化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类，依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin and Abamectin",1989,by M.H.Fischer and H.Mrozik,William C.Campbell,published by Springer Verlag.或等人(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以参见"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,1993年7月,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯是天然产物或其半合成的衍生物。阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)的结构是密切相关的，例如，都具有复杂的16-元大环内酯环。天然产品阿维菌素类公开于U.S.专利号4,310,519而22,23-二氢阿维菌素化合物公开于U.S.专利号4,199,569。尤其还提及U.S.专利号4,468,390，5,824,653，EP 0 007 812 A1，U.K.专利说明书1 390 336，EP 0 002 916，和新西兰专利号237 086。天然密比霉素类描述于U.S.专利号3,950,360以及"The Merck Index"12th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)引用的各种参考文献中。拉替待克丁描述于“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHODrug Information，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并且描述于例如U.S.专利号5,077,308，4,859,657，4,963,582，4,855,317，4,871,719，4,874,749，4,427,663，4,310,519，4,199,569，5,055,596，4,973,711，4,978,677，4,920,148和EP 0 667 054。
在又一实施方式中，本发明包含组合物，所述组合物包含苯并咪唑化合物和与之组合的维拉帕米。维拉帕米据信是膜蛋白质P-糖蛋白的抑制剂，所述膜蛋白质已显示从三氯苯达唑抗性的肝片吸虫流出三氯苯达唑。抑制该流出机制能使得苯并咪唑衍生物在寄生物中蓄积至毒性水平。
在又一实施方式中，本发明包含组合物，该组合物包含苯并咪唑化合物和与之组合的称为昆虫生长调节剂(IGRs)的一类杀螨剂或杀昆虫剂。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如U.S.专利号3,748,356，3,818,047，4,225,598，4,798,837，4,751,225，EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及U.S.专利号6,096,329和6,685,954(全部通过援引并入本文)。
在一种实施方式中IGR是模拟保幼激素的化合物。保幼激素模拟物的实例包括印楝素，苯虫醚，苯氧威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，吡丙醚，四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)吡啶-3(2H)-酮。适于使用的IGRs的实例包括但不限于烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，氟酰脲，拟除虫菊酯，甲脒比如双甲脒，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲，和氟酰脲。
在一种实施方式中，本发明组合物包含式(I)、(II)或(III)苯并咪唑化合物和与之组合的烯虫酯和药学上可接受的载体。
在又一实施方式中，IGR化合物是壳多糖合成抑制剂。壳多糖合成抑制剂包括抑太保，灭蝇胺，除虫脲，啶蜱脲，氟环脲，氟虫脲，氟铃脲，虱螨脲，虫酰肼，氟苯脲，杀铃脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。
在本发明的又一实施方式中，还能够将杀成虫剂杀昆虫剂和杀螨剂加入本发明组合物。这些包括除虫菊素(其包括瓜叶菊素I，瓜叶菊素Ⅱ，茉酮菊素I，茉酮菊素Ⅱ，除虫菊素I，除虫菊素Ⅱ及其混合物)和拟除虫菊酯，和氨基甲酸酯类(其包括但不限于苯菌灵，氯苯虫威(carbanolate)，甲萘威，克百威，甲硫威，速灭威，蜱虱威，残杀威，涕灭威，丁酮威，杀线威，氰乙肟威(thiocarboxime)和久效威)。
在某些实施方式中，本发明组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，包括但不限于苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯化合物类别中的活性剂。在某些实施方式中，组合物中可以包括苯并咪唑，包括但不限于，噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，环苯达唑，苯硫氨酯，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。
在其它实施方式中，组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限于，驱虫净，保松噻和丁咪唑。在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于，噻嘧啶，间酚嘧啶，和噻烯氢嘧啶。适宜的有机磷酸酯活性剂包括但不限于蝇毒磷，敌百虫，皮虫磷，萘肽磷和敌敌畏，庚烯磷，速灭磷，久效磷，TEPP，和杀虫畏。
在其它实施方式中，组合物可以包括抗线虫化合物，吩噻嗪，作为中性化合物的哌嗪及其各种盐形式，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，含砷制剂比如硫乙胂氨酸，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；菁类染料包括氯化扑蛲灵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括，但不限于，潮霉素B，α-茴蒿素和红藻氨酸。
在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括其它抗吸虫剂。适宜的抗吸虫剂包括，但不限于，米来西类比如米来西D和mirasan；吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，本领域已知的各种双酚化合物包括毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种防霉胺(salicylanilide)化合物包括三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑，双醋氨苯氧乙醚，clorsulon，海妥林和吐根碱。
也可以有利地用于本发明组合物中的驱绦虫化合物包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱，丁萘脒，杀螺胺，硝异硫氰二苯醚，巴龙霉素和巴龙霉素II。
在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括有效对抗节肢动物寄生物的其它活性剂。适宜的活性剂包括，但不限于，溴西克林，氯丹，滴滴涕，硫丹，林丹，甲氧滴滴涕，毒杀芬，溴硫磷，乙基溴硫磷，三硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，畜蜱磷，二嗪磷，除线磷,，乐果，敌噁磷，乙硫磷，伐灭磷，杀螟硫磷，倍硫磷，磷吡酯(fospirate)，碘硫磷，马拉硫磷，二溴磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮蝇磷，stirofos，烯丙菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊素，苄呋菊酯，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，异冰片基氰硫基乙酸酯，烯虫酯，舒非仑，pirenonylbutoxide，鱼藤酮，乙酸三苯基锡，氢氧化三苯基锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)，2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)，二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
能够与本发明化合物相组合以形成组合物的抗寄生剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质，包括但不限于缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体类的突触前受体作用于神经肌肉接点引起寄生物的麻痹和死亡。在缩肽的一种实施方式中，所述缩肽是艾莫德斯(emodepside)(参见Willson et al.,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。
能够与本发明化合物相组合以形成组合物的杀昆虫剂能够是取代的吡啶基甲基衍生物化合物比如吡虫啉。该类试剂描述于上文和例如U.S.专利号4,742,060或EP 0 892060中。从业者的技术水平将足以确定何种单独的化合物可用于本发明配制剂以治疗特别的昆虫感染。
在某些实施方式中，能够与本发明组合物相组合的杀昆虫剂是缩氨脲比如氰氟虫腙。
在又一实施方式中，本发明组合物可以有利地包括一种或多种本领域已知的异噁唑啉化合物。这些活性剂描述于WO 2007/079162，WO 2007/075459和US 2009/0133319，WO2007/070606和US 2009/0143410，WO 2009/003075，WO 2009/002809，WO 2009/024541，WO2005/085216和US 2007/0066617和WO 2008/122375，通过援引将其全部通篇并入本文。
在本发明的又一实施方式中，能将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀昆虫剂)加入本发明组合物。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如U.S.专利号5,399,582，5,962,499，6,221,894和6,399,786，通过援引将其全部并入本文。组合物可以包括本领域已知结袍酸(nodulisporicacid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比如描述于上文所引文献中的那些。
在又一实施方式中，可将氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如monepantel(ZOLVIX)等加入本发明组合物。这些化合物描述于例如WO 2004/024704；Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人,Nature vol.452,13March2008,176-181。本发明组合物还可以包括芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如描述于Soll等人的US 2008/0312272的那些(将其全部并入本文)和这些化合物的硫代酰胺衍生物(描述于2009年10月20日提交的U.S.专利申请号12/582,486，通过援引将其并入本文)。
本发明组合物还可以与副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括derquantel(参见Ostlind等人,Research in VeterinaryScience,1990,48,260-61；和Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics1990,43,1380,和J.Antibiotics 1991,44,492)。此外，结构上有关的marcfortine类化合物，比如marcfortines A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。副梅花状青霉酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO 91/09961，WO 92/22555，WO 97/03988，WO 01/076370，WO 09/004432，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。
各剂型可以含有约0.5mg至约5g的各活性剂的组合。在剂型的一种实施方式中，活性物的量以约1mg至约500mg活性剂，一般约25mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约800mg，或约1000mg活性剂的量存在。
处理方法
在又一方面中，本发明是用于处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的根据式(I)、式(II)或式(III)的化合物。在一种实施方式中，蠕虫是吸虫。在又一实施方式中，蠕虫是肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
在本发明的一种实施方式中，提供处理或预防家畜中的寄生物侵染或感染的方法，其包括向动物给予包含有效量的至少一种苯并咪唑活性剂的口服、局部或可注射的组合物。本发明的组合物和方法有效地对抗动物和人类的内寄生物，尤其是吸虫。
在一种实施方式中，本发明提供处理和预防动物(野生或驯养)的寄生物感染和侵袭的方法，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、绵羊、山羊、猪和牛，目的是为这些宿主除去所述动物一般遇到的肝吸虫。
"处理"或"治疗"或"救治"意指将本发明组合物施用或给药至患有寄生物侵染的动物，用于根除侵染正在处理的动物的寄生物或减少该寄生物的数目。应注意，本发明组合物可以用来预防上述寄生物侵染。
额外的活性剂
按照上文详述的全部实施方式和方面，可以使用额外的兽医学/药物活性成分。
通常，组合物中包括的额外的活性剂的量是约0.1μg至约1000mg。更一般地，额外的活性剂可以以约10μg至约500mg，约1mg至约300mg，约10mg至约200mg或约10mg至约100mg的量包括。
在本发明的其它实施方式中，额外活性剂可以包括在组合物中以递送约5μg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以足以递送约0.01mg/kg至约30mg/kg，约0.1mg/kg至约20mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量的量存在。在其它实施方式中，额外活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本发明的又一实施方式中，包括的额外活性剂的剂量是约0.5mg/kg至约50mg/kg。
任选地，可以将芳香剂加入任意本发明组合物中。用于本发明的芳香剂包括但不限于：
(i)羧酸酯比如乙酸辛酯，乙酸异戊酯，乙酸异丙酯和乙酸异丁酯；
(ii)香油比如薰衣草油。
本发明组合物这样制备：混合适当量的活性剂，药学上可接受的载体或稀释剂和任选地结晶抑制剂，抗氧化剂，防腐剂，成膜剂等，以形成本发明组合物。在某些实施方式中，组合物能够这样获得：遵循上文描述的制备这些形式的方法，或者本领域技术人员已知的一般制剂文献中制备这些形式的描述，例如Remington-The Science and Practice ofPharmacy(21st Edition)(2005),Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics(11th Edition)(2005)和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(8th Edition),Allen等人著,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)。
本发明配制剂可以含有其它惰性成分比如抗氧化剂，防腐剂，或pH稳定剂。这些化合物是配制剂领域所熟知的。抗氧化剂比如α生育酚，抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯，富马酸，苹果酸，抗坏血酸钠，焦亚硫酸钠，正没食子酸丙酯，BHA(丁基化的羟基茴香醚)，BHT(丁基化的羟基甲苯)一硫代甘油等，可以加入本发明配制剂。抗氧化剂一般以基于配制剂总重量约0.01至约2.0％、比如约0.05％至约1.0％的量加至配制剂。
防腐剂比如羟苯酯类(羟苯甲酯和/或羟苯丙酯)以范围是约0.01％至约2.0％或约0.05％至约1.0％的量适宜地用于配制剂中。其它防腐剂包括苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲酸，苄醇，溴硝醇，羟苯丁酯，溴化十六烷基三甲铵，氯己定，氯丁醇，氯甲酚，甲酚，羟苯乙酯，咪脲，羟苯甲酯，酚，苯氧基乙醇，苯基乙醇，乙酸苯基汞，硼酸苯基汞，硝酸苯基汞，山梨酸钾，苯甲酸钠，丙酸钠，山梨酸，硫柳汞等。这些化合物的范围包括约0.01％至约5％。
还预期稳定化配制剂pH的化合物。再次，所述化合物及其用法是本领域从业者所熟知的。缓冲体系包括例如选自下述的系统：乙酸/乙酸盐，苹果酸/苹果酸盐，柠檬酸/柠檬酸盐，酒石酸/酒石酸盐，乳酸/乳酸盐，磷酸/磷酸盐，甘氨酸/甘氨酸盐，tris，谷氨酸/谷氨酸盐或碳酸钠。
本发明组合物以杀寄生物有效量给予，所述有效量适宜以所希望的程度防治目标寄生物，如下所述。在本发明各方面中，本发明的化合物和组合物能够针对单独病虫害或其组合进行施用。
本发明组合物可以连续地给予，用于处理或预防寄生物感染或侵袭。在该方式中，本发明组合物将有效量的活性化合物递送至有需要的动物以防治靶标寄生物。"有效量"意指足以根除正在侵染动物的寄生物或降低其数量的本发明组合物的量。在某些实施方式中，有效量的活性剂实现对抗靶标寄生物的至少70％的效力。在其它实施方式中，有效量的活性剂实现对抗靶标病虫害的至少80％或至少90％的效力。在其它实施方式中，有效量的活性剂实现对抗靶标寄生物的至少95％、至少98％或100％的效力。
一般地，在1至5天的给定时间段，作为单剂量或以分开剂量提供的约0.001至约100mg每kg体重的剂量是令人满意的，但是当然会有更高或更低剂量范围的情况，其也属于本发明范围以内。本领域技术人员完全可以为特定的宿主和寄生物确定特别的给药方案。
可以提供较高的量，用于在动物体内或体表的大大延长的释放。在又一处理实施方式中，用于小体型动物的活性剂的量是大于约0.01mg/kg；而在用于处理小体型动物的又一实施方式中，活性剂的量是约0.01至约20mg/kg动物体重。
根据本发明的溶液可以用任意本身已知的设备施用，例如用撒药枪或容量瓶，移液管，注射器，滚抹器，滴管，胶囊，箔材包，小瓶，拧尖式容器和其它单剂量和多剂量容器,
在本发明的又一方面中，提供处理或预防动物中的寄生物侵染的试剂盒，其包含至少一种异噁唑啉活性剂和药学上可接受的载体和用于组合物局部施用的分配装置。分配装置可以是移液管，注射器，滚抹器，滴管，胶囊，箔材包，小瓶，拧尖式容器和其它单剂量和多剂量容器，其包括药学上可接受的载体或稀释剂中的有效剂量的各活性剂。
本发明的重要方面是，提供包含本发明局部组合物的多次使用的容器，自其可以给予长期持续局部配制剂的精确单次给药的等分试样。配制剂必须在重复暴露于外部环境特别是氧和水的情况下保持稳定。采用本发明的很长期持续的配制剂，该实施方式可以是特别有用的，其需要向动物不频繁地给药，比如每3-6个月1次或相似频率。某些溶剂比如醚(包括DMI等)产生过氧化物，其然后产生可以进一步降解为酸的酮和醛。酸的存在可以有助于酸水解敏感分子包括异噁唑啉活性剂的降解。从而，对于多剂量容器施用来说配制剂稳定性是特别重要的，其中在多次打开和关闭期间配制剂能够暴露于氧和水。重要地，已发现某些抗氧化剂比如BHT和BHA的使用有效地抑制活性剂在醚溶剂中降解。例如，12％(w/v)的化合物A的DMI溶液，在50℃于透明玻璃容器中的11周加速稳定性研究过程中，并未展示显著变化。
实施例
本发明通过下述非限制性实施例进一步描述，其进一步说明本发明，但其并不期望也不应理解为限制本发明的范围。首先列出式(I)的化合物实施例。
化合物编号130(也即，6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑制备如下。用惰性氮气氛冲洗250-mL圆底烧瓶并保持。将5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(400mg，1.15mmol，1.00当量)，(4-氯苯基)取代硼酸(359mg，2.30mmol，1.99当量)，碳酸钠(380mg)，二噁烷(40mL)，Pd(PPh3)4(67mg)，和水(10mL)置于烧瓶中。在100℃于油浴中搅拌所得溶液4小时。冷却混合物。所得溶液用100mL H2O稀释。所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。所得混合物用1x100mL盐水(饱和)洗涤。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:30)施用至硅胶柱。这获得34.9mg(9％)的6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑，是白色固体。
化合物编号140(也即，6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-七氟丙基苯并咪唑)制备如下。将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)苯-1,2-二胺(150mg，0.49mmol，1.00当量)，七氟丁酸(15mL)和氯化氢(3mL)置入100-mL圆底烧瓶。在110℃于油浴中搅拌所得溶液过夜。将反应混合物冷却至室温。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。所得混合物用3x100mL盐水洗涤。所得混合物真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:1)施加至硅胶柱上。粗制产品重结晶自比率1/1的EA/己烷。这获得63.4mg(27％)的6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-七氟丙基苯并咪唑，是白色固体。
化合物编号247(也即，6-氯-5-(3,5-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑)制备如下。用惰性氮气氛冲洗100-mL圆底烧瓶并保持。将5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(200mg，0.58mmol，1.00当量)，(3,5-二氯苯基)取代硼酸(110mg，0.58mmol，2.00当量)，二噁烷(15mL)，Pd(PPh3)4(66.8mg，0.06mmol，0.10当量)，水(5mL)和碳酸钠(sodiummethaneperoxoate sodium)(183.8mg，1.72mmol，3.00当量)置于烧瓶中。在100℃于油浴中搅拌所得溶液过夜。然后，加入15mL水猝灭反应。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:10)施用至硅胶柱。粗制产品(100mg)通过快速制备型HPLC用下述条件(IntelFlash-2)纯化：柱，C18硅胶；流动相，水在40分钟内增加至乙腈；检测器，UV 254nm。获得47.7mg产物。这获得47.7mg(23％)的6-氯-5-(3,5-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑，是白色固体。
化合物编号258(也即，6-氯-5-(3,4-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑)制备如下。用惰性氮气氛冲洗100-mL圆底烧瓶并保持。将5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(200mg，0.78mmol，1.00当量)，1,4-二噁烷(30mL)，(3,4-二氯苯基)取代硼酸(229mg，1.20mmol，2.00当量)，碳酸钠(191mg)，水(8mL)和Pd(PPh3)4(34.7mg)置入烧瓶。在100℃于油浴中搅拌所得溶液过夜。所得混合物真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:4)施用至硅胶柱。这获得82.4mg(29％)的6-氯-5-(3,4-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑，是白色固体。
化合物编号260(也即，6-氯-5-(2,4-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑)制备如下。用惰性氮气氛冲洗100-mL圆底烧瓶并保持。将(2,4-二氯苯基)取代硼酸(229mg，1.20mmol，2.00当量)，二噁烷(30mL)，5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(200mg，0.58mmol，1.00当量)，碳酸钠(191mg)，水(8mL)和Pd(PPh3)4(34.7mg)置于烧瓶中。在80℃于油浴中搅拌所得溶液过夜。所得混合物真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:4)施用至硅胶柱。这获得87.8mg(42％)的6-氯-5-(2,4-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑，是白色固体。
化合物编号261(也即，6-氯-5-(2,3,5-三氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑)制备如下。用惰性氮气氛冲洗100-mL圆底烧瓶并保持。将(2,3,5-三氯苯基)取代硼酸(284mg，1.26mmol，2.00当量)，二噁烷(30mL)，5-氯-6-碘-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(200mg，0.58mmol，1.00当量)，碳酸钠(191mg)，水(8mL)和Pd(PPh3)4(34.7mg)置于烧瓶中。在100℃于油浴中搅拌所得溶液过夜。所得混合物真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:4)施用至硅胶柱。这获得22.3mg(10％)的6-氯-5-(2,3,5-三氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑，是白色固体。
式(II)的化合物实施例包括化合物14、19和24。
式(III)的化合物实施例包括化合物49、102、103和108。
化合物编号49(也即，6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑)制备如下。将5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-硫酮(200mg，0.58mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液和碳酸钾(120mg，0.87mmol，1.50当量)置入50-mL 3-颈圆底烧瓶。通过用三氟(碘)甲烷通气保持混合物。在130℃于油浴中搅拌所得溶液2小时。所得溶液用50ml水稀释。所得溶液用2x80ml乙酸乙酯萃取，合并有机层。所得混合物用2x100mL盐水洗涤。混合物在硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物随EA/PE(1:15)施加至硅胶柱上。这获得81.0mg(34％)的6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑，是灰白固体。
化合物编号102(也即，6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑)制备如下。向250-mL 3-颈圆底烧瓶加入5-氯-6-碘-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-硫酮(2g，6.44mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液和氢氧化钾(1.1g，3.00当量)。向其引入三氟(碘)甲烷。在120℃于油浴中搅拌所得溶液3小时。所得溶液用250mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用3x200mL水和2x200mL盐水洗涤。所得混合物真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:10)施用至硅胶柱。这获得400mg(16％)的5-氯-6-碘-2-[(三氟甲基)硫烷基]-1H-1,3-苯并二唑，是黄色固体。
随后，用惰性氮气氛100-mL 3-颈圆底烧瓶冲洗并保持。将5-氯-6-碘-2-[(三氟甲基)硫烷基]-1H-1,3-苯并二唑(400mg，1.06mmol，1.00当量)，(4-氯苯基)取代硼酸(330mg，2.11mmol，2.00当量)，Pd(PPh3)4(61mg，0.05mmol，0.05当量)，Na2CO3(336mg，3.14mmol，3.00当量)，二噁烷(40mL)和水(10mL)置入烧瓶。在100℃于油浴中搅拌所得溶液过夜。将反应混合物冷却至室温。所得溶液用200mL水稀释。所得溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。所得混合物用2x200mL盐水洗涤。混合物在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。粗制产物(200mg)通过快速制备型HPLC用下述条件(CombiFlash-1)纯化：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN/水＝10:100在35分钟内增加至CH3CN/水＝100:0；检测器，UV 254nm。获得80mg产物。这获得80mg(21％)的6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑，是灰白固体。
化合物编号103(也即，6-氯-5-(3-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑)制备如下。用惰性氮气氛冲洗50-mL圆底烧瓶并保持。将5-氯-2-硝基苯胺(10g，57.95mmol，1.00当量)，乙酸(100mL)和NIS(13g，57.78mmol，1.00当量)置于烧瓶中。在50℃于油浴中搅拌所得溶液3小时。将所得溶液倾至300mL H2O中。过滤收集固体。固体用200mL(饱和)碳酸氢钠和3x200mL H2O洗涤。这获得17g(88％)的5-氯-4-碘-2-硝基苯胺，是黄色固体。
随后，将5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(15g，50.26mmol，1.00当量)的乙醇/H2O(400/50mL)溶液，Fe粉(16.9g，301.79mmol，6.00当量)和NH4Cl(8g，149.53mmol，3.00当量)置入1000-mL圆底烧瓶。所得溶液在70℃搅拌2小时。所得混合物真空浓缩。所得溶液用3x500mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。所得混合物用3x100mL盐水洗涤，干燥，减压浓缩。这获得10g(74％)的4-氯-5-碘苯-1,2-二胺，是黑色固体。
由此，用惰性氮气氛冲洗100-mL圆底烧瓶并保持。将4-氯-5-碘苯-1,2-二胺(2.69g，10.02mmol，1.00当量)的乙醇(50mL)溶液，CS2(6g，78.95mmol，8.00当量)和氢氧化钾(1.68g，30.00mmol，3.00当量)置入烧瓶。将所得溶液加热至回流3小时。减压浓缩所得混合物。所得溶液用100mL的H2O稀释。所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。所得混合物用100mL盐水洗涤。混合物在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。这获得2.5g(80％)的5-氯-6-碘-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-硫酮，是褐色固体。
随后，将5-氯-6-碘-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-硫酮(600mg，1.93mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液和氢氧化钾(325mg，5.80mmol，3.00当量)置入100-mL密封管。然后引入CF3I(g)。在80℃搅拌所得溶液过夜。所得溶液用250mL的H2O稀释。所得溶液用3x300mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。所得混合物用100mL盐水洗涤。混合物在硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1/1)施用至硅胶柱。这获得240mg(33％)的5-氯-6-碘-2-[(三氟甲基)硫烷基]-1H-1,3-苯并二唑，是黄色固体。
最终，用惰性氮气氛冲洗50-mL圆底烧瓶并保持。将5-氯-6-碘-2-[(三氟甲基)硫烷基]-1H-1,3-苯并二唑(240mg，0.63mmol，1.00当量)，(3-氯苯基)取代硼酸(150mg，0.96mmol，1.50当量)，碳酸钾(4mL，2N水溶液)，甲苯(10mL)和乙醇(0.5mL)置入烧瓶。在100℃搅拌所得溶液过夜。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用100mL盐水洗涤。混合物在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1/1)施用至硅胶柱。这获得73.3mg(32％)的6-氯-5-(3-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑，是灰白固体。
化合物编号108(也即，6-氯-5-(2-丁基)-环丙基-2-三氟甲硫基苯并咪唑)制备如下。用惰性氮气氛冲洗100-mL 3-颈圆底烧瓶并保持。将Et2Zn(2mL)的二氯甲烷(2mL)溶液置入烧瓶。在0℃滴加三氟乙酸(0.15mL)的二氯甲烷(1mL)溶液。随后，在0℃滴加CH2I2(0.16mL)的二氯甲烷(1mL)溶液。随后，在0℃滴加5-氯-6-[(1Z)-己-1-烯-1-基]-2-[(三氟甲基)硫烷基]-1H-1,3-苯并二唑(336mg，1.00mmol，1.00当量)的二氯甲烷(1mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液3小时。所得混合物真空浓缩。将残余物溶于100mL H2O/乙酸乙酯(1:1)。所得溶液用2x50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物随乙酸乙酯施加至硅胶柱上，用EA/PE(1:20)纯化。这获得14.9mg(4％)的6-氯-5-(2-丁基)-环丙基-2-三氟甲硫基苯并咪唑，是灰白固体。
化合物编号262-100制备如下。
向5-氯-2-硝基苯胺(500mg，2.90mmol)的乙酸(20ml)溶液加入NIS(650mg，2.89mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用水稀释(40ml)。过滤收集固体，提供5-氯-4-碘-2-硝基苯胺，是褐色固体(800mg，粗制)。向5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(800mg，粗制)的水(4ml)和乙醇(20ml)溶液加入Fe粉(600mg，10.74mmol)和氯化铵(430mg，8.04mmol)。在回流下搅拌所得溶液过夜然后冷却至室温。滤出固体，减压浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，用盐水洗涤(100ml)，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，提供4-氯-5-碘苯-1,2-二胺，是褐色固体(600mg，粗制)。
向4-氯-5-碘苯-1,2-二胺(100mg，0.37mmol)的二噁烷(15ml)和水(5ml)溶液加入(2,3-二氯苯基)取代硼酸(141.3mg，0.74mmol)，碳酸钠(118.2mg，1.10mmol)和Pd(PPh3)4(42.9mg，0.04mmol)。在100℃于惰性氮气氛中搅拌所得溶液过夜。减压浓缩所得溶液，溶于水(100ml)，用乙酸乙酯(4x30ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩提供残余物，其通过硅胶柱用5％至25％乙酸乙酯/石油醚纯化，提供4-氯-5-(2,3-二氯苯基)苯-1,2-二胺，是褐色固体(92mg，粗制)。最终，在100℃将4-氯-5-(2,3-二氯苯基)苯-1,2-二胺(100mg，0.35mmol)的五氟丙酸(35ml)和盐酸(浓，7ml)溶液搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物溶于水(100ml)，用乙酸乙酯(4x30ml)萃取，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。粗制产物(500mg)通过制备型HPLC纯化，提供5-氯-6-(2,3-二氯苯基)-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑.TFA盐，是白色固体(42mg)。
化合物编号263-100制备如下。
在80℃于油浴中，将5-溴吡啶-2,3-二胺(100mg，0.53mmol)的三氟乙酸(20mL)和盐酸(4mL)溶液搅拌过夜。减压浓缩所得混合物，溶于水(100ml)，用碳酸钠调节pH至8，用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，产生6-溴-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，是褐色固体(200mg，粗制)。
向(4-氯苯基)取代硼酸(117mg，0.75mmol)的水(5mL)和二噁烷(15mL)溶液加入6-溴-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg，粗制)，Pd(PPh3)4(43.4mg，0.04mmol)和碳酸钠(119.5mg，1.13mmol)。在100℃用惰性氮气氛搅拌所得溶液过夜，然后减压浓缩。残余物溶于水(50mL)，用乙酸乙酯(4x50mL)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。粗制产物(60mg)通过制备型HPLC纯化，产生6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶.TFA盐，是白色固体(30mg)。
化合物编号264-100制备如下。
向(3-氯苯基)取代硼酸(117mg，0.75mmol)的水(5mL)和二噁烷(15mL)溶液加入6-溴-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg，粗制)，Pd(PPh3)4(43.4mg，0.04mmol)和碳酸钠(119.5mg，1.13mmol)。在100℃用惰性氮气氛搅拌所得溶液过夜然后减压浓缩。残余物溶于水(50mL)，用乙酸乙酯(4x50mL)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。粗制产物(60mg)通过制备型HPLC纯化，产生6-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶.TFA盐，是白色固体(42mg)。
化合物265-100制备如下。
向(2-氯苯基)取代硼酸(117mg，0.75mmol)的水(5mL)和二噁烷(15mL)溶液加入6-溴-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg，粗制)，Pd(PPh3)4(43.4mg，0.04mmol)和碳酸钠(119.5mg，1.13mmol)。在100℃用惰性氮气氛搅拌所得溶液过夜然后减压浓缩。残余物溶于水(50mL)，用乙酸乙酯(4x50mL)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。粗制产物(60mg)提供制备型HPLC纯化，制得6-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶.TFA盐，是白色固体(20mg)。
化合物编号266-100制备如下。
向(2,3-氯苯基)取代硼酸(143mg，0.75mmol)的水(5mL)和二噁烷(15mL)溶液加入6-溴-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg，粗制)，Pd(PPh3)4(43.4mg，0.04mmol)和碳酸钠(120mg，1.13mmol)。在100℃用惰性氮气氛搅拌所得溶液过夜然后减压浓缩。残余物溶于水(50mL)，用乙酸乙酯(4x50mL)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。粗制产物通过制备型HPLC纯化，提供6-(2,3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶.TFA盐，是白色固体(35.7mg)。
化合物268-100制备如下。
向6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(630mg，3.63mmol)的乙醇(11mL)溶液添加I2(920mg，3.62mmol)和Ag2SO4(1132mg，3.63mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜，溶于水(100mL)，然后用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，产生6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺，是黄色固体(640mg，59％)。随后，向6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(640mg，2.14mmol)的乙醇(40ml)和水(10ml)溶液加入Fe粉(1.93g，34.46mmol)和NH4Cl(887mg，16.58mmol)。所得溶液加热至回流4小时，然后浓缩。残余物溶于水(100mL)，用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱用33％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生6-氯-5-碘吡啶-2,3-二胺，是褐色固体(560mg，97％)。将6-氯-5-碘吡啶-2,3-二胺(100mg，0.37mmol)，(2,3-二氯苯基)取代硼酸(147.3mg，0.77mmol)，Pd(Ph3P)4(42.9mg，0.04mmol)和碳酸钠(118.2mg，1.12mmol)在水(5mL)和二噁烷(15mL)中的混合物加热至回流过夜。然后，所得溶液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱用50％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生6-氯-5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,3-二胺，是褐色固体(80mg，75％)。最终，将6-氯-5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,3-二胺(80mg，0.28mmol)的三氟乙酸(10mL)和盐酸(浓，2mL)溶液加热至回流过夜。然后所得混合物用水(100mL)淬灭，用碳酸钠调节pH至8，用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用50％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(2,3-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶.三氟乙酸，是灰白固体(2mg，2％)。
化合物编号273制备如下。
试剂和条件:(a)K2CO3，DMSO，90℃，过夜，71％；(b)Zn，HCl(浓)，EtOH，室温至回流，4h，75％；(c)七氟丁酸作为溶剂，80℃，过夜，47％.
向4,5-二氯-2-硝基苯胺(20g，96.61mmol)的DMSO(200ml)溶液加入2,4-二氯苯酚(15.8g，96.93mmol)和碳酸钾(26.7g，193.18mmol)。在90℃搅拌所得溶液过夜，然后加水(1000ml)猝灭。所得溶液用乙酸乙酯(3x500ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤出固体。减压浓缩所得混合物，提供残余物，将其通过硅胶柱用10％～20％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-5-(2,4-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺，是黄色固体(23g，71％)。随后，将4-氯-5-(2,4-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺(22g，65.96mmol)加至乙醇(200ml)和氯化氢(16ml，197.9mmol)。此后在室温下分批加入Zn粉(21.4g，395.8mmol)。在85℃搅拌所得溶液4小时然后减压浓缩。残余物溶于水(500ml)，用含水碳酸氢钠调节pH至8，用乙酸乙酯(4x200ml)萃取。干燥经合并的有机层，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％～20％乙酸乙酯/石油醚纯化，提供4-氯-5-(2,4-二氯苯氧基)苯-1,2-二胺，是红色油状物(15g，75％)。最终，在80℃于油浴中将4-氯-5-(2,4-二氯苯氧基)苯-1,2-二胺(14g，46.12mmol)的七氟丁酸(150ml)溶液搅拌过夜。然后加水(400ml)猝灭反应，用含水碳酸氢钠调节溶液pH值至7，用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用2％～10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(2,4-二氯苯氧基)-2-(七氟丙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(10.4705g，47％)。
化合物编号274制备如下。
试剂和条件:(a)NIS，AcOH，rt，过夜，81％；(b)K3PO4，Pd(PPh3)4，H2O，二噁烷，95℃，6h,63％；(c)Zn，HCl(浓)，EtOH，回流，4h，81％；(d)七氟丁酸，120℃，1.5h，62％
在室温下向5-氯-2-硝基苯胺(50g，289.74mmol)的AcOH(200ml)溶液加入NIS(63g，280.02mmol)，搅拌过夜。然后过滤收集固体，用水洗涤(50ml)。固体在炉中减压干燥，提供5-氯-4-碘-2-硝基苯胺，是黄色固体(70g，81％)。随后，在95℃于搅拌下向5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(15g，50.26mmol)的二噁烷(200ml)和水(20ml)溶液加入(4-氯苯基)取代硼酸(15.7g，100.40mmol)，K3PO4(21.2g，99.87mmol)和Pd(PPh3)4(3g，2.60mmol)，持续6小时，用惰性氮气氛保持。然后，减压浓缩所得混合物，提供残余物，其通过硅胶柱用5％～10％乙酸乙酯/石油醚纯化，提供5-氯-4-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺，是黄色固体(9g，63％)。向5-氯-4-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺(12g，42.39mmol)的乙醇(150ml)溶液加入氯化氢(浓,10ml)，随后在室温下分批向其加入Zn粉(16.6g，253.34mmol)。所得溶液在85℃搅拌4小时。然后减压浓缩所得混合物，溶于水(200ml)，用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。干燥经合并的有机层，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％～20％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-5-(4-氯苯基)苯-1,2-二胺，是米白色固体(8.7g，81％)。最终，在120℃将4-氯-5-(4-氯苯基)苯-1,2-二胺(7g，27.65mmol)的七氟丁酸(70ml)溶液搅拌1.5小时。然后，将混合物倾至水(200ml)中，用含水碳酸氢钠调节溶液pH值至7，用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用5％乙酸乙酯/石油醚纯化，提供5-氯-6-(4-氯苯基)-2-(七氟丙基)-1H-1,3-苯并二唑，是灰白固体(7.3977g，62％)。
化合物编号275制备如下。
试剂和条件:(a)TFA，HCl(浓)，80℃过夜，66％
在80℃将4-氯-5-(2,4-二氯苯氧基)苯-1,2-二胺(100mg，0.33mmol)的三氟乙酸(5ml)和氯化氢(浓，1ml)溶液搅拌过夜。然后用水(100ml)猝灭反应，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，合并有机层。所得混合物用饱和水溶液NaHCO3(100ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用5％～10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(2,4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(82.4mg，66％)。
化合物编号276制备如下。
试剂和条件：(a)80℃，过夜，15％
在80℃于油浴中将4-氯-5-(2，4-二氯苯氧基)苯-1，2-二胺(100mg，0.33mmol)的五氟丙酸(5ml)溶液搅拌过夜。然后加水(20ml)猝灭反应，用含水碳酸氢钠调节pH至7，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过Pre-TLC用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(2，4-二氯苯氧基)-2-(五氟乙基)-1H-1，3-苯并二唑，是白色固体(21.4mg，15％)。
化合物编号277制备如下。
试剂和条件：(a)K2CO3，DMSO，90℃，过夜，30％；(b)Zn，HCl(浓)，EtOH，室温至回流4h，51％；(c)80℃，过夜，57％.
在90℃向2，4-二氟苯酚(1.9g，14.61mmol)的DMSO(20ml)溶液加入4，5-二氯-2-硝基苯胺(3g，14.49mmol)和碳酸钾(4g，28.94mmol)，同时搅拌过夜。然后反应用水(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸镁上干燥。减压浓缩有机层，提供残余物，其通过硅胶柱用2％～5％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-硝基苯胺，是黄色固体(1.3g，30％)。随后，向4-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)-2-硝基苯胺(1.3g，4.32mmol)的乙醇(20ml)溶液加入氯化氢(浓，1ml)，随后在室温下分批加入Zn粉(1.7g，25.92mmol)。所得溶液在85℃搅拌4小时。减压浓缩所得混合物，溶于水(150ml)，用含水碳酸氢钠调节pH至8。混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％～20％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯-1,2-二胺，是浅黄色固体(600mg，51％)。最终，在80℃将4-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯-1,2-二胺(100mg，0.37mmol)的氯化氢(浓,2ml)和TFA(10ml)溶液搅拌过夜。溶液用水(100ml)淬灭，用含水碳酸氢钠调节溶液pH值至7，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸镁上干燥。滤出固体。减压浓缩所得混合物，提供残余物，其通过硅胶柱用5％～10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(73.5mg，57％)。
化合物编号278制备如下。
试剂和条件：(a)80℃，过夜，16％
在80℃将4-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯-1,2-二胺(100mg，0.37mmol)的五氟丙酸(2ml)溶液搅拌过夜。然后，将混合物倾至水中(100ml)，用含水碳酸氢钠调节pH至7，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用5％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(24mg，16％)。
化合物编号279制备如下。
试剂和条件：(a)90℃，过夜，21％
在90℃将4-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)苯-1，2-二胺(100mg，0.37mmol)的七氟丁酸(2ml)溶液搅拌过夜。将混合物倾至水中(100ml)，用碳酸氢钠(溶液)调节溶液pH值至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(七氟丙基)-1H-1，3-苯并二唑，是粉色固体(34.1mg，21％)。
化合物编号280制备如下。
试剂和条件：(a)K3PO4，Pd(PPh3)4，H2O，二噁烷，95℃，8h，91％；(b)Zn，HCl(conc)，EtOH，回流，3h，70％；(c)HCl(conc)：TFA(16％，v∶v)，80℃，过夜，38％
在惰性氮气氛下，向5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(5g，16.75mmol)的二噁烷(200ml)溶液加入(4-氟苯基)取代硼酸(4.7g，33.59mmol)，水(20ml)，K3PO4(7g，32.98mmol)，Pd(PPh3)4(924mg，0.80mmol)。在95℃搅拌所得溶液8小时然后减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用5％至20％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-4-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺，是黄色固体(4.1g，91％)。随后，在室温下将5-氯-4-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺(4.1g，15.38mmol)的乙醇(100ml)溶液加至氯化氢(4ml，48mmol，conc)和Zn(6g，460mmol)。所得溶液在85℃搅拌3小时。减压浓缩所得混合物，溶于水(200ml)，用含水碳酸氢钠调节pH至8，用二氯甲烷(3x200ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用5％至10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-5-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺，是褐色油状物(2.5g，70％)。最终，在80℃将4-氯-5-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺(100mg，0.42mmol)的氯化氢(1ml)和三氟乙酸(5ml)溶液搅拌过夜。加水(50ml)猝灭反应，用含水碳酸氢钠将溶液调节pH值至7。所得溶液用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过Pre-TLC用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(50.7mg，38％)。
化合物编号281制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，10h，43％
在80℃将4-氯-5-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺(200mg,0.85mmol)的五氟丙酸(2ml)溶液搅拌10小时。然后加水(100ml)猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过Pre-TLC用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(4-氟苯基)-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(132.4mg，43％)。
化合物编号282制备如下。
试剂和条件：(a)80℃，过夜，33％
在80℃将4-氯-5-(4-氟苯基)苯-1，2-二胺(200mg，0.85mmol)的七氟丁酸(1.5ml)溶液搅拌过夜。然后加水(100ml)猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7。所得溶液用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。减压浓缩所得混合物，提供残余物，其通过Pre-TLC用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(4-氟苯基)-2-(七氟丙基)-1H-1，3-苯并二唑，是白色固体(116.6mg，33％)。
化合物编号283制备如下。
试剂和条件：(a)K2CO3，DMSO，90℃，过夜，48％；(b)Zn，HCl(conc)，EtOH，室温至回流，4h，84％；(c)95℃，过夜，3％
在90℃向4-氟苯酚(1.63g，14.54mmol)的DMSO(20ml)溶液加入4，5-二氯-2-硝基苯胺(3g，14.49mmol)和碳酸钾(4g，28.94mmol)，同时搅拌过夜。然后加水(200ml)猝灭反应，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，在无水硫酸镁上干燥。滤出固体，减压浓缩滤液，提供残余物，其通过硅胶柱用2％至10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯胺，是黄色固体(2.0g，49％)。随后，在室温下分批向4-氯-5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯胺(2g，7.08mmol)的氯化氢(1.8ml)和乙醇(25ml)溶液加入Zn粉(2.8g)。在85℃搅拌所得溶液4小时然后减压浓缩。残余物溶于水(300ml)，用含水碳酸氢钠将pH调节至8，用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。经合并的有机层干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-5-(4-氟苯氧基)苯-1,2-二胺，是红色油状物(1g，83％)。最终，在95℃于油浴中将4-氯-5-(4-氟苯氧基)苯-1,2-二胺(400mg，1.58mmol)的2,2-二氟-3,3-二甲基丁酸(4ml)溶液搅拌过夜。然后将溶液倾至水中(100ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(4-氟苯氧基)-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(19.9mg，3％)。
化合物编号284制备如下。
试剂和条件:(a)110℃，过夜，2％
在110℃于油浴中将4-氯-5-(4-氟苯氧基)苯-1,2-二胺(400mg，1.58mmol)的七氟丁酸(3ml)溶液搅拌过夜。将溶液倾至水中(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。经合并的有机层减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(4-氟苯氧基)-2-(七氟丙基)-1H-1,3-苯并二唑，是灰白固体(12.0mg，2％)。
化合物编号285制备如下。
试剂和条件：(a)HCl(conc)，100℃，过夜，40％
向4-氯-5-(4-氯苯基)苯-1,2-二胺(100mg，0.40mmol)的五氟丙酸(5ml)溶液加入氯化氢(conc)(1ml)。在100℃搅拌所得溶液过夜然后倾至水中(50ml)，用碳酸氢钠(饱和)调节溶液pH值至8。所得溶液用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用8％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-(4-氯苯基)-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(60.8mg，40％)。
化合物编号286制备如下。
试剂和条件:(a)K2CO3,DMSO,90℃,8h,18％；(b)Zn,HCl(conc),EtOH室温至回流,1.5h,79％；(c)HCl(conc),80℃,4.5h,62％
分数批向4,5-二氯-2-硝基苯胺(5g，24.15mmol)的DMSO(15ml)溶液加入碳酸钾(6.62g，47.90mmol)和4-(三氟甲基)苯酚(6.6g，40.71mmol)。在90℃于油浴中搅拌所得溶液8小时，用惰性氮气氛保持。然后加水(200ml)猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(5x100ml)萃取，合并有机层。所得混合物用氯化钠(3x100m)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用2％至10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-2-硝基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯胺，是黄色固体(1.43g，18％)。随后，分数批向4-氯-2-硝基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(499mg，1.50mmol)的乙醇(30ml)溶液加入氯化氢(conc)(0.4mL)和Zn粉(586mg)。在85℃于油浴中搅拌所得溶液1.5小时然后减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱用2％至10％乙酸乙酯/石油醚纯化，提供4-氯-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯-1,2-二胺，是红色固体(359mg，79％)。最终，在80℃于油浴中将4-氯-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯-1,2-二胺(100mg，0.33mmol)的三氟乙酸(5ml)和HCl((conc)，1ml)溶液搅拌4.5小时。将溶液倾至水中(100ml)，用碳酸氢钠(饱和)调节溶液pH值至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过Pre-TLC用11％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(78.2mg，62％)。
化合物编号287制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，50％
在80℃于油浴中将4-氯-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯-1,2-二胺(200mg，0.66mmol)的五氟丙酸(2ml)溶液搅拌过夜。将溶液倾至水中(50ml)，用碳酸氢钠(饱和)调节pH至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用8％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-2-(五氟乙基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(141.7g，49.7％)。
化合物编号288制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，43％
在80℃于油浴中将4-氯-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯-1,2-二胺(200mg，0.66mmol)的七氟丁酸(3ml)溶液搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯稀释(100ml)，用饱和碳酸氢钠洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物通过Pre-TLC用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-2-(七氟丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(135.2mg，43％)。
化合物编号289制备如下。
在100℃在氮下向5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(5.0g，16.75mmol)的二噁烷(200ml)溶液加入水(20ml)，Pd(PPh3)4(924mg，0.80mmol)，K3PO4(7.0g，32.98mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]取代硼酸(6.3g，33.17mmol)，同时搅拌过夜。减压浓缩所得混合物，溶于水(250ml)，用乙酸乙酯(3x200ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，使其重结晶自50％乙醚/己烷，提供5-氯-2-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺，是黄色固体(4.2g，粗制)。随后，在室温下分数批向5-氯-2-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(3.7g，粗制)的乙醇(300ml)和氯化氢(3.0ml)溶液加入Zn粉(4.55g，70.0mmol)，同时搅拌20分钟。在85℃搅拌所得溶液7小时。滤出固体，减压浓缩滤液，提供残余物，将其溶于水(100ml)。用饱和碳酸钠水溶液将混合物调节至pH 7，用乙酸乙酯(3x300ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱而纯化，产生4-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺，是褐色油状物(2.9g)。最终，在80℃将4-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺(150mg，0.52mmol)的五氟丙酸(1ml)溶液搅拌过夜。所得混合物用水稀释(50ml)，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至7。所得溶液用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，合并，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用0.5％至6.5％乙酸乙酯/石油醚洗脱而纯化，产生5-氯-2-(五氟乙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(112.6mg，52％)。
化合物编号290制备如下。
在80℃，将4-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺(250mg，0.87mmol)的七氟丁酸(1.5ml)溶液搅拌过夜。所得混合物用水稀释(50ml)，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至7。所得溶液用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，合并，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，使其沉淀自二氯甲烷(5ml)，产生5-氯-2-(七氟丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(194.8mg，48％)。
化合物编号291制备如下。
试剂和条件:(a)K3PO4，Pd(PPh3)4，H2O，二噁烷，95℃，4h，69％；(b)Zn，HCl(conc)，EtOH，回流，2h，76％；(c)120℃，8h，18％.
在95℃向5-氯-2-硝基苯胺(2g，11.59mmol)的二噁烷(100ml)和水(10ml)溶液加入(4-氯苯基)取代硼酸(3.6g，23.02mmol)，K3PO4(5.01g，23.18mmol)和Pd(PPh3)4(0.7g，0.58mmol)，同时搅拌4小时，用惰性氮气氛保持。然后减压浓缩所得混合物，提供残余物，其通过硅胶柱用2％至5％乙酸乙酯/石油醚纯化，提供4-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺，是黄色固体(2.0g，69％)。随后，在室温下分批向5-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺(300mg，1.21mmol)的乙醇(10ml)溶液加入氯化氢(0.5ml，3.63mmol)和Zn粉(800mg，12.3mmol)，在85℃搅拌2小时。减压浓缩所得混合物，提供残余物，溶于水(100ml)，用含水碳酸氢钠调节pH至8。混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％至20％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-(4-氯苯基)苯-1,2-二胺，是灰白固体(200mg，76％)。最终，在120℃将4-(4-氯苯基)苯-1,2-二胺(150mg，0.69mmol)的七氟丁酸(2ml)溶液搅拌8小时。然后，用水(50ml)淬灭反应，用碳酸氢钠调节pH至7，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用5％至10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生6-(4-氯苯基)-2-(七氟丙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(49.5mg，18％)。
化合物编号295制备如下。
试剂和条件：(a）K2CO3，DMSO，r.t，过夜；(b)90℃，过夜；(c)Zn，HCl(conc)，EtOH,回流，2h，61％；(d)TFA，HCl(conc)，(v∶v＝5∶1)，回流，过夜，59％.
向2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(2g，10.18mmol)的DMSO(250ml)溶液加入碳酸钾(4.2g，30.17mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后加入4,5-二氯-2-硝基苯胺(2.1g，10.14mmol)。在90℃搅拌所得溶液再过夜，然后用水(1000ml)淬灭，用乙酸乙酯(3x300ml)萃取。经合并的有机层用饱和盐水溶液(3x1000ml)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，减压浓缩，提供残余物，其提供硅胶柱纯化，用1％至1.5％乙酸乙酯/石油醚洗脱，产生4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯胺，是黄色固体(450mg，粗制)。随后，在室温下分数批向4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯胺(450mg，粗制)的乙醇(10ml)溶液加入盐酸(conc)(0.484ml)和Zn(478mg，7.35mmol)。在室温下搅拌所得溶液10分钟，在80℃搅拌2h。减压浓缩反应，溶于水(200ml)，用碳酸钾将pH调节至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过制备型HPLC纯化，产生4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯-1,2-二胺，是灰白固体(150mg，61％)。最终，将4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯-1,2-二胺(50mg，0.15mmol)的三氟乙酸(5ml)和浓HCl(1ml)溶液回流过夜。然后用水(100ml)淬灭反应，用碳酸氢钠调节pH值至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过制备型TLC用12.5％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(36.4mg，53％)。
化合物编号296制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，55％.
在80℃将4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯-1,2-二胺(50mg，0.15mmol)的五氟丙酸(3ml)溶液搅拌过夜。然后加水(100ml)猝灭反应，用碳酸钾调节pH值至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过制备型HPLC纯化，产生5-氯-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是粉色固体(38mg，55％)。
化合物编号297制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，54％.
向4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯-1,2-二胺(50mg，0.15mmol)的溶液加入七氟丁酸(3ml)。在80℃搅拌所得溶液过夜，加水(100ml)淬灭。用碳酸钾调节溶液pH值至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过制备型HPLC纯化，产生5-氯-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是浅黄色固体(41.2mg，54％)。
化合物编号301制备如下。
试剂和条件:(a)K3PO4,Pd(PPh3)4,H2O,二噁烷,95℃,过夜；(b)Zn,HCl(conc),EtOH,85℃,2h；(c)TFA,HCl(conc),80℃,过夜,36％
在室温下，向用惰性氮气氛冲洗并保持的5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(6g，20.1mmol)的二噁烷(100ml)和水(10ml)溶液加入[2,4-二(三氟甲基)苯基]取代硼酸(10.3g，40.01mmol)，K3PO4(8.6g，40.70mmol)和Pd(pph3)4(2.3g，2.04mmol)。在95℃于油浴中搅拌所得溶液过夜。减压浓缩所得混合物，提供残余物，将其通过硅胶柱纯化，用2％至3％乙酸乙酯/石油醚洗脱，产生4-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-硝基苯胺，是粗制浅黄色固体(2.2g，粗制)。随后，向4-[2,4-二(三氟-甲基)苯基]-5-氯-2-硝基苯胺(2.2g，粗制)的乙醇(50ml)溶液加入氯化氢(浓，1.5ml)和Zn粉(2.2g，33.85mmol)。在90℃于油浴中搅拌所得溶液2小时。然后加水(300ml)猝灭反应，用含水碳酸钠调节pH至8然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。经合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥，减压浓缩，产生4-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-5-氯苯-1,2-二胺，是粗制褐色固体(1.75g，粗制)。最终，在80℃于油浴中将4-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-5-氯苯-1,2-二胺(300mg，粗制)的三氟乙酸(10ml)和氯化氢(浓，2ml)溶液搅拌过夜。蒸发溶液，溶于水(30ml)，用含水碳酸钠调节pH至8，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生6-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑，是灰白固体(132.4mg)。
化合物编号302制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，19％
在80℃于油浴中将4-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-5-氯苯-1,2-二胺(300mg，粗制)的五氟丙酸(20ml)溶液搅拌过夜，然后用冰-水(50ml)淬灭。用碳酸钠调节溶液pH值至8，用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过Pre-TLC用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生6-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是灰白固体(76.1mg)。
化合物编号303制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，31％.
在80℃于油浴中将4-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-5-氯苯-1,2-二胺(300mg，0.85mmol)的七氟丁酸(20ml)溶液搅拌过夜，然后用水(100ml)淬灭。用碳酸钠调节溶液pH值至8，用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过Pre-TLC用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生6-[2,4-二(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-(七氟丙基)-1H-1,3-苯并二唑，是粉色固体(137.7mg，31％)。
化合物编号304制备如下。
试剂和条件:(a)K3PO4,Pd(PPh3)4,H2O,二噁烷,95℃,过夜,50％；(b)Zn,HCl(conc),EtOH,85℃,2h,26％；(c)TFA,HCl(conc),85℃,过夜,82％
向用惰性氮气氛保持的5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(2g，6.70mmol)的二噁烷(100ml)和水(10ml)溶液加入[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]取代硼酸(1.8g，8.02mmol)，K3PO4(2.6g，12.24mmol)，Pd(PPH3)4(0.78g，335.77mmol)，同时在95℃于油浴中搅拌过夜。减压浓缩所得混合物，提供残余物，其通过硅胶柱纯化，用2％至3％乙酸乙酯(acetate)/石油醚洗脱，产生5-氯-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-硝基苯胺，是黄色固体(800mg，34％)。随后，向5-氯-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-硝基苯胺(1.6g，4.56mmol)的乙醇(50ml)溶液加入Zn粉(1.8g，27.69mmol)，氯化氢(2ml)，通过在85℃于油浴中搅拌2小时。溶液倾至水中(300ml)，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(100ml)，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱纯化，用5％至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，产生4-氯-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺，是粗制红色固体(560mg，76％)。最终，在80℃于油浴中将4-氯-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺(100mg，0.31mmol)的三氟乙酸(5m l)和氯化氢(1ml)溶液搅拌过夜。混合物用水(100ml)淬灭，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，提供5-氯-6-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(101.7mg，82％)。
化合物编号305制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，77％
在80℃于油浴中将4-氯-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺(100mg，0.31mmol)的五氟丙酸(5ml)溶液搅拌过夜，然后用冰-水(50ml)淬灭。用饱和碳酸钠水溶液调节溶液pH值至8，用乙酸乙酯((50ml x 3)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是灰白固体(129.8mg，77％)。
化合物编号306制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，68％
在80℃于油浴中将4-氯-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯-1，2-二胺(100mg，0.31mmol，1.00当量)的七氟丁酸(5ml)溶液搅拌过夜，然后用冰-水(30ml)淬灭。用饱和碳酸钠水溶液调节溶液pH值至8，用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过Pre-TLC用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-(七氟丙基)-1H-1，3-苯并二唑，是灰白固体(105.8mg，68％)。
化合物编号307制备如下。
试剂和条件：(a)K3PO4，Pd(PPh3)4，H2O，二噁烷，过夜，95℃，32％；(b)Zn，HCl(conc)，EtOH，回流2h，36％；(c)TFA，HCl(conc，v∶v＝5∶1)，80℃，过夜，87％.
向[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]取代硼酸(4.5g，20.06mmol)的水(30mL)和二噁烷(200mL)溶液加入K3PO4(5.7g，26.85mmol)，5-氯-4-碘-2-硝基苯胺(4g，13.40mmol)和Pd(PPh3)4(800mg，0.69mmol)，用惰性氮气氛保持，并在95℃搅拌过夜。减压浓缩所得混合物，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-硝基苯胺，是黄色固体(3g，32％)。随后，向5-氯-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-硝基苯胺(3g，8.54mmol)的乙醇(80mL)溶液分批加入盐酸(2mL)和Zn粉(3.4g，52.3mmol)。所得溶液在回流下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物，溶于水(100ml)，用碳酸钠调节pH至8，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用20％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺，是褐色油状物(1g，36％)。最终，在80℃将4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺(100mg，0.31mmol)的TFA(5mL)和盐酸(浓，1mL)溶液搅拌过夜，用水(100ml)淬灭，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(107.8mg，87％)。
化合物编号308制备如下。
试剂和条件:(a)80℃，过夜，74％
在80℃于油浴中将4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺(120mg，0.37mmol)，五氟丙酸(5ml)的溶液搅拌过夜。然后混合物用水(100ml)淬灭，用饱和碳酸钠水溶液将pH调节至7，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，提供残余物，其通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(五氟乙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(124.4mg，74％)。
化合物编号309制备如下。
试剂和条件：80℃，过夜，54％
在80℃于油浴中将4-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]苯-1,2-二胺(120mg，0.37mmol)，七氟丁酸(5ml)的溶液搅拌过夜。溶液用水(100ml)稀释，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱用10％乙酸乙酯/石油醚纯化，产生5-氯-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(七氟丙基)-1H-1,3-苯并二唑，是白色固体(100.3mg，54％)。
本发明进一步通过下述编号段落进行描述：
1.下式的化合物：
其中：
R1是(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基或(C2-C5)-炔基，各自独立是未经取代的或用两个或更多个卤素取代；
R2是H或卤素；
R3是卤素，(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，或(C2-C5)-炔基，(C1-C6)-烷氧基，噻吩基，呋喃基，联苯基，萘基，芳基，芳基醚，磺酰基芳基，磺酰氧基芳基，硫芳基，(C3-C6)-环烷基，或四氢萘醚；
其中最后七个取代基可以是未经取代的或用下述中的一个或多个取代：卤素，(C1-C3)-卤代烷基，(C1-C3)-卤代烷氧基或羧基；
R4是H或卤素；
R5是H或卤素。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是用氟取代的(C1-C4)-烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2是Cl。
4.根据权利要求1的化合物，其中R3是一卤素或二卤素取代的苯基醚。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3是二卤素或三卤素取代的苯基。
6.根据权利要求4或5的化合物，其中卤素是氯，溴或氟。
7.根据权利要求1的化合物，其中R4是氯。
8.根据权利要求1的化合物，其中R5是氢。
9.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。(#130)
10.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-七氟丙基苯并咪唑。(#140)
11.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(3,5-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。(#247)
12.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(3,4-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。(#258)
13.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(2,4-二氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。(#260)
14.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(2,3,5-三氯苯基)-2-三氟甲基苯并咪唑。(#261)
15.根据权利要求1的化合物，其是5-氯-6-(2,4-二氯苯氧基)-2-(七氟丙基)-1H-1,3-苯并二唑。(#273)
16.用于处理蠕虫侵染的组合物，包含驱蠕虫有效量的权利要求1、9、10、11、12、13、14或15的化合物和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中式(I)的组合物与额外活性剂相组合。
18.根据权利要求17的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中所述活性剂是大环内酯。
19.根据权利要求18的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，雷皮菌素(lepimectin)，司拉克丁(selamectin)或ML-1,694,554。
20.根据权利要求17的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中式(I)的组合物与维拉帕米相组合。
21.用于处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的权利要求1、9、10、11、12、13、14或15的化合物。
22.根据权利要求21的方法，其中蠕虫是吸虫。
23.根据权利要求22的方法，其中蠕虫是肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
24.下式的化合物：
其中：
R6是H；
R7是(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，或(C2-C5)-炔基，(C1-C6)-烷氧基，四氢萘醚，溴苯氧基，苯氧基，磺酰基芳基，磺酰氧基芳基，硫芳基，或(C3-C6)-环烷基；
其中最后四个取代基可以是未经取代的或用下述中的一个或多个取代：卤素或(C1-C3)-烷基；和
其中苯氧基用下述中的一个或多个取代：(C1-C3)-烷基或三氟甲氧基；
R8是H或卤素；
R9是H。
25.根据权利要求24的化合物，其中R7是用一个或多个甲基基团取代的苯氧基。
26.根据权利要求24的化合物，其中R7是2-溴苯氧基。
27.根据权利要求24的化合物，其中R8是氯或氟。
28.根据权利要求24的化合物，其是6-氯-5-(2,3-二甲基苯氧基)-2-甲硫基苯并咪唑。(#19)
29.根据权利要求24的化合物，其是6-氯-5-(2-溴苯氧基)-2-甲硫基苯并咪唑。(#14)
30.根据权利要求24的化合物，其是6-氯-5-己基-2-甲硫基苯并咪唑。(#24)
31.用于处理蠕虫侵染的组合物，包含驱蠕虫有效量的权利要求24、28、29或30的化合物和药学上可接受的载体。
32.根据权利要求31的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中式(I)的组合物与额外活性剂相组合。
33.根据权利要求32的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中所述活性剂是大环内酯。
34.根据权利要求33的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁或ML-1,694,554。
35.根据权利要求32的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中式(I)的组合物与维拉帕米相组合。
36.用于处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的权利要求24、28、29或30的化合物。
37.根据权利要求36的方法，其中蠕虫是吸虫。
38.根据权利要求37的方法，其中蠕虫肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
39.下式的化合物：
其中：
R10是H；
R11是(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，或(C2-C5)-炔基，(C1-C6)-烷氧基，四氢萘醚，芳基，芳基醚，磺酰基芳基，磺酰氧基芳基，硫芳基，(C3-C6)-环烷基，或；
其中最后六个取代基可以是未经取代的或用下述中的一个或多个取代：(C1-C6)-烷基，卤素，(C1-C3)-卤代烷基，或(C1-C3)-卤代烷氧基；
R12是H或卤素；
R13是H。
40.根据权利要求39的化合物，其中芳基是萘基，联苯或苯基。
41.根据权利要求39的化合物，其中R11是用一个或多个卤素取代的苯氧基。
42.根据权利要求39的化合物，其是6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。(#49)
43.根据权利要求39的化合物，其是6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。(#102)
44.根据权利要求39的化合物，其是6-氯-5-(3-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。(#103)
45.根据权利要求39的化合物，其是6-氯-5-(2-丁基)-环丙基-2-三氟甲硫基苯并咪唑。(#108)
46.用于处理蠕虫侵染的组合物，包含驱蠕虫有效量的权利要求39、42、43、44或45的化合物和药学上可接受的载体。
47.根据权利要求46的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中式(I)的组合物与额外活性剂相组合。
48.根据权利要求47的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中所述活性剂是大环内酯。
49.根据权利要求48的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁或ML-1,694,554。
50.根据权利要求47的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中式(I)的组合物与维拉帕米相组合。
51.用于处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的权利要求38、42、43、44或45的化合物。
52.根据权利要求51的方法，其中蠕虫吸虫。
53.根据权利要求52的方法，其中蠕虫肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
虽然已如上详细描述了本发明的各种实施方式，应理解通过上述段落定义的本发明并不局限于上文描述中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而不背离本发明的主旨或范围。

Claims (9)

1.下式的化合物：
其中R2是H，R4是Cl和R5是H；和
R1和R3如下表所定义；
2.用于处理蠕虫侵染的组合物，包含驱蠕虫有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中式(I)的组合物与额外的活性剂相组合。
4.根据权利要求3的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中所述活性剂是大环内酯。
5.根据权利要求4的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素或司拉克丁。
6.根据权利要求3的用于处理蠕虫侵染的组合物，其中式(I)的组合物与维拉帕米相组合。
7.权利要求1的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于处理蠕虫侵染，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的权利要求1的化合物。
8.根据权利要求7的用途，其中所述蠕虫是吸虫。
9.根据权利要求8的用途，其中所述蠕虫是肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
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