CN107287319A - miRNA‑485‑5p核苷酸类似物及其反义核苷酸的应用和应用其的产品 - Google Patents

miRNA‑485‑5p核苷酸类似物及其反义核苷酸的应用和应用其的产品 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种miRNA‑485‑5p核苷酸类似物及其反义核苷酸的应用和应用其的产品，涉及医学工程的技术领域。本发明提供的miRNA‑485‑5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体在制备用于诊断和/或预后评估心脏疾病的产品中的应用，通过检测外周血血浆中miRNA‑485‑5p核苷酸的表达水平，用于对许多心脏疾病具有诊断和/或预后评估的潜在价值；并且，通过本发明提供的miRNA‑485‑5p反义核苷酸在制备用于预防和/或治疗心脏疾病的产品中的应用，对许多心脏疾病的预防和/或治疗提供基础。

Description

miRNA-485-5p核苷酸类似物及其反义核苷酸的应用和应用其 的产品
技术领域
本发明涉及医学工程技术领域，尤其是涉及一种miRNA-485-5p核苷酸类似物及其反义核苷酸的应用和应用其的产品。
背景技术
心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，全球每10例死亡病例中就有1例因心血管疾病造成，由于其危害范围非常广，如无年龄，地域之分，已经日益成为世人关注的一个热点。我国心血管病人数一直在持续增加，每10秒就有一人死于心血管疾病，每5个成年人中就有1个心血管病患者。据世界卫生组织统计，到2020年，中国每年因心血管疾病死亡的人数将可能达到400万。因此如何通过有效的干预手段，降低心血管疾病发病率与死亡率，已经成为我国乃至全世界一个日益迫切的重大公共卫生问题。
心肌肥大分为生理性与病理性两种，其中病理性心肌肥大是由许多因素如衰老，心肌缺血，及高血压等引发的一种心肌组织,心室壁及间隔异常肥大的一种疾病。心肌肥大最初是一种对过压及过氧的补偿过程，然而，长期暴露于疾病相关的刺激下会引起心肌细胞病理性生长，细胞死亡最终心力衰竭而死。国内外从多方面对心肌肥大发生机制进行了研究，在细胞与分子水平研究较多的有结构蛋白的遗传突变，代谢的异常改变，心肌细胞的纤维化，心脏中各种类型细胞间的联系及细胞器发生的有害改变，心肌细胞的异常增大，肌节结构重排，胚胎基因的再表达及分子信号通路的改变都会导致心肌肥大乃至心力衰竭的发生。这些研究对认识心肌细胞发生及发展病理性肥大的机制提供了重要理论，但是，由于心肌肥大发病原因及发展过程的复杂性，仍有许多重要问题尚待阐明。
MicroRNA(miRNA)是一类长约18-22个核苷酸的非编码RNA，主要通过结合到mRNA的3’-UTR区抑制基因的表达。许多研究表明miRNA在心血管的病理及生理方面发挥着重要作用，被认为能成为心血管疾病诊断及预后的标记物及新颖的治疗手段。因此，将miRNA作为心脏疾病治疗的靶点，开发相关药物具有潜在的临床应用价值。单一的miRNA可以同时作用与多个靶基因的mRNA的表达，这样药物作用于一个miRNA可以调节多个参与心脏发病基因的表达，影响多个信号通路，从整体上达到治疗疾病的目的。由于miRNA在心脏病理状态下表达水平不同，因此可以通过检测miRNA的表达水平来预测诊断疾病。
尽管越来越多的miRNA作为人类疾病的生物标志物及治疗靶点被发现，但在心脏肥厚和心肌纤维化等心脏疾病中的关键miRNA仍没有确定，其所发挥的功能是对该领域科研人员的挑战。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供miRNA-485-5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体在制备用于诊断和/或预后评估心脏疾病的产品中的应用；
本发明的第二个目的在于提供一种用于诊断和/或预后评估心脏疾病的药物；
本发明的第三个目的在于提供一种用于诊断和/或预后评估心脏疾病的试剂盒；
本发明的第四个目的在于提供miRNA-485-5p反义核苷酸在制备用于预防和/或治疗心脏疾病的产品中的应用；
本发明的第五个目的在于提供一种用于预防和/或治疗心脏疾病的药物。
本发明提供了miRNA-485-5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体在制备用于诊断和/或预后评估心脏疾病的产品中的应用；
所述miRNA-485-5p核苷酸类似物含有SEQ ID NO.1所示的序列。
进一步地，所述产品为药物或试剂盒。
进一步地，所述miRNA-485-5p核苷酸类似物的核苷酸序列中每个碱基均进行了化学修饰。
本发明还提供了一种用于诊断和/或预后评估心脏疾病的药物，所述药物包括miRNA-485-5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体。
本发明还提供了一种用于诊断和/或预后评估心脏疾病的试剂盒，所述试剂盒包括用于特异性检测miRNA-485-5p核苷酸类似物的探针或引物。
本发明还提供了miRNA-485-5p反义核苷酸在制备用于预防和/或治疗心脏疾病的产品中的应用；
所述miRNA-485-5p反义核苷酸含有SEQ ID NO.2所示的序列。
进一步地，所述产品为药物。
另外，本发明还提供了一种用于预防和/或治疗心脏疾病的药物，所述药物包括miRNA-485-5p反义核苷酸。
进一步地，所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
进一步地，所述心脏疾病包括心肌肥厚、心肌纤维化、冠心病、心肌炎、心瓣膜疾病、高血压和心衰的一种或多种。
本发明提供的miRNA-485-5p核苷酸类似物通过实验发现，在肥大的心肌细胞中表达显著下调，过表达miR-485-5p能显著抑制线粒体分裂；对其进行肥大指标的检测发现，能够明显抑制心肌肥大的指标。以上说明，mi-485-5p能够抑制心肌肥大的发生。这意味着miR-485-5p可作为一种早期诊断和早期预防心肌肥大，心肌纤维化等心脏疾病的生物标志物。因此，通过检测外周血血浆中miRNA-485-5p核苷酸的表达水平，用于对许多心脏疾病具有诊断和/或预后评估的潜在价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的心脏肥大刺激及去氧肾上腺素(PE)诱导的心肌细胞肥大过程miRNA-485-5p表达水平的变化结果图；
图2为本发明实施例2提供的原代心肌细胞转染miRNA-485-5p核苷酸类似物后，miRNA-485-5p表达水平的变化结果图；
图3A为本发明实施例2提供的过表达miRNA-485-5p，抑制去氧肾上腺素诱导的促线粒体蛋白MAPL表达增加的结果图；
图3B为本发明实施例2提供的过表达miRNA-485-5p，阻断去氧肾上腺素诱导的心肌细胞线粒体分裂的发生的结果图；
图4为本发明实施例2提供的原代心肌细胞转染miRNA-485-5p核苷酸类似物后对心肌细胞表面积的影响结果图；
图5为本发明实施例2提供的原代心肌细胞转染miRNA-485-5p核苷酸类似物后对肥大标记物ANP表达水平的影响结果图；
图6为本发明实施例2提供的原代心肌细胞转染miRNA-485-5p核苷酸类似物后对肥大标记物β-MHC表达水平的影响结果图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了miRNA-485-5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体在制备用于诊断和/或预后评估心脏疾病的产品中的应用，miRNA-485-5p类似物苷酸的序列如下(SEQ ID NO.1)：
5’-AGAGGCUGGCCGUGAUGAAUUC-3’。
其中，miRNA-485-5p核苷酸类似物的生物活性功能片段或变体，例如可以为，但不限于如下(1)-(3)：
(1)含有miRNA-485-5p核苷酸类似物的编码基因的重组载体；
(2)含有miRNA-485-5p核苷酸类似物的编码基因的重组病毒；
(3)含有miRNA-485-5p核苷酸类似物的编码基因的重组病毒载体。
在本发明中，产品为药物或试剂盒。
在本发明中，miRNA-485-5p核苷酸类似物的核苷酸序列中每个碱基均进行了化学修饰。
其中，化学修饰例如可以为，但不限于核糖修饰，碱基修饰或磷酸骨架修饰。
在一个优选的实施方式中，miRNA-485-5p核苷酸类似物的核苷酸序列中每个碱基均进行了2’-甲氧基修饰。
本发明还提供了一种用于诊断和/或预后评估心脏疾病的药物，包括miRNA-485-5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体。
本发明还提供了一种用于诊断和/或预后评估心脏疾病的试剂盒，包括用于特异性检测miRNA-485-5p核苷酸类似物的探针或引物。
其中，用于特异性检测miRNA-485-5p核苷酸类似物的引物序列为：
反转录引物：
5’-CTCAACTGGTGTCGTGGAGTCGGCAATTCAGTTGAGGAATTCAT-3’(SEQ ID NO.3)；
上游引物：5’-CAGAGGCTGGCCGTGA-3’(SEQ ID NO.4)；
下游引物：5’-TGGTGTCGTGGAGTCG-3’(SEQ ID NO.5)。
另外，本发明还提供了miRNA-485-5p反义核苷酸在制备用于预防和/或治疗心脏疾病的产品中的应用，miRNA-485-5p反义核苷酸的序列如下(SEQ ID NO.2)：
5’-GAAUUCAUCACGGCCAGCCUCU-3’。
在本发明中，产品为药物。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗心脏疾病的药物，包括上述的miRNA-485-5p反义核苷酸。
在本发明中，用于预防和/或治疗心脏疾病的药物还包括药学上可接受的载剂或辅料。
其中，载剂或辅料例如可以为，但不限于壳聚糖、胆固醇、脂质体、环糊精、微球、微囊中的一种或多种。
在本发明中，用于预防和/或治疗心脏疾病的药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
其中，注射给药的方式例如可以为，但不限于静脉注射、肌肉注射、冠状动脉内注射和心肌注射。
在本发明中，心脏疾病包括心肌肥厚、心肌纤维化、冠心病、心肌炎、心瓣膜疾病、高血压和心衰的一种或多种。
为了有助于更清楚的理解本发明的内容，现结合具体的实施例详细介绍如下。如未明确指出，以下实施例中涉及的实验操作方法为本领域常规的分子生物学操作方法，涉及的试剂均为分析纯级试剂，涉及的试剂或仪器均可从正规渠道商购获得。
除非特别指出，以下各实施例中涉及的各种实验方法和操作，包括细胞培养，RNA的提取，RCR扩增，荧光定量PCR，细胞染色等等，均可参见以下文献：Wang K,etal,miR-361-regulated prohibitin inhibits mitochondrial fission and apoptosis andprotects heart from ischemia injury.Cell Death Differ.2015Jun；22(6):1058-68.W.-Q.Tan,etal,Foxo3a Inhibits Cardiomyocyte Hypertrophy throughTransactivating Catalase J Biol Chem.2008October 31；283(44):29730-29739；WangK,etal,miR-9and NFATc3regulate myocardin in cardiac hypertrophy,J BiolChem.2010Apr16；285(16):11903-12；Lin Z,etal,miR-23a functions downstream ofNFATc3toregulate cardiac hypertrophy,PNAS,2009,106(29):12103-12108).上述文献在此全文引入作为参考。
实施例1心脏肥大刺激及去甲肾上腺素诱导的心肌细胞肥大过程中miRNA-485-5p表达水平变化的检测
对于心肌细胞肥大模型，采用本实验室已建立的方法培养大鼠乳鼠原代心肌细胞，对心肌细胞用50μM去甲肾上腺素进行处理，在培养的不同时间，提取细胞的总RNA，实时荧光定量PCR技术检测miRNA-485-5p的表达水平。本实施例采用对原代心肌细胞分别进行甲肾上腺素处理0小时、4小时、8小时、16小时后，检测miRNA-485-5p在心脏中不同时间点的表达水平。提取心脏的总RNA(用TRIZOL试剂盒)，实时荧光定量PCR检测miRNA-485-5p的表达水平，结果见图1。
从图1中可以看出，在PE处理0、4、8、16小时后，miR-485-5p的水平以时间依赖的方式逐渐下降。
实施例2过表达miRNA-485-5p抑制原代心肌细胞线粒体分裂及心肌细胞肥大的实验
本实施例中将实施例1提供的原代心肌细胞分为四组，分别为空白组，PE处理组，对照组及实验组，每组三个重复(细胞量约为1×106)。
其中，空白组原代心肌细胞只使用正常细胞培养液进行培养。
PE处理组原代心肌细胞用50μM去甲肾上腺素进行处理。
实验组对原代心肌细胞用50μM去甲肾上腺素进行处理后，进行miRNA-485-5p核苷酸类似物(其序列为5’-AGAGGCUGGCCGUGAUGAAUUC-3’，SEQ ID NO.1，委托上海吉玛制药技术有限公司合成)的转染。
对照组与实验组的处理方法相同，仅将miRNA-485-5p核苷酸类似物替换为无意义序列的阴性对照RNA(agomir-control)。
本实施例中，对原代心肌细胞通过脂质体转染miRNA-485-5p核苷酸类似物后，能有效的促进miRNA-485-5p的表达检测，结果见图2。
从图2中可以看出，在PE处理的原代心肌细胞中同时转染miR-485-5p agomir，能够有效增强原代心肌细胞中PE诱导降低的miR-485-5p的表达水平。
用miR-485-5p核苷酸类似物转染心肌细胞以过表达miRNA-485-5p，利用western-blot检测心肌细胞促分裂蛋白MAPL的表达情况，结果见图3A；应用Mito-tracke染色技术检测心肌细胞线粒体分裂情况，结果见图3B；用鬼笔环肽标记线粒体F-actin的方式，检测心肌细胞表面积情况，结果见图4；用荧光定量PCR的技术检测心肌细胞肥大标记物心房肽ANP(见图5)及β肌球蛋白重链β-MHC(见图6)的表达。
从图3A中可以看出，通过转染miR-485-5p agomir增强miR-485-5p水平后，能够下调PE诱导增加的促线粒体分裂蛋白MAPL的表达。
从图3B中可以看出，过表达miR-485-5p表达水平后能够抑制PE诱导增加的线粒体分裂百分比。
从图4中可以看出，miR-485-5p agomir诱导的miR-485-5p过表达能够降低PE诱导增加的细胞表面积。
从图5中可以看出，miR-485-5p agomir诱导的miR-485-5p过表达能够降低PE诱导增加的心肌肥大标记物ANP的水平。
从图6中可以看出，miR-485-5p agomir诱导的miR-485-5p过表达能够降低PE诱导增加的心肌肥大标记物β-MHC的表达水平。
综上所述，miR-485-5p能够促进心肌肥大的发生。这意味着miR-485-5p可作为一种早期诊断和早期预防心肌肥大，心肌纤维化等心脏疾病的生物标志物。因此，通过检测外周血血浆中miRNA-485-5p的表达水平，用于对许多心脏疾病具有诊断和/或预后评估的潜在价值；通过检测抑制miRNA-485-5p的表达水平，用于对许多心脏疾病具有预防和/或治疗的潜在价值。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 青岛大学
<120> miRNA-485-5p核苷酸类似物及其反义核苷酸的应用和应用其的产品
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<400> 1
agaggcuggc cgugaugaau uc 22
<210> 2
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<400> 2
gaauucauca cggccagccu cu 22
<210> 3
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
ctcaactggt gtcgtggagt cggcaattca gttgaggaat tcat 44
<210> 4
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
cagaggctgg ccgtga 16
<210> 5
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
tggtgtcgtg gagtcg 16

Claims (10)

1.miRNA-485-5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体在制备用于诊断和/或预后评估心脏疾病的产品中的应用；
所述miRNA-485-5p核苷酸类似物含有SEQ ID NO.1所示的序列。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品为药物或试剂盒。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述miRNA-485-5p核苷酸类似物的核苷酸序列中每个碱基均进行了化学修饰。
4.一种用于诊断和/或预后评估心脏疾病的药物，其特征在于，所述药物包括miRNA-485-5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体。
5.一种用于诊断和/或预后评估心脏疾病的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于特异性检测miRNA-485-5p核苷酸类似物的探针或引物。
6.miRNA-485-5p反义核苷酸在制备用于预防和/或治疗心脏疾病的产品中的应用；
所述miRNA-485-5p反义核苷酸含有SEQ ID NO.2所示的序列。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述产品为药物。
8.一种用于预防和/或治疗心脏疾病的药物，其特征在于，所述药物包括miRNA-485-5p反义核苷酸。
9.根据权利要求4或8所述的药物，其特征在于，所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
10.根据权利要求1或6所述的应用，其特征在于，所述心脏疾病包括心肌肥厚、心肌纤维化、冠心病、心肌炎、心瓣膜疾病、高血压和心衰的一种或多种。
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