CN107308161A - 左西替利嗪和孟鲁司特在治疗流感、普通感冒和炎症中的用途 - Google Patents
左西替利嗪和孟鲁司特在治疗流感、普通感冒和炎症中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本文所述的实施方案包括用于治疗流感、普通感冒和有关的急性炎症的方法和制剂。所述方法和制剂包括、但不限于：用于给有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗪和孟鲁司特的方法和制剂。所述方法和制剂可以包括常规的和/或改进的释放元件，用于给患者提供药物递送。
Description
本申请是国际申请号PCT/US2011/040562，中国申请号201180029323.8，发明名称为“左西替利嗪和孟鲁司特在治疗流感、普通感冒和炎症中的用途”的分案申请。
相关申请
本申请要求2010年6月16日提交的美国临时专利申请系列号61/355,520的优先权，该申请通过引用完整地结合于此。
背景技术
流感可以包括以呼吸道急性炎症以及发热、寒冷、肌肉痛和虚脱为特征的急性接触传染性病毒感染。流感还可以包括家养动物的多种病毒感染中的任一种，其特征通常在于急性炎症、发热和呼吸道累及。尽管不象流感一样严重，普通感冒(其可以由超过200种不同的病毒造成)可以包括头和胸的充血。
与流感斗争的典型尝试是使用疫苗。不幸的是，这不会在病毒在人体中的主要入口和出口(即鼻和喉)处攻击病毒。此外，新病毒株需要新疫苗，且所述新疫苗不可容易地升级。每年仅能制备少量流感株的疫苗，人们不能获得
广泛的流感保护；据估测，响应于大范围流行而制备疫苗会延迟6个月。此外，疫苗不可用于：对鸡蛋或硫柳汞具有变态反应的人、对流感疫苗接种具有严重反应的人、在获得流感疫苗的6周内发展成吉兰-巴雷综合征(GBS)的人、小于6月龄的儿童和罹患中等至严重疾病且伴有发热的人。
与流感斗争的其它尝试已经使用M2通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂(例如和)。不幸的是，流感的现有治疗，例如，原型神经氨酸酶抑制剂奥塞米韦()，尚未被证实会减少流感患者的下呼吸道感染的发病率。此外，扎那米韦()不可用于具有潜在呼吸道疾病或心脏病或小于7岁的患者。“综上所述，神经氨酸酶抑制剂对其它方面健康的成年人的流感征状具有不大的有效性。神经氨酸酶抑制剂可以视作用于减轻季节性流感的征状的选择”循证医学综述文章：Jefferson T等人，Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthyadults(用于预防和治疗健康成年人的流感的神经氨酸酶抑制剂).BMJ，2009年12月8日；339：b5106。
对于用于治疗流感、普通感冒、急性炎症、亚急性炎症和慢性炎症的、针对一种或多种潜在发病机制的治疗方法，存在重要的未满足的需求。
概述
一个实施方案涉及用于治疗流感、普通感冒和急性、亚急性和慢性炎症的方法、制剂和试剂盒。所述方法和制剂包括、但不限于：用于给有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗪和孟鲁司特的方法和制剂。所述方法和制剂可以包括常规的和/或改进的释放元件，用于给患者提供药物递送。
在有些实施方案中，所述治疗方法、制剂和试剂盒可以包括，例如，用于每天给药的双层片剂，其在分开的层中包含左西替利嗪和孟鲁司特。或者，每种药物可以单独施用(每天晚上1片左西替利嗪和1片孟鲁司特)。在有些实施方案中，左西替利嗪和孟鲁司特的组合(作为单一制剂，或作为分开的制剂)可以施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天，用于治疗病毒感染。在几个实施方案中，所述病毒感染可以是上呼吸道感染(URI)，例如普通感冒或流感。所述双层片剂或所述分开的片剂可以包装在供给7-10天疗程的泡罩包中，并伴有说明书，包括适应症、给药指导和警惕。在有些实施方案中，左西替利嗪和孟鲁司特的组合(作为单一制剂，诸如双层片剂，或作为分开的制剂)可以施用大约15、20、30、60、90、120、150、180、210、240、270、300、330、360天或更久，用于治疗慢性炎症。所述双层片剂或所述分开的片剂可以包装在供给30天疗程的泡罩包中，并伴有说明书，包括适应症、给药指导和警惕。
在有些实施方案中，一种治疗流感的方法包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，一种治疗流感的方法包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物大致上同时地施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种减轻个体的流感征状的方法，所述方法包括：鉴别有此需要的个体，并治疗该个体，以拮抗白三烯受体活性和阻断组胺受体。
在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种减少个体的流感征状持续时间的方法，所述方法包括：鉴别有此需要的个体，并治疗该个体，以拮抗白三烯受体活性和阻断组胺受体。
在有些实施方案中，一种治疗普通感冒的方法包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，一种治疗普通感冒的方法包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物大致上同时地施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种减轻个体的普通感冒的征状的方法，所述方法包括：鉴别有此需要的个体，并治疗该个体，以拮抗白三烯受体活性和阻断组胺受体。
在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种减少个体的普通感冒的征状持续时间的方法，所述方法包括：鉴别有此需要的个体，并治疗该个体，以拮抗白三烯受体活性和阻断组胺受体。
有些实施方案涉及一种治疗IgE介导的炎症的方法。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
几个实施方案涉及一种治疗非IgE介导的炎症的方法。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
几个实施方案涉及一种治疗混合的非IgE介导的和IgE介导的炎症的方法。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
几个实施方案涉及一种治疗慢性鼻鼻窦炎的方法。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种减少具有慢性鼻鼻窦炎的个体的息肉和/或黏膜病或炎症的大小和或数目的方法，所述方法包括：鉴别有此需要的个体，并治疗该个体，以阻断组胺受体和拮抗白三烯受体活性。
在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种减少具有慢性鼻鼻窦炎的个体的息肉和/或黏膜病或炎症的大小和/或数目的方法，所述方法包括：鉴别有此需要的个体，并用左西替利嗪和孟鲁司特治疗该个体。
几个实施方案涉及一种治疗急性细菌性鼻鼻窦炎(ABRS)的方法。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
几个实施方案涉及一种治疗不伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎(CRSsNP)的方法。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
几个实施方案涉及一种治疗伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎(CRSwNP)的方法。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
几个实施方案涉及一种治疗变应性真菌性鼻鼻窦炎(AFRS)的方法。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
几个实施方案涉及一种治疗个体的细菌感染的方法，所述方法包括：给所述个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗组胺剂，且所述第二化合物是白三烯受体拮抗剂。
在有些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括：给个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是左西替利嗪，且所述第二化合物是孟鲁司特。
在有些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之前施用。在其它实施方案中，所述第一化合物在所述第二化合物之后施用。
附图简述
图1显示了使用甾体模型途径的、提议的左西替利嗪和孟鲁司特的抗炎作用机理的简图。
图2显示了沿着呈现患有不伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎(CRSsNP)的90岁男性的鼻和鼻旁窦的中间方位做出的数字放射摄影CT图像(参见实施例5)。图2A和图2B显示了在治疗之前做出的CT图像。图2C和图2D显示了在用组合药物(左西替利嗪+孟鲁司特)治疗3周半以后做出的CT图像。
图3显示了在77岁女性患者的疗程期间做出的内窥镜照片，所述患者患有伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎(CRSwNP)，表现为味觉和嗅觉的丧失(参见实施例6)。图3A显示了在时间零点做出的、具有慢性发炎的增生黏膜的左侧鼻内(在6-10点钟方向)息肉和左侧上颌(在3点钟方向)息肉的内窥镜照片。图3B显示了在组合的左西替利嗪+孟鲁司特治疗开始以后4个月时做出的内窥镜照片。图3C显示在组合的左西替利嗪+孟鲁司特治疗开始以后10个月时做出的内窥镜照片。
详细描述
本发明的实施方案涉及作为用于治疗急性、亚急性和慢性炎症的药物的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。几个实施方案涉及用于治疗非IgE介导的、IgE-介导的和/或混合的非IgE介导的和IgE介导的炎症的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。传统的变应性鼻炎是一种IgE介导的疾病；高达70-80％的哮喘患者也具有变应性鼻炎(特应性哮喘)。左西替利嗪和孟鲁司特的联合施用会在流感、普通感冒、变应性鼻炎和急性、亚急性和慢性炎症的治疗中表现出协同效应和意外地优良的结果。此外，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可以与许多现有的治疗方案相结合地安全地使用。
左西替利嗪是一种抗组胺剂，而孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂。如本文所述，左西替利嗪和孟鲁司特之间的协同作用会缩短疾病进程，由此降低发病率和死亡率。该联合疗法也可以通过改善征状/副作用/疾病过程本身来提高生活质量，且可以降低卫生保健费用。在左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗非IgE介导的炎症和混合的非IgE介导的和IgE介导的炎症的用途中，可以观察到该协同效应。不希望受特定理论的约束，非IgE介导的应答可能至少部分地与下述事实有关：左西替利嗪和孟鲁司特会影响嗜酸性粒细胞(被视作炎症标志的白细胞)的迁移。
左西替利嗪(一种有效的H1-抗组胺剂)主要如下起作用：减量调节在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面上的H1受体，以阻断IgE介导的组胺释放，组胺会造成变应性鼻炎的主要征状：打喷嚏、鼻漏、鼻塞、上腭痒和眼睛红痒及流泪。左西替利嗪达到峰值血浆水平的时间较短(0.9小时)，达到稳态水平的时间较短(40小时)，具有低分布容量(0.4L/kg)并且在酸性pH(许多急性炎性疾病状态与酸中毒(即低生理pH)有关)中的受体亲和力比第一代美吡拉敏增强5倍。左西替利嗪具有约75％的24小时受体占有率(receptor occupancy)，这是商购可得的抗组胺剂的最高值。第二代抗组胺剂的受体占有率，表现为与在皮肤风团(wheal)和红肿(flare)研究中的药效学活性有关，以及与变应原攻击室研究中的效力有关。左西替利嗪在美国被批准用于治疗低至6个月龄的常年性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。
通过组胺诱发的风团和红肿数据，已经客观地确定左西替利嗪为现代五代抗组胺剂中的最有效者。例如，5mg/天的左西替利嗪比在美国通常处方剂量为180mg/天的非索芬定(fexofenadine)更有效。在欧洲，成年人剂量为120mg/天。与非索芬定相比，生理剂量的左西替利嗪具有更低的分布容量、在发炎状态(低pH)中更大的组胺受体亲和力和更大的24小时受体占有率。对应值显示在表I中。
表I.非索芬定和左西替利嗪之间的对比
左西替利嗪会使体外人鼻病毒滴度下降log-2。不受特定理论的约束，提议的细胞作用机理是，细胞内蛋白复合物NF-kB(核因子κB)的活化的减少，这又会引起I-CAM-1的减少。I-CAM-1(一种跨膜蛋白)被视作人鼻病毒进入细胞中的入口。在约50％的急性哮喘病例中可以发现鼻病毒，并且鼻病毒可以引起30-50％的“普通感冒”病例。已经独立地确定了病毒滴度的1个对数下降(one-log reduction)与征状改善相关联。另外，已经证实左西替利嗪会减少嗜酸性粒细胞迁移和减少炎症介质IL-4、IL-6和IL-8。IL-6是一种信号传递蛋白，它部分地调节：发热、身体对创伤的应答和急性(即时)期的变应性反应。
孟鲁司特(一种白三烯受体拮抗剂)如下起作用：以高亲和力和选择性结合CysLT1受体，从而抑制白三烯LTD4的生理学作用。白三烯是脂肪信号传递分子，其效应包括：与炎症性过程有关的气道水肿、平滑肌收缩和改变的细胞活性。白三烯的过度产生是哮喘和变应性鼻炎中的炎症的主要原因。半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4、LDE4)是花生四烯酸代谢的产物。这些白三烯从包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放出来。它们会结合在人气道中的受体和在其它促炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)上的受体。已经将半胱氨酰白三烯与哮喘和变应性鼻炎的病理生理学相关联。
白三烯D4是能够最有效地收缩气道平滑肌的半胱氨酰白三烯。白三烯受体(诸如CysLT1)遍布于呼吸树细胞(包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞)以及体内的其它促炎症细胞(特别是嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)。白三烯也起促进嗜酸性粒细胞、树突细胞和T细胞的募集的功能。有些作者将嗜酸性粒细胞浸润视作炎症的标志。
在美国，孟鲁司特被FDA批准用于治疗常年性变应性鼻炎、哮喘、季节性变应性鼻炎和锻炼诱发的支气管痉挛。已经证实，孟鲁司特不能有效地改善哮喘控制或由实验性鼻病毒感染造成的感冒征状评分。参见Kloepfer KM等人，Effects of montelukast inpatients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16(在实验性地接种人鼻病毒16以后孟鲁司特在哮喘患者中的效应).Annals AllergyAsthma Immunology(变态反应哮喘免疫学年报).2011；106：252-257。不同于左西替利嗪，在用孟鲁司特治疗的、鼻病毒感染的个体中没有观察到病毒脱落的下降，且报道的感冒征状评分与安慰剂治疗的个体相比没有显著差异。二次结果分析提示，孟鲁司特可以保护免于肺功能下降和由普通感冒感染造成的痰嗜酸性粒细胞的增加。在恢复期中，安慰剂组的痰嗜酸性粒细胞百分比升高，而孟鲁司特组保持在基线水平。此外，孟鲁司特治疗的患者的峰值呼气流量没有下降。其它研究已经证实，孟鲁司特治疗对具有急性呼吸道合胞体病毒(syncitial virus)细支气管炎的患者的呼吸道征状没有作用。参见Bisgaard，H.等人，Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children(孟鲁司特用于治疗儿童的呼吸道合胞体病毒细支气管炎以后的呼吸征状的研究)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2008；178：854-860；和Proesmans，M.等人，Montelukast does not prevent reactiveairway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis(孟鲁司特不会预防因为RSV细支气管炎而住院的幼儿的反应性气道病)，Acta Paediatr.2009；98：1830-34。但是，有些研究指示，孟鲁司特治疗会减少患有轻度变应性哮喘的儿童的恶化哮喘征状和医生不定期出诊的天数，并且当在上呼吸道疾病的第一征兆时给药时，会在具有复发性哮鸣的儿童中产生不大的征状减少。参见Sears，M.R.和Johnston，N.W.，Understanding the September asthma epidemic(理解九月哮喘流行).J.AllergyClin.Immunol.2007；120：526-29；Bacharier，L.B.等人，Episodic use of an inhaledcorticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children withmoderate-to-severe intermittent wheezing(吸入的皮质甾体或白三烯受体拮抗剂在具有中度至严重的间歇性哮鸣的学龄前儿童中的发作时使用).J.AllergyClin.Immunol.2008；122：1127-35。
象第二代抗组胺剂左西替利嗪一样，孟鲁司特在小于2天内达到稳态水平。与其它目前可得到的白三烯调节剂齐留通和扎鲁司特不同的是，不需要肝功能的常规监测。与华法林、茶碱、地高辛、特非那定、口服避孕药或泼尼松没有药物相互作用。
所述2种分子是安全的，即，在美国被FDA批准用于低至6个月龄的变应性障碍。它们可以为主地使用，或与许多现有的、用于治疗炎症(包括、但不限于流感、急性哮喘和普通感冒)的治疗方案联合使用。两种药物都是妊娠B类(表II)。
表II.妊娠类别定义
现有的炎症治疗聚焦于表象的潜在病症和性质。常用众多的药剂，诸如：苯海拉明()、氧、肾上腺素、甾体、β-激动剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)、解热药、抗生素、抗真菌药和抗病毒剂。自相矛盾地，常用的NSAIDS实际上会增加白三烯的生成。
甾体(其被广泛地用于治疗炎症)具有显著的短期和长期副作用(表III)。在治疗与鼻鼻窦炎有关的炎症方面，鼻甾体具有它们的限制，特别是在老年人中和在使用处方中的阿司匹林、氯吡格雷或华法林来减少中风和心脏病发作风险的那些患者中。甚至在没有使用这些传统的“血液稀释剂”的患者中，由鼻甾体喷雾剂引起的自发鼻出血的风险是4-22％。鼻出血的风险是药物依赖性的。在许多55岁或更老的患者中，鼻出血是一项重要的考虑因素。
表III.甾体副作用
就成年人而言，左西替利嗪的典型日剂量是5mg，左西替利嗪表现出下述有利性质：i)达到峰值血浆水平的时间较短-0.9小时；ii)达到稳态水平的时间较短-40小时；iii)低分布容量(直接到达靶受体)；iv)高的24小时受体占有率-约75％；v)在发炎的组织中增加的受体亲和力(酸性pH；高达第一代分子的受体亲和力的5倍)；vi)妊娠B类；vii)FDA批准用于低至6个月的其它疾病状态，即，常年性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹；viii)抗炎性质；和ix)抗病毒性质。在人类中的研究已经证实，可以安全地施用最高30mg/天的左西替利嗪剂量。
孟鲁司特(一种白三烯受体拮抗剂)共同地起作用，以保护呼吸树以及阻断炎症级联中的介质。就成年人而言，孟鲁司特的典型日剂量是10mg，孟鲁司特表现出下述有利性质：i)孟鲁司特是一种选择性的受体拮抗剂，其抑制LTD4在CysLT1受体处的生理学作用；ii)孟鲁司特以高亲和力和选择性结合CysLT1受体，且不会产生任何激动剂活性；iii)孟鲁司特会被快速地吸收；iv)孟鲁司特在3-4小时内达到峰值血浆浓度；v)孟鲁司特的口服生物利用度和Cmax不受标准进餐的影响；vi)孟鲁司特具有至50mg的线性药代动力学；vii)在成年人中低至5mg的剂量会造成LTD4诱发的支气管收缩的基本阻断；viii)在安慰剂对照的交叉研究中，孟鲁司特使由抗原攻击导致的早期支气管收缩抑制了75％；ix)孟鲁司特被FDA批准用于低至6月龄；和x)孟鲁司特与华法林、茶碱、地高辛、特非那定、口服避孕药或泼尼松没有药物相互作用。孟鲁司特已经以高达200mg/天的剂量施用给成年患者持续22周，且在短期研究中，以高达900mg/天施用给患者持续大约1周，都没有临床上重要的不利经历。
因此，左西替利嗪和孟鲁司特在美国都是妊娠B类，且在美国被FDA批准用于低至6月龄幼儿的其它疾病过程。此外，两种药物只需每天1次用药，且就大多数临床情况而言，不需要常规的血液监测工作。此外，两种药物表现出与其它药物极微小的临床上有关的相互作用。如本文所述，左西替利嗪和孟鲁司特都在2天内达到稳态水平，以快速地产生协同效应和互补的抗炎效应。
孟鲁司特和第二代抗组胺剂非索芬定的施用，在变应性鼻炎的治疗中具有协同效应。变应性鼻炎(也称作花粉症或花粉热)是鼻气道的一种变应性炎症，其发生在具有遗传上敏感的免疫系统的个体(估测20％的人群)吸入变应原(诸如花粉或粉尘)时。所述变应原会触发抗体生成，所述抗体是一种血清特异性的免疫球蛋白E(IgE)，其又可以结合含有组胺的肥大细胞和嗜碱性粒细胞。在再次暴露于侵犯的抗原以后，组胺会释放，造成瘙痒、肿胀和黏液生成，这些是季节性变应性患者熟知的。孟鲁司特和非索芬定的组合会主观地(使用患者日记和VAS评价)和客观地(使用鼻腔测压法和身体检查)减轻鼻塞，与单独的非索芬定相比，或与非索芬定与安慰剂相比，具有统计显著性。
但是，科学文献没有清楚地指示，抗组胺剂+白三烯的组合是否会提供超过单独的每一种用于一般治疗的优点。例如，在一种慢性炎性疾病状态-慢性特发性荨麻疹，孟鲁司特似乎不会提供超过第二代抗组胺剂地氯雷他定的优点。参见DiLorenzo G等人，Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukastin combined therapy for chronic idiopathic urticaria(对于在慢性特发性荨麻疹的联合疗法中的地氯雷他定和孟鲁司特的随机化的安慰剂对照试验).J Allergy ClinImmunol 2004；114-：619-25。此外，FDA在2008年4月确实批准了用于治疗变应性鼻炎和哮喘的氯雷他定(也是第二代抗组胺剂)和孟鲁司特的组合，从组合的丸剂没有发现益处。
在这里，我们描述了组合左西替利嗪和孟鲁司特的意外协同效应。不希望受特定理论的约束，在细胞水平对左西替利嗪的药代动力学的详细检查，阐释了延伸到超过IgE介导的组胺释放的独特炎症性质。左西替利嗪表现出低分布容量(0.4L/kg)、在酸性pH中延长的从H1受体分解的时间、增强的受体亲和力(作为西替利嗪的纯异构体)和任何目前可得到的抗组胺剂中最高的24小时受体占有率。这些参数会通过减量调节IL-4、IL-6、IL-8以及细胞黏附分子来赋予炎症效应。所述细胞黏附分子是在细胞与细胞黏附、细胞的募集、寻靶(homing)和愈合中涉及的可诱导的免疫球蛋白、整联蛋白和选择蛋白的同质组。另外，已经证实左西替利嗪会在体内减少ICAM-1、IL-6、IL-8、TLR3表达和NF-κB活化，从而导致人鼻病毒滴度降低log-2。许多鼻病毒血清型具有相同的细胞受体，从而将ICAM-1鉴别为进入细胞中的入口。左西替利嗪抑制气道上皮细胞中鼻病毒诱导的ICAM-1和细胞因子表达和病毒复制。病毒脱落下降1个对数会导致HRV感染的(人鼻病毒)患者的显著临床益处。
一个未满足的临床需要源自2009年的H1N1大范围流行。流感的主要候选药物奥塞米韦没有表现出减少流感相关的下呼吸道并发症。就神经氨酸酶抑制剂而言，疾病仅缩短半天至1天，这表明，神经氨酸酶抑制剂不会阻止感染或停止经鼻的病毒分泌，因此可能是中断病毒大范围流行传播的次优方式。此外，在该时间范围内，加利福尼亚州报告了关于孕妇和产后妇女中的H1N1流感严重性的惊人数据，即，从2009年4月23日至8月11日，22％的孕妇和产后妇女需要重症监护来治疗H1N1，且8％死亡。临床上已经证实，左西替利嗪+孟鲁司特的组合(加入后者来保护下气道；二者都是妊娠B类)可以安全地且有效地用于改善/缩短流感病程。
不希望受特定理论的约束，甾体模型提示，左西替利嗪在NF-kB水平以非IgE介导的能力起作用(参见图1)，而孟鲁司特作用于CysLT1受体来抑制LTD4的生理学作用。已知两种分子会减少嗜酸性粒细胞的量或它们向炎症部位的迁移。另外，孟鲁司特还会减少树突细胞和T细胞的募集。
左西替利嗪+孟鲁司特的作用胜过各自单独的生理学机制，很好地超出变应性鼻炎和哮喘的治疗。至少部分地，左西替利的抗病毒和抗炎性质与核因子kB相对；左西替利嗪和孟鲁司特二者抑制嗜酸性粒细胞量/迁移的能力，会强化孟鲁司特对LTD4的作用的抑制，这会产生协同作用。该协同作用反映为，在众多急性和慢性炎性疾病状态中显著改善的临床结果。
本文所述的实施方案涉及使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗被称作鼻鼻窦炎的整个呼吸树(部分地包括鼻和鼻旁窦)的炎症的方法。在时间线上考虑，鼻鼻窦炎可以是急性的(持续时间小于6周(通常4-6周))、亚急性的(具有6-12周的持续时间)或慢性的(具有大于或等于12周的持续时间)。急性鼻鼻窦炎可以由多种因素促成，所述因素不限于：化学刺激、创伤、变应性鼻炎或较早的上呼吸道感染，所述上呼吸道感染的起源可以是细菌、病毒或较少见的真菌。细菌源的急性鼻窦炎的最常见的致病因子是：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、其它链球菌物种、厌氧菌和更少见的革兰氏阴性细菌。细菌性鼻窦炎倾向于比病毒性鼻鼻窦炎(即，普通感冒，其通常持续7-10天)更持久。
本文描述的几个实施方案涉及使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗由病毒或细菌感染造成的急性鼻鼻窦炎。在有些实施方案中，预防性地使用孟鲁司特和左西替利嗪，以阻止病毒性呼吸道感染发展成急性的、经常是机会性的、继发的细菌性鼻窦炎、支气管炎和/或肺炎。在有些实施方案中，在暴露于病原体(病毒、细菌、真菌等)下述时间后施用孟鲁司特和左西替利嗪：立即地、1小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天和/或30天。几个实施方案涉及使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗具有流感临床表现的患者。在有些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪治疗会减少流感的持续时间。在有些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪治疗会减轻流感征状的严重性。几个实施方案涉及使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗具有普通感冒临床表现的患者。在有些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪治疗会减少感冒的持续时间。在有些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪治疗会减轻感冒征状的严重性。
慢性鼻鼻窦炎是持续大于或等于12周的鼻和鼻旁窦的炎性病症/疾病。征状部分地包括下述征状的任意组合：鼻塞、面部疼痛、头痛、咳嗽、哮喘征状增加、不适、流涕(discharge)、面部绷紧感、头晕和/或牙痛。鼻鼻窦炎一般可以分成4类：(1)急性细菌性鼻鼻窦炎(ABRS)，(2)不伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎(CRSsNP)，(3)伴有鼻息肉病的慢性鼻窦炎(CRSwNP)和(4)变应性真菌性鼻鼻窦炎(AFRS)。参见Meltzer，EO.Rhinosinusitis：Developing guidance for clinical trials(鼻鼻窦炎：临床试验开发指南).J AllergyClin Immunol 2006年11月；S20。鼻息肉病是慢性鼻鼻窦炎的一个亚组，其中鼻的炎症与2个或更多个下述征象和征状有关：鼻阻塞或堵塞，流涕，嗅觉减退或嗅觉丧失，面部疼痛或压迫感，伴有或不伴有鼻道(meatus)水肿或黏膜阻塞的、中鼻道的息肉或黏脓性液体流出的内窥镜证据，和表明窦口鼻道复合体或鼻旁窦的黏膜变化的CT图像。参见Fokkens W等人EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary(关于鼻鼻窦炎和鼻息肉执行综合的EAACI意见论文).Allergy，2005；60，583-601.，Fokkens，W等人European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group(关于鼻鼻窦炎和鼻息肉组的欧洲意见论文)(2007)European position paper on rhinosinusitisand nasal polyps(关于鼻鼻窦炎和鼻息肉的欧洲意见论文).Rhinology 2007；20，1-136。慢性鼻鼻窦炎的常规治疗经常涉及功能性内窥镜窦手术、抗生素、全身和局部甾体，也在低得多的程度上涉及抗组胺剂或白三烯调节剂。尚未广泛地研究抗组胺剂在仅具有息肉的患者中的用途。参见Casale M等人Nasal Polyposis：From Pathogenesis to Treatment，anUpdate(鼻息肉病：从发病机制到治疗，最新资料).Inflammation&Allergy-Drug Targets2011，10，158-163。糠酸莫米松一水合物(一种局部鼻甾体喷雾剂)是在美国唯一经过FDA批准的用于治疗鼻息肉病的药物。推荐的剂量是每个鼻孔2喷，每天2次。
本文所述的实施方案涉及使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻鼻窦炎。本文所述的几个实施方案涉及使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗鼻息肉病。在有些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪治疗会减少息肉的大小和/或数目。有些实施方案涉及在没有甾体、抗生素或外科手术治疗存在下使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻鼻窦炎。在其它实施方案中，在临床上认为适当时，与抗生素和/或甾体和/或外科手术治疗相结合地施用孟鲁司特和左西替利嗪。伴有或不伴有其它治疗方式的慢性鼻鼻窦炎治疗方案如下：
表IV.
慢性鼻鼻窦炎的治疗方案
左西替利嗪-美国
成年人： 5mg/天
儿童：6-11岁 2.5mg/天
儿童：6个月至5岁 1.25mg/天
孟鲁司特-美国
成年人： 10mg口服/天
儿童：6-14岁 5mg口服/天
儿童：6个月至5岁 4mg口服/天
在临床上适当时，患者至少每季度地就诊，用内窥镜检查鼻/鼻旁窦。在治疗开始以后6个月至1年时，可以进行鼻周窦(perinasal sinuses)的预治疗和后续CT扫描，以提供作为修改现有医学治疗的基础的客观数据。
几个实施方案涉及一种使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗鼻炎的方法。鼻炎(鼻通道的炎症)通常由病毒或细菌感染(包括普通感冒)造成，后者主要由鼻病毒和冠状病毒造成。参见Eccles R.Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza(理解普通感冒和流感的征状).Lancet Infectious Diseases 2005；5(11)：718-725。鼻炎分类为：(i)传染性鼻炎；(ii)非变应性鼻炎；和(iii)变应性鼻炎。几个实施方案涉及一种使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗传染性鼻炎的方法。有些实施方案涉及一种使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗非变应性鼻炎的方法。有些实施方案涉及一种使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗变应性鼻炎的方法。
本文所述的几个实施方案涉及使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻鼻窦炎。有些实施方案涉及在没有甾体或抗生素治疗存在下使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻鼻窦炎。在其它实施方案中，与抗生素和/或甾体相结合地施用孟鲁司特和左西替利嗪。
几个实施方案涉及一种使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗非基于IgE的炎症的方法。实施例5提供了90岁男性(其患有伴有相关联的咳嗽和鼻涕后流(post nasaldrainage)的CRSsNP)的病例研究，作为使用孟鲁司特和左西替利嗪的组合成功治疗非IgE介导的炎症应答的一个实例。
几个实施方案涉及一种使用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗混合的IgE和非IgE介导的炎症的方法。实施例6提供了78岁女性(其具有导致味觉和嗅觉丧失的CRScNP)的病例研究，作为使用孟鲁司特和左西替利嗪的组合成功治疗混合的IgE和非IgE介导的炎症的一个实例。
下面的表V显示了变应性障碍的治疗剂量的现有国家指南。
表V.
变应性障碍的治疗剂量的指南
左西替利嗪-美国
成年人： 5mg/天
儿童：6-11岁 2.5mg/天
儿童：6个月至5岁 1.25mg/天
孟鲁司特-美国
成年人： 10mg口服/天
儿童：6-14岁 5mg口服/天
儿童：6个月至5岁 4mg口服/天
几个实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗细菌感染的用途。左西替利嗪和孟鲁司特的组合可以治疗的细菌感染的实例包括、但不限于急性细菌性鼻鼻窦炎(ABRS)。在有些实施方案中，左西替利嗪和孟鲁司特可以与如由局部递呈(localpresentation)所确定的抗生素一起施用。
几个实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗伴渗出液中耳炎和有关的耳病诸如慢性乳突炎和咽鼓管(从鼻后连通至中耳的咽鼓管)功能障碍的用途。在有些实施方案中，左西替利嗪和孟鲁司特可以与抗生素一起施用，以治疗例如伴脓性中耳渗出液的急性中耳炎。在有些实施方案中，可以在没有抗生素的情况下施用左西替利嗪和孟鲁司特，以治疗慢性中耳渗出，例如，慢性中耳炎。在有些实施方案中，左西替利嗪和孟鲁司特可以与其它治疗方式(如，但不限于，甾体和/或抗病毒剂)一起施用。
几个实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗变应性真菌性鼻鼻窦炎(AFRS)的用途。在有些实施方案中，左西替利嗪和孟鲁司特可以与其它治疗方式(如，但不限于，甾体和/或抗真菌剂)一起施用。
左西替利嗪和孟鲁司特(后者目前在美国处于研究中)的静脉内治疗，会增强目前施用口服药物看到的单个的和联合的临床应答。静脉内孟鲁司特血浆浓度曲线型式(curveprofile)下面积(7mg)比得上批准的10mg口服孟鲁司特片剂。已经在急性哮喘中证实，与安慰剂相比，前者在10分钟时会显著提高FEV1(1秒钟用力呼气容积)。
因此，针对急性炎症的用药可以是如上所述在相同背景中每天进行，作为双层片剂，和/或作为供10天疗程的含有两种药物的泡罩包。就中等至严重的临床表现而言，在第一个24小时的一天(24hour day)期间，可以在时间零点(5mg)、12小时(5mg)和24小时(5mg)施用左西替利嗪组分，以便在小于40小时内达到该分子的稳态水平。已经在高达30mg/天进行了左西替利嗪人用药安全性研究。镇静是在更高的剂量发生的主要副作用。独立研究已经证实，可以以20mg/天单独给药左西替利嗪，以治疗特发性荨麻疹的严重病例。
左西替利嗪和孟鲁司特的组合的用途包括、但不限于：治疗、改善或预防下述征状。就流感而言，所述组合可以用于缩短季节性流感的病程，预防或最小化下呼吸道感染/并发症的发展，和/或在下一次大范围流行(例如，H5N1，它伴有50％的死亡率)之前建立改善的、安全的、全世界的流感方案。就上呼吸道感染(不限于鼻病毒)而言，所述组合可以用于限制感染本身，和/或预防或减少继发性鼻窦炎、支气管炎和肺炎的潜在发展。所述组合可以用于治疗Ebstein-Barr病毒，特别是、但不限于累及呼吸的那些患者。
就与现有方案相结合的急性哮喘(不限于由鼻病毒造成的恶化(约50％的病例))而言，所述组合可以用于缩短病程，减少住院治疗和死亡。所述组合可以用于预治疗对一类或更多类需要抗生素的抗微生物治疗过敏的患者。这些患者发展随后的ALE(变应性样事件)的风险是一般人群的4-10倍。就具有中等至严重的危及生命的疾病的、需要两种/三种抗生素的患者而言，所述组合可以用于减少从主要治疗药物发展出副作用的可能性。在辐射疗法过程中和以后，所述组合可以用于改善炎症应答。就需要甾体来治疗炎症的患者而言，所述组合可以是有用的，否则所述患者会处于发展甾体诱发的并发症的增加的风险中。实例包括、但不限于下述的：i)严重的胰岛素依赖性的糖尿病，伴有感染诸如面瘫，和ii)具有潜伏性结核病的患者。就使用抗病毒药物来治疗急性疾病的患者而言，所述组合可以用于预防与药物有关的并发症以及与疾病过程本身有关的并发症。所述组合可以用于治疗血清病，伴随使用或不使用甾体。就接受免疫疗法的患者的预治疗而言，所述组合可以用于预防或改善全身性反应的风险。具有发展危及生命的全身性事件的潜在高危患者的实例包括、但不限于：严重的哮喘患者，具有并发的呼吸道感染的那些患者，和具有先前的全身性反应史的那些患者。就接受化学疗法的那些患者的预治疗和治疗内(intra-treatment)而言，所述组合可以用于改善与化疗药物的施用有关的副作用。就表现出输血反应的患者而言，所述组合可以在最初反应期间和在为任何必要的后续输血做准备期间，用于限制副作用/危及生命的事件。
本领域技术人员会容易地明白，要施用的左西替利嗪和孟鲁司特的有用体内剂量和具体给药模式将随下述因素而变化：患者的年龄、体重、医学状况，要治疗的病症的严重性，给药途径，患者的肾和肝功能，和治疗的哺乳动物物种，采用的具体化合物，以及这些化合物的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法，可以确定有效剂量水平，即实现希望的结果所需的剂量水平。通常，产物的人临床应用从较低的剂量水平开始，增加剂量水平直到实现希望的效果。有利地，本发明的实施方案的化合物可以以例如单次日剂量施用，或者可以以分份剂量(每天2、3或4次)施用总日剂量。
表VI.
不限于流感和普通感冒的急性炎症的治疗方案
左西替利嗪-美国
成年人： 5mg/天
儿童：6-11岁 2.5mg/天
儿童：6个月至5岁 1.25mg/天
孟鲁司特-美国
成年人： 10mg口服/天
儿童：6-14岁 5mg口服/天
儿童：6个月至5岁 4mg口服/天
取决于急性过程的严重性，可以修改表VI中的剂量。例如，可以在时间零点(在提供时)施用年龄适当的剂量的左西替利嗪，在12小时时施用额外的年龄适当的剂量。为了保护下气道，特别是在支气管炎/肺炎的情况下，可以在时间零点(在提供时)施用一定剂量的孟鲁司特，在12小时时施用额外的年龄适当的剂量的孟鲁司特。以此方式，两种药物的稳态水平会接近24小时。象左西替利嗪一样，孟鲁司特被视作非常安全的分子。孟鲁司特已经以高达200mg/天的剂量(20x标准成年人日剂量)施用给成年患者持续22周，且在短期研究中，以高达900mg/天(90x标准成年人日剂量)施用给患者持续大约1周，都没有临床上重要的不利事件。用药持续时间可以与就他们各自的疾病状态而言普遍接受的方案并行。例如，急性传染性疾病过程的常规治疗通常施用5-14天。组合的左西替利嗪(每天1次)+孟鲁司特(每天1次)的疗程可以以相同的持续时间施用。对于慢性炎性疾病状态的治疗，还可以施用年龄适当的每天1次剂量的每种药物。
术语“有效量”包括这样的量：以必要的剂量和时间段，其可有效地实现希望的结果，例如，足以治疗患者或受试者的流感、普通感冒或急性、亚急性和慢性炎症。左西替利嗪和孟鲁司特的有效量可以随下述因素而变化：诸如受试者的疾病状态、年龄和体重，以及左西替利嗪和孟鲁司特在受试者中引起希望的应答的能力。可以调节剂量方案，以提供最适治疗应答。有效量也是这样的量：其中治疗有益作用超过左西替利嗪和孟鲁司特的任何有毒或有害作用(例如，副作用)。
“改善(ameliorate)”、“改良(amelioration)”、“提高(improvement)”等表示，例如，在受试者中或在至少少数受试者(例如，在至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％，或在这些值中的任意2个之间的范围内)中发生的可检测的改善或与改善相一致的可检测的变化。与没有用左西替利嗪和孟鲁司特治疗的受试者相比，在治疗的受试者中可以观察到这样的改善或变化，其中所述未治疗的受试者具有或易于发展相同的或类似的疾病、病症、征状等等。可以主观地或客观地确定疾病、病症、征状或测定参数的改善，例如，通过受试者的自我评估，通过临床医师的评估，或通过进行适当的试验或测量，包括，例如，生活质量评估，疾病或病症的进展减慢，疾病或病症的严重性降低，或生物分子、细胞的水平或活性的适当测定，通过检测受试者的呼吸或炎性疾病，和/或通过诸如但不限于照片、视频、数字成像和肺功能试验的方式。改善可以是瞬时的、延长的或持久的，或它在下述的相关时间是可变化的：在将左西替利嗪和孟鲁司特施用给受试者，或用于在本文或引用的参考文献中所述的测定或其它方法中期间或之后，例如，在下文所述的时间范围内，或在施用或使用左西替利嗪和孟鲁司特之后约1小时，至受试者已经接受这种治疗之后约28天或1、3、6、9个月或更久。
例如分子等的征状、水平或生物活性的“调节”是指，例如，可检测地增加或减少的征状或活性等。与没有用左西替利嗪和孟鲁司特治疗的受试者相比，在治疗的受试者中可以观察到这样的增加或减少，其中所述未治疗的受试者具有或易于发展相同的或类似的疾病、病症、征状等。这样的增加或减少可以是至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或更多，或在这些值中的任意2个之间的范围内。可以主观地或客观地确定调节，例如，通过受试者的自我评估，通过临床医师的评估，或通过进行适当的测定或测量，包括例如，生活质量评估，在受试者内的分子、细胞或细胞迁移的水平或活性的适当测定，和/或通过诸如但不限于照片、视频、数字成像和肺功能试验的方式。调节可以是短暂的、延长的或持久的，或它在下述的相关时间是可变化的：在将左西替利嗪和孟鲁司特施用给受试者，或用于在本文或引用的参考文献中所述的试验或其它方法中期间或之后，例如，在下文所述的时间范围内，或在施用或使用左西替利嗪和孟鲁司特之后约1小时，至受试者已经接受左西替利嗪和孟鲁司特之后约3、6、9个月或更久。
当用于本文时，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”表示，防止流感、普通感冒和急性、亚急性和慢性炎症的复发、发作或发展。预防包括保护免于上和/或下呼吸道感染的发生和严重性。
当用于本文时，术语“预防有效量”表示这样的治疗(例如，包含孟鲁司特和左西替利嗪的药物组合物)的量：其足以阻止流感、普通感冒和急性、亚急性和慢性炎症的发展、复发或发作，或足以增强或提高另一种治疗的预防作用。
当用于本文时，“受试者”包括这样的生物体：其能够罹患流感、普通感冒和急性、亚急性和慢性炎症或通过孟鲁司特和左西替利嗪的组合可治疗的其它病症，或者其以其它方式受益于本文所述的孟鲁司特和左西替利嗪的施用，诸如人和非人动物。优选的人动物包括人受试者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，例如，啮齿类动物，例如，小鼠，和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物，例如，绵羊，狗，牛，鸡，两栖动物，爬行动物，等。
下述实施例为了例证目的而提供，不应解释为限制。
实施例
实施例1
病例研究1：患有流感的年轻成年男性(13岁；体重-68kg)。
所述患者具有降低的白血细胞计数(2.3K)，并如下用左西替利嗪和孟鲁司特的组合进行治疗。
征状/征象：极度疲劳、咳嗽、发热、肌痛、鼻塞、寒冷和盗汗。过去医疗史：变应性鼻炎、哮喘。
时间记录表
在从治疗开始约67小时时，患者已经对治疗做出显著应答，即，
没有主诉：没有发热、没有肌痛、没有疲劳。
并行提供-肺医学/没有额外的推荐或治疗。
临床结果-疾病过程完全消退，没有并发症。
实施例2
病例研究2：临床表现/链球菌(Strep)培养物阴性的病毒感染。
如下所述，用左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗具有季节性变应性鼻炎的突出医疗史的8岁男性。
时间记录表
实施例3
病例研究3：76岁的成年男性，具有慢性中等至严重的鼻鼻窦炎急性发作。在第1天之前，该具有鼻鼻窦炎的患者先前被他的肺医学医师用力()(阿莫西林/克拉维酸；amox/clav)治疗1个月和用口服甾体治疗6周。
时间记录表
实施例4
病例研究4：具有慢性疾病的急性发作的74岁成年男性。
初步门诊检查
每天鼻冲洗
变态反应环境控制
临床结果-问题完全消退，炎症性气道和食管疾病稳定化/没有并发症。
这是联合治疗如何加入现有方案中来安全地且有效地治疗复杂的医学问题的一个实例。
实施例5
病例研究5：呈现不伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎(CRSsNP)的90岁男性。
时间记录表
第1天：该患者具有咳嗽、经常清嗓、鼻涕后流和头痛的历史。头痛被描述为在面中部和额区的评级为2-3/10的低度压迫，具有间歇性特征，且以大约每周1次的频率发生。该患者没有使用除了维生素A、D3、COQ10和鱼油以外的药物。该患者不抽烟，经测试为变应性鼻炎阴性。炎症是非IgE介导的对不伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎的应答。该患者不接受功能性内镜检查窦手术，且由于该患者的年龄和与甾体使用有关的众多副作用，禁用口服甾体。
治疗：
孟鲁司特10mg，口服，睡前。
第56天：患者报告呼吸改善，但是“鼻后部深处”堵塞。
治疗：
孟鲁司特10mg，口服，睡前。
第224天：患者主诉持续的鼻涕后流。
治疗：
孟鲁司特10mg，口服，睡前。
左西替利嗪样品(5mg，口服，睡前(#7))与孟鲁司特(睡前)一起施用。
第258天：患者报告征状没有变化。在耗尽左西替利嗪样品和孟鲁司特的30天处方以后，患者已经停药。
治疗：重新讨论联合治疗
左西替利嗪5mg，口服，睡前
孟鲁司特10mg，口服，睡前
维生素D3、A、CoQ10、鱼油和维生素B12，舌下
第371天：与基线图像进行对比的鼻旁窦CT扫描(图2C和图2D)记录了右上颌窦的黏膜增厚的显著改善(下降)，显示为在每个窦图像的左侧上的减少的灰色区域。在临床上，该患者在随访时没有面部压力，具有更少的鼻涕后流和更少的咳嗽。无副作用。他表达了继续联合治疗方案的愿望。
有关的身体检查(系列检查)：
耳：2+鼓室硬化(右侧)，1+(左侧)，无感染、胆脂瘤或中耳渗出液
鼻：鼻中隔向右偏曲
喉：继发于鼻涕后流的声带轻度红斑
鼻咽：鼻涕后流，没有看到肿瘤或阻塞
颈：没有腺病
结果：消退的炎症性气道疾病/并发症-无：继续治疗，预期在治疗开始以后8个月至1年时完全消退。
实施例6
病例研究6：78岁女性，呈现导致味觉和嗅觉丧失的伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎(CRSwNP)。
时间记录表
第1天：患者具有慢性鼻鼻窦炎、哮喘和变应性鼻炎史，主诉味觉和嗅觉丧失的表现。这是患有伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻窦炎、特应性哮喘和变态反应的患者的混合的非IgE介导的以及IgE介导的应答的一个实例。在大约10年前，患者已经接受另一个内科医生的功能性内镜检查窦手术。患者正在使用维持药物，这包括：用于治疗哮喘的氟替卡松250/沙美特罗50(每天2次)，以及氟替卡松鼻喷雾剂的定期使用。内窥镜照片显示鼻息肉的存在。参见图3A。在此时，向治疗方案中加入：左西替利嗪5mg(口服，每天1次)和孟鲁司特10mg(每天1次)。
第4天：窦的CT扫描记录了先前的两侧鼻上颌窦窗(中鼻甲部分切除)。黏膜增厚涉及鼻旁窦，最显著地是左上颌窦。
治疗：
左西替利嗪5mg，口服，睡前
孟鲁司特10mg，口服，睡前
预先存在的药物：
(氟替卡松/沙美特罗50/250)在治疗过程中中断
沙丁胺醇在治疗过程中中断
氟替卡松鼻喷雾剂在治疗过程中中断
()(度洛西汀)60mg，口服，每天
奥美拉唑20mg，口服，每天
劳拉西泮1mg，口服，每天
第148天：患者报告，在使用左西替利嗪+孟鲁司特(各自每天1次)大约2个月以后，她的嗅觉和味觉已经恢复。患者还报告，她在最近一次就诊之前2个月停用她的(氟替卡松/沙美特罗)250/50，并在1个月后停用她的沙丁胺醇救援吸入器。拍摄的左上颌窦的照片描绘了黏膜肿胀的显著减轻。参见图3B。
第323天：患者表现出鼻内和上颌窦黏膜的持续的且显著的改善。该患者自从左西替利嗪和孟鲁司特开始起已经重新恢复她的味觉和嗅觉，且没有经历间隔的呼吸道感染。内窥镜照片表明，呼吸道黏膜和有关的鼻内和鼻旁窦解剖学正在恢复正常。参见图3C。治疗在进行中。
有关的身体检查(系列检查)：
耳：灰色鼓膜，正常的界标
鼻：内窥镜/摄影术记录下了息肉样黏膜变化
喉：扁桃腺切除术后的正常口咽状态
颈：愈合良好的疤痕(右颈)
结果：消退中的慢性炎症性气道疾病/味觉和嗅觉恢复；改善的特应性哮喘和变态反应控制/没有间隔的感染或哮喘恶化/改善的生活质量/没有并发症。
实施例7-与孟鲁司特结合施用左西替利嗪来治疗流感的协同效应
基于发明人的使用左西替利嗪和孟鲁司特的临床经验，在对照研究中预见到下述结果。鉴别出20个患者的组群，并分成4个治疗组，所述患者在15-30岁之间(且没有其它共病疾病过程)，呈现典型的流感征状：头痛、发热、干咳和极度疲劳。第一组(CONTROL)每人接受2片安慰剂，每天同时一起施用，持续10天的时段。第二组(LEVO)接受左西替利嗪(5mg，口服)和1片安慰剂，每天同时一起施用，持续10天。第三组(MONT)接受孟鲁司特(10mg，口服)和1片安慰剂，每天同时一起施用，持续10天。第四组(COMBO)同时接受左西替利嗪(5mg，口服)和孟鲁司特(10mg，口服)，持续10天。
CONTROL患者表现出“正常的”流感病程，征状持续7-10天。实验室数据应当由以下组成：全血计数、综合代谢检测组合、C-反应蛋白、T和B细胞淋巴细胞检测组合(panel)、胸部x-射线和气道的病毒和好氧菌培养物。在初次就诊时记录生命体征，在中间跟踪患者的发热特性。记录征状(头痛、发热、咳嗽、疲劳)的发作、持续时间和强度以及征状消退的时间(时间零点-第一次给药)。第二个终点数据包括恢复完全活动、工作/上学所需的时间。
LEVO患者表现出减轻的发热特性和总体疲劳感，疾病过程没有显著的缩短。
MONT患者表现出堵塞和呼吸短促的征状的改善。
COMBO患者表现出征状的改善，疾病过程共缩短了超过3天。与CONTROL、LEVO和MONT的7-10天相比，患者在3-5天以后表现出有限的/没有疾病病理学。
所述结果与所述组合的协同效应相一致。
实施例8-测试与孟鲁司特结合施用左西替利嗪来治疗鼻病毒的协同效应
鉴别出100位非特应性健康志愿者(经测试为人鼻病毒16(HRV-16)阴性)的组群，用于参与随机的、双盲的、安慰剂对照的试验，所述试验设计成测试使用左西替利嗪和孟鲁司特的治疗是否会减少与HRV-16的实验性接种有关的鼻炎征状的持续时间和/或严重性。在研究开始时，将最大流量计(peak flow meter)分发给参与者，并要求参与者每天填写最大流量和感冒征状日记，在随机化之前持续7天，在接种前持续7天，然后在接种后持续14天。在基线时、在急性感冒期内和在恢复后，从参与者收集鼻灌洗液、痰和血液样本。
使用Jackson量表(Jackson scale)，以4-点量表(0，不存在；1，轻度；2，中等；3，严重)评估13种感冒征状(咳嗽、流涕、打喷嚏、鼻塞、咽喉痛、头痛、不适、寒冷、寒战、发热、喉炎、关节或肌肉痛和眼流泪或灼热)。在研究时间，每天2次对征状评分，并使用每种征状的最高值来计算总的每天最高征状评分(TDHSS；最大可能每天评分为39)。
将参与者随机化，并分成4个治疗组。第一组(CONTROL)每人接受2片安慰剂，每天同时一起施用，贯穿研究持续时间。第二组(LEVO)接受左西替利嗪(5mg，口服)和1片安慰剂，每天同时一起施用，贯穿研究持续时间。第三组(MONT)接受孟鲁司特(10mg，口服)和1片安慰剂，每天同时一起施用，贯穿研究持续时间。第四组(COMBO)同时接受左西替利嗪(5mg，口服)和孟鲁司特(10mg，口服)，贯穿研究持续时间。
给所有参与者接种HRV-16，同时开始使用研究药物/安慰剂。通过多重聚合酶链式反应(PCR)，分析接种当天采集的样品中其它呼吸道病毒的存在。
在给4个含有WI38细胞(人肺二倍体细胞；ViroMed，Minnetonka，Minnesota)的组织培养管接种每个样品的连续10倍稀释液(100-10-7)和在滚动的同时在33℃孵育10天后，计算来自鼻灌洗液的病毒滴度。在24小时，对试管进行读数，然后每隔一天进行读数，直到第10天。将TCID50计算为能够感染50％的试管的浓度。将病毒滴度表示为TCID50/毫升。从鼻灌洗液样品提取总RNA，并反转录，测量HRV RNA的量。
使用Wilcoxon秩和检验来比较结果，包括最大流量、痰和鼻细胞计数和百分比、感冒征状评分、病毒脱落和RNA。使用Fisher精确检验来比较分类结果，包括鼻嗜酸性粒细胞的检测。对于每天记录的数据(征状评分)，计算4个研究周(基线、随机化、急性期、康复期)中的每一个的平均值和最大值，并在组之间进行对比。将连续结果总结为中位值(四分位数间距[IQR])。将两侧(2-sided)P＜.05视作统计上显著的。
基于发明人的使用左西替利嗪和孟鲁司特的临床经验，在对照研究中预见到下述结果。
预期CONTROL患者表现出“正常的”普通感冒病程，征状持续7-10天。
预期LEVO患者表现出普通感冒征状(TDHSS)的轻度至中等减轻，总疾病过程的持续时间没有显著缩短。
MONT患者表现出咳嗽和堵塞征状的改善。
预期COMBO患者表现出征状的改善，疾病过程共缩短了超过3天。与CONTROL、LEVO和MONT的7-10天相比，预期患者在HRV接种后3-5天时表现出有限的/没有疾病病理学。
实施例9-测试与孟鲁司特结合施用左西替利嗪来治疗伴有鼻息肉病的慢性鼻鼻
窦炎(CRSwNP)的协同效应
鉴别出诊断患有CRSwNP的志愿者的组群，用于参与随机的、双盲的、安慰剂对照的试验，所述试验设计成测试使用左西替利嗪和孟鲁司特的治疗是否会减少与慢性鼻鼻窦炎有关的鼻息肉和征状的数目和大小。在研究开始时，每个参与者接受：(1)鼻周窦的基线CT扫描，(2)具有照片的鼻内窥镜评价，和(3)标准化的疾病相关生活质量(QOL)问卷，诸如鼻结膜炎(rhinoconjunctivitis)生活质量问卷。
将参与者随机化，并分成4个治疗组。第一组(CONTROL)每人接受2片安慰剂，每天同时一起施用，贯穿研究持续时间。第二组(LEVO)接受左西替利嗪(5mg，口服)和1片安慰剂，每天同时一起施用，贯穿研究持续时间。第三组(MONT)接受孟鲁司特(10mg，口服)和1片安慰剂，每天同时一起施用，贯穿研究持续时间。第四组(COMBO)同时接受左西替利嗪(5mg，口服)和孟鲁司特(10mg，口服)，贯穿研究持续时间。
在12个月的持续时间，每2个月评价参与者。采集参与者的鼻道的内窥镜照片，以记录鼻息肉的数目和大小以及炎症水平。重复生活质量问卷。在研究结束时，在每位参与者上获得以下：(1)鼻周窦的跟踪CT扫描，以与基线检查进行对比，(2)内窥镜照片，和(3)最终的QOL问卷。
基于发明人的使用左西替利嗪和孟鲁司特的临床经验，在对照研究中预见到下述结果。
预期CONTROL患者在研究期间表现出有限的或不表现出鼻息肉的数目和大小的改善，以及有限的或没有QOL改善。
预期LEVO患者在研究期间表现出鼻息肉的数目和大小的轻度至中等改善和/或QOL的轻度至中等改善。
预期MONT患者在研究期间表现出鼻息肉的数目和大小的轻度至中等改善和/或QOL的轻度至中等改善。
预期COMBO患者与CONTROL、LEVO和MONT相比表现出QOL的显著改善。进一步预期COMBO患者表现出鼻息肉的数目和大小的显著减少。
Claims (17)
1.左西替利嗪和孟鲁司特的组合在制备用于缩短选自流感和感冒的病症的持续时间的组合药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述病症是流感。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述病症是感冒。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述病症由病毒感染造成。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述病毒感染由选自由以下各项组成的组的病毒造成：鼻病毒、冠状病毒、流感、人副流感病毒、人呼吸道合胞体病毒、腺病毒、肠道病毒和间质肺病毒(metapneumovirus)或Epstein-Barr病毒。
6.根据权利要求1所述的应用，其中所述病症与细菌感染相关。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述细菌感染由选自由以下各项组成的组的细菌造成：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，厌氧菌和革兰氏阴性细菌。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中所述左西替利嗪和孟鲁司特以连续方式使用。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中所述左西替利嗪和孟鲁司特以基本上同时的方式使用。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中在征状发作时使用所述左西替利嗪和孟鲁司特，用于治疗流感和感冒。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中所述左西替利嗪和孟鲁司特被独立地配制成用于经由选自以下的递送途径来使用：口服的、肠内的、静脉内的、腹膜内的、吸入、肌肉内的和皮下的。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中所述左西替利嗪和孟鲁司特被配制成用于经由相同的递送途径来使用。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，所述组合药物还包含甾体。
14.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中所述组合药物还包含抗生素。
15.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中所述组合药物还包含额外的试剂，所述额外的试剂选自由苯海拉明，肾上腺素，β-激动剂，NSAID，解热药，抗真菌药，抗病毒剂及其组合组成的组。
16.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中在暴露给病原体后1小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天和/或30天，所述左西替利嗪和孟鲁司特被立即施用。
17.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中所述左西替利嗪和孟鲁司特被预防性使用以阻止病毒性呼吸道感染发展成急性的、经常是机会性的、继发的细菌性鼻窦炎、支气管炎和/或肺炎。
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| JP2019517581A (ja) * | 2016-06-03 | 2019-06-24 | アイ・アール・アール・インコーポレイテッド | 放射線媒介性状態の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカスト |
| WO2019004776A2 (en) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | COMPRESSED COMPOSITE CHEMICAL COMPRISING LEOVETITIZINE AND MONTELUKAST WITH IMPROVED STABILITY AND MEDICATION OBSERVANCE, AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
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| US11844792B2 (en) * | 2020-07-10 | 2023-12-19 | Sean Downing | Treatment for severe acute respiratory illness associated with coronavirus |
| KR102481517B1 (ko) * | 2021-08-30 | 2022-12-27 | 주식회사 클라시아 | 약제학적 제제 |
| WO2023091107A1 (en) * | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Istanbul Medipol Universitesi | Preparation of new drug formulations capable of exhibiting an anti-viral effect and investigation of their effect against covid-19 |
| US20230190734A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | IRR, Inc. | Levocetirizine and montelukast in the treatment of coronavirus disease and symptoms thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052553A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors for treating conditions responsive to leukotriene inhibition |
| WO2010107404A1 (en) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801612A (en) * | 1986-07-03 | 1989-01-31 | Regents Of The University Of California | Method of inhibiting inflammatory response |
| US5211958A (en) | 1987-11-30 | 1993-05-18 | Gist-Brocades, N.V. | Pharmaceutical composition and process for its preparation |
| US5147637A (en) | 1988-06-07 | 1992-09-15 | The Rockefeller University | Method of inhibiting the influx of leukocytes into organs during sepsis or other trauma |
| ATE168569T1 (de) | 1991-11-14 | 1998-08-15 | Alliance Pharma | Vorrichtung zur teilweisen flüssigen beatmung mit fluorkohlenwasserstoffen |
| JPH09510952A (ja) | 1993-10-06 | 1997-11-04 | ザ ケネディー インスティチュート オブ リューマトロジー | 自己免疫疾患および炎症性疾患の治療 |
| CA2278152A1 (en) | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Ahmad Al-Sabbagh | Treatment of autoimmune disease using tolerization in combination with methotrexate |
| IL136461A0 (en) | 1997-12-23 | 2001-06-14 | Schering Corp | Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine |
| WO1999037155A1 (en) | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Nutramax Laboratories, Inc. | Combinations of tyrosine, methylating agents, phospholipids, fatty acids, and st. john's wort for the treatment of mental disturbances |
| US20020052312A1 (en) | 2000-05-30 | 2002-05-02 | Reiss Theodore F. | Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists |
| ES2263643T3 (es) * | 2000-07-28 | 2006-12-16 | Immupharm Aps | Uso de hidroxietilrutosidos para el tratamiento de los sintomas del r esfriado comun, de la fiebre de heno y de infecciones relacionadas con el tacto respiratorio. |
| US7718198B2 (en) | 2001-06-20 | 2010-05-18 | Metaproteomics, Llc | Treatment modalities for autoimmune diseases |
| AU2002345024B2 (en) | 2001-06-28 | 2006-09-07 | Ucb Farchim Sa | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine |
| US20050176687A1 (en) | 2001-06-29 | 2005-08-11 | Alain Moussy | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases |
| DE50312523D1 (de) | 2002-05-24 | 2010-04-29 | Carl-Fr Coester | Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung |
| US7291331B1 (en) * | 2002-09-11 | 2007-11-06 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Methods of treating OX40 medicated recall immune responses |
| CA2518409A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | John P. Mullally | Composition and method for treating inflammations by reducing c-reactive protein |
| US7666417B2 (en) | 2003-04-22 | 2010-02-23 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods and compositions for treating autoimmune diseases or conditions |
| US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
| KR20070100228A (ko) | 2004-10-05 | 2007-10-10 | 제넨테크, 인크. | 혈관염의 치료 방법 |
| FR2881823B1 (fr) | 2005-02-08 | 2007-03-16 | Siemens Vdo Automotive Sas | Utilisation de la magneto-impedance sur un capteur de position sans contact et capteur correspondant |
| US20070244128A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-10-18 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
| ES2330047T3 (es) | 2005-12-21 | 2009-12-03 | MEDA PHARMA GMBH & CO. KG | Combinacion de r,r-glicopirrolato, rolipram y budesonida para el tratmiento de enfermedades inflamatorias. |
| US7589076B2 (en) | 2006-05-18 | 2009-09-15 | Pgx Health, Llc | Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists |
| EP2170317A4 (en) | 2007-02-12 | 2011-03-23 | Mike Nicolaou | TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD), GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (GERD), FOOD ALLERGIES, AND OTHER DISEASES AND GASTROINTESTIN DISORDERS AFFECTED BY APPROPRIATE MANAGEMENT OF HISTAMINE USING A COMBINATION OF INHIBITORS HISTIDINE DECARBOXYLASE, MEDICAMEN |
| EP2650303A1 (en) | 2007-02-26 | 2013-10-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders |
| WO2009022327A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Chemagis Ltd. | Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof |
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| CA2802853C (en) * | 2010-06-16 | 2016-07-26 | Bruce Chandler May | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of influenza, common cold and inflammation |
| WO2012013566A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and inflammatory diseases |
| TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
| EP2658538A2 (en) | 2010-12-30 | 2013-11-06 | M.D. Ziv Harish | Preparations for topical prevention and/or treatment of oral allergic symptoms due to oral contact with fruits and/or vegetables |
| JP2014511879A (ja) | 2011-04-13 | 2014-05-19 | レバレジオ コーポレイション | 炎症性神経変性疾患に関与するエフェクターｔ細胞を抑制および／または調節する組成物および方法 |
| EP2520292A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Use of spirangiens for the treatment or prevention of IL-8 or IL-6 mediated disorders |
| KR20130009553A (ko) | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
| CA2843022C (en) | 2011-07-26 | 2019-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinolines and their use as medicaments |
| CN102895661A (zh) | 2011-07-28 | 2013-01-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 靶向CysLT1的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途 |
| CN103505731A (zh) | 2012-06-15 | 2014-01-15 | 中国药科大学 | 1型半胱氨酰白三烯受体拮抗剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途 |
| US20150322049A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-11-12 | Ludwig Aigner | Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson's disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson's disease |
| ES2709849T3 (es) | 2013-03-13 | 2019-04-17 | Irr Inc | Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de anafilaxia |
| WO2014164299A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Inflammatory Response Research, Inc. | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders |
| WO2014164282A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Inflammatory Response Research, Inc. | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of traumatic injury |
| MX2015011905A (es) | 2013-03-13 | 2016-01-08 | Inflammatory Response Res Inc | Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de la vasculitis. |
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| WO2010107404A1 (en) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KUROWSKI M 等，: "Montelukast plus cetirizine in the prophylactic treatment of seasonal allergic rhinitis: influence on clinical symptoms and nasal allergic inflammation", 《ALLERGY》 * |
| MACIEJ CJEBIADA MD 等: "Montelukast with desloratadine or levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis", 《ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IIVLIVIUNOLOGY》 * |
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