KR102160889B1 - 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 벤즈이미다졸 유도체 활성제를 포함하는, 포유류에서 간흡충 기생충을 방지하기 위한 경구, 국소 또는 주사가능 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 그것을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 간흡충 기생충 감염 및 침입을 근절 및 방제하기 위한 개선된 방법을 제공한다.

Description

벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 구충 조성물, 방법 및 그의 용도 {PARASITICIDAL COMPOSITIONS COMPRISING BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHODS AND USES THEREOF}
본 출원은 2012 년 4 월 20 일에 출원된 미국 가 특허 출원 번호 61/635,961 에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명의 분야
본 발명은 포유류에서 간흡충을 방제하기 위한 벤즈이미다졸 유도체 활성제를 포함하는 경구, 국소 또는 주사가능 수의학적 조성물을 제공한다. 간흡충에 대항하는 이러한 화합물 및 조성물의 용도 및 포유류에서의 기생충 감염 및 침입을 처리하기 위한 방법이 본원에서 제시된다.
동물 예컨대 포유류 (인간을 포함) 는 종종 기생충 감염 및 침입을 받기 쉽다. 이들 기생충은 체외기생충, 예컨대 곤충, 및 체내기생충 예컨대 사상충 및 그 밖의 벌레일 수 있다. 생산 동물, 예컨대 암소, 돼지, 양 및 염소는 하나 이상의 흡충으로 감염될 수 있다. 여기에서 특히 우려되는 것은 파스시올라 헤파티카 (Fasciola hepatica) (즉, 간흡충 또는 에프. 헤파티카 (F. hepatica)) 이다.
간흡충이 특히 문제인데, 이는 간흡충이 동물 또는 인간의 건강에 악영향을 미치고, 가축 개체군에 상당한 경제적 손해를 입힐 수 있기 때문이다. 파스시올라 헤파티카는 전 세계적으로 적어도 2 억 5 천만 마리의 양 및 3 억 5 천만 마리의 소에게 위험을 끼지는 것으로 추정된다. 더욱이, 양 및 암소 이외의 가축은 중간 숙주로서의 역할을 할 수 있다. 간흡충은 간 질환, 2 차 감염, 감소된 젖 및 고기 생산, 낙태 및 생식력 문제를 야기할 수 있다.
지난 100 년에 걸쳐 간흡충에 대해 여러 유형의 방제 조치가 도입되었다. 첫째로, 1920 년대에 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, CCl4; 탄소 테트라클로리드) 가 반추동물에게 도입되었다. 할로겐화 탄화수소는 제한적으로만 성공했고, 유해 효과 및 가변적 효능 때문에 더이상 주로 사용되지 않는다. 둘째로, 1950 년대 말에 할로겐화 페놀 (예를 들어, 헥사클로로펜 및 비티오놀 술폭시드) 이, 그에 뒤이어 유사한 할로겐화 살리실아닐리드 (예를 들어, 옥시클로자니드, 브로목사니드) 가 투여되었다. 넷째로, 벤즈이미다졸 카르바메이트 (예를 들어, 아벤다졸, 룩사벤다졸) 는 선충 및 성숙 파스시올라 헤파티카에 대항해 넓은 구충 범위를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또다른 벤즈이미다졸 - 염소화 메틸티오벤즈이미다졸 유도체 트리클라벤다졸 - 은 파스시올라 헤파티카에 대항해 높은 성공률을 갖는다. 다섯째로, 1960 년대에 도입된 비사닐리노 화합물은 독성 부작용으로 인해 용인될 수 없었다. 마지막으로, 1970 년대에 벤젠 술포나미드 (예를 들어, 클로르술론) 가 연구되었다. 이러한 부류의 광범위하게 변형된 예는 성숙 및 미성숙 파스시올라 헤파티카 둘 모두에 대해 높은 효능을 나타낸다. 이들 6 가지 부류의 구충제 중에서 벤즈이미다졸 부류가 아마도 그것의 높은 효능 때문에 가장 널리 사용되고 있다.
벤즈이미다졸 구충제는 내부 벌레 기생충을 처리하는데 널리 사용되고 있다. 미국 특허 번호 4,197,307 은 흡충 처리에 유용한 6-페닐 치환된 벤즈이미다졸을 개시한다. 미국 특허 번호 4,197,307 은 이미다졸 고리의 2-위치의 황 원자로부터의 치환기 뿐만 아니라 벤젠 고리의 6-위치로부터의 치환된 아릴옥시 또는 티오아릴 기를 개시한다.
미국 특허 번호 4,205,077 은 벤즈이미다졸 술피드를 구충제로서 개시한다. 미국 특허 번호 4,197,307 과 동일한 기본 6-페닐 치환된 구조를 청구하지만, 미국 특허 번호 4,205,077 은 이미다졸 고리의 2-위치의 황이 치환되어 있지 않아서, 그것이 디술피드 결합에 의해 연결된 이량체를 형성하는데 이용가능하다는 점에서 차이가 있다.
미국 특허 번호 4,336,262 는 벤즈이미다졸 고리의 7-위치에서 아주 많이 치환되어 있는 도포형 (pour-on) 구충제를 개시한다. 특히, 치환은 술파모일 모이어티이며, 한편 5- 및 6-위치는 최소로 치환되어 있다.
미국 특허 번호 4,468,390 은 마크롤라이드 항생제 및 벤즈이미다졸, 살리실아미드 또는 이소퀴놀린 화합물 중 하나의 혼합물인 구충 조성물을 개시한다. 미국 특허 번호 4,468,390 에서 사용하기에 적합하다고 개시된 벤즈이미다졸 화합물은 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸, 5-부틸-2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸,
5-프로폭시-2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸, 5-에톡시-2-에톡시카르보닐-아미노벤즈이미다졸, 5-프로필티오-2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸,
5-페닐티오-2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸, 5-페닐술피닐-2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸, 5-(2,4-디클로로페녹시)-6-클로로-2-메틸티오벤즈이미다졸, 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸티오벤즈이미다졸,
2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸, 및 5-이소프로폭시카르보닐아미노-2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸이지만, 아벤다졸 (즉, 5-프로필티오-2-메톡시카르보닐-아미노벤즈이미다졸) 에 대한 데이타만 제공되어 있다.
실제로, 트리클라벤다졸이 성숙 및 미성숙 간흡충에 대항하여 현재 선택되는 약물이다. 놀랄 것 없이, 그러나, 기생충 저항성의 보고가 증가하고 있다. 예를 들어, Mottier 등은 저항성 파스시올라 헤파티카 (Sligo) 의 개체군이 변경된 유입/유출 메카니즘을 사용하여 트리클라벤다졸 및 트리클라벤다졸 술폭시드의 양을 선택적으로 감소시킬 수 있으나 아벤다졸은 그렇지 않음을 보고한다. Mottier 등, J. Parasitol., 92(6), 2006, pp. 1355-1360 참고. McConville 등은 유충 트리클라벤다졸-저항성 파스시올라 헤파티카가 튜불린-의존적 메카니즘을 통해 화합물 알파 (즉, 5-클로로-2-메틸티오-6-(1-나프틸옥시)-1H-벤즈이미다졸) 에 다소 취약하다고 보고한다. McConville 등, Parasitol. Res., (2007) 100:365-377 을 참고한다. 나아가, Keiser 등은 높은 농도에서이긴 하지만, 트리클라벤다졸-저항성 파스시올라 헤파티카에서의 아르테메테르 및 OZ78 의 시험을 보고한다. 트리클라벤다졸 저항성의 짧은 리뷰에 대해 Brennan 등, Experimental and Molecular Pathology, 82, (2007) pp. 104-109 를 참고한다.
트리클라벤다졸에 대한 저항성 및 효과적인 대체물의 결여는 당해 기술분야에서 낮은 부작용을 나타내고 식량원으로서의 동물을 오염시키지 않는 대체물에 대한 절실한 필요를 생성한다. 나아가 최적의 조성물은 효과적이고, 활성의 개시가 빠르고, 활성의 지속시간이 길고, 동물 수령자 및 그들의 인간 소유주에게 안전해야 한다.
참조에 의한 포함
임의의 위에 언급된 출원, 및 그안에서 또는 그들의 심사 동안 언급된 모든 문헌 ("출원 언급된 문헌") 및 출원 언급된 문헌에서 언급 또는 참조된 모든 문헌, 및 본원에서 언급 또는 참조된 모든 문헌 ("본원에서 언급된 문헌"), 및 본원에서 언급된 문헌에서 언급 또는 참조된 모든 문헌과 함께, 본원에서 또는 본원에서 참조로 포함되는 임의의 문헌에서 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조사의 지침, 설명, 제품 사양, 및 제품 설명서는 본원에 참조로 포함되고, 발명의 실시에 이용될 수 있다.
본 출원에서 임의의 문헌의 언급 또는 식별은 그러한 문헌이 본 발명에 대한 선행기술로서 이용가능함을 인정하는 것이 아니다.
본 발명은 구충 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III) 의 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 화합물 및 인간을 포함하는 포유류에서 기생충을 방제하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, 이들 화합물이 예상 밖의 효능 및 개시 속도를 보임이 발견되었다.
본 발명은 동물이 맞닥뜨리는 간흡충의 숙주를 제거하려는 목적으로, 가축 및 동반 동물 예컨대 고양이, 개, 말, 양, 염소, 돼지 및 소를 포함하는, 동물 (야생 또는 가축) 의 기생성 흡충류 감염 및 침입을 처리 또는 예방하기 위한, 구충 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III) 의 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 경구, 국소 또는 주사가능 벤즈이미다졸 조성물의 용도 또는 수의학적 용도를 포괄한다. 상기 조성물은 인간에게도 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 구충 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III) 의 화합물을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법을 제공한다. 놀랍게도, 본원에 기재된 본 발명의 조성물 및 제형이 당업계에 알려진 조성물에 비해 파스시올라 헤파티카에 대항하여 우수한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 임의의 이전에 알려진 제품, 제품 제조 방법, 또는 제품 사용 방법을 포함하려고 의도적으로 시도하지 않으며, 그에 따라 출원인은 권리를 유보하고 여기에서 임의의 이전에 알려진 제품, 과정, 또는 방법에 대한 권리포기를 공표한다. 나아가 본 발명은 USPTO (35 U.S.C. §112, 첫번째 단락) 또는 EPO (EPC 의 Article 83) 의 기술된 명세 및 실시가능 요건을 충족시키지 않는 임의의 제품, 과정, 또는 제품 제조 방법 또는 제품 사용 방법을 본 발명의 범위 내에 포함시키려고 의도하지 않으며, 그에 따라 출원인은 권리를 유보하고 여기에서 임의의 이전에 기술된 제품, 제품 제조 과정, 또는 제품 사용 방법에 대한 권리포기를 공표한다는 점에 유의한다. 본 발명 및 그것의 구현예는 하기 상세한 설명에 의해 개시된다.
본 공개 및 청구항에서, "포함한다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 그들에게 부여되는 의미를 가질 수 있고; "포괄한다", "포괄하는" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어진다" 도 마찬가지로 미국 특허법에서 부여되는 의미를 갖고, 상기 용어는 확장가능하여, 언급되는 것의 기본적 또는 신규한 특성이 언급되는 것을 초과하는 존재에 의해 변화되지 않는 한 언급되는 것을 초과하는 존재를 허용하지만, 선행 기술 구현예는 배제한다.
또한 본 공개 및 청구항 및/또는 단락에서, 본 발명의 화합물이 그의 모든 입체이성질체 및 결정질 형태 (이는 수화된 형태, 다형성 형태 및 무정형 형태를 15 중량% 이하의 결정질 구조와 함께 포함함) 를 포함하는 것으로 의도되는 점에 유의한다.
정의
본원에서 사용되는 용어는 다르게 명시되지 않는 한 당업계에서 통상적인 의미를 가질 것이다. 식 (I) 의 변수의 정의에서 언급되는 유기 모이어티 (예컨대 용어 할로겐) 은 개별적 기 일원의 개별적 목록에 대한 집합적 용어이다. 접두사 Cn-Cm 은 각각의 경우에 기 내의 탄소 원자의 가능한 수를 나타낸다.
용어 "동물" 은 모든 포유류를 포함하고, 또한 모든 척추 동물을 포함하는 것으로 본원에서 사용된다. 동물은 고양이, 개, 소, 암소, 사슴, 염소, 말, 라마, 돼지, 양 및 야크를 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 동물은 또한 배아기 및 태아기를 포함하는, 모든 발달 단계에 있는 개별 동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 동물은 인간 동물일 수 있다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20 의 것들을 포함하는, 포화 직쇄형, 분지형, 시클릭, 1 차, 2 차 또는 3 차 탄화수소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬기는 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬기를 포함할 것이다. C1-C10 알킬의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실 및 그들의 이성질체를 포함한다. C1-C4-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
알킬에 의해 포함되는 시클릭 알킬기 또는 "시클로알킬" 은 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 10 의 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 시클로알킬기는 C4-C7 또는 C3-C4 시클릭 알킬기를 포함한다. 시클로알킬기의 비제한적 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에 기재된 알킬기는 치환되지 않거나 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 술폰산, 술페이트, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모일, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드라진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않는 임의의 기타 실행가능한 관능기로 이루어지는 군로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있고, 당업자에 의해 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999 에서 교시되는 바와 같이, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
용어 "알킬" 을 포함하는 용어 예컨대 "알킬시클로알킬," "시클로알킬알킬," "알킬아미노" 또는 "디알킬아미노" 는 다른 관능기에 연결된 위에 정의된 바와 같은 알킬기를 포함하는 것으로 이해될 것이며, 여기서 상기 기는 당업자에게 이해되는 바와 같이, 나열된 마지막 기를 통해 화합물에 연결되어 있다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬 모두를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 C2-C20 알케닐기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 알케닐은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 하나의 구현예에서, 이중 결합의 수는 1-3 개이고, 알케닐의 또다른 구현예에서, 이중 결합의 수는 1 또는 2 개이다. 분자 상의 알케닐 모이어티의 위치에 따라 다른 범위의 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소 수가 또한 고려된다. "C2-C10-알케닐" 기는 사슬 내에 1 개 초과의 이중 결합을 포함할 수 있다. 예는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐; 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선 또는 분지형 탄소 사슬 둘 모두를 나타낸다. 알키닐의 하나의 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1-3 개이고; 알키닐의 또다른 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1 또는 2 개이다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 C2-C20 알키닐기를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐기를 포함할 수 있다. 분자 상의 알케닐 모이어티의 위치에 따라 다른 범위의 탄소-탄소 삼중 결합 및 탄소 수가 또한 고려된다. 예를 들어, 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "C2-C10-알키닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등을 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 알킬기를 나타낸다. 예를 들어 C1-C4-할로알킬은 비제한적으로, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로알케닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 본원에 정의된 바와 같은 알케닐기를 나타낸다.
용어 "할로알키닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐기를 나타낸다.
"알콕시" 는 알킬-O- 를 나타내고, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 유사하게는 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "할로알콕시", "할로알케닐옥시", "할로알키닐옥시", "시클로알콕시", "시클로알케닐옥시", "할로시클로알콕시" 및 "할로시클로알케닐옥시" 는 각각 알케닐-O-, 알키닐-O-, 할로알킬-O-, 할로알케닐-O-, 할로알키닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 할로시클로알킬-O-, 및 할로시클로알케닐-O- 기를 나타내고, 상기 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로시클로알킬, 및 할로시클로알케닐은 위에 정의된 바와 같다. C1-C6-알콕시의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-부톡시, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 알킬-S- 를 나타내고, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬티오", "시클로알킬티오" 등은 할로알킬-S- 및 시클로알킬-S- 를 나타내고, 여기서 할로알킬 및 시클로알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술피닐" 은 알킬-S(O)- 를 나타내고, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬술피닐" 은 할로알킬-S(O)- 를 나타내고, 여기서 할로알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술포닐" 은 알킬-S(O)2- 를 나타내고, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬술포닐" 은 할로알킬-S(O)2- 를 나타내고, 여기서 할로알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 알킬아미노 및 디알킬아미노는 알킬-NH- 및 (알킬)2N- 을 나타내고, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬아미노" 는 할로알킬-NH- 를 나타내고, 여기서 할로알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬카르보닐", "알콕시카르보닐", "알킬아미노카르보닐" 및 "디알킬아미노카르보닐" 은, 알킬-C(O)-, 알콕시-C(O)-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노-C(O)- 를 나타내고, 여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노는 위에 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬카르보닐", "할로알콕시카르보닐", "할로알킬아미노카르보닐" 및 "디할로알킬아미노카르보닐" 은 할로알킬-C(O)-, 할로알콕시-C(O)-, 할로알킬아미노-C(O)- 및 디할로알킬아미노-C(O)- 를 나타내고, 여기서 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬아미노 및 디할로알킬아미노는 위에 정의된 바와 같다.
"아릴" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 6 내지 14 의 1 가 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 일부 구현예에서, 아릴기는 C6-C10 아릴기를 포함한다. 아릴기는 비제한적으로, 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐-술피닐, 할로알킬술피닐, 할로알케닐술피닐, 할로알키닐술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 할로알킬-술포닐, 할로알케닐술포닐, 할로알키닐술포닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)-아미노, 디(알키닐)아미노, 또는 트리알킬실릴로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "아르알킬" 은 이라디칼 알킬렌 브릿지 (-CH2-)n (식 중, n 은 1-12 이고, "아릴" 은 위에 정의된 바와 같음) 를 통해 모 화합물에 결합되어 있는 아릴기를 나타낸다.
"헤테로아릴" 은 고리에 하나 이상의 산소, 질소, 및 황 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4 개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 탄소수 1 내지 15, 예컨대 탄소수 1 내지 10 의 1 가 방향족기를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 부착점이 헤테로아릴 고리 원자를 통하는 경우 단일 고리 (예를 들어 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 벤조푸라닐, 및 벤조티오페닐을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 위에 아릴에 대해 기술된 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 는 고리에 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자, 예컨대 1 내지 4 개 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 완전 포화 또는 불포화, 시클릭기, 예를 들어, 3 내지 7 원 모노시클릭 또는 4 내지 7 원 모노시클릭; 7 내지 11 원 비시클릭, 또는 10 내지 15 원 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4 차화 될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있고, 상기 아릴기에 대해 기술된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기는 비제한적으로, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기는 비제한적으로, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등을 포함한다.
할로겐은 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 명칭 "할로" (예를 들어 용어 할로알킬에서 설명된 바와 같음) 는 단일 치환에서부터 퍼할로 치환까지 모든 정도의 치환을 나타낸다 (예를 들어 메틸에서 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3) 로서 설명된 바와 같음).
입체이성질체 및 다형체
본 발명의 조성물 내의 특정 화합물은 광학적 활성 및 라세믹 형태로서 존재하고 단리될 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 황 원자를 포함하는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 화합물은 광학적으로 활성일 수 있고, 단일 거울상이성질체 또는 라세믹 혼합물로서 존재할 수 있다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다. 또한, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 이론적 수의 광학적 활성 이성질체를 초래하는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 화합물이 "n" 개의 키랄 중심을 포함하는 경우, 상기 화합물은 2n 개 이하의 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 각 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 뿐만 아니라, 본원에 기술된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 상이한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 광학적 활성 형태는 예를 들어, 선택적 결정화 기술, 광학적 활성 전구체로부터의 합성, 키랄 합성, 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피적 분리 또는 효소적 분할에 의한 라세믹 형태의 분할에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 화합물은 또한 상이한 결정질 형태와 같은 상이한 고체 형태 또는 비결정질 고체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상이한 결정질 형태 뿐만 아니라 비결정질 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
게다가, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 특정 화학량론적 양의 물 또는 용매가 결정질 형태의 분자와 연합된다. 본 발명의 조성물은 활성제의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다.
염
본 발명의 범위 내에 또한 고려되는 것은, 적용가능한 경우, 본원에 제공된 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염이다.
용어 "산" 은 모든 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산을 고려한다. 무기산은 미네랄 산, 예컨대 브롬화수소산 및 염산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기산은 약학적으로 허용가능한 모든 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포함한다. 산의 하나의 구현예에서, 산은 임의로 할로겐 또는 히드록실 기에 의해 치환되어 있는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산, 또는 C6-C12 방향족 카르복실산이다. 상기 산의 예는 카르본산, 포름산, 아세트산, 프로피오산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 술폰산, 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방산은 모든 약학적으로 허용가능한 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족의 탄소수 4 내지 24 의 카르복실산을 포함한다. 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테아르산을 포함한다. 기타 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.
용어 "염기" 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트를 포함하는 모든 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 고려한다. 상기 염기를 사용하여 형성된 염은 예를 들어 비제한적으로, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염으로서 포함하는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 포함한다. 유기 염기를 사용하여 형성된 염은 예를 들어, 암모늄 염 (NH4 +), 알킬- 및 디알킬암모늄 염, 및 모르폴린 및 피페리딘 염과 같은 시클릭 아민의 염을 포함하는 통상의 탄화수소 및 헤테로시클릭 아민 염을 포함한다.
용어 "유도체" 는 또다른 물질 또는 화합물로부터 수득되는 또는 그와 밀접하게 관련되는 화합물을 고려한다. 유도체는 유사한 구조의 또다른 화학적 화합물로부터 하나 이상의 단계로 생산될 수 있는 화학적 화합물을 고려한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 에 따른 신규한 경구, 국소 또는 주사가능 수의학적 화합물을 제공한다:
Figure 112019133003105-pat00001
[식 중:
R1 은 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, 또는 (C2-C5)-알키닐이며, 각각 독립적으로 치환되어 있지 않거나 2 개 이상의 할로겐으로 치환되어 있고; R2 는 H 또는 할로겐이고; R3 은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, 또는 (C2-C5)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, 티에닐, 푸라닐, 바이페닐, 나프틸, 아릴, 아릴 에테르, 술포닐아릴, 술폭시아릴, 티오아릴, C3-C6 시클로알킬, 또는 테트랄린 에테르이고;
여기서 마지막 7 개의 치환기는 치환되어 있지 않거나 하나 이상의 할로겐, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-할로알콕시 또는 카르복실로 치환되어 있을 수 있고; R4 는 H 또는 할로겐이고, R5 는 H 또는 할로겐임].
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 R1 을 불소로 치환된 (C1-C4)-알킬로서 정의한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 R2 를 염소로서 정의한다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 R3 을 단일- 또는 이-할로 치환된 페닐 에테르로서 정의한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 R3 을 이- 또는 삼-할로 치환된 페닐로서 정의한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 R3 을 염소, 브롬 또는 불소로서 정의한다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 R4 를 염소로서 정의한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 R5 를 수소로서 정의한다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-헵타플루오로프로필벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 6-클로로-5-(3,5-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 6-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 6-클로로-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 구충 유효량의 위에 정의된 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 을 포함하는 조성물은 마크로시클릭 락톤과 조합되어 있다. 하나의 구현예에서, 마크로시클릭 락톤은 아베르멕틴이다. 또다른 구현예에서, 마크로시클릭 락톤은 이베르멕틴이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 을 포함하는 조성물은 베라파밀과 조합되어 있다. 베라파밀 및 마크로시클릭 락톤 예컨대 아베르멕틴은 화학식 (I) 의 화합물과 조합하여 상승 효과를 제공하여 트리클라벤다졸-저항성 간흡충을 죽일 수 있다. 상승 효과는 베라파밀 또는 아베르멕틴에 의한 P-당단백질 약물 수송체의 저해로 인해 일어나는 것으로 여겨진다.
또다른 양상에서, 본 발명은 구충 유효량의 위에 정의된 화합물을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법이다. 기생충은, 예를 들어, 흡충이고, 구체적으로 파스시올라 헤파티카일 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (II) 에 따른 신규한 국소 또는 주사가능 수의학적 화합물을 제공한다:
Figure 112019133003105-pat00002
[식 중:
R6 은 H 이고;
R7 은 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, 또는 (C2-C5)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, 테트랄린 에테르, 브로모페녹시, 페녹시, 술포닐아릴, 술폭시아릴, 티오아릴, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
여기서 마지막 4 개의 치환기는 치환되어 있지 않거나 1 개 이상의 할로겐 또는 (C1-C3)-알킬로 치환되어 있을 수 있고; 여기서 페녹시는 하나 이상의 (C1-C3)-알킬 또는 트리플루오로메톡시로 치환되어 있고; R8 은 H 또는 할로겐이고; R9 는 H 임].
하나의 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물은 R7 을 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페녹시로서 정의한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물은 R7 을 2-브로모페녹시로서 정의한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물은 R8 을 염소 또는 불소로서 정의한다.
하나의 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물은 6-클로로-5-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸티오벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물은 6-클로로-5-(2-브로모페녹시)-2-메틸티오벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물은 6-클로로-5-헥실-2-메틸티오벤즈이미다졸이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 구충 유효량의 위에 정의된 화학식 (II) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (II) 를 포함하는 조성물은 마크로시클릭 락톤과 조합되어 있다. 하나의 구현예에서, 마크로시클릭 락톤은 아베르멕틴이다. 또다른 구현예에서, 마크로시클릭 락톤은 이베르멕틴이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (II) 를 포함하는 조성물은 베라파밀과 조합되어 있다. 베라파밀 및 마크로시클릭 락톤 예컨대 아베르멕틴은 화학식 (II) 의 화합물과 조합하여 상승 효과를 제공하여 트리클라벤다졸-저항성 간흡충을 죽일 수 있다. 상승 효과는 베라파밀 또는 아베르멕틴에 의한 P-당단백질 약물 수송체의 저해로 인해 일어나는 것으로 여겨진다.
또다른 양상에서, 본 발명은 구충 유효량의 화학식 (II) 의 화합물을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법이다. 기생충은, 예를 들어, 흡충이고, 구체적으로 파스시올라 헤파티카일 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (III) 에 따른 신규한 경구, 국소 또는 주사가능 수의학적 화합물을 제공한다:
Figure 112019133003105-pat00003
[식 중:
R10 은 H 이고;
R11 은 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C2-C5)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, 테트랄린 에테르, 아릴, 아릴 에테르, 술포닐아릴, 술폭시아릴, 티오아릴, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
여기서 마지막 6 개의 치환기는 치환되어 있지 않거나 하나 이상의 (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C3)-할로알킬, 또는 (C1-C3)-할로알콕시로 치환되어 있을 수 있고;
R12 는 H 또는 할로겐이고; R13 은 H 임].
하나의 구현예에서, 화학식 (III) 의 화합물은 아릴을 나프틸, 바이페닐 또는 페닐로서 정의한다. 또다른 구현예에서, 화학식 (III) 의 화합물은 R11 을 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페녹시로서 정의한다.
하나의 구현예에서, 화학식 (III) 의 화합물은 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (III) 의 화합물은 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (III) 의 화합물은 6-클로로-5-(3-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸이다. 또다른 구현예에서, 화학식 (III) 의 화합물은 6-클로로-5-(2-부틸)-시클로프로필-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 구충 유효량의 위에 정의된 화학식 (III) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 화학식 (III) 을 포함하는 조성물은 마크로시클릭 락톤과 조합되어 있다. 하나의 구현예에서, 마크로시클릭 락톤은 아베르멕틴이다. 또다른 구현예에서, 마크로시클릭 락톤은 이베르멕틴이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (III) 을 포함하는 조성물은 베라파밀과 조합되어 있다. 베라파밀 및 마크로시클릭 락톤 예컨대 아베르멕틴은 화학식 (III) 의 화합물과 조합하여 상승 효과를 제공하여 트리클라벤다졸-저항성 간흡충을 죽일 수 있다. 상승 효과는 베라파밀 또는 아베르멕틴에 의한 P-당단백질 약물 수송체의 저해로 인해 일어나는 것으로 여겨진다.
또다른 양상에서, 본 발명은 구충 유효량의 위에 정의된 화학식 (III) 의 화합물을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법을 제공한다. 기생충은, 예를 들어, 흡충일 수 있고, 구체적으로 파스시올라 헤파티카일 수 있다.
실험 절차 및 결과
화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III) 의 대표적 화합물이 다음과 같이 파스시올라 헤파티카에 대해서 시험관내에서 시험되었다. 성충 파스시올라 헤파티카 (흡충) 는 지역 도살장 (스위스, 바젤) 으로부터 수득된 감염된 소 간으로부터 수집되었다. 벌레는 0.9% (w/v) NaCl 로 신속히 세정되었고, 6 또는 12-웰 플레이트 (Costar) 에 배치되었다. 각각의 웰 내의 배양 배지는 37 ℃ 에서 RPMI 1640 (Gibco) 를 함유했으며, 이는 항생제 (50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 50 IU/㎖ 페니실린; Gibco) 및 80 ㎍/㎖ 의 헤민 용액으로 보충되었다. 헤민 용액을 다음과 같이 제조했다: 5 ㎎ 헤민을 NaOH 의 0.1M 수용액 1 ㎖ 에 용해시키고, 3.95 ㎖ 의 PBS (pH = 7.4) 및 0.05 ㎖ 의 1M HCl 을 첨가하여 pH 를 7.1 - 7.4 로 조정했다 (Keiser and Morson, 2008). 배양물을 5% CO2 의 분위기에서 37 ℃ 에서 유지했다. 시험 화합물의 일시적 효과를 시험관내에서 모니터링하기 위해, 3 마리의 흡충을 50 또는 100 ㎍/㎖ 의 각각 시험 화합물의 존재 하에 72 h 동안 인큐베이션했다. 24, 48, 및 72 h 에서, 벌레가 해부 현미경을 사용하여 조사되었다. 성충 벌레의 경우, 4 (정상적 이동) 내지 1 (사망; 현미경을 사용하여 2 분 동안 운동이 관찰되지 않음) 범위의 생활력 등급이 사용되었다. 50 ㎍/㎖ 의 농도에서 활성을 보였던 시험 화합물이 더 낮은 농도 (20 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖ 및 2.5 ㎍/㎖) 에서 추가로 평가되었다.
표 1 은 본 발명의 화학식 (I) 의 대표적 화합물 및 파스시올라 헤파티카에 대한 그의 효과적 시험관내 농도를 나열한다. 모든 화합물이 위에 기재된 바와 같이 성충기의 파스시올라 헤파티카에 대해 시험관내에서 시험되었다. 각각의 데이타 포인트는 적어도 2 개의 독립적 실험을 나타낸다. 표 1 의 경우, R2 는 H 이고, R4 는 Cl 이고, R5 는 H 이다.
Figure 112019133003105-pat00004
표 1.
Figure 112019133003105-pat00005
Figure 112019133003105-pat00006
Figure 112019133003105-pat00007
Figure 112019133003105-pat00008
Figure 112019133003105-pat00009
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Figure 112019133003105-pat00011
Figure 112019133003105-pat00012
표 2 는 본 발명의 화학식 (II) 의 대표적 화합물 및 파스시올라 헤파티카에 대한 그의 효과적 시험관내 농도를 나열한다. 모든 화합물이 위에 기재된 바와 같이 성충기의 파스시올라 헤파티카에 대해 시험관내에서 시험되었다. 각각의 데이타 포인트는 적어도 2 개의 독립적 실험을 나타낸다. 표 2 화합물의 경우, 벤즈이미다졸 고리의 2-위치는 메틸티오이고, R6 은 H 이고, R9 는 H 이다.
Figure 112019133003105-pat00013
표 2.
Figure 112019133003105-pat00014
Figure 112019133003105-pat00015
Figure 112019133003105-pat00016
표 3 은 본 발명의 화학식 (III) 의 대표적 화합물 및 파스시올라 헤파티카에 대한 그의 효과적 시험관내 농도를 나열한다. 모든 화합물이 위에 기재된 바와 같이 성충기의 파스시올라 헤파티카에 대해 시험관내에서 시험되었다. 각각의 데이타 포인트는 적어도 2 개의 독립적 실험을 나타낸다. 표 3 의 경우, 벤즈이미다졸 고리의 2-위치는 트리플루오로메틸티오이고, R10 은 H 이고, R13 은 H 이다.
Figure 112019133003105-pat00017
표 3.
Figure 112019133003105-pat00018
Figure 112019133003105-pat00019
Figure 112019133003105-pat00020
Figure 112019133003105-pat00021
Figure 112019133003105-pat00022
Figure 112019133003105-pat00023
선택 화합물이 트리클라벤다졸에 저항성인 파스시올라 헤파티카의 개체군 (호주의 Oberon 분리주) 에 대해 추가로 시험되었다. 화합물이 위에 기재된 바와 같이 시험관내에서 시험되었으나, 상이한 등급이 살흡충제 화합물의 효과를 측정하는데 사용되었다. "3" 은 매우 활성임을 나타내고; 현미경 하에 관찰할 때 전신이 이동한다. "2" 는 현미경 하에 더 적은 운동 및 활성이 관찰됨을 나타낸다. "1" 은 오직 약간의 머리 또는 꼬리 운동이 관찰됨을 나타낸다. "0" 은 죽음을 나타낸다. 화합물 #273 (구조에 대해 표 1 참고) 은 화합물 #114, #130, #140 및 트리클라벤다졸/술폭시드 용액의 50 ㎍/㎖ 양성 대조군에 비해 심지어는 10 ㎍/㎖ 에서도 특히 효과적이다.
표 4.
Figure 112019133003105-pat00024
부가적으로, 5 가지 화합물이 미처리 대조군에 대해 암컷 위스타 랫트에서 생체내에서 시험되었다. 랫트는 환경적으로 제어되는 조건 (온도, 22℃; 습도, 70%; 명/암 주기, 12/12 h) 하에 유형-4 Makrolon 우리 내에서 5 개의 그룹으로 유지되었으며, 물 및 설치류 먹이에 대한 자유로운 접근이 허용되었다. 파스시올라 헤파티카 메터세르카리아 (F. hepatica metacercariae) (Pacific Northwest 야생주) 는 Baldwin Aquatics (Monmouth, OR) 로부터 구입되었다. 1 주의 적응 후에, 각각의 랫트는 경구 위관 영양법에 의해 약 25 개의 메터세르카리아로 감염되었다.
성충 파스시올라 헤파티카를 보유하는 3 마리의 랫트 (감염후 8 주 초과) 를 사용하여 각각의 5 가지 화합물을 시험했다. 랫트에게 단일 경구 투여량 100 ㎎/㎏ 의 각각의 시험 화합물 273, 274, 282, 290 및 303 이 제공되었다. 미처리 랫트 (n = 3) 는 대조군으로서의 역할을 했다. 투여 제형은 300 ul Tween 80:에탄올 (1:1) 및 2.7 ㎖ 물로 이루어졌다. 투여 1 주 후에 동물이 안락사되고, 적출된 담관으로부터 살아 있는 벌레가 회수되었다.
화합물 303 및 273 은 각각 79.4 및 76.2 퍼센트로 벌레 존재량의 최고 감소를 보였다. 화합물 282 및 274 는 둘다 벌레 존재량을 60 퍼센트 넘게 감소시켰다. 표 5 를 참고한다.
표 5.
Figure 112019133003105-pat00025
부가적 수의학적/약학적 활성 성분은 경구, 국소 또는 주사가능 용도의 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 부가적 활성제는 살비제, 구충제, 항-기생충제 및 살곤충제를 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 항-기생충제는 체외구충제 및 체내구충제 둘다를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 수의학적 약제는 당업계에 잘 알려져 있고 (예를 들어, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) 참고), 아카르보스 (acarbose), 아세프로마진 (acepromazine) 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세트아졸아미드, 아세트아졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴 (acitretin), 아시클로비르 (acyclovir), 알부테롤 (albuterol) 술페이트, 알펜타닐 (alfentanil), 알로푸리놀 (allopurinol), 알프라졸람 (alprazolam), 알트레노게스트 (altrenogest), 아만타딘 (amantadine), 아미카신 (amikacin) 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜트아미드 수소 술페이트, 아미노필린 (aminophylline)/테오필린 (theophylline), 아미오다론 (amiodarone), 아미트립틸린 (amitriptyline), 암로디핀 베실레이트 (amlodipine besylate), 암모늄 클로라이드, 암모늄 몰리브데네이트, 아목시실린 (amoxicillin), 클라불라네이트 (clavulanate) 칼륨, 암모테리신 B 데속시콜레이트 (desoxycholate), 암모테리신 B 지질계, 암피실린 (ampicillin), 암프롤륨 (amprolium), 안타시드 (antacid) (경구), 안티베닌 (antivenin), 아포모르피온 (apomorphione), 아프라마이신 (apramycin) 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링 (aspiring), 아테놀롤 (atenolol), 아티파메졸 (atipamezole), 아트라쿠륨 (atracurium) 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 아우르노핀 (aurnofin), 아우로티오글루코오스 (aurothioglucose), 아자페론 (azaperone), 아자티오프린 (azathioprine), 아지트로마이신 (azithromycin), 바클로펜 (baclofen), 바르비투에이트 (barbituates), 베나제프릴 (benazepril), 베타메타손 (betamethasone), 베타네콜 (bethanechol) 클로라이드, 비사코딜 (bisacodyl), 비스무트 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논 (boldenone) 운데실레네이트, 브로미드, 브로모크립틴 (bromocriptine) 메실레이트, 부데노시드 (budenoside), 부프레노르핀 (buprenorphine), 부스피론 (buspirone), 부술판 (busulfan), 부토르파놀 (butorphanol) 타르트레이트, 카베르골린 (cabergoline), 칼시토닌 살몬 (calcitonin salmon), 칼시트롤, 칼슘 염, 캅토프릴 (captopril), 카르베니실린 (carbenicillin) 인다닐 나트륨, 카르비마졸 (carbimazole), 카르보플라틴 (carboplatin), 카르니틴 (carnitine), 카프로펜 (carprofen), 카르베딜롤 (carvedilol), 세파드록실 (cefadroxil), 세파졸린 (cefazolin) 나트륨, 세픽심 (cefixime), 클로르술론 (chlorsulon), 세포페라존 (cefoperazone) 나트륨, 세포탁심 (cefotaxime) 나트륨, 세포테탄 (cefotetan) 디나트륨, 세폭시틴 (cefoxitin) 나트륨, 세프포독심 프록세틸 (cefpodoxim proxetil), 세프타지딤 (ceftazidime), 세프티오푸르 (ceftiofur) 나트륨, 세프티오푸르, 세프티악손 (ceftiaxone) 나트륨, 세팔렉신 (cephalexin), 세팔로스포린스 (cephalosporins), 세파피린 (cephapirin), 목탄 (활성), 클로람부실 (chlorambucil), 클로람페니콜 (chloramphenicol), 클로르디아제폭시드 (chlordiazepoxide), 클로르디아제폭시드 (chlordiazepoxide) +/- 클리디늄 (clidinium) 브로미드, 클로로티아지드 (chlorothiazide), 클로르페니라민 (chlorpheniramine) 말레에이트, 클로르프로마진 (chlorpromazine), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 클로르테트라시클린 (chlortetracycline), 융모막 성 생식선 자극 호르몬 (chorionic gonadotropin) (HCG), 크로뮴, 시메티딘 (cimetidine), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 시스아프리드 (cisapride), 시스플라틴 (cisplatin), 시트레이트 염, 클라리트로마이신 (clarithromycin), 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 클렌부테롤 (clenbuterol), 클린다마이신 (clindamycin), 클로파지민 (clofazimine), 클로미프라민 (clomipramine), 클라오나제팜 (claonazepam), 클로니딘 (clonidine), 클로프로스테놀 (cloprostenol) 나트륨, 클로라제페이트 (clorazepate) 2칼륨, 클록사실린 (cloxacillin), 코데인 (codeine) 포스페이트, 콜키신 (colchicine), 코르티코트로핀 (corticotropin) (ACTH), 코신트로핀 (cosyntropin), 시클로포스파미드, 시클로스포린 (cyclosporine), 시프로헵타딘 (cyproheptadine), 시타라빈 (cytarabine), 다카르바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin)/악티노마이신 (actinomycin) D, 달테파린 (dalteparin) 나트륨, 다나졸 (danazol), 단트롤렌 (dantrolene) 나트륨, 답손 (dapsone), 데코퀴네이트 (decoquinate), 데페록사민 (deferoxamine) 메실레이트, 데라콕시브 (deracoxib), 데슬로렐린 (deslorelin) 아세테이트, 데스모프레스신 (desmopressin) 아세테이트, 데속시코르티코스테론 (desoxycorticosterone) 피발레이트, 데토미딘 (detomidine), 덱사메타손 (dexamethasone), 덱스판테놀 (dexpanthenol), 덱스라아족산 (dexraazoxane), 덱스트란 (dextran), 디아제팜 (diazepam), 디아족시드 (diazoxide) (경구), 디클로르펜아미드 (dichlorphenamide), 디클로페낙 (diclofenac) 나트륨, 디클록사실린 (dicloxacillin), 디에틸카르바마진 (diethylcarbamazine) 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol) (DES), 디플록사신 (difloxacin), 디곡신 (digoxin), 디히드로타키스테롤 (DHT), 딜티아젬 (diltiazem), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 디메르카프롤 (dimercaprol)/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민, 디페닐히드라민, 디소피라미드 포스페이트, 도부타민, 도쿠세이트 (docusate)/DSS, 돌라세트론 (dolasetron) 메실레이트, 돔페리돈 (domperidone), 도파민, 도라멕틴 (doramectin), 독사프람 (doxapram), 독세핀 (doxepin), 독소루비신 (doxorubicin), 독시시클린 (doxycycline), 에데테이트 칼슘 디나트륨, 칼슘 EDTA, 에드로포늄 (edrophonium) 클로라이드, 에날라프릴 (enalapril)/에날라프릴라트 (enalaprilat), 에녹사파린 (enoxaparin) 나트륨, 엔로플록사신 (enrofloxacin), 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴 (epoetin)/에리트로포이에틴 (erythropoietin), 에프리노멕틴, 엡시프란텔 (epsiprantel), 에리트로마이신 (erythromycin), 에스몰롤 (esmolol), 에스트라디올 시피오네이트 (estradiol cypionate), 에타크린산 (ethacrynic acid)/에타크리네이트 (ethacrynate) 나트륨, 에탄올 (알코올), 에티드로네이트 (etidronate) 나트륨, 에토돌락 (etodolac), 에토미데이트 (etomidate), 안락사 제제 (euthanasia agents) w/펜토바르비탈 (pentobarbital), 파모티딘 (famotidine), 지방산 (필수/오메가), 펠바메이트 (felbamate), 펜타닐 (fentanyl), 황산제1철, 필그라스팀 (filgrastim), 피나스테리드 (finasteride), 피프로닐, 플로르페니콜 (florfenicol), 플루코나졸 (fluconazole), 플루시토신 (flucytosine), 플루드로코르티손 (fludrocortisone) 아세테이트, 플루마제닐 (flumazenil), 플루메타손 (flumethasone), 플루닉신 메글루민 (flunixin meglumine), 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴 (fluoxetine), 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트, 플루복사민 말레에이트, 포메피졸 (fomepizole) (4-MP), 푸라졸리돈 (furazolidone), 푸로세미드 (furosemide), 가바펜틴 (gabapentin), 겜시타빈 (gemcitabine), 겐타미신 (gentamicin) 술페이트, 글리메피리드 (glimepiride), 글리피지드 (glipizide), 글루카곤 (glucagon), 글루코코르티코이드제 (glucocorticoid agents), 글루코사민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드 (glyburide), 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트 (glycopyrrolate), 고나도렐린 (gonadorelin), 그리스세오풀빈 (grisseofulvin), 구아이페네신 (guaifenesin), 할로탄 (halothane), 헤모글로빈 글루타머 (glutamer)-200 (oxyglobin®), 헤파린, 헤타스타치 (hetastarch), 히알루로네이트 (hyaluronate) 나트륨, 히드라잘린 (hydrazaline), 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰, 히드록시우레아, 히드록시진, 이포스파미드, 이미다클로프리드, 이미도카르브 (imidocarb) 디프로피네이트, 임페넴-실라스타틴 (impenem-cilastatin) 나트륨, 이미프라민, 이남리논 (inamrinone) 락테이트, 인슐린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오드화물 (나트륨/칼륨), 토근 (ipecac) (시럽), 이포데이트 (ipodate) 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀 (isoproterenol), 이소트레티노인 (isotretinoin), 이속수프린 (isoxsuprine), 이트라코나졸 (itraconazole), 이베르멕틴 (이베르멕틴), 카올린/펙틴, 케타민, 케토코나졸, 케토프로펜 (ketoprofen), 케토롤락 트로메타민, 락툴로오스 (lactulose), 류프롤리드 (leuprolide), 레베티라세탐 (levetiracetam), 레보티록신 (levothyroxine) 나트륨, 리도카인, 린코마이신 (lincomycin), 리오티로닌 (liothyronine) 나트륨, 리시노프릴 (lisinopril), 로무스틴 (lomustine) (CCNU), 리신, 마그네슘, 만니톨, 마르보플록사신 (marbofloxacin), 메클로레타민, 메클리진 (meclizine), 메클로페남산 (meclofenamic acid), 메데토미딘 (medetomidine), 중간 사슬 트리글리세라이드, 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone) 아세테이트, 메게스트롤 (megestrol) 아세테이트, 멜라르소민 (melarsomine), 멜라토닌, 멜록시칸 (meloxican), 멜팔란 (melphalan), 메페리딘 (meperidine), 메르캅토푸린 (mercaptopurine), 메로페넴 (meropenem), 메트포민 (metformin), 메타돈 (methadone), 메타졸아미드, 메텐아민 만델레이트/히푸레이트 (hippurate), 메티마졸 (methimazole), 메티오닌, 메토카르바몰 (methocarbamol), 메토헥시탈 (methohexital) 나트륨, 메토트렉세이트 (methotrexate), 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트 (methylphenidate), 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤 (metoprolol), 메트로니닥솔 (metronidaxole), 멕실레틴 (mexiletine), 미볼레를론 (mibolerlone), 미다졸람 (midazolam) 미네랄 오일, 미노시클린 (minocycline), 미소프로스톨 (misoprostol), 미토탄 (mitotane), 미톡산트론 (mitoxantrone), 모르핀 술페이트, 목시덱틴, 날록손 (naloxone), 만드롤론 (mandrolone) 데카노에이트, 나프록센 (naproxen), 마취용 (아편) 아고니스트 마취제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민 (neostigmine), 니아신아미드, 니타족사니드 (nitazoxanide), 니텐피람 (니텐피람), 니트로푸란토인 (nitrofurantoin), 니트로글리세린, 니트로프루시드 (nitroprusside) 나트륨, 니자티딘 (nizatidine), 노보비오신 (novobiocin) 나트륨, 니스타틴 (nystatin), 옥트레오티드 (octreotide) 아세테이트, 올살라진 (olsalazine) 나트륨, 오메프로졸 (omeprozole), 온단세트론 (ondansetron), 아편 지사제 (antidiarrheals), 오르비플록사신 (orbifloxacin), 옥사실린 (oxacillin) 나트륨, 옥사제팜 (oxazepam), 옥시부티닌 (oxibutynin) 클로라이드, 옥시모르폰 (oxymorphone), 옥시트레트라시클린 (oxytretracycline), 옥시토신, 파미드로네이트 (pamidronate) 디나트륨, 판크레플리파아제 (pancreplipase), 판크로늄 (pancuronium) 브로미드, 파로모마이신 (paromomycin) 술페이트, 파로제틴 (parozetine), 펜실라민, 일반 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신 (pentazocine), 펜토바르비톨 (pentobarbital) 나트륨, 펜토산 (pentosan) 폴리술페이트 나트륨, 펜톡시필린 (pentoxifylline), 페르골리드 (pergolide) 메실레이트, 페노바르비톨 (phenobarbital), 페녹시벤즈아민, 페닐부타존 (pheylbutazone), 페닐에프린, 페니프로판올아민, 페니토인 (phenytoin) 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온 (phytonadione)/비타민 K-1, 피모벤단 (pimobendan), 피페라진, 피를리마이신 (pirlimycin), 피록시캄 (piroxicam), 폴리술페이트화 글리코사미노글리칸 (glycosaminoglycan), 포나주릴 (ponazuril), 칼륨 클로라이드, 프랄리독심 클로라이드, 프라조신 (prazosin), 프레드니솔론 (prednisolone)/프레드니손 (prednisone), 프리미돈 (primidone), 프로카인아미드, 프로카르바진 (procarbazine), 프로클로르페라진 (prochlorperazine), 프로판텔린 (propantheline) 브로미드, 프로피오니박테륨 아크네스 (propionibacterium acnes) 주입, 프로포폴 (propofol), 프로프라놀롤 (propranolol), 프로타민 술페이트, 슈도에페드린, 입실륨 (psyllium) 친수성 무실로이드 (mucilloid), 피리도스티그민 (pyridostigmine) 브로미드, 피릴라민 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린 (quinacrine), 퀴니딘 (quinidine), 라니티딘 (ranitidine), 리팜핀 (rifampin), s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 염수/고침투암 설사제, 셀라멕틴, 셀레길린 (selegiline) 1-데프레닐 (deprenyl), 세르트랄린 (sertraline), 세벨라머 (sevelamer), 세보플루란 (sevoflurane), 실리마린 (silymarin)/큰엉겅퀴 (milk thistle), 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 폴리스티렌 술포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트 (stibogluconate), 나트륨 술페이트, 티오황산나트륨, 소마토트로핀 (somatotropin), 소탈롤 (sotalol), 스펙티노마이신 (spectinomycin), 스피로놀락톤, 스타노졸롤 (stanozolol), 스트렙토키나아제 (streptokinase), 스트렙토조신 (streptozocin), 숙시머 (succimer), 숙시닐콜린 (succinylcholine) 클로라이드, 수크랄페이트 (sucralfate), 수펜타닐 (sufentanil) 시트레이트, 술파클로르피리다진 나트륨, 술파디아진 (sulfadiazine)/트리메트로프림 (trimethroprim), 술파메톡사졸 (sulfamethoxazole)/트리메토프림 (trimethoprim), 술파디멘톡신 (sulfadimentoxine), 술파디메톡신 (sulfadimethoxine)/오르메토프림 (ormetoprim), 술파살라진 (sulfasalazine), 타우린, 테폭살린 (tepoxaline), 테르비나플린 (terbinafline), 테르부탈린 (terbutaline) 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린, 티아세타르사미드 나트륨, 티아민, 티오구아닌 (thioguanine), 티오펜탈 (thiopental) 나트륨, 티오테파 (thiotepa), 티로트로핀 (thyrotropin), 티아물린 (tiamulin), 티카르실린 (ticarcilin) 디나트륨, 틸레타민/졸라제팜 (zolazepam), 틸목신 (tilmocsin), 티오프로닌 (tiopronin), 토브라마이신 (tobramycin) 술페이트, 토카이니드 (tocainide), 톨라졸린 (tolazoline), 텔페남산 (telfenamic acid), 토피라메이트 (topiramate), 트라마돌 (tramadol), 트림시놀론 아세토니드 (trimcinolone acetonide), 트리엔틴 (trientine), 트릴로스탄 (trilostane), 트리메프락신 (trimepraxine) 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌아민, 틸로신 (tylosin), 우르도시올 (urdosiol), 발프로산 (valproic acid), 바나듐, 반코마이신 (vancomycin), 바소프레신 (vasopressin), 베쿠로늄 (vecuronium) 브로미드, 베라파밀 (verapamil), 빈블라스틴 (vinblastine) 술페이트, 빈크리스틴 (vincristine) 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린 (warfarin) 나트륨, 크실라진, 이오힘빈 (yohimbine), 자피를루카스트 (zafirlukast), 지도부딘 (zidovudine) (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드 및 이의 혼합물을 포함하나 그에 제한되지 않는다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 살비제, 구충제 및/또는 살곤충제로서 작용하는, 하나 이상의 마크로시클릭 락톤 또는 락탐이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
마크로시클릭 락톤은 아베르멕틴 (avermectin), 예컨대 아바멕틴 (abamectin), 디마덱틴 (dimadectin), 도라멕틴 (doramectin), 에마멕틴 (emamectin), 에프리노멕틴 (eprinomectin), 이베르멕틴 (ivermectin), 라티덱틴 (latidectin), 레피멕틴 (lepimectin), 셀라멕틴 (selamectin), ML-1,694,554 및 밀베마이신 (milbemycin), 예컨대 밀베멕틴 (milbemectin), 밀베마이신 D (milbemycin D), 목시덱틴 (moxidectin) 및 네마덱틴 (nemadectin) 을 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 또한 포함되는 것은 상기 아베르멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체이다. 벤즈이미다졸 화합물과 마크로시클릭 락톤의 조합의 예는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 7,396,820 (Virbac Corp. and Hartz Mountain Corporation) 에 기재된 것들을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 미국 특허 번호 7,396,820 은 포유류의 기생충병, 및 특히 촌충, 갈고리충, 회충, 편충 및 사상충의 처리를 위한 펜벤다졸과 이베르멕틴의 조합과 함께 적어도 2 가지 다른 활성 성분을 개시한다. 미국 특허 번호 7,396,820 은 흡충의 처리를 고려하지 않는다.
마크로시클릭 락톤 화합물은 당업계에 공지되어 있으며 상업적으로 또는 당업계에 공지된 합성 기술을 통해 용이하게 수득할 수 있다. 널리 이용가능한 기술 문헌 및 상업 문헌을 참조한다. 아베르멕틴, 이베르멕틴 및 아바멕틴에 대해서는, 예를 들어, "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., 또는 Albers-Schoenberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221 을 참조할 수 있다. 도라멕틴에 대해서는, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 를 참고할 수 있다. 밀베마이신에 대해서는, 특히, Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, 미국 특허 번호 4,134,973 및 EP 0 677 054 를 참조할 수 있다.
마크로시클릭 락톤은 천연물 또는 그의 반합성 유도체이다. 아베르멕틴 및 밀베마이신의 구조는, 예를 들어, 복합 16-원 마크로시클릭 락톤 고리를 공유함으로써, 밀접하게 관련된다. 천연물 아베르멕틴은 미국 특허 번호 4,310,519 에 개시되어 있고, 22,23-디히드로 아베르멕틴 화합물은 미국 특허 번호　4,199,569 에 개시되어 있다. 또한 특히 미국 특허 번호 4,468,390, 5,824,653, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 명세서 1 390 336, EP 0 002 916, 및 뉴질랜드 특허 번호 237 086 이 언급된다. 자연 발생적 밀베마이신은 미국 특허 번호 3,950,360 뿐만 아니라 "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) 에 언급된 다양한 참고문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴은 "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003) 에 기재되어 있다. 이들 부류의 화합물의 반합성 유도체는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 및 EP 0 667 054 에 기재되어 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 베라파밀과 조합된 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 베라파밀은 트리클라벤다졸-저항성 파스시올라 헤파티카로부터 트리클라벤다졸을 유출시키는 것으로 밝혀진 막 단백질인, P-당단백질의 저해인자로 여겨진다. 유출 메카니즘의 저해는 벤즈이미다졸 유도체가 기생충 내에서 독성 수준까지 축적되는 것을 허용할 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 곤충 성장 조절인자 (IGR) 로서 알려진 살곤충제 또는 살비제 부류와 조합된 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 이러한 그룹에 속하는 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있고, 광범위한 상이한 화학물질 부류를 대표한다. 이들 화합물은 모두 해충의 발달 또는 성장을 간섭함으로써 작용한다. 곤충 성장 조절인자는, 예를 들어, 미국 특허 번호 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,096,329 및 6,685,954 (모두 본원에 참고로 포함됨) 에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서 IGR 은 유충 호르몬을 모방하는 화합물이다. 유충 호르몬 모방체의 예는 아자디라크틴 (azadirachtin), 디오페놀란 (diofenolan), 페녹시카르브 (fenoxycarb), 히드로프렌 (hydroprene), 키노프렌 (kinoprene), 메토프렌 (methoprene), 피리프록시펜 (pyriproxyfen), 테트라히드로아자디라크틴 (tetrahydroazadirachtin) 및 4-클로로-2(2-클로로-2-메틸-프로필)-5-(6-아이오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3(2H)-온을 포함한다. 사용하기에 적합한 IGR 의 예는 메토프렌 (methoprene), 피리프록시펜 (pyriproxyfen), 히드로프렌 (hydroprene), 사이로마진 (cyromazine), 플루아주론 (fluazuron), 루페누론 (lufenuron), 노발루론 (novaluron), 피레트로이드 (pyrethroid), 포름아미딘 (formamidin) 예컨대 아미트라즈 (amitraz), 1-(2, 6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 및 노발루론 (novaluron) 을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 메토프렌과 조합된 화학식 (I), (II) 또는 (III) 의 벤즈이미다졸 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
또다른 구현예에서, IGR 화합물은 키틴 합성 저해인자이다. 키틴 합성 저해인자는 클로로플루아주론 (chlorofluazuron), 사이로마진 (cyromazine), 디플루벤주론 (diflubenzuron), 플루아주론 (fluazuron), 플루사이클록수론 (flucycloxuron), 플루페녹수론 (flufenoxuron), 헥사플루모론 (hexaflumoron), 루페누론 (lufenuron), 테부페노지드 (tebufenozide), 테플루벤주론 (teflubenzuron), 트리플루모론 (triflumoron), 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로-벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐우레아 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아를 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 성충용 살충제 살곤충제 및 살비제가 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이들은 피레트린 (pyrethrin) (이는 시네린 (cinerin) I, 시네린 II, 자스몰린 (jasmolin) I, 자스몰린 II, 피레트린 I, 피레트린 II 및 그의 혼합물을 포함함) 및 피레트로이드, 및 카르바메이트 (이는 베노밀 (benomyl), 카르바놀레이트 (carbanolate), 카르바릴 (carbaryl), 카르보푸란 (carbofuran), 메트티오카르브 (meththiocarb), 메톨카르브 (metolcarb), 프로마실 (promacyl), 프로폭수르 (propoxur), 알디카르브 (aldicarb), 부토카르복심 (butocarboxim), 옥사밀 (oxamyl), 티오카르복심 (thiocarboxime) 및 티오파녹스 (thiofanox) 를 포함하나 이에 제한되지 않음) 을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘, 오르가노포스페이트 부류의 화합물 중 활성제를 포함하나, 그에 제한되지 않는 하나 이상의 항선충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 티아벤다졸 (thiabendazole), 캄벤다졸 (cambendazole), 파르벤다졸 (parbendazole), 옥시벤다졸 (oxibendazole), 메벤다졸 (mebendazole), 플루벤다졸 (flubendazole), 펜벤다졸 (fenbendazole), 옥스펜다졸 (oxfendazole), 아벤다졸 (albendazole), 시클로벤다졸 (cyclobendazole), 페반텔 (febantel), 티오파네이트 (thiophanate) 및 그것의 o,o-디메틸 유사체를 포함하나, 그에 제한되지 않는 벤즈이미다졸이 조성물에 포함될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 테트라미솔 (tetramisole), 레바미솔 (levamisole) 및 부타미솔 (butamisole) 을 포함하나, 그에 제한되지 않는 이미다조티아졸 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 피란텔 (pyrantel), 옥산텔 (oxantel), 및 모란텔 (morantel) 을 포함하나, 그에 제한되지 않는 테트라히드로피리미딘 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 오르가노포스페이트 활성제는 쿠마포스 (coumaphos), 트리클로르폰 (trichlorfon), 할록손 (haloxon), 나프탈로포스 (naftalofos) 및 디클로르보스 (dichlorvos), 헵테노포스 (heptenophos), 메빈포스 (mevinphos), 모노크로토포스 (monocrotophos), TEPP, 및 테트라클로르빈포스 (tetrachlorvinphos) 를 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항선충 화합물 페노티아진, 피레라진 (중성 화합물로서 및 다양한 염 형태로), 디에틸카르바마진, 페놀 예컨대 디소페놀, 아르세니칼 예컨대 아르세나미드, 에탄올아민 예컨대 베페늄, 테늄 클로실레이트, 및 메티리딘; 피르비늄 클로리드, 피르비늄 파모에이트 및 디티아자닌 아이오다이드를 포함하는 시아닌 염료; 비토스카네이트, 수라민 나트륨, 프탈로파인을 포함하는 이소티오시아네이트, 및 하이그로마이신 B, α-산토닌 및 카인산을 포함하나, 그에 제한되지 않는 다양한 천연물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 다른 항흡충제를 포함할 수 있다. 적합한 항흡충제는 미라실 예컨대 미라실 D 및 미라산; 프라지콴텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트로자이닐, 당업계에 공지된 다양한 비스페놀 화합물 예컨대 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 술폭시드 및 메니클로폴란; 트리브롬살란, 옥시클로자나이드, 클리옥사나이드, 라폭사나이드, 브로티아나이드, 브로목사나이드 및 클로산텔을 포함하는 다양한 살리실라닐라이드 화합물; 트리클라벤다졸, 디암페네타이드, 클로르술론, 헤톨린 및 에메틴을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
다양한 염 형태의 아레콜린 (arecoline), 부나미딘 (bunamidine), 니클로사마이드 (niclosamide), 니트로스카네이트 (nitroscanate), 파로모마이신 (paromomycin), 파로모마이신 II 를 포함하나, 그에 제한되지 않는 항촌충 화합물이 또한 본 발명의 조성물에 유리하게 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 절지동물 기생충에 대해 효과적인 다른 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 활성제는 브로모시클렌, 클로르단, DDT, 엔도술판, 린단, 메톡시클로르, 톡사펜, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카르보페노티온, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 크로톡시포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로르엔티온, 디엠토에이트, 디옥사티온, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 포스피레이트, 요오도펜포스, 말라티온, 날레드, 포살론, 포스메트, 폭심, 프로페탐포스, 로넬, 스티로포스, 알레트린, 시할로트린, 시페르메트린, 델타메트린, 펜발러레이트, 플루시트리네이트, 페르메트린, 페노트린, 피레트린, 레스메트린, 벤질 벤조에이트, 카본 디술파이드, 크로타미톤, 디플루벤주론, 디페닐아민, 디술피람, 이소보르닐 티오시아네이토 아세테이트, 메토프렌, 모노술피람, 피레노닐부톡시드, 로테논, 트리페닐틴 아세테이트, 트리페닐틴 히드록시드, 디트, 디메틸 프탈레이트, 및 화합물 1,5a,6,9,9a,9b-헥사히드로-4a(4H)-디벤조푸란카르복스알데히드 (MGK-11), 2-(2-에틸헥실)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (MGK-264), 디프로필-2,5-피리딘디카르복실레이트 (MGK-326) 및 2-(옥틸티오)에탄올 (MGK-874) 을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합되어 조성물을 형성할 수 있는 항기생충제는 세크레틴 수용체 패밀리에 속하는 시냅스전 수용체를 자극함으로써 신경근 접합부에서 작용하여 기생충의 마비 및 사멸을 유도하는, 뎁시펩티드를 비제한적으로 포함하는 생물학적으로 활성인 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 뎁시펩티드의 하나의 구현예에서, 상기 뎁시펩티드는 에모뎁시드 (emodepside) 이다 (Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86 참조).
본 발명의 화합물과 조합되어 조성물을 형성할 수 있는 살곤충제는 피리딜메틸 유도체 화합물 예컨대 이미다클로프리드 (imidacloprid) 로 치환될 수 있다. 이러한 부류의 작용제는 위에서, 그리고 예를 들어, 미국 특허 번호 4,742,060 또는 EP 0 892 060 에 기재되어 있다. 곤충의 특정 감염을 처리하기 위해 본 발명의 제형에서 사용될 수 있는 개별 화합물을 결정하는 것은 당업자의 통상의 기술 수준에 속할 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 살곤충제는 세미카르바존 (semicarbazone), 예컨대 메타플루미존 (metaflumizone) 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유리하게는 당업계에 알려진 하나 이상의 이속사졸린 화합물을 포함할 수 있다. 이들 활성제는 WO 2007/079162, WO 2007/075459 및 US 2009/0133319, WO 2007/070606 및 US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 및 US 2007/0066617 및 WO 2008/122375 (이들은 모두 전문이 본원에 참조로 포함됨) 에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 노둘리스포르산 및 그의 유도체 (알려진 살비제, 구충제, 항기생충제 및 살곤충제 부류) 가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은 인간 및 동물에서의 감염을 치료하거나 예방하는데 사용되고, 예를 들어 미국 특허 제 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 및 6,399,786 호 (이들은 모두 전문이 본원에 참조로 포함됨) 에 기재되어 있다. 조성물은 상기 인용한 문헌에 기재되어 있는 것들과 같은 모든 입체이성질체를 포함하는 당업계에 공지되어 있는 하나 이상의 노둘리스포르산 유도체를 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 아미노 아세토니트릴 부류 (AAD) 의 구충 화합물 예컨대 모네판텔 (monepantel) (ZOLVIX) 등이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어, WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181 에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 또한 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 예컨대 US 2008/0312272 (Soll 등) (이는 본원에 전문이 포함됨) 에 기재된 것들, 및 2009 년 10 월 20 일자에 제출된 미국 특허 출원 번호 12/582,486 (이는 본원에 전문이 포함됨) 에 기재된 이들 화합물의 티오아미드 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 데르콴텔 (derquantel) 을 비롯한 파라헤르쿠아미드 (paraherquamide) 화합물 및 이들 화합물의 유도체와 조합될 수 있다 (Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 및 Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408 참조). 파라헤르쿠아미드 패밀리 화합물은 특정 기생충에 대한 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 공지된 클래스의 화합물이다 (Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, 및 J. Antibiotics 1991, 44, 492 참조). 추가로, 구조적으로 관련된 마크포르틴 패밀리의 화합물, 예컨대 마크포르틴 A-C 가 또한 공지되어 있고, 본 발명의 제형과 조합될 수 있다 (J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 및 Tet. Lett. 1981, 22, 1977 참조). 파라헤르쿠아미드 유도체에 대한 추가적인 참고는 예를 들어 WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, 미국 특허 5,703,078 및 미국 특허 5,750,695 에서 찾을 수 있고, 이들 문헌 모두는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
투여 형태는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g 의 활성제의 조합을 함유할 수 있다. 투여 형태의 하나의 구현예에서, 활성제는 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 전형적으로 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 800 ㎎, 또는 약 1000 ㎎ 의 양으로 존재한다.
처리 방법
또다른 양상에서, 본 발명은 구충 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III) 에 따른 화합물을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법이다. 하나의 구현예에서, 기생충은 흡충이다. 또다른 구현예에서, 기생충은 간흡충 파스시올라 헤파티카이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 유효량의 하나 이상의 벤즈이미다졸 활성제를 포함하는 경구, 국소 또는 주사가능 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 가축에서 기생충 침입 또는 감염을 처리 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 체내기생충, 특히 동물 및 인간의, 흡충에 효과적이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 동물이 통상적으로 맞닥뜨리는 간흡충의 숙주를 제거하려는 목적으로, 가축 및 동반 동물 예컨대 고양이, 개, 말, 양, 염소, 돼지 및 소를 포함하는, 동물 (야생 또는 가축) 의 기생충 감염 및 침입을 처리 및 예방하기 위한 방법을 제공한다.
"처리하는" 또는 "처리하다" 또는 "처리" 는 기생충의 박멸 또는 처리 중인 동물에 침입한 기생충 수의 감소를 위해 기생충이 침입한 동물에 본 발명의 조성물을 적용 또는 투여하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 기생충 침입을 방지하는데 사용될 수 있음이 주목된다.
부가적 활성제
부가적 수의학적/약학적 활성 성분이 위에 상세히 기재된 모든 구현예 및 양상에 따라 사용될 수 있다.
일반적으로, 부가적 활성제는 본 발명의 조성물에 약 0.1 ㎍ 내지 약 1000 ㎎ 의 양으로 포함된다. 더욱 전형적으로, 부가적 활성제는 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 부가적 활성제는 동물의 중량 당 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 의 용량을 전달하도록 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 부가적 활성제는 동물의 중량 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 의 용량을 전달하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 부가적 활성제는 동물의 중량 당 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 200 ㎍/㎏ 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 부가적 활성제는 은 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 의 용량으로 포함된.
임의로, 향료가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 본 발명에 유용한 향료는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
(i) 카르복시산 에스테르 예컨대 옥틸 아세테이트, 이소아밀 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트;
(ii) 향유 예컨대 라벤더 오일.
본 발명의 조성물은 적당량의 활성제, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의로 결정화 저해인자, 항산화제, 보존제, 필름 형성제 등과 혼합하여 본 발명의 조성물을 형성함으로써 제조된다. 일부 구현예에서 본 발명의 조성물은 당업자에게 알려진 일반적 제형화 문헌, 예를 들어, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21 st Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 th Edition) (2005) 및 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8 th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005) 에 기재된 이들 형태의 제조 설명에 의해 위에 기재된 이들 형태의 제조 방법에 따라서 수득될 수 있다.
본 발명의 제형은 기타 불활성 성분 예컨대 항산화제, 보존제, 또는 pH 안정화제를 함유할 수 있다. 이들 화합물은 제형화 분야에서 잘 알려져 있다. 항산화제 예컨대 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타바이설페이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니솔), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔) 모노티오글리세롤 등이 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 항산화제는 일반적으로 제형에 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 2.0%, 예컨대 약 0.05% 내지 약 1.0% 의 양으로 첨가된다.
보존제, 예컨대 파라벤 (메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤) 은 적합하게는 제형에 약 0.01% 내지 약 2.0%, 또는 약 0.05% 내지 약 1.0% 의 양으로 사용된다. 기타 보존제는 벤잘코늄 클로리드, 벤제토늄 클로리드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 크레솔, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티메로살 등을 포함한다. 이들 화합물의 범위는 약 0.01% 내지 약 5% 를 포함한다.
제형의 pH 를 안정화시키는 화합물이 또한 고려된다. 다시, 그러한 화합물 뿐만 아니라 이들 화합물의 사용 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 완충 시스템은, 예를 들어, 아세트산/아세테이트, 말산/말레이트, 시트르산/시트레이트, 타르타르산/타르트레이트, 락트산/락테이트, 인산/포스페이트, 글리신/글리시메이트, 트리스, 글루탐산/글루타메이트 또는 나트륨 카르보네이트로 이루어지는 군로부터 선택되는 시스템을 포함한다.
본 발명의 조성물은 아래 기재된 바와 같이, 문제의 기생충을 원하는 정도로 방제하기에 적합한 구충 유효량으로 투여된다. 본 발명의 각각의 양상에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 그들의 조합에 대항해 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 기생충 감염 또는 침입의 처리 또는 방지를 위해 연속적으로 투여될 수 있다. 이런 방식으로, 본 발명의 조성물은 유효량의 활성 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 전달하여 표적 기생충을 방제한다. "유효량" 은 동물에 침입한 기생충을 박멸 또는 수를 감소시키기에 충분한 본 발명의 조성물의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 유효량의 활성제는 표적 기생충에 대항하여 70% 이상의 효능을 달성한다. 다른 구현예에서, 유효량의 활성제는 표적 해충에 대항하여 80% 이상, 또는 90% 이상의 효능을 달성한다. 다른 구현예에서, 유효량의 활성제는 표적 기생충에 대항하여 95% 이상, 98% 이상 또는 100% 의 효능을 달성할 것이다.
일반적으로, 1 내지 5 일의 기간 동안 단일 투여물로서 또는 분할된 투여물로 제공되는 체중 1 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 100 ㎎ 의 투여량이 만족스러울 것이지만, 물론 더 높은 또는 더 낮은 투여량 범위가 명시되는 경우가 있을 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속한다. 특정 숙주 및 기생충에 대한 특정 투여 섭생법을 결정하는 것을 당업자의 통상의 능력에 속한다.
동물의 몸 안에서 또는 몸 위에서의 매우 연장된 방출을 위해 더 많은 양이 제공될 수 있다. 또다른 처리 구현예에서, 작은 크기의 동물에 대한 활성제의 양은 약 0.01 ㎎/㎏ 초과이고, 작은 크기의 동물의 처리를 위한 또다른 구현예에서 활성제의 양은 약 0.01 내지 약 20 ㎎/㎏(동물의 중량) 이다.
본 발명에 따른 용액은 그 자체로 알려진 임의의 수단을 사용하여, 예를 들어, 어플리케이터 건 또는 계량 플라스크, 피펫, 주사기, 롤 온 (roll on), 점적기 (dropper), 캡슐, 포일 패키지 (foil packages), 바이알, 트위스트 팁 용기 (twist tip container) 및 기타 단일 투여량 및 다중-투여량 용기를 사용하여 적용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상에서, 하나 이상의 이속사졸린 활성제와 함께 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 조성물의 국소 적용을 위한 분배 장치를 포함하는, 동물에서 기생충 침입을 처리 또는 방지하기 위한 키트가 제공된다. 분배 장치는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 내에 효과적 투여량의 각각 활성제를 포함하는, 피펫, 주사기, 롤온, 드롭퍼, 캡슐, 포일 패키지, 바이알, 트위스트 팁 용기 및 기타 단일 투여량 및 다중-투여량 용기일 수 있다.
본 발명의 중요한 양상은 본 발명의 국소 조성물을 포함하는 다중 사용 용기를 제공하며, 그 용기로부터 지속성 국소 제형의 정확한 단일 투여 분취량이 투여될 수 있다. 제형은 외부 환경, 특히 산소 및 물에 반복적으로 노출되어도 안정적으로 유지되어야 한다. 이러한 구현예는 가끔, 예컨대 3-6 개월 마다 1 회, 또는 유사하게 동물에게 투여될 것을 요구하는 본 발명의 장기 지속성 제형에 특히 유용할 수 있다. 일부 용매 예컨대 에테르 (DMI 등을 포함함) 는 퍼옥시드를 생성할 수 있고, 퍼옥시드는 그 후 케톤 및 알데히드를 산출하고, 이들은 추가로 산으로 붕괴될 수 있다. 산의 존재는 이속사졸린 활성제를 포함하는, 산 가수분해-민감성 분자의 붕괴에 기여할 수 있다. 따라서, 제형 안정성은 제형이 여러 차례의 개폐 동안 산소 및 물에 노출될 수 있는 다중-투여량 용기 적용에 특히 중요하다. 중요하게도, 특정 항산화제 예컨대 BHT 및 BHA 의 사용이 에테르 용매 중 활성제의 붕괴를 효율적으로 저해함이 밝혀졌다. 예를 들어, DMI 중 화합물 A 의 12% (w/v) 용액은 투명 유리 용기 내에서 50 ℃ 에서 11 주 가속 안정성 연구 과정 동안 검정에서 유의한 변화를 보이지 않았다.
실시예
본 발명은 본 발명을 추가로 설명하고 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는 (또한 제한하는 것으로 해석되지 않는) 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 기술된다. 화학식 (I) 의 화합물 실시예가 먼저 열거된다.
화합물 번호 130 (즉, 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 다음과 같이 제조했다. 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. 5-클로로-6-아이오도-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸 (400 ㎎, 1.15 mmol, 1.00 당량), (4-클로로페닐)보론산 (359 ㎎, 2.30 mmol, 1.99 당량), 나트륨 카르보네이트 (380 ㎎), 디옥산 (40 ㎖), Pd(PPh3)4 (67 ㎎), 및 물 (10 ㎖) 을 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 100℃ 에서 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시켰다. 결과적인 용액을 100 ㎖ 의 H2O 로 희석했다. 결과적인 용액을 3x100 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 1x100 ㎖ 의 브린 (포화) 으로 세정했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30) 와 함께 적용했다. 이는 34.9 ㎎ (9%) 의 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00026
화합물 번호 140 (즉, 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-헵타플루오로프로필벤즈이미다졸) 을 다음과 같이 제조했다. 4-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (150 ㎎, 0.49 mmol, 1.00 당량), 헵타플루오로부탄산 (15 ㎖) 및 수소 클로리드 (3 ㎖) 를 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 110℃ 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 결과적인 용액을 3x50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 3x100 ㎖ 의 브린으로 세정했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1) 와 함께 적용했다. 미가공 산물을 1/1 의 비율의 EA/헥산으로부터 재결정화시켰다. 이는 63.4 ㎎ (27%) 의 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-헵타플루오로프로필벤즈이미다졸을 백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00027
화합물 번호 247 (즉, 6-클로로-5-(3,5-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸) 을 다음과 같이 제조했다. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. 5-클로로-6-아이오도-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸 (200 ㎎, 0.58 mmol, 1.00 당량), (3,5-디클로로페닐)보론산 (110 ㎎, 0.58 mmol, 2.00 당량), 디옥산 (15 ㎖), Pd(PPh3)4 (66.8 ㎎, 0.06 mmol, 0.10 당량), 물 (5 ㎖) 및 나트륨 메탄퍼옥소에이트 나트륨 (183.8 ㎎, 1.72 mmol, 3.00 당량) 을 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 100℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후 반응을 15 ㎖ 의 물의 첨가에 의해 켄칭했다. 결과적인 용액을 3x20 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 적용했다. 미가공 산물 (100 ㎎) 을 Flash-Prep-HPLC 에 의해 하기 조건 (IntelFlash-2) 으로 정제했다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 → 아세토니트릴, 40 min 내에; 탐지기, UV 254 ㎚. 47.7 ㎎ 의 산물이 수득되었다. 이는 47.7 ㎎ (23%) 의 6-클로로-5-(3,5-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00028
화합물 번호 258 (즉, 6-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸) 을 다음과 같이 제조했다. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. 5,6-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸 (200 ㎎, 0.78 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (30 ㎖), (3,4-디클로로페닐)보론산 (229 ㎎, 1.20 mmol, 2.00 당량), 나트륨 카르보네이트 (191 ㎎), 물 (8 ㎖) 및 Pd(PPh3)4 (34.7 ㎎) 을 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 100℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4) 와 함께 적용했다. 이는 82.4 ㎎ (29%) 의 6-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00029
화합물 번호 260 (즉, 6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸) 을 다음과 같이 제조했다. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. (2,4-디클로로페닐)보론산 (229 ㎎, 1.20 mmol, 2.00 당량), 디옥산 (30 ㎖), 5-클로로-6-아이오도-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸 (200 ㎎, 0.58 mmol, 1.00 당량), 나트륨 카르보네이트 (191 ㎎), 물 (8 ㎖) 및 Pd(PPh3)4 (34.7 ㎎) 을 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4) 와 함께 적용했다. 이는 87.8 ㎎ (42%) 의 6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00030
화합물 번호 261 (즉, 6-클로로-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸) 을 다음과 같이 제조했다. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. (2,3,5-트리클로로페닐)보론산 (284 ㎎, 1.26 mmol, 2.00 당량), 디옥산 (30 ㎖), 5-클로로-6-아이오도-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸 (200 ㎎, 0.58 mmol, 1.00 당량), 나트륨 카르보네이트 (191 ㎎), 물 (8 ㎖) 및 Pd(PPh3)4 (34.7 ㎎) 을 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 100℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4) 와 함께 적용했다. 이는 22.3 ㎎ (10%) 의 6-클로로-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00031
화학식 (II) 의 화합물 실시예는 화합물 14, 19, 및 24 를 포함한다.
화학식 (III) 의 화합물 실시예는 화합물 49, 102, 103 및 108 을 포함한다.
화합물 번호 49 (즉, 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸) 를 다음과 같이 제조했다. N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 5-클로로-6-(2,3-디클로로페녹시)-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-티온 (200 ㎎, 0.58 mmol, 1.00 당량) 의 용액 및 칼륨 카르보네이트 (120 ㎎, 0.87 mmol, 1.50 당량) 를 50-㎖ 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 혼합물을 트리플루오로(아이오도)메탄을 이용하는 통기로 유지했다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 130℃ 에서 2 h 동안 교반했다. 결과적인 용액을 50 ㎖ 의 물로 희석했다. 결과적인 용액을 2x80 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 2x100 ㎖ 의 브린으로 세정했다. 혼합물을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 EA/PE (1:15) 와 함께 적용했다. 이는 81.0 ㎎ (34%) 의 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸을 황백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00032
화합물 번호 102 (즉, 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸) 을 다음과 같이 제조했다. 250-㎖ 3-목 둥근 바닥 플라스크를 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 5-클로로-6-아이오도-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-티온 (2 g, 6.44 mmol, 1.00 당량) 의 용액 및 칼륨 히드록시드 (1.1 g, 3.00 당량) 로 충전했다. 여기에 트리플루오로(아이오도)메탄을 도입했다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 120℃ 에서 3 h 동안 교반했다. 결과적인 용액을 250 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 결과적인 혼합물을 3x200 ㎖ 의 물 및 2x200 ㎖ 의 브린으로 세정했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 와 함께 적용했다. 이는 400 ㎎ (16%) 의 5-클로로-6-아이오도-2-[(트리플루오로메틸)술파닐]-1H-1,3-벤조디아졸을 황색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00033
그 다음, 100-㎖ 3-목 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. 5-클로로-6-아이오도-2-[(트리플루오로메틸)술파닐]-1H-1,3-벤조디아졸 (400 ㎎, 1.06 mmol, 1.00 당량), (4-클로로페닐)보론산 (330 ㎎, 2.11 mmol, 2.00 당량), Pd(PPh3)4 (61 ㎎, 0.05 mmol, 0.05 당량), Na2CO3 (336 ㎎, 3.14 mmol, 3.00 당량), 디옥산 (40 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 을 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 100℃ 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 결과적인 용액을 200 ㎖ 의 물로 희석했다. 결과적인 용액을 3x200 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 2x200 ㎖ 의 브린으로 세정했다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 미가공 산물 (200 ㎎) 을 Flash-Prep-HPLC 에 의해 하기 조건 (CombiFlash-1) 으로 정제했다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, CH3CN/물=10:100 → CH3CN/물=100:0, 35 min 내에; 탐지기, UV 254 ㎚. 80 ㎎ 의 산물이 수득되었다. 이는 80 ㎎ (21%) 의 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸을 황백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00034
화합물 번호 103 (즉, 6-클로로-5-(3-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸) 을 다음과 같이 제조했다. 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. 5-클로로-2-니트로소아닐린 (10 g, 57.95 mmol, 1.00 당량), 아세트산 (100 ㎖) 및 NIS (13 g, 57.78 mmol, 1.00 당량) 을 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 50℃ 에서 3 h 동안 교반했다. 결과적인 용액을 300 ㎖ 의 H2O 에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집했다. 고체를 200 ㎖ 의 (포화) 나트륨 바이카르보네이트 및 3x200 ㎖ 의 H2O 로 세정했다. 이는 17 g (88%) 의 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린을 황색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00035
그 다음, 에탄올/H2O (400/50 ㎖) 중 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린 (15 g, 50.26 mmol, 1.00 당량) 의 용액, Fe 분말 (16.9 g, 301.79 mmol, 6.00 당량) 및 NH4Cl (8 g, 149.53 mmol, 3.00 당량) 를 1000-㎖ 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 70℃ 에서 2 h 동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축했다. 결과적인 용액을 3x500 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 3x100 ㎖ 의 브린으로 세정하고, 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 이는 10 g (74%) 의 4-클로로-5-아이오도벤젠-1,2-디아민을 흑색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00036
이후, 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. 에탄올 (50 ㎖) 중 4-클로로-5-아이오도벤젠-1,2-디아민 (2.69 g, 10.02 mmol, 1.00 당량) 의 용액, CS2 (6 g, 78.95 mmol, 8.00 당량) 및 칼륨 히드록시드 (1.68 g, 30.00 mmol, 3.00 당량) 를 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축했다. 결과적인 용액을 100 ㎖ 의 H2O 로 희석했다. 결과적인 용액을 3x100 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 100 ㎖ 의 브린으로 세정했다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 이는 2.5 g (80%) 의 5-클로로-6-아이오도-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-티온을 갈색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00037
그 다음, N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 5-클로로-6-아이오도-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-티온 (600 ㎎, 1.93 mmol, 1.00 당량) 의 용액 및 칼륨 히드록시드 (325 ㎎, 5.80 mmol, 3.00 당량) 를 100-㎖ 밀봉 튜브 내에 넣었다. 그 후 CF3I(g) 를 도입했다. 결과적인 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 용액을 250 ㎖ 의 H2O 로 희석했다. 결과적인 용액을 3x300 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 100 ㎖ 의 브린으로 세정했다. 혼합물을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1) 와 함께 적용했다. 이는 240 ㎎ (33%) 의 5-클로로-6-아이오도-2-[(트리플루오로메틸)술파닐]-1H-1,3-벤조디아졸을 황색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00038
마지막으로, 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. 5-클로로-6-아이오도-2-[(트리플루오로메틸)술파닐]-1H-1,3-벤조디아졸 (240 ㎎, 0.63 mmol, 1.00 당량), (3-클로로페닐)보론산 (150 ㎎, 0.96 mmol, 1.50 당량), 칼륨 카르보네이트 (4 ㎖, 2 N 수용액), 톨루엔 (10 ㎖) 및 에탄올 (0.5 ㎖) 을 플라스크 내에 넣었다. 결과적인 용액을 100℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 용액을 100 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 결과적인 혼합물을 100 ㎖ 의 브린으로 세정했다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1) 와 함께 적용했다. 이는 73.3 ㎎ (32%) 의 6-클로로-5-(3-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸을 황백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00039
화합물 번호 108 (즉, 6-클로로-5-(2-부틸)-시클로프로필-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸) 을 다음과 같이 제조했다. 100-㎖ 3-목 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기에서 유지했다. 디클로로메탄 (2 ㎖) 중 Et2Zn (2 ㎖) 의 용액을 플라스크 내에 넣었다. 0℃ 에서 디클로로메탄 (1 ㎖) 중 트리플루오로아세트산 (0.15 ㎖) 의 용액을 드롭방식으로 첨가했다. 그 다음, 0℃ 에서 디클로로메탄 (1 ㎖) 중 CH2I2 (0.16 ㎖) 의 용액을 드롭방식으로 첨가했다. 그 다음, 0℃ 에서 디클로로메탄 (1 ㎖) 중 5-클로로-6-[(1Z)-헥스-1-엔-1-일]-2-[(트리플루오로메틸)술파닐]-1H-1,3-벤조디아졸 (336 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량) 의 용액을 드롭방식으로 첨가했다. 결과적인 용액을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 100 ㎖ 의 H2O/에틸 아세테이트 (1:1) 에 용해시켰다. 결과적인 용액을 2x50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위로 에틸 아세테이트와 함께 적용하고, EA/PE (1:20) 로 정제했다. 이는 14.9 ㎎ (4%) 의 6-클로로-5-(2-부틸)-시클로프로필-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸을 황백색 고체로서 산출했다.
Figure 112019133003105-pat00040
화합물 번호 262-100 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00041
아세트산 (20 ㎖) 중 5-클로로-2-니트로소아닐린 (500 ㎎, 2.90 mmol) 의 용액에 NIS (650 ㎎, 2.89 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (40 ㎖) 로 희석했다. 고체를 여과에 의해 수집하여 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린을 갈색 고체 (800 ㎎, 미가공) 로서 산출했다. 물 (4 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 중 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린 (800 ㎎, 미가공) 의 용액에 Fe 분말 (600 ㎎, 10.74 mmol) 및 암모늄 클로리드 (430 ㎎, 8.04 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 환류하면서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과해내고, 여과물을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 에 용해시키고, 브린 (100 ㎖) 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 4-클로로-5-아이오도벤젠-1,2-디아민을 갈색 고체 (600 ㎎, 미가공) 로서 산출했다.
디옥산 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중 4-클로로-5-아이오도벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.37 mmol) 의 용액에 (2,3-디클로로페닐)보론산 (141.3 ㎎, 0.74 mmol), 나트륨 카르보네이트 (118.2 ㎎, 1.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (42.9 ㎎, 0.04 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 질소의 불활성 분위기 내에서 100℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 용액을 진공 하에 농축하고, 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 30 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5% ~ 25% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(2,3-디클로로페닐)벤젠-1,2-디아민을 갈색 고체 (92 ㎎, 미가공) 로서 산출했다. 마지막으로, 펜타플루오로프로피온산 (35 ㎖) 및 염산 (농축, 7 ㎖) 중 4-클로로-5-(2,3-디클로로페닐)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.35 mmol) 의 용액을 100℃ 에서 밤새 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 30 ㎖) 로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 미가공 산물 (500 ㎎) 을 Prep-HPLC 에 의해 정제하여 5-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸. TFA 염을 백색 고체 (42 ㎎) 로서 수득했다.
화합물 번호 263-100 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00042
트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 및 염산 (4 ㎖) 중 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (100 ㎎, 0.53 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 나트륨 카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 갈색 고체 (200 ㎎, 미가공) 로서 산출했다.
물 (5 ㎖) 및 디옥산 (15 ㎖) 중 (4-클로로페닐)보론산 (117 ㎎, 0.75 mmol) 의 용액에 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100 ㎎, 미가공), Pd(PPh3)4 (43.4 ㎎, 0.04 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (119.5 ㎎, 1.13 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 질소의 불활성 분위기에서 100℃ 에서 밤새 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 물 (50 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 미가공 산물 (60 ㎎) 을 Prep-HPLC 에 의해 정제하여 6-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. TFA 염을 백색 고체 (30 ㎎) 로서 수득했다.
화합물 번호 264-100 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00043
물 (5 ㎖) 및 디옥산 (15 ㎖) 중 (3-클로로페닐)보론산 (117 ㎎, 0.75 mmol) 의 용액에 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100 ㎎, 미가공), Pd(PPh3)4 (43.4 ㎎, 0.04 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (119.5 ㎎, 1.13 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 질소의 불활성 분위기에서 100℃ 에서 밤새 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 물 (50 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 미가공 산물 (60 ㎎) 을 Prep-HPLC 에 의해 정제하여 6-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. TFA 염을 백색 고체 (42 ㎎) 로서 수득했다.
화합물 265-100 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00044
물 (5 ㎖) 및 디옥산 (15 ㎖) 중 (2-클로로페닐)보론산 (117 ㎎, 0.75 mmol) 의 용액에 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100 ㎎, 미가공), Pd(PPh3)4 (43.4 ㎎, 0.04 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (119.5 ㎎, 1.13 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 질소의 불활성 분위기에서 100℃ 에서 밤새 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 물 (50 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 미가공 산물 (60 ㎎) 을 Prep-HPLC 에 의해 정제하여 6-(2-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. TFA 염을 백색 고체 (20 ㎎) 로서 수득했다.
화합물 번호 266-100 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00045
물 (5 ㎖) 및 디옥산 (15 ㎖) 중 (2,3-클로로페닐)보론산 (143 ㎎, 0.75 mmol) 의 용액에 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100 ㎎, 미가공), Pd(PPh3)4 (43.4 ㎎, 0.04 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (120 ㎎, 1.13 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 질소의 불활성 분위기에서 100℃ 에서 밤새 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 물 (50 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 미가공 산물을 Prep-HPLC 에 의해 정제하여 6-(2,3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. TFA 염을 백색 고체 (35.7 ㎎) 로서 수득했다.
화합물 268-100 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00046
에탄올 (11 ㎖) 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (630 ㎎, 3.63 mmol) 의 용액에 I2 (920 ㎎, 3.62 mmol) 및 Ag2SO4 (1132 ㎎, 3.63 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 ㎖) 에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 브린 (50 ㎖) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 6-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘-2-아민을 황색 고체 (640 ㎎, 59%) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (40 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 6-클로로-5-아이오도-3-니트로피리딘-2-아민 (640 ㎎, 2.14 mmol) 의 용액에 Fe 분말 (1.93 g, 34.46 mmol) 및 NH4Cl (887 ㎎, 16.58 mmol) 을 첨가했다. 결과적인 용액을 4 h 동안 가열 환류시킨 후, 농축했다. 잔류물을 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 브린 (50 ㎖) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-클로로-5-아이오도피리딘-2,3-디아민을 갈색 고체 (560 ㎎, 97%) 로서 산출했다. 물 (5 ㎖) 및 디옥산 (15 ㎖) 중 6-클로로-5-아이오도피리딘-2,3-디아민 (100 ㎎, 0.37 mmol), (2,3-디클로로페닐)보론산 (147.3 ㎎, 0.77 mmol), Pd(Ph3P)4 (42.9 ㎎, 0.04 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (118.2 ㎎, 1.12 mmol) 의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 그 후, 결과적인 용액을 물 (100 ㎖) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 브린 (50 ㎖) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-클로로-5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2,3-디아민을 갈색 고체 (80 ㎎, 75 %) 로서 산출했다. 마지막으로, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 및 염산 (농축, 2 ㎖) 중 6-클로로-5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2,3-디아민 (80 ㎎, 0.28 mmol) 의 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 그 후, 결과적인 혼합물을 물 (100 ㎖) 로 켄칭하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 50 % 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득했다. 트리플루오로아세트산을 황백색 고체 (2 ㎎, 2 %) 로서 산출했다.
화합물 번호 273 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00047
DMSO (200 ㎖) 중 4,5-디클로로-2-니트로소아닐린 (20 g, 96.61 mmol) 의 용액에 2,4-디클로로페놀 (15.8 g, 96.93 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (26.7 g, 193.18 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 90℃ 에서 밤새 교반한 후, 물 (1000 ㎖) 의 첨가에 의해 켄칭했다. 결과적인 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 500 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 고체를 여과해냈다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10 % ~ 20 % 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(2,4-디클로로페녹시)-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (23 g, 71 %) 로서 산출했다. 그 다음, 4-클로로-5-(2,4-디클로로페녹시)-2-니트로소아닐린 (22 g, 65.96 mmol) 을 에탄올 (200 ㎖) 및 수소 클로리드 (16 ㎖, 197.9 mmol) 에 첨가했다. 이후 실온에서 Zn 분말 (21.4 g, 395.8 mmol) 을 조금씩 첨가했다. 결과적인 용액을 85℃ 에서 4 h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 물 (500 ㎖) 에 용해시키고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (4 x 200 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10 % ~ 20 % 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(2,4-디클로로페녹시)벤젠-1,2-디아민을 적색 오일 (15 g, 75 %) 로서 수득했다. 마지막으로, 헵타플루오로부탄산 (150 ㎖) 중 4-클로로-5-(2,4-디클로로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (14 g, 46.12 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후 반응을 물 (400 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 용액의 pH 값을 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 2 % ~ 10 % 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(2,4-디클로로페녹시)-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (10.4705 g, 47 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 274 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00048
AcOH (200 ㎖) 중 5-클로로-2-니트로소아닐린 (50 g, 289.74 mmol) 의 용액에 실온에서 밤새 교반하면서 NIS (63 g, 280.02 mmol) 를 첨가했다. 그 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 ㎖) 로 세정했다. 고체를 오븐 내에서 감압 하에 건조시켜 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (70 g, 81 %) 로서 산출했다. 그 다음, 디옥산 (200 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 중 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린 (15 g, 50.26 mmol) 의 용액에 95℃ 에서 6 h 동안 교반하고 질소의 불활성 분위기에서 유지하면서 (4-클로로페닐)보론산 (15.7 g, 100.40 mmol), K3PO4 (21.2 g, 99.87 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3 g, 2.60 mmol) 를 첨가했다. 그 후, 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5% ~ 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-4-(4-클로로페닐)-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (9 g, 63 %) 로서 산출했다. 에탄올 (150 ㎖) 중 5-클로로-4-(4-클로로페닐)-2-니트로소아닐린 (12 g, 42.39 mmol) 의 용액에 수소 클로리드 (농축, 10 ㎖) 를 첨가하고, 이후 실온에서 Zn 분말 (16.6 g, 253.34 mmol) 을 조금씩 첨가했다. 결과적인 용액을 85℃ 에서 4 h 동안 교반했다. 그 후, 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물 (200 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10 % ~ 20 % 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(4-클로로페닐)벤젠-1,2-디아민을 황백색 고체 (8.7 g, 81 %) 로서 수득했다. 마지막으로, 헵타플루오로부탄산 (70 ㎖) 중 4-클로로-5-(4-클로로페닐)벤젠-1,2-디아민 (7 g, 27.65 mmol) 의 용액을 120℃ 에서 1.5 h 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 물 (200 ㎖) 에 붓고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 용액의 pH 값을 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(4-클로로페닐)-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 황백색 고체 (7.3977 g, 62 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 275 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00049
트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 및 수소 클로리드 (농축 1 ㎖) 중 4-클로로-5-(2,4-디클로로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.33 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후 반응을 물 (100 ㎖) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 ㎖) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5 % ~ 10 % 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(2,4-디클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (82.4 ㎎, 66 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 276 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00050
펜타플루오로프로판산 (5 ㎖) 중 4-클로로-5-(2,4-디클로로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.33 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후 반응을 물 (20 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 10 % 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(2,4-디클로로페녹시)-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (21.4 ㎎, 15 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 277 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00051
DMSO (20 ㎖) 중 2,4-디플루오로페놀 (1.9 g, 14.61 mmol) 의 용액에 90℃ 에서 밤새 교반하면서 4,5-디클로로-2-니트로소아닐린 (3 g, 14.49 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (4 g, 28.94 mmol) 를 첨가했다. 그 후, 반응을 물 (200 ㎖) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 2% ~ 5% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (1.3 g, 30 %) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (20 ㎖) 중 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-니트로소아닐린 (1.3 g, 4.32 mmol) 의 용액에 수소 클로리드 (농축 1 ㎖) 를 첨가하고, 이후 실온에서 Zn 분말 (1.7 g, 25.92 mmol) 을 조금씩 첨가했다. 결과적인 용액을 85℃ 에서 4 h 동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물 (150 ㎖) 에 용해시키고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 8 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% ~ 20% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민을 담황색 고체 (600 ㎎, 51 %) 로서 수득했다. 마지막으로, 수소 클로리드 (농축 2 ㎖) 및 TFA (10 ㎖) 중 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.37 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. 용액을 물 (100 ㎖) 로 켄칭하고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 용액의 pH 값을 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 고체를 여과해냈다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5% ~ 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (73.5 ㎎, 57 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 278 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00052
펜타플루오로프로판산 (2 ㎖) 중 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.37 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후, 혼합물을 물 (100 ㎖) 에 붓고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체로서 (24 ㎎, 16 %) 수득했다.
화합물 번호 279 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00053
헵타플루오로부탄산 (2 ㎖) 중 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.37 mmol) 의 용액을 90℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 (100 ㎖) 에 붓고, 나트륨 바이카르보네이트 (용액) 로 용액의 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 분홍색 고체 (34.1 ㎎, 21 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 280 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00054
디옥산 (200 ㎖) 중 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린 (5 g, 16.75 mmol) 의 용액에 질소의 불활성 분위기에서 (4-플루오로페닐)보론산 (4.7 g, 33.59 mmol), 물 (20 ㎖), K3PO4 (7 g, 32.98 mmol), Pd(PPh3)4 (924 ㎎, 0.80 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 95℃ 에서 8 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5% ~ 20% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (4.1 g, 91 %) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (100 ㎖) 중 5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-니트로소아닐린 (4.1 g, 15.38 mmol) 의 용액을 실온에서 수소 클로리드 (4 ㎖, 48mmol, 농축) 및 Zn (6 g, 460 mmol) 에 첨가했다. 결과적인 용액을 85℃ 에서 3 h 동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물 (200 ㎖) 에 용해시키고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 디클로로메탄 (3 x 200 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5% ~ 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일 (2.5 g, 70 %) 로서 수득했다. 마지막으로, 수소 클로리드 (1 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 중 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.42 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. 반응을 물 (50 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 용액의 pH 값을 7 로 조정했다. 결과적인 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (50.7 ㎎, 38 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 281 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00055
펜타플루오로프로판산 (2 ㎖) 중 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 (200㎎,0.85 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 10 h 동안 교반했다. 그 후 반응을 물 (100 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (132.4 ㎎, 43 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 282 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00056
헵타플루오로부탄산 (1.5 ㎖) 중 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 (200 ㎎, 0.85 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후 반응을 물 (100 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 7 로 조정했다. 결과적인 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 고체를 여과해냈다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (116.6 ㎎, 33 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 283 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00057
DMSO (20 ㎖) 중 4-플루오로페놀 (1.63 g, 14.54 mmol) 의 용액에 90℃ 에서 밤새 교반하면서 4,5-디클로로-2-니트로소아닐린 (3 g, 14.49 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (4 g, 28.94 mmol) 를 첨가했다. 그 후 반응을 물 (200 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 2% ~ 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (2.0 g, 49 %) 로서 산출했다. 그 다음, 수소 클로리드 (1.8 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 중 4-클로로-5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로소아닐린 (2 g, 7.08 mmol) 의 용액에 실온에서 Zn 분말 (2.8 g) 을 조금씩 첨가했다. 결과적인 용액을 85℃ 에서 4 h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 물 (300 ㎖) 에 용해시키고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-(4-플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민을 적색 오일 (1 g, 83 %) 로서 수득했다. 마지막으로, 2,2-디플루오로-3,3-디메틸부탄산 (4 ㎖) 중 4-클로로-5-(4-플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (400 ㎎, 1.58 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 95℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후, 용액을 물 (100 ㎖) 에 붓고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(4-플루오로페녹시)-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (19.9 ㎎, 3%) 로서 수득했다.
화합물 번호 284 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00058
헵타플루오로부탄산 (3 ㎖) 중 4-클로로-5-(4-플루오로페녹시)벤젠-1,2-디아민 (400 ㎎, 1.58 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 110℃ 에서 밤새 교반했다. 용액을 물 (150 ㎖) 에 붓고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(4-플루오로페녹시)-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 황백색 고체 (12.0 ㎎, 2%) 로서 산출했다.
화합물 번호 285 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00059
펜타플루오로프로판산 (5 ㎖) 중 4-클로로-5-(4-클로로페닐)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.40 mmol) 의 용액에 수소 클로리드 (농축) (1 ㎖) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 100℃ 에서 밤새 교반한 후, 물 (50 ㎖) 에 붓고, 나트륨 바이카르보네이트 (포화) 로 용액의 pH 값을 8 로 조정했다. 결과적인 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ㎖) 로 추출하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 8% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-(4-클로로페닐)-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (60.8 ㎎, 40 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 286 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00060
DMSO (15 ㎖) 중 4,5-디클로로-2-니트로소아닐린 (5 g, 24.15 mmol) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (6.62 g, 47.90 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페놀 (6.6 g, 40.71 mmol) 를 여러번으로 나누어 첨가했다. 결과적인 용액을 질소의 불활성 분위기에서 유지하면서 오일 바쓰 내에서 90℃ 에서 8 h 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 물 (200 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 x 100 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합했다. 결과적인 혼합물을 나트륨 클로리드 (3 x 100 m) 로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 2% ~ 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-2-니트로-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린을 황색 고체 (1.43 g, 18 %) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (30 ㎖) 중 4-클로로-2-니트로-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (499 ㎎, 1.50 mmol) 의 용액에 수소 클로리드 (농축) (0.4 ㎖) 및 Zn 분말 (586 ㎎) 을 여러번으로 나누어 첨가했다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 85℃ 에서 1.5 h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 2% ~ 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠-1,2-디아민을 적색 고체 (359 ㎎, 79 %) 로서 수득했다. 마지막으로, 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 및 HCl ((농축), 1 ㎖) 중 4-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.33 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 4.5 h 동안 교반했다. 용액을 물 (100 ㎖) 에 붓고, 나트륨 바이카르보네이트 (포화) 로 용액의 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 11% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (78.2 ㎎, 62 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 287 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00061
펜타플루오로프로판산 (2 ㎖) 중 4-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠-1,2-디아민 (200 ㎎, 0.66 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 용액을 물 (50 ㎖) 에 붓고, 나트륨 바이카르보네이트 (포화) 로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 8% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-2-(펜타플루오로에틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (141.7 g, 49.7 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 288 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00062
헵타플루오로부탄산 (3 ㎖) 중 4-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠-1,2-디아민 (200 ㎎, 0.66 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 나트륨 바이카르보네이트로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-2-(헵타플루오로프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (135.2 ㎎, 43%) 로서 수득했다.
화합물 번호 289 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00063
디옥산 (200 ㎖) 중 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린 (5.0 g, 16.75 mmol) 의 용액에 질소 하에 100 ℃ 에서 밤새 교반하면서 물 (20 ㎖), Pd(PPh3)4 (924 ㎎, 0.80 mmol), K3PO4 (7.0 g, 32.98 mmol) 및 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (6.3 g, 33.17 mmol) 을 첨가했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물 (250 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 중 50 % 에테르로부터 재결정화시켜 5-클로로-2-니트로-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린을 황색 고체 (4.2 g, 미가공) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (300 ㎖) 및 수소 클로리드 (3.0 ㎖) 중 5-클로로-2-니트로-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아닐린 (3.7 g, 미가공) 의 용액에 실온에서 20 min 동안 교반하면서 Zn 분말 (4.55 g, 70.0 mmol) 을 여러번으로 나누어 첨가했다. 결과적인 용액을 85 ℃ 에서 7 h 동안 교반했다. 고체를 여과해내고, 여과물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 물 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 300 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% ~ 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 4-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일 (2.9 g) 로서 수득했다. 마지막으로, 펜타플루오로프로판산 (1 ㎖) 중 4-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민 (150 ㎎, 0.52 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 혼합물을 물 (50 ㎖) 로 희석하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 7 로 조정했다. 결과적인 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 0.5 % ~ 6.5% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 5-클로로-2-(펜타플루오로에틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (112.6 ㎎, 52 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 290 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00064
헵타플루오로부탄산 (1.5 ㎖) 중 4-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민 (250 ㎎, 0.87 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 혼합물을 물 (50 ㎖) 로 희석하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 7 로 조정했다. 결과적인 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (5 ㎖) 으로부터 침전시켜 5-클로로-2-(헵타플루오로프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (194.8 ㎎, 48 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 291 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00065
디옥산 (100 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 5-클로로-2-니트로소아닐린 (2 g, 11.59 mmol) 의 용액에 95℃ 에서 4 h 동안 교반하고 질소의 불활성 분위기에서 유지하면서 (4-클로로페닐)보론산 (3.6 g, 23.02 mmol), K3PO4 (5.01 g, 23.18 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.7 g, 0.58 mmol) 를 첨가했다. 그 후, 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 2% ~ 5% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (2.0 g, 69 %) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (10 ㎖) 중 5-(4-클로로페닐)-2-니트로소아닐린 (300 ㎎, 1.21 mmol) 의 용액에 실온에서 수소 클로리드 (0.5 ㎖, 3.63 mmol) 및 Zn 분말 (800 ㎎, 12.3 mmol) 을 조금씩 첨가하고, 85℃ 에서 2 h 동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 8 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출하고, 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% ~ 20% 에틸 아세테이트로 정제하여 4-(4-클로로페닐)벤젠-1,2-디아민을 황백색 고체 (200 ㎎, 76 %) 로서 수득했다. 마지막으로, 헵타플루오로부탄산 (2 ㎖) 중 4-(4-클로로페닐)벤젠-1,2-디아민 (150 ㎎, 0.69 mmol) 의 용액을 120℃ 에서 8 h 동안 교반했다. 그 후, 반응을 물 (50 ㎖) 로 켄칭하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 를 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 5% ~ 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-(4-클로로페닐)-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (49.5 ㎎, 18 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 295 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00066
DMSO (250 ㎖) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (2 g, 10.18 mmol) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (4.2 g, 30.17 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 4,5-디클로로-2-니트로소아닐린 (2.1 g, 10.14 mmol) 을 첨가했다. 결과적인 용액을 부가적으로 90℃ 에서 밤새 교반한 후, 물 (1000 ㎖) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 300 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 수성 브린 (3 x 1000 ㎖) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 1% ~ 1.5% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (450 ㎎, 미가공) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (10 ㎖) 중 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-니트로소아닐린 (450 ㎎, 미가공) 의 용액에 실온에서 염산 (농축) (0.484 ㎖) 및 Zn (478 ㎎, 7.35 mmol) 을 여러번으로 나누어 첨가했다. 결과적인 용액을 실온에서 10 min 및 80℃ 에서 2h 동안 교반했다. 반응물을 진공 하에 농축하고, 물 (200 ㎖) 에 용해시키고, 칼륨 카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC 에 의해 정제하여 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠-1,2-디아민을 황백색 고체 (150 ㎎, 61 %) 로서 산출했다. 마지막으로, 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 및 농축 HCl (1 ㎖) 중 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠-1,2-디아민 (50 ㎎, 0.15 mmol) 의 용액을 밤새 환류시켰다. 그 후 반응을 물 (100 ㎖) 로 켄칭하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-TLC 에 의해 석유 에테르 중 12.5% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (36.4 ㎎, 53 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 296 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00067
펜타플루오로프로판산 (3 ㎖) 중 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠-1,2-디아민 (50 ㎎, 0.15 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후 반응을 물 (100 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 칼륨 카르보네이트로 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC 에 의해 정제하여 5-클로로-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 분홍색 고체 (38 ㎎, 55 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 297 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00068
4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠-1,2-디아민 (50 ㎎, 0.15 mmol) 의 용액에 헵타플루오로부탄산 (3 ㎖) 을 첨가했다. 결과적인 용액을 80℃ 에서 밤새 교반하고, 물 (100 ㎖) 의 첨가로 켄칭했다. 칼륨 카르보네이트로 용액의 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 Prep-HPLC 에 의해 정제하여 5-클로로-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 담황색 고체 (41.2 ㎎, 54%) 로서 수득했다.
화합물 번호 301 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00069
퍼징하고 질소의 불활성 분위기에서 유지되는, 디옥산 (100 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린 (6 g, 20.1 mmol) 의 용액에 실온에서 [2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (10.3 g, 40.01 mmol), K3PO4 (8.6 g, 40.70 mmol) 및 Pd(pph3)4 (2.3 g, 2.04 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 95℃ 에서 밤새 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 2% ~ 3% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로-2-니트로소아닐린을 미가공 담황색 고체 (2.2 g, 미가공) 로서 수득했다. 그 다음, 에탄올 (50 ㎖) 중 4-[2,4-비스(트리플루오로- 메틸)페닐]-5-클로로-2-니트로소아닐린 (2.2 g, 미가공) 의 용액에 수소 클로리드 (농축, 1.5 ㎖) 및 Zn 분말 (2.2 g, 33.85 mmol) 을 첨가했다. 결과적인 용액을 오일 바쓰 내에서 90℃ 에서 2 h 동안 교반했다. 그 후 반응을 물 (300 ㎖) 의 부가에 의해 켄칭하고, 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 8 로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 브린 (200 ㎖) 으로 세정하고, 건조시키고, 진공 하에 농축하여 4-[2,4-비스(트리플루오로메틸) 페닐]-5-클로로벤젠-1,2-디아민을 미가공 갈색 고체 (1.75 g, 미가공) 로서 수득했다. 마지막으로, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 및 수소 클로리드 (농축, 2 ㎖) 중 4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로벤젠-1,2-디아민 (300 ㎎, 미가공) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 용액을 증발시키고, 물 (30 ㎖) 에 용해시키고, 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 황백색 고체 (132.4 ㎎) 로서 산출했다.
화합물 번호 302 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00070
펜타플루오로프로판산 (20 ㎖) 중 4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로벤젠-1,2-디아민 (300 ㎎, 미가공) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반한 후, 얼음물 (50 ㎖) 로 켄칭했다. 나트륨 카르보네이트로 용액의 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖ x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 황백색 고체 (76.1 ㎎) 로서 산출했다.
화합물 번호 303 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00071
헵타플루오로부탄산 (20 ㎖) 중 4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로벤젠-1,2-디아민 (300 ㎎, 0.85 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반한 후, 물 (100 ㎖) 로 켄칭했다. 나트륨 카르보네이트로 용액의 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖ x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 6-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 분홍색 고체 (137.7 ㎎, 31 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 304 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00072
질소의 불활성 분위기에서 유지되는 디옥산 (100 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린 (2 g, 6.70 mmol) 의 용액에 오일 바쓰 내에서 95℃ 에서 밤새 교반하면서 [4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (1.8 g, 8.02 mmol), K3PO4 (2.6 g, 12.24 mmol), Pd(PPH3)4 (0.78 g, 335.77 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 2% ~ 3% 아세테이트로 용리하여 정제하여 5-클로로-4-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (800 ㎎, 34 %) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (50 ㎖) 중 5-클로로-4-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-니트로소아닐린 (1.6 g, 4.56 mmol) 의 용액에 오일 바쓰 내에서 85℃ 에서 2 h 동안 교반하면서 Zn 분말 (1.8 g, 27.69 mmol), 수소 클로리드 (2 ㎖) 를 첨가했다. 용액을 물 (300 ㎖) 에 붓고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 브린 (100 ㎖) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 중 5% ~ 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 4-클로로-5-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민을 미가공 적색 고체 (560 ㎎, 76 %) 로서 수득했다. 마지막으로, 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 및 수소 클로리드 (1 ㎖) 중 4-클로로-5-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.31 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 (100 ㎖) 로 켄칭하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트 용액으로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖ x 3) 로 추출했다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(트리플루오로 메틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (101.7 ㎎, 82 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 305 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00073
펜타플루오로프로판산 (5 ㎖) 중 4-클로로-5-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.31 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반한 후, 얼음물 (50 ㎖) 로 켄칭했다. 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 용액의 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖ x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 황백색 고체 (129.8 ㎎, 77 %) 로서 산출했다.
화합물 번호 306 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00074
헵타플루오로부탄산 (5 ㎖) 중 4-클로로-5-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.31 mmol, 1.00 당량) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반한 후, 얼음물 (30 ㎖) 로 켄칭했다. 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 용액의 pH 값을 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖ x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Pre-TLC 에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 황백색 고체 (105.8 ㎎, 68 %) 로서 산출했다.
화합물 번호 307 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00075
물 (30 ㎖) 및 디옥산 (200 ㎖) 중 [2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (4.5 g, 20.06 mmol) 의 용액에 질소의 불활성 분위기에서 유지하고, 95℃ 에서 밤새 교반하면서 K3PO4 (5.7 g, 26.85 mmol), 5-클로로-4-아이오도-2-니트로소아닐린 (4 g, 13.40 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (800 ㎎, 0.69 mmol) 를 첨가했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-4-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-니트로소아닐린을 황색 고체 (3 g, 32 %) 로서 산출했다. 그 다음, 에탄올 (80 ㎖) 중 5-클로로-4-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-니트로소아닐린 (3 g, 8.54 mmol) 의 용액에 염산 (2 ㎖) 및 Zn 분말 (3.4 g, 52.3 mmol) 을 조금씩 첨가했다. 결과적인 용액을 환류하면서 2 h 동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 나트륨 카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 20 % 에틸 아세테이트로 정제하여 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일 (1 g, 36 %) 로서 수득했다. 마지막으로, TFA (5 ㎖) 및 염산 (농축, 1 ㎖) 중 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎, 0.31 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 밤새 교반하고, 물 (100 ㎖) 로 켄칭하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (107.8 ㎎, 87%) 로서 수득했다.
화합물 번호 308 을 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00076
펜타플루오로프로판산 (5 ㎖) 중 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민 (120 ㎎, 0.37 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 그 후, 혼합물을 물 (100 ㎖) 로 켄칭하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(펜타플루오로에틸)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (124.4 ㎎, 74 %) 로서 수득했다.
화합물 번호 309 를 다음과 같이 제조했다.
Figure 112019133003105-pat00077
헵타플루오로부탄산 (5 ㎖) 중 4-클로로-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠-1,2-디아민 (120 ㎎, 0.37 mmol) 의 용액을 오일 바쓰 내에서 80℃ 에서 밤새 교반했다. 용액을 물 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 pH 를 7 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-클로로-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸을 백색 고체 (100.3 ㎎, 54 %) 로서 수득했다.
본 발명은 하기 번호가 매겨진 단락에 의해 추가로 기술된다:
1. 하기 화학식의 화합물:
Figure 112019133003105-pat00078
[식 중:
R1 은 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, 또는 (C2-C5)-알키닐이며, 각각 독립적으로 치환되어 있지 않거나 2 개 이상의 할로겐으로 치환되어 있고;
R2 는 H 또는 할로겐이고;
R3 은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, 또는 (C2-C5)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, 티에닐, 푸라닐, 바이페닐, 나프틸, 아릴, 아릴 에테르, 술포닐아릴, 술폭시아릴, 티오아릴, (C3-C6)-시클로알킬, 또는 테트랄린 에테르이고;
여기서 마지막 7 개의 치환기는 치환되어 있지 않거나 하나 이상의 할로겐, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-할로알콕시 또는 카르복실로 치환되어 있을 수 있고;
R4 는 H 또는 할로겐이고;
R5 는 H 또는 할로겐임].
2. 제 1 항에 있어서, R1 이 불소로 치환된 (C1-C4)-알킬인 화합물.
3. 제 1 항에 있어서, R2 가 Cl 인 화합물.
4. 제 1 항에 있어서, R3 이 단일- 또는 이-할로겐 치환된 페닐 에테르인 화합물.
5. 제 1 항에 있어서, R3 이 이- 또는 삼-할로겐 치환된 페닐인 화합물.
6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 할로겐이 염소, 브롬 또는 불소인 화합물.
7. 제 1 항에 있어서, R4 가 염소인 화합물.
8. 제 1 항에 있어서, R5 가 수소인 화합물.
9. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (#130) 인 화합물.
10. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-헵타플루오로프로필벤즈이미다졸 (#140) 인 화합물.
11. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(3,5-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (#247) 인 화합물.
12. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (#258) 인 화합물.
13. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (#260) 인 화합물.
14. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (#261) 인 화합물.
15. 제 1 항에 있어서, 5-클로로-6-(2,4-디클로로페녹시)-2-(헵타플루오로프로필)-1H-1,3-벤조디아졸 (#273) 인 화합물.
16. 구충 유효량의 제 1 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
17. 제 16 항에 있어서, 화학식 (I) 의 조성물이 부가적 활성제와 조합되어 있는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
18. 제 17 항에 있어서, 활성제가 마크로시클릭 락톤인 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
19. 제 18 항에 있어서, 마크로시클릭 락톤이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴 또는 ML-1,694,554 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
20. 제 17 항에 있어서, 화학식 (I) 의 조성물이 베라파밀과 조합되어 있는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
21. 구충 유효량의 제 1 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법.
22. 제 21 항에 있어서, 기생충이 흡충인 방법.
23. 제 22 항에 있어서, 기생충이 파스시올라 헤파티카 (Fasciola hepatica) 인 방법.
24. 하기 화학식의 화합물:
Figure 112019133003105-pat00079
[식 중:
R6 은 H 이고;
R7 은 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, 또는 (C2-C5)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, 테트랄린 에테르, 브로모페녹시, 페녹시, 술포닐아릴, 술폭시아릴, 티오아릴, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이고;
여기서 마지막 4 개의 치환기는 치환되어 있지 않거나 하나 이상의 할로겐 또는 (C1-C3)-알킬로 치환되어 있을 수 있고;
여기서 페녹시는 하나 이상의 (C1-C3)-알킬 또는 트리플루오로메톡시로 치환되어 있고;
R8 은 H 또는 할로겐이고;
R9 는 H 임].
25. 제 24 항에 있어서, R7 이 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페녹시인 화합물.
26. 제 24 항에 있어서, R7 이 2-브로모페녹시인 화합물.
27. 제 24 항에 있어서, R8 이 염소 또는 불소인 화합물.
28. 제 24 항에 있어서, 6-클로로-5-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸티오벤즈이미다졸 (#19) 인 화합물.
29. 제 24 항에 있어서, 6-클로로-5-(2-브로모페녹시)-2-메틸티오벤즈이미다졸 (#14) 인 화합물.
30. 제 24 항에 있어서, 6-클로로-5-헥실-2-메틸티오벤즈이미다졸 (#24) 인 화합물.
31. 구충 유효량의 제 24 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
32. 제 31 항에 있어서, 화학식 (I) 의 조성물이 부가적 활성제와 조합되어 있는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
33. 제 32 항에 있어서, 활성제가 마크로시클릭 락톤인 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
34. 제 33 항에 있어서, 마크로시클릭 락톤이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴 또는 ML-1,694,554 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
35. 제 32 항에 있어서, 화학식 (I) 의 조성물이 베라파밀과 조합되어 있는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
36. 구충 유효량의 제 24 항, 제 28 항, 제 29 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법.
37. 제 36 항에 있어서, 기생충이 흡충인 방법.
38. 제 37 항에 있어서, 기생충이 파스시올라 헤파티카 (Fasciola hepatica) 인 방법.
39. 하기 화학식의 화합물:
Figure 112019133003105-pat00080
[식 중:
R10 은 H 이고;
R11 은 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, 또는 (C2-C5)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, 테트랄린 에테르, 아릴, 아릴 에테르, 술포닐아릴, 술폭시아릴, 티오아릴, (C3-C6)-시클로알킬이거나;
여기서 마지막 6 개의 치환기는 치환되어 있지 않거나 하나 이상의 (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C3)-할로알킬, 또는 (C1-C3)-할로알콕시로 치환되어 있을 수 있고;
R12 는 H 또는 할로겐이고;
R13 은 H 임].
40. 제 39 항에 있어서, 아릴이 나프틸, 바이페닐 또는 페닐인 화합물.
41. 제 39 항에 있어서, R11 이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페녹시인 화합물.
42. 제 39 항에 있어서, 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸 (#49) 인 화합물.
43. 제 39 항에 있어서, 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸 (#102) 인 화합물.
44. 제 39 항에 있어서, 6-클로로-5-(3-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸 (#103) 인 화합물.
45. 제 39 항에 있어서, 6-클로로-5-(2-부틸)-시클로프로필-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸 (#108) 인 화합물.
46. 구충 유효량의 제 39 항, 제 42 항, 제 43 항, 제 44 항 또는 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
47. 제 46 항에 있어서, 화학식 (I) 의 조성물이 부가적 활성제와 조합되어 있는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
48. 제 47 항에 있어서, 활성제가 마크로시클릭 락톤인 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
49. 제 48 항에 있어서, 마크로시클릭 락톤이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴 또는 ML-1,694,554 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
50. 제 47 항에 있어서, 화학식 (I) 의 조성물이 베라파밀과 조합되어 있는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
51. 구충 유효량의 제 38 항, 제 42 항, 제 43 항, 제 44 항 또는 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법.
52. 제 51 항에 있어서, 기생충이 흡충인 방법.
53. 제 52 항에 있어서, 기생충이 파스시올라 헤파티카 (Fasciola hepatica) 인 방법.
본 발명의 다양한 구현예에서 상세히 기재되었지만, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명은 상기 설명에 제시된 특별한 세부사항에 제한되지 않고, 본 발명의 목적 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 그의 다수의 명백한 변형이 가능하다고 이해되어야 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112019133003105-pat00081

    [식 중:
    R10 은 H 이고;
    R11 은 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, 또는 (C2-C5)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, 테트랄린 에테르, 아릴, 아릴 에테르, 술포닐아릴, 술폭시아릴, 티오아릴, (C3-C6)-시클로알킬이거나;
    여기서 마지막 6 개의 치환기는 치환되어 있지 않거나 하나 이상의 (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C3)-할로알킬, 또는 (C1-C3)-할로알콕시로 치환되어 있을 수 있고;
    R12 는 H 또는 할로겐이고;
    R13 은 H 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 아릴이 나프틸, 바이페닐 또는 페닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R11 이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페녹시인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(2,3-디클로로페녹시)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸 (#49) 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸 (#102) 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(3-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸 (#103) 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-5-(2-부틸)-시클로프로필-2-트리플루오로메틸티오벤즈이미다졸 (#108) 인 화합물.
  8. 구충 유효량의 제 1 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물이 부가적 활성제와 조합되어 있는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 활성제가 마크로시클릭 락톤인 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 마크로시클릭 락톤이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴 또는 ML-1,694,554 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물이 베라파밀과 조합되어 있는 기생충 침입을 처리하기 위한 조성물.
  13. 구충 유효량의 제 1 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항에 따른 화합물을 그것을 필요로 하는 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 기생충 침입을 처리하기 위한 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 기생충이 흡충인 기생충 침입을 처리하기 위한 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 기생충이 파스시올라 헤파티카 (Fasciola hepatica) 인 기생충 침입을 처리하기 위한 방법.
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