CN110628896B - Cmdl-1的应用、诊断心脏疾病的试剂盒及治疗心脏疾病的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种CMDL‑1的应用、诊断心脏疾病的试剂盒及治疗心脏疾病的药物，涉及生物医学工程技术领域，本发明提供的与心脏疾病相关的长链非编码RNA CMDL‑1，其cDNA序列如SEQ ID NO.1所示。发明人通过实验发现CMDL‑1在经阿霉素刺激后的心肌细胞中表达显著下调，通过对CMDL‑1进行特异性的检测能达到诊断心脏疾病的目的。同时，通过过表达CMDL‑1能够有效抑制阿霉素所诱导的心肌细胞的线粒体分裂，并且有效减少阿霉素诱导的心肌细胞的凋亡。提示CMDL‑1有望为临床心脏疾病的诊断和治疗提供有意义的生物学指标，并为抗心脏疾病的设计提供新的作用靶点和新思路。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学工程技术领域，尤其是涉及一种CMDL-1的应用、诊断心脏疾病的试剂盒及治疗心脏疾病的药物。
背景技术
蒽环类抗癌药物阿霉素是一种有效且常用的化疗药物，用于各种恶性肿瘤。由于心脏毒性副作用，因此使用受到限制。阿霉素诱导的心肌病是一种致死性疾病，该病的发生可能是急性的，一般会在给药后2-3天内发生，其发生率约为11％。急性左心室(LV)衰竭是一种罕见的急性心脏毒性的表现，而且通过适当的治疗是可逆转的。阿霉素引起的慢性心脏毒性的发生率要低得多，发生率约为1.7％，它通常在给药30天左右发生，也可能在治疗后6-10年内发生。阿霉素诱导的心肌病的发病率主要与其剂量有关。阿霉素剂量为500-550mg/m2时发病率约为4％，剂量为551-600mg/m2时发病率为18％，剂量超过600mg/m2时发病率为36％。其他危险因素是与其他能引起心脏毒性的抗肿瘤药物的联合治疗和纵隔放射治疗有关。儿童期和青春期的癌症治疗容易在成人阶段发展为阿霉素心肌病。年龄是导致发病的因素之一，非常年轻和非常年老的人更容易发生这种并发症。治疗前有高血压和左室射血分数降低等心血管疾病史的人也会增加这种并发症的发病率。发生充血性心力衰竭的患者预后性较差(1年内死亡率约为50％)。当充血性心力衰竭发生时，死亡率约为50％，目前没有可用的治疗手段来提高疾病的预后性。
非编码长链RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一类广泛存在于真核生物、长度为大于200bp的非蛋白质编码RNA，它们能以序列特异性方式调节基因表达，在发育、凋亡、代谢以及人类疾病方面都起着不容忽视的作用。lncRNA的生理病理调控机制是近几年来受到高度重视的一门新型学科。lncRNA在心血管疾病，尤其是心脏疾病中的应用，仍处于研发阶段，需要不断的探索和研究。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供CMDL-1在制备诊断和/或治疗心脏疾病的产品中的应用，以至少缓解了现有技术中存在的技术问题之一。
本发明的第二个目的在于提供一种诊断心脏疾病的试剂盒，以实现心脏疾病的有效诊断。
本发明的第三个目的在于提供一种治疗心脏疾病的药物，以实现心脏疾病的靶向治疗。
本发明提供了CMDL-1在制备诊断和/或治疗心脏疾病的产品中的应用，所述CMDL-1含有如SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列。
进一步地，所述心脏疾病包括由心肌细胞线粒体分裂引起的心脏疾病和/或由心肌细胞凋亡引起的心脏疾病。
进一步地，所述心脏疾病包括心脏毒性，心肌疾病或心力衰竭中的一种或多种；
优选地，所述心脏毒性、心肌病以及心力衰竭由抗癌药物引起；
优选地，所述抗癌药物包括阿霉素；
优选地，所述心肌疾病包括心肌梗死。
进一步地，所述产品包括试剂盒或药物。
本发明还提供了一种诊断心脏疾病的试剂盒，所述试剂盒包括识别CMDL-1的标记物；
所述CMDL-1含有如SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列。
进一步地，所述识别CMDL-1的标记物包括如下a)或b)中的至少一种：
a)结合CMDL-1的引物；
b)结合CMDL-1的生物大分子，所述的生物大分子包括：抗体或抗体功能片段，或，RNA结合蛋白或其功能片段。
进一步地，所述结合CMDL-1的引物具有如SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3所示的核苷酸序列。
另外，本发明还提供了一种治疗心脏疾病的药物，所述药物包括如下Ⅰ)-Ⅳ)中的一种或多种：
Ⅰ)CMDL-1；
Ⅱ)含有CMDL-1的编码基因的重组载体；
Ⅲ)含有CMDL-1的编码基因的重组病毒；
Ⅳ)含有CMDL-1的编码基因的重组病毒载体；
所述CMDL-1含有如SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列。
进一步地，所述药物还包括药学上可接受的载剂；
优选地，所述载剂包括壳聚糖、胆固醇、脂质体和纳米颗粒中的一种或几种。
进一步地，所述药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
本发明提供的与心脏疾病相关的长链非编码RNA CMDL-1，其cDNA序列如SEQ IDNO.1所示。发明人通过实验发现CMDL-1在经阿霉素刺激后的心肌细胞中表达显著下调，通过对CMDL-1进行特异性的检测能达到诊断心脏疾病的目的。同时，通过过表达CMDL-1能够有效抑制阿霉素所诱导的心肌细胞的线粒体分裂，并且有效减少阿霉素诱导的心肌细胞的凋亡。提示CMDL-1有望为临床心脏疾病的诊断和治疗提供有意义的生物学指标，并为抗心脏疾病的设计提供新的作用靶点和新思路。针对该长非编码RNA可以开发出不同的产品，例如研发新的检测CMDL-1的试剂盒以诊断心脏疾病，或以CMDL-1为靶点的药物以治疗心脏疾病等等，对于心脏疾病的诊断和治疗具有重要的影响。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为抗肿瘤药物阿霉素诱导的心肌细胞凋亡过程中CMDL-1表达水平的变化情况；
图2A为心肌细胞转染CMDL-1过表达病毒后心肌细胞中CMDL-1的表达情况；
图2B为心肌细胞转染CMDL-1过表达病毒后其线粒体的变化情况；
图2C为心肌细胞转染CMDL-1过表达病毒后线粒体分裂蛋白Fis1的变化情况；
图3A为心肌细胞转染CMDL-1过表达病毒后细胞凋亡相关蛋白Drp1的变化情况；
图3B为心肌细胞转染CMDL-1过表达病毒后心肌细胞凋亡变化情况。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。在本申请中，除非另有说明，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。
一般地，连同本文描述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白和核酸化学和杂交使用的命名法和其技术是本领域众所周知和通常使用的那些。除非另有说明，本发明的方法和技术一般根据本领域众所周知，且如各种一般和更具体的参考文献中所述的常规方法来进行，所述参考文献在本说明书自始至终引用和讨论。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书、如本领域通常实现的或如本文所述来进行。连同本文描述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学使用的命名法、以及其实验室程序和技术是本领域众所周知和通常使用的那些。
根据本发明的一个方面，提供了CMDL-1在制备诊断和/或治疗心脏疾病的产品中的应用，所述CMDL-1含有如SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列。
本发明的发明人通过实验发现CMDL-1在经阿霉素刺激后的心肌细胞中表达显著下调，通过对CMDL-1进行特异性的检测能达到诊断心脏疾病的目的。同时，通过过表达CMDL-1能够有效抑制阿霉素所诱导的心肌细胞的线粒体分裂，并且有效减少阿霉素诱导的心肌细胞的凋亡。提示CMDL-1有望为临床心脏疾病的诊断和治疗提供有意义的生物学指标，并为抗心脏疾病的设计提供新的作用靶点和新思路。
需要说明的是，在本发明中，CMDL-1含有如SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列，指的是CMDL-1除去SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列外，还可以含有其他功能序列，如标签序列或连接序列等。
诊断和/或治疗心脏疾病，指的是本发明提供的CMDL-1可以用于诊断心脏疾病，或者用于治疗心脏疾病，或者同时用于诊断心脏疾病和治疗心脏疾病。
在一些优选的实施方式中，所述心脏疾病包括由心肌细胞线粒体分裂引起的心脏疾病和/或由心肌细胞凋亡引起的心脏疾病。
当心肌细胞线粒体融合与分裂过程失衡时，会引起自身形态和功能紊乱，进而损害心脏结构和功能。本实施方式中的“心肌细胞线粒体分裂”，指的是心肌细胞线粒体融合与分裂过程失衡中，心肌细胞中线粒体分裂多于线粒体融合。由心肌细胞线粒体分裂引起的心脏疾病例如可以为，但不限于心力衰竭。
心肌细胞凋亡是心肌细胞死亡的一种形式，在心肌梗死后病理生理中起重要作用。由心肌细胞凋亡引起的心脏疾病例如可以为，但不限于心肌梗死。
本实施方式中的心脏疾病，可以是由心肌细胞线粒体分裂引起的心脏疾病，或者是由心肌细胞凋亡引起的心脏疾病，或者是由心肌细胞线粒体分裂和心肌细胞凋亡同时引起的心脏疾病。
在一些优选的实施方式中，所述心脏疾病包括心脏毒性，心肌疾病或心力衰竭中的一种或多种；
优选地，所述心脏毒性、心肌病以及心力衰竭由抗癌药物引起；
优选地，所述抗癌药物包括阿霉素；
优选地，所述心肌疾病包括心肌梗死。
在一些优选的实施方式中，所述产品包括试剂盒或药物。
本发明还提供了一种诊断心脏疾病的试剂盒，所述试剂盒包括识别CMDL-1的标记物；
所述CMDL-1含有如SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列。
正常心肌细胞中的CMDL-1表达较高，但在具有心脏疾病的心肌细胞中CMDL-1的表达量显著降低，本发明提供的试剂盒以CMDL-1作为检测靶点，通过检测CMDL-1在心肌细胞中的表达水平，可以在一定程度上实现对心脏疾病的诊断。
在一些优选的实施方式中，所述识别CMDL-1的标记物包括如下a)或b)中的至少一种：
a)结合CMDL-1的引物；
b)结合CMDL-1的生物大分子，所述的生物大分子包括：抗体或抗体功能片段，或，RNA结合蛋白或其功能片段。
其中，抗体或抗体功能片段优选为荧光标记的抗体或抗体功能片段；RNA结合蛋白或其功能片段优选为荧光标记的RNA结合蛋白或其功能片段。
利用上述标记物，可以对心肌细胞中的CMDL-1的表达水平进行定量检测。
在一些优选的实施方式中，所述结合CMDL-1的引物具有如SEQ ID NO.2和SEQ IDNO.3所示的核苷酸序列。
优选地，所述试剂盒中还包括阳性对照，所述阳性对照为GAPDH，该阳性对照的正向引物序列为：5-GCTCTCTGCTCCTCCCTGTTCTA-3(SEQ ID NO.4)，反向引物序列为：5-TGGTAACCAGGCGTCCGATA-3′(SEQ ID NO.5)。通过设置阳性对照，能够更准确地判断检测结果的有效性。
另外，本发明还提供了一种治疗心脏疾病的药物，所述药物包括如下Ⅰ)-Ⅳ)中的一种或多种：
Ⅰ)CMDL-1；
Ⅱ)含有CMDL-1的编码基因的重组载体；
Ⅲ)含有CMDL-1的编码基因的重组病毒；
Ⅳ)含有CMDL-1的编码基因的重组病毒载体；
所述CMDL-1含有如SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列。
需要说明的是，本发明提供的治疗心脏疾病的药物，可以包括CMDL-1、含有CMDL-1的编码基因的重组病毒、含有CMDL-1的编码基因的重组病毒或含有CMDL-1的编码基因的重组病毒载体中的一种或两种或以上，例如仅包括CMDL-1，或者仅包括含有CMDL-1的编码基因的重组载体，或者包括CMDL-1和含有CMDL-1的编码基因的重组病毒载体，或者包括含有CMDL-1的编码基因的重组载体、含有CMDL-1的编码基因的重组病毒和含有CMDL-1的编码基因的重组病毒载体，或者同时包括CMDL-1、含有CMDL-1的编码基因的重组病毒、含有CMDL-1的编码基因的重组病毒和含有CMDL-1的编码基因的重组病毒载体。
在一些优选的实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的载剂；
优选地，所述载剂包括壳聚糖、胆固醇、脂质体和纳米颗粒中的一种或几种。
上述载剂均能够有效包裹CMDL-1、含有CMDL-1的编码基因的重组病毒、含有CMDL-1的编码基因的重组病毒或含有CMDL-1的编码基因的重组病毒载体中的一种或多种，并携上述活性成分进入体内并释放，以起到给药治疗的目的。优选地，通过对上述载体进行进一步修饰，如连接结合位点等，还能够进一步起到靶向给药的作用。
在一些优选的实施方式中，所述药物的剂型可以为口服制剂或注射制剂。
当口服用药时，上述药物可制成任意口服可接受的制剂形式，例如可以为，但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。
其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。
任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当以注射的形式给药时，上述药物可制成任意注射可接受的制剂形式，例如可以为，但不限于注射液或粉针剂。
其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明实施例中用到的主要试剂及仪器信息如下：
利用激光扫描共聚焦显微镜(德国徕卡仪器有限公司，型号：TCS SP8)对线粒体进行成像。H9C2细胞培养在24孔细胞爬片(索莱宝，货号：YA0350)上，处理后用浓度为100nmol/L线粒体超氧化物分子探针(MitoSOXTM Red Mitochondrial SuperoxideIndicator，thermo fisher scientific,lot:M36008)培养细胞20分钟，用DAPI染细胞核呈现蓝色。
流式细胞检测使用Annexin V FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒(上海七海复泰生物科技有限公司，货号：A005-4)，具体操作按照说明书进行，流式细胞仪(美国BD公司，型号：ACCURI C6)进行检测。
实施例1在阿霉素(Dox)刺激下CMDL-1表达变化水平的变化
1.H9C2心肌细胞培养
H9C2细胞来源于大鼠心肌细胞，用含有10％血清，1％青链霉素的DMEM在5％CO2的细胞培养箱中，37℃培养。
2.对心肌细胞进行Dox处理
在加入Dox培养后，提取细胞的总RNA，实时荧光定量PCR技术检测CMDL-1的表达水平。
具体为：用Trizol试剂提取总RNA，在DNase I(Takara，Japan)处理后，RNA被逆转录酶逆转录成cDNA。在实时PCR检测系统(CFX96，Bio-Rad)上进行定量实时PCR。qRT-PCR体系包括12.5μl 2×SYBR Green(Takara，Japan)，1μl引物(R/F)，1μl cDNA，加水至总体积25μl。根据阈值周期(Ct)值量化lncRNA表达水平。同源的GAPDH作为内参。循环参数：95℃，30s，随后40个循环，95℃，5s，58℃或60℃，95℃，15s，58℃或60℃，1min，95℃，15s。其中，CMDL-1正向引物序列为：5′-GTGTAGACAATCTCAAAACCG-3′(SEQ ID NO.2)，反向引物序列为：5′-TGATGGTGTCTACCTTTTGG-3′(SEQ ID NO.3)。GAPDH正向引物序列为：5′-GCTCTCTGCTCCTCCCTGTTCTA-3′(SEQ ID NO.4)，反向引物序列为：5′-TGGTAACCAGGCGTCCGATA-3′(SEQ ID NO.5)。结果如图1所示，为H9C2心肌细胞经Dox处理后的表达水平，对照(CT)为不存在任何物质的情况下心肌细胞基因表达情况。图1表示在Dox处理6小时后，心肌细胞中CMDL-1的表达水平显著降低(*P<0.05)。
实施例2CMDL-1能够在细胞水平上抑制阿霉素(Dox)所诱导的线粒体分裂
1.H9C2心肌细胞培养
H9C2细胞来源于大鼠心肌细胞，用含有10％血清，1％青链霉素的DMEM在5％CO2的细胞培养箱中，37℃培养。
2.对H9C2心肌细胞转染CMDL-1过表达载体。
具体为：在完全培养基中制备密度为3～5×104个/ml的H9C2细胞悬液，取适当细胞接种到培养板中，在5％二氧化碳的细胞培养箱中培养16-24小时，至细胞汇合度为20～30％。根据细胞感染复数以及病毒滴度，加入相应病毒量，计算公式：病毒体积＝(感染复数×细胞数)/病毒滴度，在5％二氧化碳的细胞培养箱中培养12-16小时后，更换为常规培养基，继续培养，中途可更换培养液，保持细胞活性，感染后约72小时，进行后续实验操作。本申请中CMDL-1病毒和阴性对照(EV)感染复数为5。
对H9C2心肌细胞转染CMDL-1过表达载体和阴性对照(EV)后，用Dox对心肌细胞进行处理，经过处理6小时之后，对心肌细胞进行CMDL-1表达水平检测，结果如图2A所示，图2A结果显示，转染CMDL-1过表达病毒后，心肌细胞中CMDL-1的表达水平变化较其他组明显提高(**P<0.01)。
对H9C2心肌细胞转染CMDL-1过表达载体和阴性对照(EV)后，用Dox对心肌细胞进行处理，经过处理6小时之后，对心肌细胞进行线粒体分裂检测，结果如图2B所示。图2B表明H9C2心肌细胞转染Dox对心肌细胞线粒体分裂的影响，其中，对照(CT)为不存在任何物质的情况下心肌细胞线粒体的情况。实验结果证明过表达CMDL-1能够有效的抑制阿霉素所诱导的心肌细胞的线粒体分裂。
Fis1(Fission 1)是线粒体分裂相关蛋白，其表达量随细胞中线粒体分裂而增加。对H9C2心肌细胞转染CMDL-1过表达载体和阴性对照(EV)后，用Dox对心肌细胞进行处理，经过处理12小时之后，提取细胞内总蛋白，进行蛋白免疫印迹实验，结果如图2C所示。图2C表明过表达CMDL-1能够减少Fis1的表达(*P<0.05)。
实施例3CMDL-1能够在细胞水平上抑制阿霉素(Dox)所诱导的细胞凋亡
1.H9C2心肌细胞培养
H9C2细胞来源于大鼠心肌细胞，用含有10％血清，1％青链霉素的DMEM在5％CO2的细胞培养箱中，37℃培养。
2.对H9C2心肌细胞转染CMDL-1过表达载体。
具体为：在完全培养基中制备密度为3～5×104个/ml的H9C2细胞悬液，取适当细胞接种到培养板中，在5％二氧化碳的细胞培养箱中培养16-24小时，至细胞汇合度为20～30％。根据细胞感染复数以及病毒滴度，加入相应病毒量，计算公式：病毒体积＝(感染复数×细胞数)/病毒滴度，在5％二氧化碳的细胞培养箱中培养12-16小时后，更换为常规培养基，继续培养，中途可更换培养液，保持细胞活性，感染后约72小时，进行后续实验操作。本申请中CMDL-1病毒和阴性对照(EV)感染复数为5。
对H9C2心肌细胞转染CMDL-1过表达载体和阴性对照(EV)后，用Dox对心肌细胞进行处理，经过处理6小时之后，对心肌细胞凋亡水平进行检测。
Drp1(Dynamin related protein 1)是线粒体动力相关蛋白，其表达与细胞的凋亡水平相关。对H9C2心肌细胞转染CMDL-1过表达载体和阴性对照(EV)后，用Dox对心肌细胞进行处理，经过处理12小时之后，提取细胞内总蛋白，进行蛋白免疫印迹实验，结果如图3A所示。图3A表明过表达CMDL-1能够减少Drp1的表达。(*P<0.05,**P<0.01)。
对H9C2心肌细胞转染CMDL-1过表达载体和阴性对照(EV)后，用Dox对心肌细胞进行处理，经过处理6小时之后，对心肌细胞进行流式检测，结果如图3B所示。图3B说明，过表达CMDL-1能够有效的减少阿霉素诱导的心肌细胞的凋亡。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 青岛大学
<120> CMDL-1的应用、诊断心脏疾病的试剂盒及治疗心脏疾病的药物
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2890
<212> DNA
<213> Homo
<400> 1
tgtctttttt atgtgtgcat ttataggtgt gggagaaaac ttgactgacc catctgtgat 60
aaaagctgaa gagaaaagat cctgcgacat ggtttttggc cctgccaatt taggagaaga 120
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tattcactgc atacctccac ctgtgtgtct tttttcttaa acccatcaag gccatttgta 780
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tctcacttgg tgcagtacca ttaaccaaag tcaagtcttc agattttatt ggctgctcag 1980
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tgctctctga taatgatgtt agctctcaac tagatatttg tggtcacagg aaaactattc 2100
cttacaattt tgcttcacag gcatgttaca aagcctgcac taaaaaccat ttgtcttccc 2160
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aaaagaaatt 2890
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
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<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
tgatggtgtc taccttttgg 20
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
gctctctgct cctccctgtt cta 23
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
tggtaaccag gcgtccgata 20
Claims (9)
1.一种识别CMDL-1的引物在制备诊断阿霉素心肌病的产品中的应用，所述CMDL-1的cDNA序列如SEQ ID NO.1所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括试剂盒。
3.一种过表达CMDL-1的载体在制备治疗阿霉素心肌病的产品中的应用，所述CMDL-1的cDNA序列如SEQ ID NO.1所示。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述产品包括药物。
5.一种诊断阿霉素心肌病的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括识别CMDL-1的引物；
所述CMDL-1的cDNA序列如SEQ ID NO.1所示。
6.根据权利要求5所述的试剂盒，其特征在于，所述识别CMDL-1的引物具有如SEQ IDNO.2和SEQ ID NO.3所示的核苷酸序列。
7.一种治疗阿霉素心肌病的药物，其特征在于，所述药物包括如下Ⅰ）-Ⅱ）中的至少一种：
Ⅰ）CMDL-1；
Ⅱ）含有CMDL-1的编码基因的重组载体；
所述CMDL-1的cDNA序列如SEQ ID NO.1所示。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载剂；
所述载剂包括壳聚糖、胆固醇、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种。
9.根据权利要求7或8所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
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| Long noncoding RNA LINC00339 aggravates doxorubicin-induced cardiomyocyte apoptosis by targeting MiR-484;Jing Li等;《Biochemical and Biophysical Research Communications》;20180918;第503卷(第4期);第3038-3043页 * |
| 长链非编码RNA CAF调节阿霉素诱导的心肌细胞毒性机制的研究;陈超等;《转化医学杂志》;20180430;第7卷(第2期);第68-73页 * |
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