JP6124321B2 - ベンズイミダゾール誘導体を含む殺寄生虫組成物、その方法及び使用 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体を含む殺寄生虫組成物、その方法及び使用 Download PDFInfo
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Description
発明の分野
本発明は、哺乳動物内の肝吸虫を防除するためのベンズイミダゾール誘導体活性薬を含んでなる経口、局所又は注射用の獣医用組成物を提供す。本明細書には、肝吸虫に対するこれらの化合物及び組成物の使用並びに哺乳動物の寄生虫感染及び侵襲の治療方法を提示する。
哺乳動物(ヒトを含めて)等の動物は多くの場合寄生虫感染及び侵襲を受けやすい。これらの寄生虫は、昆虫等の外部寄生虫、及び糸状虫その他の虫等の内部寄生虫であり得る。ウシ、ブタ、ヒツジ及びヤギ等の生産動物は1種以上の吸虫に感染する恐れがある。ここで特に懸念されるのは肝蛭(Fasciola hepatica)(すなわち、肝吸虫又はF. hepatica)である。
肝吸虫は動物又はヒトの健康に悪影響を及ぼし、家畜集団に著しい経済的損失を与え得るので特に問題である。肝蛭は、世界中で少なくとも2億5000万匹のヒツジ及び3億5000万匹のウシに危険をもたらしていると推定される。さらに、ヒツジ及びウシ以外の家畜は中間宿主として働くことがある。肝吸虫は肝臓不治の宣告、二次感染、乳及び肉生産の低減、流産及び繁殖性問題を引き起こす恐れがある。
過去1世紀にわたって肝吸虫に対して数タイプの駆除対策が導入された。第1に、1920年代に反芻動物のためにハロゲン化炭化水素(例えば、CCl4;四塩化炭素)が導入された。ハロゲン化炭化水素は、それらの有害作用及び効力が変動することため成功が限られており、もはや主には使用されない。第2に、1950年代の後半にハロゲン化フェノール(例えば、ヘキサクロロフェン及びビチオノールスルホキシド)、次いで同様のハロゲン化サリチルアニリド(例えば、オキシクロザニド、ブロモキサニド)が投与された。第4に、ベンズイミダゾールカルバマート(例えば、アルベンダゾール、ルキサベンダゾール(luxabendazole))が線虫及び成熟肝蛭に対して広い駆虫範囲を有することが分かった。別のベンズイミダゾール−塩化メチルチオベンズイミダゾール誘導体トリクラベンダゾール−は肝蛭に対して高い成功率を有する。第5に、1960年代に導入されたビサニリノ(bisanilino)化合物は毒性副作用のため容認し得なかった。最後に、1970年代にはベンゼンスルホンアミド(例えば、クロルスロン(clorsulon))が研究された。この分類の広範に改変された例は、成熟及び未熟の両肝蛭への高い効力を実証している。これらの6分類の駆虫剤のうち、おそらくベンズイミダゾール分類がその高い効力のため最も広く使用されている。
米国特許第4,205,077号は、駆虫剤としてのベンズイミダゾールスルフィドを開示している。‘307特許と同じ基本的6-フェニル置換構造を請求しているが、‘077特許は、ベンズイミダゾール環の2位の硫黄が置換されず、ジスルフィド結合で連結される二量体(ダイマー)を形成できるように硫黄を残している点で異なる。
米国特許第4,336,262号は、ベンズイミダゾール環の7位で高度に置換されているポアオン駆虫剤を開示している。特に、置換はスルファモイル部分であり、5位及び6位は最小限に置換されている。
米国特許第4,468,390号は、マクロライド系抗生物質とベンズイミダゾール、サリチルアミド又はイソキノリン化合物の1つとの混合物である駆虫剤組成物を開示している。‘390特許で用いるのに適していると開示されたベンズイミダゾール化合物は、2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-ブチル-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-プロポキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-エトキシ-2-エトキシカルボニル-アミノベンズイミダゾール、5-プロピルチオ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-フェニルチオ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-フェニルスルフィニル-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-6-クロロ-2-メチルチオベンズイミダゾール、6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾール、2-(4-チアゾリル)ベンズイミダゾール、及び5-イソプロポキシカルボニルアミノ-2-(4-チアゾリル)ベンズイミダゾールであるが、データはアルベンダゾール(すなわち、5-プロピルチオ-2-メトキシカルボニル-アミノベンズイミダゾール)についてのみ提供されている。
実際には、トリクラベンダゾールが成熟及び未成熟肝吸虫に対する現在の薬物の選択肢である。しかしながら、驚くことではないが、寄生虫耐性の報告が増加している。例えば、Mottierらは、耐性肝蛭(Sligo)の集団は流入/流出メカニズムの変化を利用して選択的にトリクラベンダゾール及びトリクラベンダゾールスルホキシドの量を減らせるが、アルベンダゾールの量は減らせないことを報告している。Mottier et al., J.Parasitol., 92(6), 2006, pp.1355-1360を参照されたい。McConvilleらは、幼若なトリクラベンダゾール耐性肝蛭がチューブリン依存性メカニズムによって化合物α(すなわち、5-クロロ-2-メチルチオ-6-(1-ナフチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール)にいくらか感受性であることを報告している。McConville et al., Parasitol.Res., (2007) 100:365-377を参照されたい。さらに、Keiserらは、高濃度においてであるが、トリクラベンダゾール耐性肝蛭におけるアーテメータ及びOZ78の試験を報告している。トリクラベンダゾール耐性の短評論については、Brennan et al., Experimental and Molecular Pathology, 82, (2007) pp.104-109を参照されたい。
トリクラベンダゾールへの耐性及び有効な代用薬の欠如は、低い副作用を示し、かつ動物を食物源として汚染しない代替品を求める必要性を当分野に生じさせている。最適な組成物はさらに有効であり、活性の迅速な発生を有し、活性の長い持続時間を有し、かつ動物レシピエント及びそれらのヒト所有者に安全でなければならない。
いずれもの上記出願、及びそれらの中で又はそれらの手続追行中に引用された全ての文書(「引用出願文書」)及び引用出願文書で引用又は参照された全ての文書、及び本明細書で引用又は参照された全ての文書(「本明細書引用文書」)、及び本明細書引用文書で引用又は参照された全ての文書は、本明細書又は参照によって本明細書に援用されたいずれもの文書で言及されたいずれもの製品のいずれもの製造業者の説明書、明細書、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照によって本明細書に援用され、かつ本発明の実施に利用し得る。この出願におけるいずれの文書の引用又は同定も、該文書が本発明の先行技術として利用できると認めるものではない。
本発明は、駆虫的に有効な量の式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法をも提供する。驚くべきことに、本明細書に記載の発明組成物及び製剤は、技術上周知の組成物に比べて肝蛭に対して優れた効力を示すことが分かった。
この開示及び特許請求の範囲において、「含む」、「含んでいる」、「含有している」及び「有している」等の用語は米国特許法でそれらに当てられた意味を有することができ、「含める」、「含めている」等を意味するこことがあり;同様に「本質的に〜から成っている」又は「本質的に〜から成る」は米国特許法でそれらに当てられた意味を有し、この用語は、制約がなく、列挙されているもの以外の存在によって列挙されているものの基本的又は新規な特徴が変化しない限り列挙されているもの以外の存在を許容するが、先行技術の実施形態を排除する。
この開示及び特許請求の範囲及び/又はパラグラフでは、本発明の化合物はその全ての立体異性体及び結晶形(水和形、多形及び15質量%までの結晶構造を有する非晶形が含まれる)を含めるものとすることにも留意されたい。
本明細書で使用する用語は、特に指定のない限り、当技術分野におけるそれらの通例の意味を有するであろう。式(I)の変数の定義で言及する有機成分は、用語ハロゲンのように、個々の基のメンバーの個々のリストの総称である。接頭辞Cn-Cmは、いずれの場合もその基で可能な炭素原子数を表す。
本明細書では用語「動物」を用いて全ての哺乳動物を含め、また全ての脊椎動物を含める。動物としては、限定するものではないが、ネコ、イヌ、ウシ、ウシ、雌ウシ、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられる。また動物には、胚期及び胎仔期を含め、発育の全段階の個々の動物が含まれる。一部の実施形態では、動物はヒト動物であってよい。
用語「アルキル」は飽和した直鎖、分岐、環式、一級、二級又は三級炭化水素を表し、1〜20個の原子を有するものが含まれる。一部の実施形態では、アルキル基としてC1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6又はC1-C4アルキル基が挙げられる。C1-C10アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
アルキルに包含される環式アルキル基又は「シクロアルキル」には、単環又は多縮合環を有する3〜10個の炭素原子を含むものがある。一部の実施形態では、シクロアルキル基には、C4-C7又はC3-C4環式アルキル基がある。シクロアルキル基の非限定例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書に記載のアルキル基は、無置換であってよく、或いはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキル若しくはジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物学的活性を阻害しない他のいずれかの生存可能な官能基から成る群より選択される1つ以上の有機成分で置換されていてもよく、該成分は未保護、又は当業者に知られているように、例えば、Greene、et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999(参照によってその内容をここに援用する)に教示されているように、必要に応じて保護されている。
「アルキルシクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」等の用語「アルキル」を含む用語は、当業者には明らかなように、他の官能基に結合した上記定義どおりのアルキル基を含み、該基は列挙された最後の基を介して化合物に結合している。
用語「ハロアルケニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書の定義どおりのアルケニル基を表す。
用語「ハロアルキニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書の定義どおりのアルキニル基を表す。
用語「アルキルスルフィニル」はアルキル-S(O)-を表し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルスルフィニル」はハロアルキル-S(O)-を表し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルスルホニル」はアルキル-S(O)2-を表し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルスルホニル」はハロアルキル-S(O)2-を表し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語アルキルアミノ及びジアルキルアミノはアルキル-NH-及び(アルキル)2N-を表し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルアミノ」はハロアルキル-NH-を表し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」、及び「ジアルキルアミノカルボニル」はアルキル-C(O)-、アルコキシ-C(O)-、アルキルアミノ-C(O)-及びジアルキルアミノ-C(O)-を表し、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルカルボニル」、「ハロアルコキシカルボニル」、「ハロアルキルアミノカルボニル」、及び「ジハロアルキルアミノカルボニル」は基ハロアルキル-C(O)-、ハロアルコキシ-C(O)-、ハロアルキルアミノ-C(O)-及びジハロアルキルアミノ-C(O)-を表し、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ及びジハロアルキルアミノは上記定義どおりである。
「ヘテロアリール」は、環内に1個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、例えば1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、炭素原子数1〜15、例えば炭素原子数1〜10の一価芳香族基を表す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよい。該ヘテロアリール基は、付着点がヘテロアリール環原子を介しているという条件で、単環(例えば、ピリジル若しくはフリル)又は多縮合環を有し得る。ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルが挙げられる。ヘテロアリール環は無置換であってよく、又はアリールについて上述したように1つ以上の成分で置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクロ」は、完全飽和又は不飽和の環式基、例えば、3〜7員単環式若しくは4〜7員単環式;7〜11員二環式、又は10〜15員三環式環系を表し、環内に1個以上の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子、例えば1〜4又は1〜3個のヘテロ原子を有する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、環又は環系のいずれのヘテロ原子又は炭素原子のところで付着されていてもよく、かつ無置換であってよく、又はアリール基について上述したように1つ以上の成分で置換されていてもよい。
例示単環式ヘテロ環式基として、限定するものではないが、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
例示二環式ヘテロ環式基として、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
例示三環式ヘテロ環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」という名称(例えば、用語ハロアルキルで例示されるように)は、単置換からペルハロ置換の全ての置換度を表す(例えば、メチルではクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)として例示されるように)。
当業者には当然のことながら、本発明の組成物内の特定化合物は、光学活性形及びラセミ形として存在及び単離され得る。硫黄原子のところを含め、1つ以上のキラル中心を有する化合物は単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして或いはエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物として存在し得る。例えば、スルホキシド化合物は光学的に活性なことがあり、単一のエナンチオマー又はラセミ混合物として存在し得ることは技術上周知である。さらに、本発明の組成物内の化合物は1つ以上のキラル中心を含むことがあり、結果として理論数の光学活性異性体をもたらす。本発明の組成物内の化合物が「n」個のキラル中心を含む場合、該化合物は2n個までの光学異性体を含み得る。本発明は、各化合物の特定のエナンチオマー又はジアステレオマーのみならず本明細書に記載の有用な特性を有する、本発明の化合物の異なるエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物をも包含する。光学活性形は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ形の分割によって、光学活性前駆体からの合成によって、キラル合成によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離によって又は酵素分割によって調製可能である。
本発明の組成物内の化合物は、異なる固体形、例えば異なる結晶形で又は非晶質固体の形態で存在することもある。本発明は、発明化合物の異なる結晶形のみならず非晶形をも包含する。
さらに、本発明の組成物内の化合物は、一定の化学量論量の水又は溶媒が結晶形の分子と会合している水和物又は溶媒和物として存在し得る。本発明の組成物は、活性薬の水和物及び溶媒和物を含み得る。
本明細書で提供する本発明の化合物の酸塩又は塩基塩をも、適用できる場合には本発明の範囲内であると企図される。
用語「酸」は全ての医薬的に許容できる無機又は有機酸を企図する。無機酸には、臭化水素酸及び塩酸等のハロゲン化水素、硫酸、リン酸及び硝酸等の鉱酸がある。有機酸には医薬的に許容できる脂肪族、脂環式及び芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸がある。酸の一実施形態では、酸は、任意にハロゲン又はヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖又は分岐の飽和又は不飽和C1-C20脂肪族カルボン酸、或いはC6-C12芳香族カルボン酸である。該酸の例は炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸及び乳酸等、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸である。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、及びマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例はクエン酸である。脂肪酸には、4〜24個の炭素原子を有する全ての医薬的に許容できる飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。例として、酪酸、イソ酪酸、sec-酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステル酸が挙げられる。他の酸として、グルコン酸、グリコヘプトン酸及びラクトビオン酸が挙げられる。
用語「誘導体」は、別の物質又は化合物から得られるか或いは別の物質又は化合物と密接な関係がある化合物を企図する。誘導体は、類似構造の別の化合物から1以上の工程で調製し得る化合物を企図する。
一実施形態では、本発明は、下記式(I)の新規な経口、局所又は注射用の獣医用化合物を提供する。
R1は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニルであり、それぞれ独立に無置換又は2つ以上のハロゲンで置換され;R2はH又はハロゲンであり;R3はハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、チエニル、フラニル、ビフェニル、ナフチル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、C3-C6シクロアルキル、又はテトラリンエーテルであり;
ここで、最後の7つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルコキシ若しくはカルボキシルで置換されていてもよく;R4はH又はハロゲンであり、かつR5はH又はハロゲンである。
別の実施形態では、式(I)の化合物はR3を一又は二ハロ置換フェニルエーテルと定義する。別の実施形態では、式(I)の化合物はR3を二又は三ハロ置換フェニルと定義する。さらに別の実施形態では、式(I)の化合物はR3を塩素、臭素又はフッ素と定義する。
別の実施形態では、式(I)の化合物はR4を塩素と定義する。別の実施形態では、式(I)の化合物はR5を水素と定義する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-ヘプタフルオロプロピルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む組成物を大環状ラクトンと併用する。一実施形態では、大環状ラクトンはアベルメクチンである。別の実施形態では、大環状ラクトンはイベルメクチンである。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物を含む組成物をベラパミルと併用する。ベラパミル及び大環状ラクトン、例えばアベルメクチンは、式(I)の化合物との併用で相乗効果をもたらして、トリクラベンダゾール耐性肝吸虫を殺すことができる。この相乗効果は、ベラパミル又はアベルメクチンによるP-糖タンパク質薬物輸送体の阻害のために生じると考えられる。
別の態様では、本発明は、治療が必要な動物への駆虫的に有効な量の上記化合物の投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法である。蠕虫は、例えば、吸虫であり、具体的には肝蛭であり得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、下記式(II)の新規な経口、局所又は注射用の獣医用化合物を提供する。
R6はHであり;
R7は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、ブロモフェノキシ、フェノキシ、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、又は(C3-C6)-シクロアルキルであり;
ここで、最後の4つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン若しくは(C1-C3)-アルキルで置換されていてもよく;かつフェノキシは1つ以上の(C1-C3)-アルキル又はトリフルオロメトキシで置換され;R8はH又はハロゲンであり;かつR9はHである。
一実施形態では、式(II)の化合物はR7を1つ以上のメチル基で置換されたフェノキシと定義する。別の実施形態では、式(II)の化合物はR7を2-ブロモフェノキシと定義する。別の実施形態では、式(II)の化合物はR8を塩素又はフッ素と定義する。
一実施形態では、式(II)の化合物は6-クロロ-5-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(II)の化合物は6-クロロ-5-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(II)の化合物は6-クロロ-5-ヘキシル-2-メチルチオベンズイミダゾールである。
別の実施形態では、式(II)の化合物を含む組成物を大環状ラクトンと併用する。一実施形態では、大環状ラクトンはアベルメクチンである。別の実施形態では、大環状ラクトンはイベルメクチンである。
さらに別の実施形態では、式(II)の化合物を含む組成物をベラパミルと併用する。ベラパミル及び大環状ラクトン、例えばアベルメクチンは、式(II)の化合物との併用で相乗効果をもたらして、トリクラベンダゾール耐性肝吸虫を殺すことができる。この相乗効果は、ベラパミル又はアベルメクチンによるP-糖タンパク質薬物輸送体の阻害のために生じると考えられる。
さらに別の態様では、本発明は、治療が必要な動物への駆虫的に有効な量の上記式(II)の化合物の投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法である。蠕虫は、例えば、吸虫であり、具体的には肝蛭であり得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、下記式(III)の新規な経口、局所又は注射用の獣医用化合物を提供する。
R10はHであり;
R11は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、又は(C3-C6)-シクロアルキルであり;
ここで、最後の6つの置換基は無置換又は1つ以上の(C1-C6)-アルキル、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、若しくは(C1-C3)-ハロアルコキシで置換されていてもよく;
R12はH又はハロゲンであり;かつR13はHである。
一実施形態では、式(III)の化合物はアリールをナフチル、ビフェニル又はフェニルと定義する。別の実施形態では、式(III)の化合物はR11を1つ以上のハロゲンで置換されたフェノキシと定義する。
別の実施形態では、式(III)の化合物は6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(III)の化合物は6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(III)の化合物は6-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである。さらに別の実施形態では、式(III)の化合物は6-クロロ-5-(2-ブチル)-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである。
別の実施形態では、式(III)の化合物を含む組成物を大環状ラクトンと併用する。一実施形態では、大環状ラクトンはアベルメクチンである。別の実施形態では、大環状ラクトンはイベルメクチンである。
さらに別の実施形態では、式(III)の化合物を含む組成物をベラパミルと併用する。ベラパミル及び大環状ラクトン、例えばアベルメクチンは、式(III)の化合物との併用で相乗効果をもたらして、トリクラベンダゾール耐性肝吸虫を殺すことができる。この相乗効果は、ベラパミル又はアベルメクチンによるP-糖タンパク質薬物輸送体の阻害のために生じると考えられる。
さらに別の態様では、本発明は、治療が必要な動物への駆虫的に有効な量の上記式(III)の化合物の投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法である。蠕虫は、例えば、吸虫であり、具体的には肝蛭であり得る。
以下のように式(I)、式(II)、及び式(III)の代表化合物を肝蛭に対してin vitroで試験した。地域の屠殺場(Basel, Switzerland)から得た感染ウシ肝臓から成虫肝蛭(吸虫)を収集した。虫を迅速に0.9%(w/v)のNaClで洗浄し、6又は12ウェルプレート(Costar)に入れた。各ウェルの培養液は、抗生物質(50μg/mlのストレプトマイシン及び50IU/mlのペニシリン;Gibco)及び80μg/mlのヘミン溶液で補充したRPMI 1640(Gibco)を37℃で含有した。ヘミン溶液は以下のように調製した:5mgのヘミンを1mlの0.1M NaOH水溶液に溶かし、3.95mlのPBS(pH=7.4)と0.05mlの1M HClを添加してpHを7.1〜7.4に調整した(Keiser and Morson, 2008)。培養液を5%CO2の雰囲気内で37℃にて維持した。in vitroで試験化合物の経時的効果をモニターするため、3匹の吸虫を50又は100μg/mlの各試験化合物の存在下で72時間インキュベートした。24、48、及び72時間で、手術用顕微鏡を用いて虫を調べた。成虫では、4(正常な動き)〜1(死;顕微鏡を用いて2分間動きが観察されない)に及ぶ生存能尺度を使用した。50μg/mlの濃度で活性を示した試験化合物はより低い濃度でさらに評価した(20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml及び2.5μg/ml)。
表1は、本発明の式(I)の代表化合物及びそれらの肝蛭に対してin vitroで有効な濃度を収載する。上述したように成虫段階の肝蛭に対して全化合物をin vitroで試験した。各データ点は少なくとも2つの独立実験に関係する。表1では、R2はHであり、R4はClであり、かつR5はHである。
成虫肝蛭(感染後、>8週間)を内部に持つ3匹のラットを用いて5種化合物をそれぞれ試験した。ラットに各試験化合物273、274、282、290及び303を含む100mg/kgの単一経口用量を与えた。未処置ラット(n=3)は対照として働いた。投与製剤は300ulのTween 80:エタノール(1:1)及び2.7mlの水を含有した。投与の1週間後に動物を安楽死させ、切除した胆管から生虫を回収した。
化合物303及び273は、感染虫体数(worm burden)の最多減少、それぞれ79.4%及び76.2%を示した。化合物282及び274は両方とも60%より多く感染虫体数を減らした。表5を参照されたい。
本発明の組成物に含め得る獣医用薬剤は技術上周知であり(例えばPlumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C.Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、マレイン酸アセプロマジン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、硫酸アルブテロール、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、硫酸アミカシン、アミノカプロン酸、硫酸水素アミノペンタミド、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、ベシル酸アムロジピン、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラナートカリウム、アムホテリシンBデスオキシコラート、脂質ベースのアムホテリシンB、アンピシリン、アンプロリウム、制酸剤(経口)、アンチベニン、アポモルフィオン、硫酸アプラマイシン、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾール、ベシル酸アトラキュリウム、硫酸アトロピン、アウルノフィン、アウロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアート(barbituate)、ベナゼプリル、ベタメタゾン、塩化ベタネコール、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、硫酸ブレオマイシン、ウンデシレン酸ボルデノン、臭化物、メシル酸ブロモクリプチン、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、酒石酸ブトルファノール、カベルゴリン、カルシトニンサルモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフル、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭(活性化)、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/-臭化クリジニウム、クロロチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、コリオン酸ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、フマル酸クレマスチン、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼパート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、リン酸コデイン、コルヒチン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン/アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキナート、メシル酸デフェロキサミン、デラコキシブ、酢酸デスロレリン、酢酸デスモプレッシン、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、デトミジン、デキサメタゾン、デキスパンテノール、デキスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェンアミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、リン酸ジソピラミド、ドブタミン、ドクサート/DSS、メシル酸ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム.カルシウムEDTA、塩化エドロホニウム、エナラプリラ/エナラプリラト、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、エポエチン/エリスロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、シピオン酸エストラジオール、エタクリン酸/エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、安楽死薬w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須/ω)、フェルバマート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、プロピオン酸フルチカソン、マレイン酸フルボキサミン、ホメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、硫酸ゲンタマイシン、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン/硫酸コンドロイチン、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロラート、ゴナドレリン、グリッセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(オキシグロビン(oxyglobin)(登録商標))、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イホスフアミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピナート、インペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、乳酸イナムリノン、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム/カリウム)、トコン(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン/ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチルアセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾラミド、マンデル酸/馬尿酸メテナミン、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルメチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱物油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、ナロキソン、デカン酸マンドロロン、ナプロキセン、ナルコト酸(オピエート)アゴニスト鎮痛剤、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルッシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、酢酸オクトレオチド、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、塩化オキシブチニン、オキシモルホン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロン酸二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、臭化パンクロニウム、硫酸パロモマイシン、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン、非経口ホスファート、フィトナジオン/ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、ポリ硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラゾシン、プレドニゾロン/プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、臭化プロパンテリン、プロピオニバクテリウム・アクネス注射剤、プロポホール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、プソイドエフェドリン、サイリウム親水性粘漿薬、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、サリン/高浸透圧性緩下剤、セラメクチン、セレギリン/l-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン/ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、サクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、クエン酸スフェンタニル、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン/トリメトロプリム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン/オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、硫酸テルブタリン、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルスアミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミン/ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、酒石酸トリメプラキシンw/プレドニゾロン、トリペレナミン、タイロシン、ウルドシオール(urdosiol)、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレッシン、臭化ベクロニウム、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛/硫酸亜鉛、ゾニサミド及びその混合物が挙げられる。
大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、アベルメクチン、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554等及びミルベマイシン、例えば、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記アベルメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含められる。ベンズイミダゾール化合物と大環状ラクトンの併用例としては、限定するものではないが、参照によってその内容をここに援用する米国特許第7,396,820号(Virbac Corp.and Hartz Mountain Corporation)に記載されているものが挙げられる。‘820特許は、哺乳動物の蠕虫症の治療、特にサナダムシ、鉤虫、回虫、鞭虫及びイヌ糸状虫の処理のための少なくとも2種の他の活性成分と共にフェンベンダゾールとイベルメクチンを併用することを開示している。‘820特許は吸虫の処理を企図していない。
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的又は技術上周知の合成手法により容易に得ることができる。広く利用可能な技術文献及び商用文献を参照されたい。アベルメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H.Fischer and H.Mrozik, William C.Campbell(Springer Verlag.出版)、又はAlbers-Schonberg et al.(1981),“Avermectins Structure Determination”, J.Am.Chem.Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology」, vol.49, No.1, July 1993, 5-15を参考にし得る。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G.et al., 1986,“Avermectins and Milbemycins”, Nat.Prod.Rep., 3, 87-121, Mrozik H.et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054を参照することができる。
大環状ラクトンは天然物であるか又はその半合成誘導体である。アベルメクチン及びミルベマイシンの構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって、密接な関係がある。天然物アベルメクチンは米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は米国特許第4,199,569号に開示されている。とりわけ、米国特許第4,468,390号、第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びニュージーランド特許第237 086号にも言及する。天然に存在するミルベマイシンは、米国特許第No.3,950,360号、並びに“The Merck Index”12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc.Whitehouse Station, New Jersey (1996)で引用された種々の文献に記載されている。ラチデクチンは“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol.17, no.4, pp.263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、第4,859,657号、第4,963,582号、第4,855,317号、第4,871,719号、第4,874,749号、第4,427,663号、第4,310,519号、第4,199,569号、第5,055,596号、第4,973,711号、第4,978,677号、第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。
別の実施形態では、本発明は、昆虫成長制御因子(IGR)として知られる分類の殺ダニ剤又は殺虫剤と組み合わせてベンズイミダゾール化合物を含んでなる組成物を含む。この群に属する化合物は熟練家に周知であり、広範な種々の化学薬品分類を表す。これらの化合物は全て害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長制御因子は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K.2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954(全て参照によってその内容をここに援用する)に記載されている。
一実施形態では、IGRは幼若ホルモンを模倣する化合物である。幼若ホルモン模倣物の例として、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリジジン(pyridizine)-3(2H)-オンが挙げられる。使用に適したIGRの例としては、限定するものではないが、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイド、ホルムアミジン、例えばアミトラズ、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、及びノバルロンが挙げられる。
別の実施形態では、IGR化合物はキチン合成阻害薬である。キチン合成阻害薬としては、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
本発明のさらに別の実施形態では、成虫駆除性殺虫剤及び殺ダニ剤を本発明の組成物に添加することもできる。これらにはピレトリン(シネリンI、シネリンII、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ピレトリンI、ピレトリンII及びその混合物が挙げられる)及びピレスロイド、並びにカルバメート系殺虫剤(限定するものではないが、ベノミル、カルバノラート、カルバリル、カルボフラン、メスチオカルブ(meththiocarb)、メトルカルブ、プロマシル、プロポクスル、アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム及びチオファノックスが挙げられる)が含まれる。
一部の実施形態では、本発明の組成物は1種以上の抗線虫薬を含めてよく、これには、限定するものではないが、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、有機リン酸分類の化合物の活性薬がある。一部の実施形態では、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファナートとそのo,o-ジメチル類似体といったベンズイミダゾールを組成物に含めてよい。
他の実施形態では、組成物は、限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソールといったイミダゾチアゾール化合物を含み得る。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテル等のテトラヒドロピリミジン活性薬を含んでよい。適切な有機リン酸系活性薬としては、限定するものではないが、クマホス、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス及びジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、TEPP、及びテトラクロルビンホスが挙げられる。
他の実施形態では、本発明の組成物は、他の抗吸虫薬を含めてよい。適切な抗吸虫薬としては、限定するものではないが、ミラシル類(miracils)、例えばミラシルD及びミラサン(mirasan);プラジカンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々のビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロフォラン(menichlopholan)等;種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン(tribromsalan)、オキシクロザニド、クリオキサニド(clioxanide)、ラホキサニド(rafoxanide)、ブロチアニド(brotianide)、ブロモキサニド及びクロサンテル(closantel)等;トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、節足動物寄生虫に対して有効な他の活性薬を含み得る。適切な活性薬としては、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルデン、DDT、エンドスルファン、リンデン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート(diemthoate)、ジオキサチオン、エチオン、ファムフール(famphur)、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピレート(fospirate)、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレッド、ホサロン、ホスメット、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリン、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアナトアセタート、メトロプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルすず、水酸化トリフェニルすず、ディート、フタル酸ジメチル、及び化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキシアルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。
組成物を形成するために本発明の化合物と併用できる殺虫剤は、置換ピリジルメチル誘導体化合物、例えばイミダクロプリドであり得る。この分類の薬剤は上述してあり、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060に記載されている。昆虫の特定感染を治療するために発明製剤にどの個々の化合物を使用できるかを判断することは熟練家のスキルの十分に範囲内であろう。
一定の実施形態では、本発明の組成物と併用できる殺虫剤はメタフルミゾン等のセミカルバゾンである。
別の実施形態では、本発明の組成物は有利に技術上周知の1種以上のイソキサゾリン化合物を含むことができる。これらの活性薬は、全て参照によってその内容全体をここに援用するWO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及びUS 2007/0066617及びWO 2008/122375に記載されている。
本発明の別の実施形態では、ノズリスポリン酸とその誘導体(既知分類の殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生虫剤及び殺虫剤)を本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物はヒト及び動物の感染を治療又は予防するために使用され、例えば、全て参照によってその内容全体をここに援用する米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。本組成物は、1種以上の技術上周知のノズリスポリン酸誘導体を含んでよく、これには全ての立体異性体、例えば上記引用文献に記載されているもの等が含まれる。
別の実施形態では、モネパンテル(ZOLVIX)等のアミノアセトニトリル分類(AAD)の駆虫性化合物を本発明の組成物に添加することができる。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704;Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54;Kaminsky et al., Nature vol.452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。本発明の組成物は、アリールオアゾール(aryloazol)-2-イルシアノエチルアミノ化合物、例えば、SollらへのUS 2008/0312272(参照によってその内容全体をここに援用する)に記載されている化合物、及び2009年10月20日に提出された米国特許出願第12/582,486号(参照によってその内容をここに援用する)に記載されているようなこれらの化合物のチオアミド誘導体を含んでもよい。
本発明の組成物をパラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体と併用してもよく、これにはデルクアンテル(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; and Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)が含まれる。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、一定の寄生虫に対して活性を有するスピロジオキセピノ(spirodioxepino)インドールコアを含む既知分類の化合物である(Tet.Lett.1981, 22, 135; J.Antibiotics 1990, 43, 1380, and J.Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関係があるマルクホルチンファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも知られており、本発明の製剤と併用してよい(J.Chem.Soc.- Chem.Comm.1980, 601 and Tet.Lett.1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体に対するさらなる参考文献は、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号(全て参照によってその内容全体をここに援用する)で見つけられる。
剤形は約0.5mg〜約5gの、活性薬の組み合わせを含有し得る。剤形の一実施形態では、活性量は約1mg〜約500mg、典型的に約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgの活性薬の量で存在する。
別の態様では、本発明は、駆虫的に有効な量の式(I)、式(II)又は式(III)の化合物を治療が必要な動物に投与する工程を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法である。一実施形態では蠕虫は吸虫である。別の実施形態では、蠕虫は肝吸虫肝蛭(Fasciola hepatica)である。
本発明の一実施形態では、有効量の少なくとも1種のベンズイミダゾール活性薬を含んでなる経口、局所又は注射用組成物を動物に投与する工程を含む、家畜の寄生虫侵襲又は感染の治療又は予防方法を提供する。本発明の組成物及び方法は動物及びヒトの内部寄生虫、特に吸虫に対して有効である。
一実施形態では、本発明は動物(野生又は飼い慣らされたかどちらも)の寄生虫感染及び侵襲の治療及び予防方法を提供する。動物には、家畜及びコンパニオンアニマル、例えばネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びウシが含まれ、本方法は、該動物が一般的に遭遇する肝吸虫をこれらの宿主から駆除することを目的とする。
「治療すること」又は「治療する」又は「治療」は、寄生虫の根絶又は治療を受けている動物に群がっている寄生虫の数の減少のため、寄生虫侵襲を有する動物に本発明の組成物を適用又は投与することを意図する。本発明の組成物を用いて該寄生虫侵襲を予防し得ることに留意されたい。
上記で詳述した全ての実施形態及び態様に従って追加の獣医学的/医薬的的に活性な成分を使用することができる。
一般に、追加活性薬は約0.1g〜約1000mgの量で組成物に含まれる。さらに典型的には、追加活性薬を約10μg〜約500mg、約1mg〜約300mg、約10mg〜約200mg又は約10mg〜約100mgの量で含めてよい。
本発明の他の実施形態では、約5μg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するように追加活性薬を組成物に含めてよい。他の実施形態では、追加活性薬は、約0.01mg/kg〜約30mg/kg、約0.1mg/kg〜約20mg/kg、又は約0.1mg/kg〜約10mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在し得る。他の実施形態では、追加活性薬は約μ5g/kg〜約200μg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、追加活性薬は、約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で含められる。
任意に、本発明のいずれの組成物にも香料を添加してよい。本発明に有用な香料としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
(i)カルボン酸エステル、例えば酢酸オクチル、酢酸イソアミル、酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチル;
(ii)香油、例えばラベンダー油。
発明製剤は、抗酸化剤、保存料、又はpH安定剤等の他の不活性な成分を含有し得る。これらの化合物は製剤技術で周知である。αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム(sodium metabisulfate)、没食子酸n-プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)モノチオグリセロール等の抗酸化剤を本製剤に添加し得る。抗酸化剤は、一般的に製剤の総重量に基づいて約0.01〜約2.0%、例えば約0.05%〜約1.0%の量で製剤に添加される。
約0.01%〜約2.0%、又は約0.05%〜約1.0%の範囲の量でパラベン(メチルパラベン及び/又はプロピルパラベン)等の保存料を適宜使用する。他の保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀アセタート、フェニル水銀ボラート、フェニル水銀ニトラート、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール等が挙げられる。これらの化合物の範囲には約0.01%〜約5%が含まれる。
製剤のpHを安定化する化合物をも企図する。この場合もやはり、該化合物のみならずこれらの化合物の使用方法も当業者には周知である。緩衝系としては、例えば、酢酸/酢酸塩、リンゴ酸/リンゴ酸酸、クエン酸/クエン酸塩、酒石酸/酒石酸塩、乳酸/乳酸塩、リン酸/リン酸塩、グリシン/グリシナート(glycimate)、トリス、グルタミン酸/グルタミン酸塩又は炭酸ナトリウムが挙げられる。
寄生虫感染又は侵襲の治療又は予防のため、本発明の組成物を持続的に投与してよい。このように、本発明の組成物は、治療又は予防が必要な動物に標的寄生虫を防除するのに有効な量の活性化合物を送達する。「有効な量」とは、動物に群がっている寄生虫を根絶するか又はその数を減らすのに十分な量の本発明の組成物を意図する。一部の実施形態では、有効な量の活性薬は標的寄生虫に対して少なくとも70%の効力を発揮する。他の実施形態では、有効な量の活性薬は標的寄生虫に対して少なくとも80%、又は少なくとも90%のの効力を発揮する。他の実施形態では、有効な量の活性薬は標的寄生虫に対して少なくとも95%、少なくとも98%又は100%の効力を発揮する。
一般的に、1〜5日の間に体重1kg当たり約0.001〜約100mgの用量を単一用量としてか又は分割用量で与えれば良好であろうが、当然に、より高いか又は低い投与量範囲が必要とされる場合もあり、そのような場合も本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生虫のための個々の投与計画を決めることは熟練家のルーチンスキルの十分範囲内である。
動物の体の中又は上で非常に持続的に放出するためにはより高い量を与えてよい。別の治療実施形態では、サイズが小さい動物に対する活性薬の量は約0.01mg/kgより多く、小型動物の治療のための別の実施形態では、活性薬の量は約0.01〜約20mg/kg(動物の体重)である。
本発明の別の態様では、少なくとも1種のイソキサゾリン活性薬を医薬的に許容できる担体及び組成物の局所適用のための分配装置と共に含む、動物の寄生虫侵襲の治療又は予防用キットを提供する。分配装置は、医薬的に許容できる担体又は希釈剤中の有効用量の各活性薬を含めるピペット、注射器、ロールオン、ドロッパー、カプセル、ホイルパッケージ、バイアル、ねじれチップ容器並びに他の単用量及び多用量容器であり得る。
本発明の重要な態様は、本発明の局所用組成物を含んでなる多使用容器を提供することである。その容器から持続性局所製剤の正確な単用量アリコートを投与し得る。製剤は、外部環境、特に酸素と水に反復曝露されながらも安定した状態を保たなければならない。この実施形態は、3〜6カ月毎に1回等のような低頻度で動物に投与する必要がある本発明の非常に持続性の製剤で特に有用である。エーテル(DMI等を含めて)等の過酸化物を生じる溶媒もあり、この過酸化物はケトンとアルデヒドをもたらし、さらに酸に分解し得る。酸の存在は、イソキサゾリン活性薬を含め、酸加水分解しやすい分子の分解に寄与し得る。従って、製剤が多数ラウンドの開閉中に酸素及び水に曝露される可能性のある多用量容器適用にとって製剤安定性は特に重要である。重要なことに、BHT及びBHA等の一定の抗酸化剤の使用はエーテル溶媒中での活性薬の分解を効率的に阻害することが分かった。例えば、DMI中の化合物Aの12%(w/v)溶液は、透明ガラス容器内50℃で1l週間にわたる加速安定性研究の過程でアッセイに有意な変化を示さなかった。
化合物番号130(すなわち、6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾール)を以下のように調製した。250mLの丸底フラスコをパージして窒素の不活性雰囲気で維持した。5-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール(400mg,1.15mmol,1.00当量)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(359mg,2.30mmol,1.99当量)、炭酸ナトリウム(380mg)、ジオキサン(40mL)、Pd(PPh3)4(67mg)、及び水(10mL)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で100℃にて4時間撹拌した。混合物を冷ました。結果として生じた溶液を100mLのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を1×100mLのブライン(飽和)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果34.9mg(9%)の6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールを白色固体として得た。
式(III)の化合物例には化合物49、102、103及び108がある。
化合物番号49(すなわち、6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール)を以下のように調製した。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の5-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-チオン(200mg,0.58mmol,1.00当量)の溶液及び炭酸カリウム(120mg,0.87mmol,1.50当量)を50mLの三つ口丸底フラスコに入れた。混合物をトリフルオロ(ヨード)メタンによるエアレーションで維持した。結果として生じた溶液を油浴内で130℃にて2時間撹拌した。結果として生じた溶液を50mlの水で希釈した。結果として生じた溶液を2×80mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を2×100mLのブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。EA/PE(1:15)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果81.0mg(34%)の6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールをオフホワイト固体として得た。
ジオキサン(15ml)と水(5ml)中の4-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.37mmol)の溶液に(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸(141.3mg,0.74mmol)、炭酸ナトリウム(118.2mg,1.10mmol)及びPd(PPh3)4(42.9mg,0.04mmol)を加えた。結果として生じた溶液を窒素の不活性雰囲気内で100℃にて一晩撹拌した。結果として生じた溶液を真空下で濃縮し、水(100ml)に溶かして酢酸エチル(4×30ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%〜25%の酢酸エチルをを用いて精製して4-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンを褐色固体として得た(92mg,粗製)。最後に、ペンタフルオロプロピオン酸(35ml)と塩酸(濃,7ml)中の4-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.35mmol)の溶液を100℃で一晩撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(100ml)に溶かし、酢酸エチル(4×30ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物(500mg)を分取HPLCで精製して5-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを得た。白色固体としてのTFA塩(42mg)。
化合物番号263-100を以下のように調製した。
水(5mL)とジオキサン(15mL)中の(4-クロロフェニル)ボロン酸(117mg,0.75mmol)の溶液に6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(100mg,粗製)、Pd(PPh3)4(43.4mg,0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(119.5mg,1.13mmol)を加えた。結果として生じた溶液を窒素の不活性雰囲気で100℃にて一晩撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(50mL)に溶かし、酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物(60mg)を分取HPLCで精製して6-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得た。白色固体としてのTFA塩(30mg)。
化合物番号264-100を以下のように調製した。
化合物265-100を以下のように調製した。
化合物番号266-100を以下のように調製した。
化合物268-100を以下のように調製した。
化合物番号273を以下のように調製した。
化合物番号274を以下のように調製した。
化合物番号275を以下のように調製した。
化合物番号276を以下のように調製した。
化合物番号277を以下のように調製した。
化合物番号278を以下のように調製した。
化合物番号279を以下のように調製した。
化合物番号280を以下のように調製した。
化合物番号281を以下のように調製した。
化合物番号282を以下のように調製した。
化合物番号283を以下のように調製した。
化合物番号284を以下のように調製した。
化合物番号285を以下のように調製した。
化合物番号286を以下のように調製した。
化合物番号287を以下のように調製した。
化合物番号288を以下のように調製した。
化合物番号289を以下のように調製した。
化合物番号290を以下のように調製した。
化合物番号291を以下のように調製した。
化合物番号295を以下のように調製した。
化合物番号296を以下のように調製した。
化合物番号297を以下のように調製した。
化合物番号301を以下のように調製した。
化合物番号302を以下のように調製した。
化合物番号303を以下のように調製した。
化合物番号304を以下のように調製した。
化合物番号305を以下のように調製した。
化合物番号306を以下のように調製した。
化合物番号307を以下のように調製した。
化合物番号308を以下のように調製した。
化合物番号309を以下のように調製した。
1. 下記式:
R1は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニルであり、それぞれ独立に無置換又は2つ以上のハロゲンで置換され;
R2はH又はハロゲンであり;
R3はハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、チエニル、フラニル、ビフェニル、ナフチル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、C3-C6シクロアルキル、又はテトラリンエーテルであり;
ここで、最後の7つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルコキシ若しくはカルボキシルで置換されていてもよく;
R4はH又はハロゲンであり;
R5はH又はハロゲンである)
の化合物。
2. R1が、フッ素で置換された(C1-C4)-アルキルである、パラグラフ1に記載の化合物。
3. R2がClである、パラグラフ1に記載の化合物。
4. R3が一又は二ハロゲン置換フェニルエーテルである、パラグラフ1に記載の化合物。
5. R3が二又は三ハロゲン置換フェニルである、パラグラフ1に記載の化合物。
6. ハロゲンが塩素、臭素又はフッ素である、パラグラフ4又は5に記載の化合物。
7. R4が塩素である、パラグラフ1に記載の化合物。
8. R5が水素である、パラグラフ1に記載の化合物。
9. 6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、パラグラフ1に記載の化合物。(#130)
10. 6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-ヘプタフルオロプロピルベンズイミダゾールである、パラグラフ1に記載の化合物。(#140)
11. 6-クロロ-5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、パラグラフ1に記載の化合物。(#247)
12. 6-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、パラグラフ1に記載の化合物。(#258)
13. 6-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、パラグラフ1に記載の化合物。(#260)
14. 6-クロロ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、パラグラフ1に記載の化合物。(#261)
15. 5-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールである、パラグラフ1に記載の化合物。(#273)
16. 駆虫的に有効な量のパラグラフ1、9、10、11、12、13、14又は15の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
17. 式(I)の化合物を追加活性薬と併用する、パラグラフ16に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
18. 活性薬が大環状ラクトンであるパラグラフ17に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
19. 大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、パラグラフ18に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
20. 式(I)の化合物をベラパミルと併用する、パラグラフ17に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
21. 駆虫的に有効な量のパラグラフ1、9、10、11、12、13、14又は15の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
22. 蠕虫が吸虫である、パラグラフ21に記載の方法。
23. 蠕虫が肝蛭(Fasciola hepatica)である、パラグラフ22に記載の方法。
24. 下記式:
R6はHであり;
R7は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、ブロモフェノキシ、フェノキシ、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、又は(C3-C6)-シクロアルキルであり;
ここで、最後の4つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン若しくは(C1-C3)-アルキルで置換されていてもよく;かつ
フェノキシは1つ以上の(C1-C3)-アルキル又はトリフルオロメトキシで置換され;
R8はH又はハロゲンであり;
R9はHである)
の化合物。
25. R7が1つ以上のメチル基で置換されたフェノキシである、パラグラフ24に記載の化合物。
26. R7が2-ブロモフェノキシである、パラグラフ24に記載の化合物。
27. R8が塩素又はフッ素である、パラグラフ24に記載の化合物。
28. 6-クロロ-5-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである、パラグラフ24に記載の化合物。(#19)
29. 6-クロロ-5-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである、パラグラフ24に記載の化合物。(#14)
30. 6-クロロ-5-ヘキシル-2-メチルチオベンズイミダゾールである、パラグラフ24に記載の化合物。(#24)
31. 駆虫的に有効な量のパラグラフ24、28、29又は30の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
32. 式(II)の化合物を追加活性薬と併用する、パラグラフ31に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
33. 活性薬が大環状ラクトンである、パラグラフ32に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
34. 大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、 エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、パラグラフ33に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
35. 式(II)の化合物をベラパミルと併用する、パラグラフ32に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
36. 駆虫的に有効な量のパラグラフ24、28、29又は30の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
37. 蠕虫が吸虫である、パラグラフ36に記載の方法。
38. 蠕虫が肝蛭(Fasciola hepatica)である、パパラグラフ37に記載の方法。
39. 下記式:
R10はHであり;
R11は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、(C3-C6)-シクロアルキルであり;
ここで、最後の6つの置換基は無置換又は1つ以上の(C1-C6)-アルキル、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、若しくは(C1-C3)-ハロアルコキシで置換されていてもよく;
R12はH又はハロゲンであり;
R13はHである)
の化合物。
40. アリールがナフチル、ビフェニル又はフェニルである、パラグラフ39に記載の化合物。
41. R11が1つ以上のハロゲンで置換されたフェノキシである、パラグラフ39に記載の化合物。
42. 6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、パラグラフ39に記載の化合物。(#49)
43. 6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、パラグラフ39に記載の化合物。(#102)
44. 6-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、パラグラフ39に記載の化合物。(#103)
45. 6-クロロ-5-(2-ブチル)-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、パラグラフ39に記載の化合物。(#108)
46. 駆虫的に有効な量のパラグラフ39、42、43、44又は45の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
47. 式(III)の化合物を追加活性薬と併用する、パラグラフ46に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
48. 活性薬が大環状ラクトンである、パラグラフ47に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
49. 大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、 エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択されるパラグラフ48に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
50. 式(III)の化合物をベラパミルと併用する、パラグラフ47に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
51. 駆虫的に有効な量のパラグラフ39、42、43、44又は45の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
52. 蠕虫が吸虫である、パラグラフ51に記載の方法。
53. 蠕虫が肝蛭(Fasciola hepatica)である、パラグラフ52に記載の方法。
Claims (11)
- 下記式:
(III)
(式中:
R10はHであり;
R11は(C 2 -C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、(C3-C6)-シクロアルキルであり;
ここで、前記最後の6つの置換基は無置換又は1つ以上の(C1-C6)-アルキル、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、若しくは(C1-C3)-ハロアルコキシで置換されていてもよく;
R12はH又はハロゲンであり;
R13はHである)
の化合物。 - アリールがナフチル、ビフェニル又はフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R11が1つ以上のハロゲンで置換されたフェノキシである、請求項1に記載の化合物。
- 6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール、
6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール、
6-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール、または、
6-クロロ-5-(2-ブチル)-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール
である、請求項1に記載の化合物。 - 駆虫的に有効な量の下記式の化合物を含む、蠕虫侵襲を治療するための組成物:
(III)
(式中:
R 10 はHであり;
R 11 は(C 1 -C 6 )-アルキル、(C 2 -C 5 )-アルケニル、又は(C 2 -C 5 )-アルキニル、(C 1 -C 6 )-アルコキシ、テトラリンエーテル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、(C 3 -C 6 )-シクロアルキルであり;
ここで、前記最後の6つの置換基は無置換又は1つ以上の(C 1 -C 6 )-アルキル、ハロゲン、(C 1 -C 3 )-ハロアルキル、若しくは(C 1 -C 3 )-ハロアルコキシで置換されていてもよく;
R 12 はH又はハロゲンであり;
R 13 はHである)。 - 式(III)の化合物と追加活性薬とが組みあわされる、請求項5に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
- 活性薬が大環状ラクトンである、請求項6に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
- 大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、 エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、請求項7に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
- 式(III)の化合物とベラパミルとが組みあわされる、請求項6に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
- 駆虫的に有効な量の下記式の化合物の非ヒト動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法:
(III)
(式中:
R 10 はHであり;
R 11 は(C 1 -C 6 )-アルキル、(C 2 -C 5 )-アルケニル、又は(C 2 -C 5 )-アルキニル、(C 1 -C 6 )-アルコキシ、テトラリンエーテル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、(C 3 -C 6 )-シクロアルキルであり;
ここで、前記最後の6つの置換基は無置換又は1つ以上の(C 1 -C 6 )-アルキル、ハロゲン、(C 1 -C 3 )-ハロアルキル、若しくは(C 1 -C 3 )-ハロアルコキシで置換されていてもよく;
R 12 はH又はハロゲンであり;
R 13 はHである)。 - 蠕虫が吸虫または肝蛭である、請求項10に記載の方法。
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