CN107250091B - 合成光学活性羰基化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过在至少一种可溶于反应混合物并具有铑作为催化活性过渡金属和手性二齿双膦配体的光学活性过渡金属催化剂存在下用氢将前手性α,β‑不饱和羰基化合物不对称氢化制备光学活性羰基化合物的方法，其中所述反应混合物在所述前手性α,β‑不饱和羰基化合物的氢化过程中另外包含至少一种通式(I)的化合物：
Figure DDA0001382695670000011
其中R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有一个或多个，例如1、2、3、4或5个选自C1‑至C6‑烷基、C3‑至C6‑环烷基、C6‑至C10‑芳基、C1‑至C6‑烷氧基和氨基的取代基的C6‑至C10‑芳基；Z是基团CHR3R4或芳基，其未取代或带有一个或多个，例如1、2、3、4或5个选自C1‑至C6‑烷基、C3‑至C6‑环烷基、C6‑至C10‑芳基、C1‑至C6‑烷氧基和氨基的取代基，其中R3和R4如权利要求和说明书中所定义。

Description

合成光学活性羰基化合物的方法
本发明涉及通过在至少一种可溶于反应混合物的光学活性过渡金属催化剂存在下用氢将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化制备光学活性羰基化合物的方法。具体而言，本发明涉及通过相应的前手性α,β-不饱和醛或酮的不对称氢化制备光学活性醛或酮，特别是香茅醛的方法。
发明背景
许多光学活性醛和酮是在有价值的相对高度精制的手性物质和活性成分的合成中有价值的中间体，或本身已是有价值的香料和芳香物质。
EP-A 0 000 315涉及通过香叶醛(geranial)或橙花醛在溶解在该反应体系中的由铑和手性膦构成的催化剂络合物存在下的氢化制备光学活性香茅醛的方法。
在J.Mol.Cat.,1982,第16卷,第51-59页中，T.-P.Dang等人描述了α,β-不饱和醛的均相催化氢化法，和这种方法用于制备光学活性香茅醛的用途。此处所用的催化剂是铑羰基化合物和手性二膦的络合化合物。
在Helv.Chim.Acta,2001,第84卷,第230-242页,脚注4中，Chapuis等人也提到香叶醛或橙花醛在催化剂Rh4(CO)12和(R,R)-chiraphos(2R,3R)-2,3-双(二苯基膦基)丁烷存在下的不对称氢化以产生光学活性香茅醛。
进行借助可溶催化剂催化的(均相催化)反应时的一个问题在于所用催化剂络合物或催化活性金属或由其形成的过渡金属络合化合物的稳定性通常不足。在此类催化剂或催化剂前体的通常高价格的背景下，使用络合过渡金属催化剂的均相催化反应仅在特殊情况下才能以经济的方式工业规模应用。
JP-A 52078812描述了在三芳基膦、化学计算量的叔胺和一氧化碳存在下在加氢甲酰化条件下经均相Rh催化剂的α,β-不饱和醛，如巴豆醛、肉桂醛或α-甲基肉桂醛的氢化方法。
WO 2006/040096描述了通过在可溶于反应混合物并具有至少一个一氧化碳配体的光学活性过渡金属催化剂存在下用氢将α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化制备光学活性羰基化合物的方法，其特征在于所述催化剂用包含一氧化碳和氢的气体混合物预处理和/或所述不对称氢化在另外引入反应混合物中的一氧化碳存在下进行。
WO 2008/132057同样描述了基于WO 2006/040096中公开的方法的通过α,β-不饱和羰基化合物的不对称氢化制备光学活性羰基化合物的方法。为了在氢化过程中更好地控制反应混合物中的一氧化碳浓度，这种方法另外包括在5至100巴的压力下用包含20至90体积％一氧化碳、10至80体积％氢和0至5体积％其它气体的气体混合物进行催化剂前体的预处理的措施，其中这些指定体积分数合计为100体积％，在用于不对称氢化前从由此获得的催化剂中分离出过量一氧化碳，并在具有100至1200ppm的一氧化碳含量的氢存在下进行不对称氢化。
特别在最后提到的α,β-不饱和羰基化合物的不对称氢化法的情况下，与传统方法相比可以显著改进所用催化剂络合物或催化活性金属或由其形成的过渡金属络合化合物的稳定性和/或使用寿命。由于催化剂活性中等和波动，所述方法在其转化率方面需要改进，特别是如果它们以工业规模进行。
发明概述
本发明的一个目的是提供以改进的催化剂活性以及同时高对映异构体选择性为特征的用于α,β-不饱和醛或酮的均相催化的不对称氢化的改进的方法，以在高产物选择性下实现高转化率。此外，该催化体系应该以高稳定性和因此以光学活性形式使用的催化活性过渡金属络合化合物的提高的使用寿命为特征。该方法因此特别适合以工业规模使用。
已经令人惊讶地发现，通过添加如下定义的通式(I)的膦化合物，可以显著提高包含铑作为催化活性过渡金属的用于前手性α,β-不饱和羰基化合物的均相催化的不对称氢化的光学活性过渡金属催化剂的催化活性，而不会显著不利地影响其稳定性和选择性。
本发明因此涉及通过在至少一种可溶于反应混合物并具有铑作为催化活性过渡金属和手性二齿双膦配体的光学活性过渡金属催化剂存在下用氢将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化制备光学活性羰基化合物的方法，其中所述反应混合物在所述前手性α,β-不饱和羰基化合物的氢化过程中另外包含至少一种通式(I)的化合物：
Figure BDA0001382695660000031
其中
R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有一个或多个，例如1、2、3、4或5个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基的C6-至C10-芳基；
Z是基团CHR3R4或芳基，其未取代或带有一个或多个，例如1、2、3、4或5个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基，其中
R3是C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基-C1-至C4-烷基、C3-至C6-环烷基或C6-至C10-芳基，其中C3-至C6-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被一个或两个氧原子替换；
R4是未取代或带有基团P(＝O)R4aR4b的C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基、C1-至C4-烷氧基-C1-至C4-烷基、C3-至C6-环烷基或C6-至C10-芳基，其中C3-至C6-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被氧原子替换，并且其中C3-至C6-环烷基和C6-至C10-芳基未取代或带有一个或多个，例如1、2、3、4或5个选自C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基和氨基的取代基；
或
R3、R4：与它们键合至的碳原子一起构成C4-至C8-环烷基，其中C3-至C6-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被一个或两个氧原子替换并且其中C3-至C6-环烷基未取代或带有一个或多个，例如1、2、3、4或5个选自C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基和A-P(＝O)R4aR4b的取代基，
其中A是化学键或C1-至C4-亚烷基；
且
R4a、R4b相同或不同并且是未取代或带有一个或多个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基的苯基。
具体而言，本发明涉及通过相应的前手性α,β-不饱和醛或酮的不对称氢化制备光学活性醛或酮，特别是香茅醛的方法。
发明详述
本发明的方法适用于通过在相对于羰基的α,β位置具有烯属双键的相应羰基化合物的不对称，即对映选择性氢化制备光学活性羰基化合物，如醛、酮、酯、内酯或内酰胺。根据本发明，在相对于羰基的α,β位置的烯属双键在可溶于反应混合物并包含铑作为催化活性过渡金属的光学活性过渡金属催化剂以及通式(I)的膦化合物存在下氢化以产生碳-碳单键，其中在β位置中新提供的四面体碳原子带有四个不同的取代基并以非外消旋形式获得。相应地，本发明中，术语不对称氢化被理解为是指在其过程中氢化产物的两种对映体形式不以相等份数获得的氢化。
在上下文的式中给出的变量的定义中，使用通常代表各自的取代基的集合术语。含义Cn-至Cm-是指特定取代基或取代基部分中各自可能的碳原子数。
在本发明中，术语“烷基”包含具有1至4、6、12或25个碳原子的非支化或支化烷基。这些包括例如C1-至C6-烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基等。“烷基”优选是非支化或支化C1-至C6-烷基。
在本发明中，术语“环烷基”包含具有3至6、12或25个碳环成员的环状饱和烃基，例如C3-C8-环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，或C7-C12-双环烷基。
在本发明中，术语“烷氧基”是经氧键合的具有1至6个碳原子的烷基，例如C1-至C6-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。“烷氧基”优选是C1-至C4-烷氧基。
在本发明中，术语“链烯基”包含具有2至4、6、12或25个碳原子的包含至少一个双键，例如1、2、3或4个双键的非支化或支化烃基。这些包括例如C2-C6-链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。“链烯基”优选是在每种情况下具有1至3个双键的非支化C2-至C12-链烯基或支化C3-至C12-链烯基，特别优选在每种情况下具有1个双键的非支化C2-至C6-链烯基或支化C3-至C6-链烯基。
在本发明中，术语“亚烷基”是指具有2至25个碳原子的二价烃基。该二价烃基可以是非支化或支化的。这些包括例如C2-C16-亚烷基，如1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、2-甲基-1,4-亚丁基、1,6-亚己基、2-甲基-1,5-亚戊基、3-甲基-1,5-亚戊基、1,7-亚庚基、2-甲基-1,6-亚己基、3-甲基-1,6-亚己基、2-乙基-1,5-亚戊基、3-乙基-1,5-亚戊基、2,3-二甲基-1,5-亚戊基、2,4-二甲基-1,5-亚戊基、1,8-亚辛基、2-甲基-1,7-亚庚基、3-甲基-1,7-亚庚基、4-甲基-1,7-亚庚基、2-乙基-1,6-亚己基、3-乙基-1,6-亚己基、2,3-二甲基-1,6-亚己基、2,4-二甲基-1,6-亚己基、1,9-亚壬基、2-甲基-1,8-亚辛基、3-甲基-1,8-亚辛基、4-甲基-1,8-亚辛基、2-乙基-1,7-亚庚基、3-乙基-1,7-亚庚基、1,10-亚癸基、2-甲基-1,9-亚壬基、3-甲基-1,9-亚壬基、4-甲基-1,9-亚壬基、5-甲基-1,9-亚壬基、1,11-亚十一烷基、2-甲基-1,10-亚癸基、3-甲基-1,10-亚癸基、5-甲基-1,10-亚癸基、1,12-亚十二烷基、1,13-亚十三烷基、1,14-亚十四烷基、1,15-亚十五烷基、1,16-亚十六烷基等。“亚烷基”优选是非支化C2-至C12-亚烷基或支化C3-至C12-亚烷基，特别是非支化C2-至C6-亚烷基或支化C3-至C6-亚烷基。
在单或多支化或取代的亚烷基中，在支化点的碳原子或在各个支化点的碳原子或带有取代基的碳原子可以互相独立地具有R或S构型或等比例或不同比例的这两种构型。
在本发明中，术语“亚烯基(alkenylene)”是指具有2至25个碳原子的二价烃基，其可以是非支化或支化的，其中主链具有一个或多个双键，例如1、2或3个双键。这些包括例如C2-至C18-亚烯基，如ethylene、propylene、1-、2-butylene、1-、2-pentylene、1-、2-、3-hexylene、1,3-亚己二烯基(hexadienylene)、1,4-亚己二烯基、1-、2-、3-heptylene、1,3-亚庚二烯基、1,4-亚庚二烯基、2,4-亚庚二烯基、1-、2-、3-亚辛烯基、1,3-亚辛二烯基、1,4-亚辛二烯基、2,4-亚辛二烯基、1-、2-、3-亚壬烯基、1-、2-、3-、4-、5-亚癸烯基、1-、2-、3-、4-、5-亚十一烯基、2-、3-、4-、5-、6-亚十二烯基、2,4-亚十二碳二烯基、2,5-亚十二碳二烯基、2,6-亚十二碳二烯基、3-、4-、5-、6-亚十三烯基、2,5-亚十三碳二烯基、4,7-亚十三碳二烯基、5,8-亚十三碳二烯基、4-、5-、6-、7-亚十四烯基、2,5-亚十四碳二烯基、4,7-亚十四碳二烯基、5,8-亚十四碳二烯基、4-、5-、6-、7-亚十五烯基、2,5-亚十五碳二烯基、4,7-亚十五碳二烯基、5,8-亚十五碳二烯基、1,4,7-亚十五碳三烯基、4,7,11-亚十五碳三烯基、4,6,8-亚十五碳三烯基、4-、5-、6-、7-、8-亚十六烯基、2,5-亚十六碳二烯基、4,7-亚十六碳二烯基、5,8-亚十六碳二烯基、2,5,8-亚十六碳三烯基、4,8,11-亚十六碳三烯基、5,7,9-亚十六碳三烯基、5-、6-、7-、8-亚十七烯基、2,5-亚十七碳二烯基、4,7-亚十七碳二烯基、5,8-亚十七碳二烯基、5-、6-、7-、8-、9-亚十八烯基、2,5-亚十八碳二烯基、4,7-亚十八碳二烯基、5,8-亚十八碳二烯基等。“亚烯基”优选是在每种情况下具有1或2个双键的非支化C3-至C12-亚烯基或支化C4-至C12-亚烯基，特别是具有1个双键的非支化C3-至C8-亚烯基。
该亚烯基中的双键可以互相独立地以E以及Z构型或作为这两种构型的混合物存在。
在本发明中，术语“卤素”包含氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴。
在本发明中，术语“芳基”包含含有6至14个碳环成员的单核至三核芳环体系。这些包括例如C6-至C10-芳基，如苯基或萘基。
在本发明中，术语“杂芳基”包含含有6至14个碳环成员的单核至三核芳环体系，其中一个或多个，例如1、2、3、4、5或6个碳原子被氮、氧和/或硫原子取代。这些包括例如C3-至C9-杂芳基，如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3,4-三唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基等。“杂芳基”优选是C5-至C6-杂芳基。
在本发明中，术语“芳烷基”包含经非支化或支化C1-至C6-烷基键合的包含6至10个碳环成员的单核至双核芳环体系。这些包括例如C7-至C12-芳烷基，如苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等。
在本发明中，术语“芳烷基”包含被一个或多个，例如1、2或3个非支化或支化C1-至C6-烷基取代的包含6至10个碳环成员的单核至双核芳环体系。这些包括例如C7-至C12-烷基芳基，如1-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、1-乙基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、1-丙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、1-异丙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、1-丁基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、1-异丁基苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、1-仲丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、1-叔丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、1-(1-戊烯基)苯基、2-(1-戊烯基)苯基、3-(1-戊烯基)苯基、1-(2-戊烯基)苯基、2-(2-戊烯基)苯基、3-(2-戊烯基)苯基、1-(3-戊烯基)苯基、2-(3-戊烯基)苯基、3-(3-戊烯基)苯基、1-(1-(2-甲基丁基))苯基、2-(1-(2-甲基丁基))苯基、3-(1-(2-甲基丁基))苯基、1-(2-(2-甲基丁基))苯基、2-(2-(2-甲基丁基))苯基、3-(2-(2-甲基丁基))苯基、1-(3-(2-甲基丁基))苯基、2-(3-(2-甲基丁基))苯基、3-(3-(2-甲基丁基))苯基、1-(4-(2-甲基丁基))苯基、2-(4-(2-甲基丁基))苯基、3-(4-(2-甲基丁基))苯基、1-(1-(2,2-二甲基丙基))苯基、2-(1-(2,2-二甲基丙基))苯基、3-(1-(2,2-二甲基丙基))苯基、1-(1-己烯基)苯基、2-(1-己烯基)苯基、3-(1-己烯基)苯基、1-(2-己烯基)苯基、2-(2-己烯基)苯基、3-(2-己烯基)苯基、1-(3-己烯基)苯基、2-(3-己烯基)苯基、3-(3-己烯基)苯基、1-(1-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(1-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(1-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(2-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(2-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(2-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(3-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(3-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(3-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(4-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(4-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(4-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(5-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(5-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(5-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(1-(2,2-二甲基丁烯基))苯基、2-(1-(2,2-二甲基丁烯基))苯基、3-(1-(2,2-二甲基丁烯基))苯基、1-(3-(2,2-二甲基丁烯基))苯基、2-(3-(2,2-二甲基丁烯基))苯基、3-(3-(2,2-二甲基丁烯基))苯基、1-(4-(2,2-二甲基丁烯基))苯基、2-(4-(2,2-二甲基丁烯基))苯基、3-(4-(2,2-二甲基丁烯基))苯基等。
在本发明的方法的一个优选实施方案中，使用式(I)的化合物，其中式(I)中的Z是基团CHR3R4。其中，优选的是其中变量R1、R2、R3、R4互相独立地并且特别一起具有下列含义的那些通式(I)的化合物：
R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基，其中R1和R2在每种情况下特别是未取代的苯基；
R3是C1-至C4-烷基，特别是甲基；
R4是未取代或带有基团P(＝O)R4aR4b的C1-至C4-烷基，其中R4特别是甲基或乙基或是基团CH2-P(＝O)R4aR4b或CH(CH3)-P(＝O)R4aR4b；
或
R3、R4：与它们键合至的碳原子一起构成C3-至C8-环烷基，其中一个或两个CH2基团可被一个或两个非相邻氧原子替换并且其中C3-至C6-环烷基未取代或带有基团A-P(＝O)R4aR4b和/或具有1、2、3或4个甲基作为取代基，其中R3和R4与它们键合至的碳原子一起特别构成环戊基、氧戊环-3-基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或环己基，或R3和R4与它们键合至的碳原子一起可以构成在2位置具有基团P(＝O)R4aR4b的双环[2.2.1]庚-1-基；
其中
A是化学键、CH2或CH(CH3)；且
R4a、R4b：相同或不同并且是C6-至C10-芳基，特别是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基，其中R4a和R4b特别是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基，其中R4a和R4b特别优选在每种情况是未取代苯基。
在本发明的方法的一个特别优选的实施方案中，使用其中式(I)中的Z是基团CHR3R4并且其中变量R1、R2、R3、R4互相独立地并且特别一起具有下列含义的式(I)的化合物：
R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基，其中R1和R2在每种情况下特别是未取代的苯基；
R3是C1-至C4-烷基，特别是甲基；
R4是带有基团P(＝O)R4aR4b的C1-至C4-烷基，其中并且特别地，一个基团是CH2-P(＝O)R4aR4b或CH(CH3)-P(＝O)R4aR4b
其中
R4a、R4b：相同或不同并且是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基，其中R4a和R4b特别优选在每种情况下是未取代的苯基。
在本发明的方法的这一特别优选的实施方案中，特别使用式(I)的化合物，其中
R1、R2：是未取代的苯基；
R3是甲基；
R4是基团CH(CH3)-P(＝O)R4aR4b，其中R4a和R4b在每种情况下是未取代的苯基。
在此，该化合物是(2-(二苯基磷酰基)-1-甲基丙基))二苯基磷烷，包括其(R,R)-对映异构体(＝(R,R)-chiraphos一氧化物)及其(S,S)-对映异构体(＝(S,S)-chiraphos一氧化物)及其外消旋物(化合物(I-1))。
如果通式(I)中的基团R3和R4具有不同含义或与它们键合至的碳原子一起构成双环和/或取代环烷基，携带基团R3和R4的碳原子可具有(R)或(S)构型。这些通式(I)的化合物可作为纯(R)或纯(S)立体异构体或作为其混合物存在。通常，在这些情况下，使用纯(R)和(S)立体异构体，任何立体异构体混合物也适用于本方法。
在此和在下文中，纯立体异构体被理解为是指手性物质，其就所需立体异构体而言，具有至少80％ee，特别是至少90％ee，尤其是至少95％ee的对映体过量(ee)。
在本发明的方法的另一实施方案中，使用其中式(I)中的Z是未取代或带有一个或多个，例如1、2、3、4或5个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基的芳基的式(I)的化合物。其中，优选的是其中变量R1、R2、Z互相独立地并且特别一起具有下列含义的那些通式(I)的化合物：
Z是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基；
R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基，其中R1和R2在每种情况下特别是未取代的苯基。
特别优选的通式(I)的化合物是例如：
-(2-(二苯基磷酰基)-1-甲基丙基))二苯基磷烷，包括其(R,R)-对映异构体(＝(R,R)-chiraphos一氧化物)及其(S,S)-对映异构体(＝(S,S)-chiraphos一氧化物)及其外消旋物化合物(I-1))，
-环戊基二苯基膦(化合物(I-2))，
-2-丁基二苯基膦(化合物(I-3))，
-环己基二苯基膦(化合物(I-4))，
-异丙基二苯基膦(化合物(I-5))，
-[5-(二苯基磷烷基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基二苯基磷烷一氧化物，包括其(4S,5S)和(4R,5R)对映异构体及其外消旋物(化合物(I-6))，
-[5-(1-二苯基磷烷基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙基二苯基磷烷一氧化物，包括其(4S,5S)和(4R,5R)对映异构体及其外消旋物(化合物(I-7))，
-[2-二苯基磷烷基环己基]二苯基磷烷一氧化物，包括其(1S,2S)和(1R,2R)对映异构体及其外消旋物(化合物(I-8))，
-[4-二苯基磷烷基四氢呋喃-3-yl]二苯基磷烷一氧化物，包括其(3S,4S)和(3R,4R)对映异构体及其外消旋物(化合物(I-9))，
-[2-二苯基磷烷基-3-双环[2.2.1]庚-5-烯基]二苯基磷烷一氧化物，包括其(1S,2R,3R,4R)、(1R,2S,3R,4R)、(1S,2R,3S,4S)、(1R,2S,3S,4S)异构体，及其对映异构体和非对映体混合物(化合物(I-10))，
-[1-苄基-4-二苯基磷烷基吡咯烷-3-基]二苯基磷烷一氧化物，包括其(3S,4S)和(3R,4R)对映异构体及其外消旋物(化合物(I-11))，
-[3-二苯基磷烷基-1-甲基丁基]二苯基磷烷一氧化物，包括其(1S,3S)和(1R,3R)对映异构体及其外消旋物(化合物(I-12))，
-和它们的混合物。
同样合适的是三苯基膦(化合物(I-13))及其与一种或多种上述式(I)的化合物，例如与化合物(I-1)至(I-12)之一的混合物。
式(I)的化合物通常以0.01至1摩尔，优选0.02至0.8摩尔，特别优选0.03至0.7摩尔的量，特别是0.05至0.6摩尔/摩尔铑的量用于本发明的方法。
本发明的方法中的合适进料通常是在2位置具有双键的所有类型的前手性羰基化合物。该前手性α,β-不饱和羰基化合物优选是前手性α,β-不饱和酮或特别是前手性α,β-不饱和醛。
相应地，本发明的方法优选适合通过前手性α,β-不饱和醛或酮的不对称氢化制备光学活性醛或酮。本发明的方法特别优选适合通过前手性α,β-不饱和醛的不对称氢化制备光学活性醛。
在本发明的方法的一个优选实施方案中，该前手性α,β-不饱和羰基化合物选自通式(II)的化合物
Figure BDA0001382695660000131
其中
R5、R6彼此不同并在每种情况下是具有1至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或具有一个或多个，例如1、2、3、4或5个，优选非共轭烯属双键，并且其未取代或带有一个或多个，例如1、2、3或4个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
R7是氢或具有1至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或具有一个或多个，例如1、2、3、4或5个，优选非共轭烯属双键，并且其未取代或带有一个或多个，例如1、2、3或4个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
或
R7与基团R5或R6之一一起也可以是3-至25-元亚烷基，其中1、2、3或4个非相邻CH2基团可被O或N-R9c替换，其中所述亚烷基是饱和的或具有一个或多个，例如1、2、3、4或5个，优选非共轭烯属双键，并且其中所述亚烷基未取代或带有一个或多个，例如1、2、3或4个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C1-至C4-烷基、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基，其中两个取代基也可以一起为2-至10-元亚烷基，其中所述2-至10-元亚烷基是饱和的或具有一个或多个，例如1、2、3或4个非共轭烯属双键，并且其中所述2-至10-元亚烷基未取代或带有一个或多个，例如1、2、3或4个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
其中
R8是氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基；
R9a、R9b在每种情况下互相独立地为氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基或
R9a和R9b一起也可以是具有2至5个碳原子的亚烷基链，其可插入N或O；且
R9c是氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基。
在基团R5、R6和R7的定义中规定的具有1至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基通常是非支化C1-至C25-烷基、非支化C2-至C25-链烯基、非支化C4-至C25-链二烯基、支化C3-至C25-烷基、支化C3-至C25-链烯基、支化C5-至C25-链二烯基，以及C3-至C25-环烷基或C3-至C24-环烷基，它们被一个或多个，例如被1、2、3或4个如上定义的C1-至C4-烷基取代。该环状烃基也包括具有任选带有一个或多个，例如1、2、3、4、5或6个C1-C4-烷基的苯基环的环状烃基，其中该苯基环直接键合到式(II)中的烯属不饱和双键或羰基上或经C1-C6-亚烷基键合。
链烯基被理解为是指单不饱和的直链或支化脂族烃基。链二烯基被理解为是指二不饱和的直链或支化脂族烃基。在基团R7的定义中规定的饱和的3-至25-元亚烷基通常是如上定义的非支化或支化C3-至C25-亚烷基。
在基团R7的定义中规定的具有一个或多个，例如1、2、3或4个非共轭烯属双键的3-至25-元亚烷基通常是如上定义的非支化或支化C3-至C25-亚烯基。
优选地，基团R5、R6之一是甲基或乙基，特别是甲基，且另一基团是具有3至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或具有一个或多个，例如1、2、3、4或5个，优选非共轭烯属双键，并且其未取代或带有一个或多个，例如1、2、3或4个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基。
特别地，基团R5、R6之一是甲基或乙基，特别是甲基，且另一基团是具有3至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或具有一个或多个，例如1、2或3个，优选非共轭烯属双键。
R7特别是氢。
在本发明的方法的一个非常优选的实施方案中，该前手性α,β-不饱和羰基化合物选自通式(IIa)和(IIb)的化合物
Figure BDA0001382695660000151
其中
R5、R6在每种情况下是具有2至25，特别是3至20个碳原子的非支化或支化烃基，其是饱和的或具有1、2、3、4或5个非共轭烯属双键。
相应地，本发明的方法可用于通过通式(II)、(IIa)和(IIb)的前手性α,β-不饱和醛或酮的不对称氢化制备光学活性形式的式(III)的相应α,β-饱和醛或酮，其中携带基团R5和R6的碳原子构成通过氢化生成的不对称中心。
Figure BDA0001382695660000152
在式(III)中，R5、R6和R7具有对式(II)规定的含义，特别是对式(IIa)和(IIb)规定的含义。
式(IIa)或(IIb)的α,β-不饱和醛的根据本发明的不对称，即对映选择性氢化可获得相应的α,β-饱和醛。式(IIa)和(IIb)的化合物构成相对于彼此的E/Z双键异构体。原则上，由式(IIa)和(IIb)的双键异构体开始可获得相应光学活性醛。根据催化剂的对映体形式的选择，即根据催化剂的(+)或(-)对映异构体或所用手性配体的(+)或(-)对映异构体的选择，优选由所用E或Z双键异构体以根据本发明的方式获得该光学活性醛的对映异构体之一。这同样适用于上述底物和产物类别。原则上，也可以使这两种双键异构体的混合物以根据本发明的方式反应。这产生所需目标化合物的两种对映异构体的混合物。
可使用本发明的方法制备的光学活性醛或酮的实例包括下列化合物：
Figure BDA0001382695660000161
本发明的方法特别优选适用于通过式(IIa-1)的香叶醛或式(IIb-1)的橙花醛
Figure BDA0001382695660000171
的不对称氢化制备式(IV)的光学活性香茅醛，其中*是指不对称中心；
Figure BDA0001382695660000172
也可以使香叶醛和橙花醛的混合物以根据本发明的方式反应，其中如上所述，获得D-或L-香茅醛的混合物，如果这两种对映异构体不以相等份数存在于其中，其是光学活性的。
本发明的方法中特别优选的是根据本发明通过橙花醛或香叶醛的不对称氢化制备D-香茅醛。
根据本发明的制备方法在可溶于反应混合物并包含铑作为催化活性过渡金属的光学活性过渡金属催化剂存在下进行。
这种类型的催化剂可以例如通过至少一种合适的可溶于反应混合物的铑化合物与具有至少一个磷和/或砷原子的光学活性配体的反应获得。
合适的铑化合物特别是可溶于所选反应介质的那些，例如铑(0)、铑(I)、铑(II)和铑(III)盐，例如氯化铑(III)、溴化铑(III)、硝酸铑(III)、硫酸铑(III)、氧化铑(II)或铑(III)、乙酸铑(II)或铑(III)、羧酸铑(II)或铑(III)、Rh(acac)3、[Rh(cod)Cl]2、[Rh(cod)2]BF4、Rh2(OAc)4、双(ethylene)铑(I)acac、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12或Rh6(CO)16，其中"acac"是乙酰丙酮配体，"cod"是环辛二烯配体且"OAc"是乙酸(acetate)配体。
优选地，所用铑化合物是Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2乙酰丙酮化物、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12或Rh6(CO)16、Rh2(OAc)4和乙酰丙酮双(ethylene)铑(I)。特别地，所用铑化合物是Rh(CO)2acac、Rh2(OAc)4和乙酰丙酮双(ethylene)铑(I)。
指定的和其它合适的铑化合物或铑络合物是已知的并充分描述在文献中或可类似于已知化合物由本领域技术人员制备。
指定的铑化合物或铑络合物根据本发明通常以大约0.001至大约1摩尔％，优选大约0.002至大约0.5摩尔％，特别是大约0.005至大约0.2摩尔％(基于存在的过渡金属原子，以与要氢化的底物量的比率计)的量使用。
在在连续条件下进行的反应的情况下，有利地选择用作根据本发明的均相催化剂的前体的过渡金属化合物的量与要氢化的底物的量的比率以遵循大约100ppm至10000ppm，特别是大约200ppm至5000ppm的催化剂浓度。
根据本发明，使指定的铑化合物和铑络合物与光学活性，优选基本对映体纯(即具有至少90％ee，特别是至少95％ee或至少98％ee或至少99％ee的对映体过量)并具有两个磷原子的其他化合物接触。被称作手性配体的这种化合物与反应混合物中所用的过渡金属化合物或在氢化上游的预制阶段中形成要根据本发明使用的过渡金属催化剂。
根据本发明，使用具有两个磷原子并与所用过渡金属形成螯合物并在下文中称作二齿双膦配体的那些手性配体。
合适的手性二齿双膦配体在本发明中是例如I.Ojima(ed.),CatalyticAsymmetric Synthesis,Wiley-VCh,第2版,2000或E.N.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto(ed.),Comprehensive Asymmetric Catalysis,2000,Springer或W.Tang,X.Zhang,Chem.Rev.2003,103,3029-3069中描述的那些化合物。
例如，可以列举下列化合物作为优选根据本发明使用的手性配体(1)至(90)，及其对映异构体：
Figure BDA0001382695660000181
Figure BDA0001382695660000191
Figure BDA0001382695660000201
Figure BDA0001382695660000211
Figure BDA0001382695660000221
Figure BDA0001382695660000231
在式(1)至(90)中，"Ph"被理解为是指苯基，"Cy"是环己基，"Xyl"是二甲苯基，"Tol"是对甲苯基且"Bn"是苄基。
根据本发明特别优选的配体是结构式(1)至(14)以及(37)、(38)、(41)、(43)、(49)、(50)、(51)、(52)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(71)、(72)、(73)、(74)、(75)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)的那些。
特别优选的手性二齿双膦配体是通式(IX)、(X)或(XI)的那些
Figure BDA0001382695660000241
其中
R11、R12：在每种情况下互相独立地为具有1至20个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或可具有一个或多个，通常1至大约4个非共轭烯属双键并且未取代或带有一个或多个，通常1至4个选自OR19、NR20R21、卤素、C6-C10-芳基和C3-C9-杂芳基的相同或不同取代基，或R11和R12一起也可以是2至10-元亚烷基或3-至10-元亚环烷基，其中1、2、3或4个非相邻CH2基团可被O或N-R9c替换，其中所述亚烷基和亚环烷基是饱和的或具有一个或两个非共轭烯属双键，并且其中所述亚烷基和亚环烷基未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基的相同或不同取代基；
R13、R14：在每种情况下互相独立地为氢或直链或支化C1-至C4-烷基且
R15、R16、R17、R18：相同或不同并且是C6-至C10-芳基，其未取代或带有一个或多个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基；
R19、R20、R21：在每种情况下互相独立地为氢、C1-C4-烷基、C6-C10-芳基、C7-C12-芳烷基或C7-C12-烷基芳基，其中
R20、R21：一起也可以是具有2至5个碳原子的亚烷基链，其可插入N或O。
关于式(IX)、(X)和(XI)，变量特别具有下列含义：
R11、R12：在每种情况下互相独立地为非支化、支化或C1-至C4-烷基或R11和R12一起或是C3-至C7-链烷二基、C3-至C7-链烯二基、C5-至C7-环烷二基或C5-至C7-环烯二基，其中四个上述基团未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基的相同或不同取代基；
R13、R14：在每种情况下互相独立地为氢或直链或支化C1-至C4-烷基且
R15、R16、R17、R18：是苯基。
在根据本发明的方法中特别优选的手性二齿双膦配体是通式(IX)的那些，特别是下文称作"chiraphos"的式(1)的化合物或式(IXa)或(IXb)的化合物，
Figure BDA0001382695660000251
被称作“Norphos”的式(5)的化合物和/或式(IXc)或(IXd)的化合物也合适，
Figure BDA0001382695660000252
在式(IXa)至(IXd)中，Ph是苯基。
根据本发明，所选手性配体在每种情况下以它们的两种对映异构体的形式使用。该手性配体通常具有至少80％ee，特别是至少90％ee，尤其是至少95％ee的对映体过量(ee)。
当使用具有两个磷原子的手性配体时，这些有利地以大约0.9至大约10摩尔，优选大约1至大约4摩尔/摩尔所用过渡金属化合物的量使用。
优选地，在氢化之前或过程中通过非手性铑化合物和手性二齿双膦配体的反应原位生成可溶于反应混合物的光学活性铑催化剂。
在这方面，术语“原位”是指在临氢化前或在氢化开始时生成该催化剂。优选在氢化前生成该催化剂。
在本发明的方法的一个优选实施方案中，该催化剂在氢化前用包含一氧化碳和氢的气体混合物预处理，和/或该不对称氢化在另外引入反应混合物中的一氧化碳存在下进行。
这意味着可溶于反应混合物，即均相的所用铑催化剂在不对称氢化前用包含一氧化碳和氢的气体混合物预处理(即进行所谓的预制)，或该不对称氢化在另外引入反应混合物中的一氧化碳存在下进行，或进行预制，然后在另外引入反应混合物中的一氧化碳存在下进行不对称氢化。
优选地，在这一优选实施方案中，催化剂用包含一氧化碳和氢的气体混合物预处理，并在另外引入反应混合物中的一氧化碳存在下进行不对称氢化。
可溶于反应混合物并用于这一优选实施方案的铑催化剂因此可具有至少一个CO配体，至少为经过催化周期的形式或在实际催化周期上游的预制体形式，这种具有至少一个CO配体的催化剂形式是否是实际催化活性催化剂形式在此并不重要。为了稳定任选具有CO配体的催化剂形式，可以有利地在氢化过程中另外将一氧化碳引入反应混合物中。
在这一优选实施方案中，在5至100巴的压力下用包含20至90体积％一氧化碳、10至80体积％氢和0至5体积％其它气体的气体混合物进行催化剂前体的指定预处理，其中这些指定体积分数合计为100体积％。另外，在用于不对称氢化之前从所得催化剂中分离出过量的一氧化碳。
术语过量一氧化碳在此被理解为是指以气体或溶解形式存在于所得反应混合物中并且没有键合到过渡金属催化剂或其前体上的一氧化碳。相应地，至少大部分，即在任何残留量的溶解一氧化碳不会显著干扰后续氢化的程度上除去未键合到催化剂上的过量一氧化碳。如果分离出用于预制的一氧化碳的大约90％，优选大约95％或更多，这通常有保证。优选从通过预制获得的催化剂中完全除去过量一氧化碳。
可以以不同方式从所得催化剂或包含该催化剂的反应混合物中分离出过量一氧化碳。优选地，将通过预制获得的催化剂或包含该催化剂的混合物减压至最多大约5巴(绝对)的压力，优选地，尤其在5至10巴的压力范围内进行预制时，减压至小于5巴(绝对)的压力，优选减压至大约1巴至大约5巴，优选1至小于5巴的压力，特别优选减压至1至3巴的压力，非常特别优选减压至大约1至大约2巴的压力，特别优选减压至大气压，这意味着气态未键合一氧化碳从该预制产物中逸出。
该预制催化剂的上述减压可以例如使用如本身为本领域技术人员已知的高压分离器进行。其中该液体为连续相的这种类型的分离器例如描述在：Perry’s ChemicalEngineers’Handbook,1997,第7版,McGraw-Hill,第14.95和14.96页中；在第14.87至14.90页中描述了对可能的液滴夹带的预防。该预制催化剂的减压可以在一个阶段或两个阶段中进行直至达到1巴至大约5巴的所需压力，在此期间温度通常降至10至40℃。
或者，通过用气体，有利地用在反应条件下为惰性的气体所谓汽提该催化剂或包含该催化剂的混合物而实现过量一氧化碳的分离。在此，术语汽提被本领域技术人员理解为是指如例如W.R.A.Vauck,H.A.Müller,Grundoperationen chemischerVerfahrenstechnik[化学工程技术基本操作],Deutscher Verlag für GrundstoffchemieLeipzig,Stuttgart,第10版,1984,第800页中所述将气体引入该催化剂或包含该催化剂的反应混合物中。在此可举例提到的合适惰性气体是：氢、氦、氖、氩、氙、氮和/或CO2，优选氢、氮、氩。
优选地，然后用具有50至3000ppm，特别是100至2000ppm，尤其是200至1000ppm，非常尤其是400至800ppm的一氧化碳含量的氢进行不对称氢化。
如果进行铑催化剂的预制，通常将所选过渡金属化合物和所选手性配体和如果需要，要不对称氢化的底物溶解在合适的在反应条件下为惰性的溶剂或溶液介质，例如醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、十八烷醇、联苯醚、texanol、Marlotherm、OxoOil 9N(异构辛烯的加氢甲酰化产物，BASF Aktiengesellschaft)、香茅醛等中。要反应的底物、产物或者在反应过程中产生的任何高沸点副产物也可以充当溶液介质。有利地在合适的加压反应器或高压釜中在通常大约5至大约350巴，优选大约20至大约200巴，特别优选大约50至大约100巴的压力下将包含氢和一氧化碳的气体混合物注入所得溶液中。优选地，对于该预制，使用的气体混合物包含大约
30至99体积％氢，
1至70体积％一氧化碳和
0至5体积％其它气体，
其中以体积％计的数据必须合计为100体积％。
对于该预制，特别优选使用的气体混合物包含大约
40至80体积％氢，
20至60体积％一氧化碳和
0至5体积％其它气体，
其中以体积％计的数据必须合计为100体积％。
特别优选用于该预制的气体混合物是所谓的合成气，其通常与氢和痕量的其它气体一起包含大约35至55体积％的一氧化碳。
该催化剂的预制通常在大约25℃至大约100℃，优选大约40℃至大约80℃的温度下进行。如果在要不对称氢化的底物存在下进行该预制，有利地选择温度以使其不会在麻烦的程度上造成要氢化的双键的异构化。通常在大约1小时至大约24小时后，通常在大约1至大约12小时后结束该预制。
在进行该任选预制后，根据本发明进行所选底物的不对称氢化。在之前的预制后，通常可以在引入或不引入附加一氧化碳的情况下成功地进行所选底物。如果不进行预制，根据本发明的不对称氢化可以在引入反应体系中的一氧化碳的存在下或在不引入一氧化碳的情况下进行。有利地，如所述进行预制并在不对称氢化过程中向反应混合物中追加一氧化碳。
如果将一氧化碳引入反应体系中，该引入可以以各种方式进行：因此，例如，可以将一氧化碳与用于不对称氢化的氢混合，或直接以气体形式计量添加到反应溶液中。另一选项在于例如将容易释放一氧化碳的化合物，例如甲酸盐或草酰化合物添加到该反应混合物中。
该一氧化碳优选与用于不对称氢化的氢混合。
根据本发明的不对称氢化有利地在大约2至大约200巴，特别是大约10至大约100巴，尤其是大约60至大约100巴的压力和通常大约0℃至大约100℃，优选大约0℃至大约30℃，特别是大约10℃至大约30℃的温度下进行。
用于进行根据本发明的不对称氢化的溶剂的选择较不重要。在任何情况下，根据本发明的优点也出现在不同溶剂中。合适的溶剂是例如所提到的用于进行根据本发明的预制的那些。特别有利地，在与任选预先进行的预制相同的溶剂中进行不对称氢化。
用于进行根据本发明的不对称氢化的合适反应容器原则上是允许在指定条件，特别是压力和温度下进行反应并适用于氢化反应的所有那些，例如高压釜、管式反应器、泡罩塔等。
如果根据本发明的方法的氢化使用如上文联系在催化剂预处理过程中的使用描述的高沸点、通常粘性溶剂(例如指定溶剂十八烷醇、联苯醚、texanol、
Figure BDA0001382695660000291
Oxo Oil 9N)进行或如果不另外使用溶剂而是在作为副产物低程度产生的高沸点组分(例如通过原材料和/或产物的反应和随后的二次反应形成的二聚物或三聚物)积聚下进行该氢化，可以有利地提供良好的气体引入和气相与凝相的良好充分混合。这例如通过在气体循环反应器中进行根据本发明的方法的氢化步骤实现。气体循环反应器本身是本领域技术人员已知的并例如描述在P.Trambouze,J.-P.Euzen,Chemical Reactors,Ed.Technip,2004,第280-283页和P.Zehner,R.Benfer,Chem.Eng.Sci.1996,51,1735-1744以及例如在EP 1 140 349中。原则上也可以在产物作为溶剂中，例如当原材料是橙花醛或香叶醛时在香茅醛中进行该反应。
当使用如上文规定的气体循环反应器时，经证实特别有利的是，借助单喷嘴或双材料喷嘴将要与引入反应器中的原材料和/或循环反应混合物或催化剂并行使用的气体或气体混合物(包含一氧化碳的氢)引入气体循环反应器中。在此，双材料喷嘴的特征在于下述事实：引入反应器中的液体和气体经由两个分开的同心管在压力下到达喷嘴的管口，在此它们互相合并。
本发明的方法可以在添加和不添加叔胺的情况下成功地进行。本发明的方法优选在不存在，即不添加附加叔胺的情况下或在仅催化量的附加叔胺存在下进行。此处所用的胺的量可以为基于所用金属量计0.5至500摩尔当量，但优选为基于所用金属量计1至100摩尔当量。叔胺的选择不重要。除短链烷基胺，例如三乙胺外，也可以使用长链烷基胺，例如三(十二烷基)胺。在一个优选实施方案中，根据本发明的氢化法在基于所用过渡金属量计大约2至30摩尔当量，优选大约5至20摩尔当量，特别优选5至15摩尔当量的量的叔胺，优选三(十二烷基)胺存在下进行。
有利地在目标化合物如本领域技术人员借助常规实验，例如借助色谱法所确定以所需收率和所需光学活性存在，即在反应混合物中存在所需对映体过量(ee)时结束该反应。通常，在大约1至大约150小时后，通常在大约2至大约24小时后结束该氢化。
借助根据本发明的方法，可以以高收率和对映体过量提供光学活性羰基化合物，特别是光学活性醛。通常，所需不对称氢化的化合物以至少80％ee的对映体过量获得，通常具有大约85至大约99％ee的对映体过量。在这方面，应该指出，可实现的最大对映体过量取决于所用底物的纯度，特别是在要氢化的双键的异构体纯度方面。
因此，合适的起始物质特别是就E/Z双键异构体而言具有至少大约90:10，优选至少大约95:5的异构体比率的那些。
借助预制和/或借助另外引入该反应体系中的一氧化碳，可以稳定所用均相催化剂，因此一方面显著提高该催化剂的使用寿命，另一方面有利于该均相催化剂的可再使用性。
因此，例如，可以通过本身为本领域技术人员已知的方法，例如通过蒸馏从该反应混合物中取出所得反应产物，并且留下的催化剂可用于进一步反应过程，任选在重复的预制后。
本发明的方法因此可以不连续或半连续以及连续运行并特别适用于工业规模的反应。
在本发明的方法的一个特别优选的实施方案中，将包含最多大约5摩尔％，优选最多大约2摩尔％的各自的双键异构体的橙花醛或香叶醛转化成光学活性香茅醛。为了形成该催化剂，优选使用可溶于反应混合物的铑化合物，特别是Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh2(OAc)4、乙酰丙酮双(ethylene)铑(I)或Rh6(CO)16和作为手性配体，大约1:1至大约1:4摩尔比的(R,R)-chiraphos或(S,S)-chiraphos((2R,3R)-(+)-2,3-双(二苯基膦基)丁烷或(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦基)丁烷)，其中该反应混合物在橙花醛或香叶醛的氢化过程中另外包含至少一种通式(I)的化合物，其特别选自上述化合物(I-1)至(I-12)之一，尤其选自(R,R)-Chiraphos一氧化物、(S,S)-Chiraphos一氧化物、环己基二苯基膦、环戊基二苯基膦、2-丁基二苯基膦或异丙基二苯基膦，其中式(I)的化合物特别以优选0.03至0.6摩尔/摩尔铑的量使用。
在本发明的方法的一个特别优选的实施方案中，包含最多大约5摩尔％，优选最多大约2摩尔％香叶醛的橙花醛在可溶于反应混合物的铑化合物，如Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh2(OAc)4、乙酰丙酮双(ethylene)铑(I)或Rh6(CO)16和(R,R)-chiraphos存在下反应以产生D-香茅醛，其中该反应混合物在氢化过程中另外包含至少一种通式(I)的化合物，其特别选自上述化合物(I-1)至(I-12)之一，尤其选自(R,R)-Chiraphos一氧化物、(S,S)-Chiraphos一氧化物、环己基二苯基膦、环戊基二苯基膦、2-丁基二苯基膦或异丙基二苯基膦，其中式(I)的化合物特别以0.03至0.6摩尔/摩尔铑的量使用。在本发明的方法的另一同样特别优选的实施方案中，包含最多大约5摩尔％，优选最多大约2摩尔％香叶醛的橙花醛在可溶于反应混合物的铑化合物，如Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh2(OAc)4、乙酰丙酮双(ethylene)铑(I)或Rh6(CO)16和(S,S)-chiraphos存在下反应以产生L-香茅醛，其中该反应混合物在氢化过程中另外包含至少一种通式(I)的化合物，其特别选自上述化合物(I-1)至(I-12)之一，尤其选自(R,R)-Chiraphos一氧化物、(S,S)-Chiraphos一氧化物、环己基二苯基膦、环戊基二苯基膦、2-丁基二苯基膦或异丙基二苯基膦，其中式(I)的化合物特别以0.03至0.6摩尔/摩尔铑的量使用。优选地，该催化剂在上文提到的条件下预制，然后在包含特别50至3000ppm一氧化碳的氢存在下进行不对称氢化。在该优选实施方案的过程中，有利地省略溶剂的添加，并且在要反应的底物或产物和任选在高沸点副产物作为溶解介质中进行所述转化。特别优选的是在根据本发明稳定化的均相催化剂再使用或再循环下的连续反应程序。
原则上可以将(R,R)-chiraphos换成(R,R)-norphos((2R,3R)-2,3-双(二苯基膦基)双环[2.2.1]庚-4-烯)或将(S,S)-chiraphos换成(S,S)-norphos((2S,3S)-2,3-双(二苯基膦基)双环[2.2.1]庚-4-烯)。
本发明的另一方面涉及使用通过本发明的方法制成的光学活性香茅醛制备光学活性薄荷醇的方法。由光学活性香茅醛制备光学活性薄荷醇是已知的。此处的关键步骤是如例如EP-A 1 225 163中所述将光学活性香茅醛环化成光学活性异胡薄荷醇。
光学活性薄荷醇的制备方法包含下列步骤：
i)通过本发明的方法将式(IIa-1)的香叶醛或式(IIb-1)的橙花醛不对称氢化以制备光学活性香茅醛，
ii)由此制成的光学活性香茅醛在路易斯酸存在下环化以产生光学活性异胡薄荷醇和
iii)由此制成的光学活性异胡薄荷醇氢化以产生光学活性薄荷醇。
如下文在式(XIII)的L-薄荷醇的制备的图示形式中所示，根据本发明制成的光学活性香茅醛可以在合适的酸，特别是路易斯酸存在下环化以产生式(XII)的L-异胡薄荷醇，然后氢化成L-薄荷醇。
Figure BDA0001382695660000331
本发明的另一方面相应涉及通过本发明的方法制成的光学活性香茅醛用于制备光学活性薄荷醇的用途。本发明特别涉及通过本发明的方法制成的D-香茅醛用于制备光学活性L-薄荷醇的用途。
下列实施例用于例示本发明而不以任何方式不利地影响本发明：
实施例
对比例1:橙花醛在一氧化碳存在下的不对称氢化
将Rh(CO)2acac(43毫克，0.17毫摩尔)和(R,R)-chiraphos(105毫克，0.24毫摩尔)溶解在texanol(28毫升，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单异丁酸酯，Sigma-Aldrich)中并在100毫升钢高压釜(V2A钢，制造商Premex，磁耦合的气体分散搅拌器，1000转/分钟)在80巴合成气(H2/CO＝1:1，体积/体积)和70℃下搅拌16小时。然后将该系统冷却至25℃并使氮气通过该溶液2小时(8l/h)。在用氮气吹扫后，将橙花醛(16.2克，双键异构体橙花醛/香叶醛比率＝98.3:0.4；摩尔比底物/催化剂＝650)经闸添加到该高压釜中。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至80巴。通过气相色谱法测定时间/转化率。在4小时反应时间后，实现39％的转化率和39％的香茅醛收率。在20小时，柠檬醛转化率>99％且D-香茅醛收率同样>99％，测定光学纯度为85％ee。
实施例2a-2o:橙花醛在一氧化碳存在下在添加助催化剂(表1)下在
c(Rh)＝400ppm下的不对称氢化
将Rh(CO)2acac(43毫克，0.17毫摩尔)、(R,R)-chiraphos(105毫克，0.24毫摩尔)和添加剂(见表1)溶解在texanol(28毫升，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单异丁酸酯，Sigma-Aldrich)中并在100毫升钢高压釜(V2A钢，制造商Premex，磁耦合的气体分散搅拌器，1000转/分钟)中在80巴合成气(H2/CO＝1:1，体积/体积)和70℃下搅拌16小时。然后将该系统冷却至25℃并使氮气通过该溶液2小时(8l/h)。在用氮气吹扫后，将16.2克橙花醛(双键异构体橙花醛/香叶醛比率＝98.3:0.4；比率底物/催化剂＝650)经闸添加到该高压釜中。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至80巴。通过气相色谱法测定时间/转化率。转化率/对映体选择性/添加剂列在表1中。
实施例2p-q:橙花醛在一氧化碳存在下在添加助催化剂(表1)下在
c(Rh)＝700ppm下的不对称氢化
将Rh(CO)2acac(75毫克，0.29毫摩尔)、(R,R)-chiraphos(186毫克，0.44毫摩尔)和添加剂(见表1)溶解在texanol(28毫升，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单异丁酸酯，Sigma-Aldrich)中并在100毫升钢高压釜(V2A钢，制造商Premex，磁耦合的气体分散搅拌器，1000转/分钟)中在80巴合成气(H2/CO＝1:1，体积/体积)和70℃下搅拌16小时。然后将该系统冷却至25℃并使氮气通过该溶液2小时(8l/h)。在用氮气吹扫后，将16.2克橙花醛(双键异构体橙花醛/香叶醛比率＝98.3:0.4；比率底物/催化剂＝365)经闸添加到该高压釜中。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至80巴。通过气相色谱法测定时间/转化率。转化率/对映体选择性/添加剂列在表1中。
对比例2r-s:橙花醛在一氧化碳存在下在添加无二齿配体的助催化剂(表1)下在c(Rh)＝400ppm下的不对称氢化
将Rh(CO)2acac(43毫克，0.17毫摩尔)和膦配体(0.17毫摩尔，见表1)溶解在texanol(28毫升，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单异丁酸酯，Sigma-Aldrich)中并在100毫升钢高压釜(V2A钢，制造商Premex，磁耦合的气体分散搅拌器，1000转/分钟)中在80巴合成气(H2/CO＝1:1，体积/体积)和70℃下搅拌16小时。然后将该系统冷却至25℃并使氮气通过该溶液2小时(8l/h)。在用氮气吹扫后，将16.2克橙花醛(双键异构体橙花醛/香叶醛比率＝98.3:0.4；比率底物/催化剂＝650)经闸添加到该高压釜中。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至80巴。通过气相色谱法测定时间/转化率。转化率和对映体选择性列在表1中。
对比例2t
根据对实施例2b描述的程序进行该反应，将溶剂texanol换成相同量的D-香茅醛(88％ee)并且不将(R,R)-Chiraphos一氧化物作为添加剂添加到反应混合物中。转化率和对映体选择性列在表1中。
实施例2u:
根据对实施例2b描述的程序进行该反应，将溶剂texanol换成相同量的D-香茅醛(88％ee)。转化率和对映体选择性列在表1中。
对比例2v
根据对实施例2b描述的程序进行该反应，将(R,R)-chiraphos换成相同量的(R,R)-norphos并且不将(R,R)-Chiraphos一氧化物作为添加剂添加到反应混合物中。转化率和对映体选择性列在表1中。
实施例2w:
根据对实施例2b描述的程序进行该反应，将(R,R)-chiraphos换成相同量的(R,R)-norphos。转化率和对映体选择性列在表1中。
实施例2x:
根据对实施例2b描述的程序进行该反应，使用纯氢代替含一氧化碳的氢。转化率和对映体选择性列在表1中。
对比例2y
根据对实施例2a描述的程序进行该反应，将1.05摩尔三(十二烷基)胺作为添加剂添加到反应混合物中。转化率和对映体选择性列在表1中。
实施例2z:
根据对实施例2y描述的程序进行该反应，除三(十二烷基)胺外还将(R,R)-Chiraphos一氧化物作为添加剂添加到反应混合物中。转化率和对映体选择性列在表1中。
实施例3:通过(R,R)-chiraphos用过氧化氢氧化制备(R,R)-Chiraphos一氧化物(CPMO)
在5升夹套搅拌容器中在25℃下在搅拌下将(R,R)-Chiraphos(230克，0.54摩尔)溶解在甲苯(3500毫升)中，并经注射泵经8小时连续加入过氧化氢(在水中15％浓度，9克，0.26摩尔)。使温度保持在25℃(由放热造成的升温在最低限度)。将该反应在25℃下进一步搅拌整夜10小时。将反应排料在旋转蒸发器上在150毫巴和75℃下浓缩至900毫升(清澈黄色溶液)。将100毫升该浓缩溶液在75℃/5毫巴下完全浓缩并在手套箱中经10*10cm硅胶柱提纯。为了分离出未反应的chiraphos，首先用甲苯(1500毫升)，然后用甲醇(600毫升)进行洗脱，借助GC控制馏分(柱:30m/0.32mm HP-5；注射器:280℃，检测器:FID；320℃，程序:100℃→20℃/min→300℃)。获得3.1克CPMO:CPDO＝76:24混合物(基于31P-NMR)。31P-NMR(C6D6,500MHz):33.5ppm(CPDO),33.0ppm(d,30Hz),-8.1ppm(d,30Hz)
表1:实施例1和2a-s的结果的综述
Figure BDA0001382695660000371
Figure BDA0001382695660000381
*)用星号标记的实施例是对比例
a)见表2；
b)CPMO作为75％CPMO与23％CPDO的混合物加入(制备对应于实施例3)；添加量是指这种混合物中的纯CPMO的添加量；
d)未测定，转化率太低；
e)在4小时后的转化率；
f)在20小时后的转化率；
g)将溶剂texanol换成D-香茅醛(88％ee)；
h)将(R,R)-chiraphos换成(R,R)-norphos；
i)引入的氢不含CO。
表2:配体结构
Figure BDA0001382695660000391

Claims (37)

1.通过在至少一种可溶于反应混合物并具有铑作为催化活性过渡金属和通式(IX)的手性二齿双膦配体的光学活性过渡金属催化剂存在下用氢将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化制备光学活性羰基化合物的方法，其中所述反应混合物在所述前手性α,β-不饱和羰基化合物的氢化过程中另外包含至少一种通式(I)的化合物：
Figure FDA0002859753060000011
其中
R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有一个或多个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基的C6-至C10-芳基；
Z是基团CHR3R4，其中
R3是C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基-C1-至C4-烷基、C3-至C6-环烷基或C6-至C10-芳基，其中C3-至C6-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被氧原子替换；
R4是未取代或带有基团P(＝O)R4aR4b的C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基、C1-至C4-烷氧基-C1-至C4-烷基、C3-至C6-环烷基或C6-至C10-芳基，其中C3-至C6-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被氧原子替换，并且其中C3-至C6-环烷基和C6-至C10-芳基未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基和氨基的取代基；
或
R3、R4：与它们键合至的碳原子一起构成C4-至C8-环烷基，其中C4-至C8-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被氧原子替换并且其中C4-至C8-环烷基未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基和A-P(＝O)R4aR4b的取代基，
其中A是化学键或C1-至C4-亚烷基；
且
R4a、R4b：相同或不同并且是未取代或带有一个或多个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基的苯基；
Figure FDA0002859753060000021
其中
R11、R12：在每种情况下互相独立地为具有1至20个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或可具有一个或多个非共轭烯属双键并且未取代或带有一个或多个选自OR19、NR20R21、卤素、C6-C10-芳基和C3-C9-杂芳基的相同或不同取代基，或者
R11和R12一起是2至10-元亚烷基或3-至10-元亚环烷基，其中1、2、3或4个非相邻CH2基团可被O或N-R9c替换，其中所述亚烷基和亚环烷基是饱和的或具有一个或两个非共轭烯属双键，并且其中所述亚烷基和亚环烷基未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基的相同或不同取代基；
R9c：是氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基；
R15、R16、R17、R18：相同或不同并且是C6-至C10-芳基，其未取代或带有一个或多个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基；
R19、R20、R21：在每种情况下互相独立地为氢、C1-C4-烷基、C6-C10-芳基、C7-C12-芳烷基或C7-C12-烷基芳基，其中
R20、R21：一起也可以是具有2至5个碳原子的亚烷基链，其可插入N或O。
2.根据权利要求1的方法，其中R11、R12的烃基具有1至4个非共轭烯属双键；和/或带有1至4个选自OR19、NR20R21、卤素、C6-C10-芳基和C3-C9-杂芳基的相同或不同取代基。
3.根据权利要求1的方法，其中式(I)中的变量R1、R2、Z具有下列含义：
R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基；
Z是基团CHR3R4，其中
R3是C1-至C4-烷基；
R4是未取代或带有基团P(＝O)R4aR4b的C1-至C4-烷基；
或
R3、R4：与它们键合至的碳原子一起构成C4-至C8-环烷基，其中一个或两个CH2基团可被一个或两个氧原子替换并且其中C4-至C8-环烷基未取代或带有基团A-P(＝O)R4aR4b和/或具有1、2、3或4个甲基作为取代基；
其中A是化学键、CH2或CH(CH3)；且
R4a、R4b：相同或不同并且是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基。
4.根据权利要求3的方法，其中
R1、R2：是未取代的苯基；
R3是甲基；
R4是基团CH(CH3)-P(＝O)R4aR4b，其中R4a和R4b在每种情况下是未取代的苯基。
5.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物以0.001摩尔至1摩尔/摩尔铑的量使用。
6.根据权利要求3的方法，其中式(I)的化合物以0.001摩尔至1摩尔/摩尔铑的量使用。
7.根据权利要求4的方法，其中式(I)的化合物以0.001摩尔至1摩尔/摩尔铑的量使用。
8.根据权利要求1-7之一的方法，其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物是前手性α,β-不饱和酮或前手性α,β-不饱和醛。
9.根据权利要求1-7之一的方法，其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物选自通式(II)的化合物
Figure FDA0002859753060000041
其中
R5、R6彼此不同并在每种情况下是具有1至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键，并且其未取代或带有一个或多个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
R7是氢或具有1至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键，并且其未取代或带有一个或多个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
或
R7与基团R5或R6之一一起也可以是3-至25-元亚烷基，其中1、2、3或4个非相邻CH2基团可被O或N-R9c替换，其中所述亚烷基是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键，并且其中所述亚烷基未取代或带有一个或多个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C1-至C4-烷基、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基，其中两个取代基也可以一起为2-至10-元亚烷基，其中所述2-至10-元亚烷基是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键，并且其中所述2-至10-元亚烷基未取代或带有一个或多个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
其中
R8是氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基；
R9a、R9b在每种情况下互相独立地为氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基或
R9a和R9b一起也可以是具有2至5个碳原子的亚烷基链，其可插入N或O；且
R9c是氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基。
10.根据权利要求8的方法，其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物选自通式(II)的化合物
Figure FDA0002859753060000051
其中
R5、R6彼此不同并在每种情况下是具有1至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键，并且其未取代或带有一个或多个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
R7是氢或具有1至25个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键，并且其未取代或带有一个或多个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
或
R7与基团R5或R6之一一起也可以是3-至25-元亚烷基，其中1、2、3或4个非相邻CH2基团可被O或N-R9c替换，其中所述亚烷基是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键，并且其中所述亚烷基未取代或带有一个或多个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C1-至C4-烷基、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基，其中两个取代基也可以一起为2-至10-元亚烷基，其中所述2-至10-元亚烷基是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键，并且其中所述2-至10-元亚烷基未取代或带有一个或多个选自OR8、NR9aR9b、卤素、C6-至C10-芳基和C3-至C9-杂芳基的相同或不同取代基；
其中
R8是氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基；
R9a、R9b在每种情况下互相独立地为氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基或
R9a和R9b一起也可以是具有2至5个碳原子的亚烷基链，其可插入N或O；且
R9c是氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基。
11.根据权利要求1-7之一的方法，其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物选自通式(IIa)和(IIb)的化合物
Figure FDA0002859753060000061
其中
R5、R6在每种情况下是具有2至25个碳原子的非支化或支化烃基，其是饱和的或具有1、2、3、4或5个非共轭烯属双键。
12.根据权利要求11的方法，其中通过式(IIa-1)的香叶醛或式(IIb-1)的橙花醛
Figure FDA0002859753060000062
的不对称氢化制备式(IV)的光学活性香茅醛
Figure FDA0002859753060000071
其中*是指不对称中心。
13.根据权利要求12的通过橙花醛的不对称氢化制造D-香茅醛的方法。
14.根据权利要求1-7之一的方法，其中，在通式(IX)的化合物中，R11、R12：在每种情况下互相独立地为非支化、支化的C1-至C4-烷基，或者
R11和R12一起是C3-至C7-链烷二基、C3-至C7-链烯二基、C5-至C7-环烷二基或C5-至C7-环烯二基，其中四个上述基团未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基的相同或不同取代基；
R15、R16、R17、R18：是苯基。
15.根据权利要求8的方法其中，在通式(IX)的化合物中，
R11、R12：在每种情况下互相独立地为非支化、支化的C1-至C4-烷基，或者
R11和R12一起或是C3-至C7-链烷二基、C3-至C7-链烯二基、C5-至C7-环烷二基或C5-至C7-环烯二基，其中四个上述基团未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基的相同或不同取代基；
R15、R16、R17、R18：是苯基。
16.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所述手性二齿双膦配体是式(IXa)或式(IXb)的化合物：
Figure FDA0002859753060000072
其中Ph是苯基。
17.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所述手性二齿双膦配体是式(IXc)或式(IXd)的化合物：
Figure FDA0002859753060000081
其中Ph是苯基。
18.根据权利要求1-7之一的方法，其具有至少一个或所有下列特征a-g：
a)在5至200巴的氢压下进行所述不对称氢化；
b)连续实施所述方法；
c)在氢化之前或过程中通过非手性铑化合物和手性二齿双膦配体的反应原位生成所述催化剂；
d)在氢化前用包含一氧化碳和氢的气体混合物预处理所述催化剂；
e)在另外添加到反应混合物中的一氧化碳存在下进行所述不对称氢化；
f)用具有50至3000ppm的一氧化碳含量的氢进行所述不对称氢化；
g)在气体循环反应器中进行所述不对称氢化；
h)在气体循环反应器中进行所述不对称氢化，其中使用双组分喷嘴将要反应的α,β-不饱和羰基化合物和氢引入所述气体循环反应器中。
19.根据权利要求18的方法，其中
a)在10至100巴的氢压下进行所述不对称氢化；和/或
f)用具有10至1000ppm的一氧化碳含量的氢进行所述不对称氢化。
20.根据权利要求19的方法，其中
f)用具有200至1000ppm的一氧化碳含量的氢进行所述不对称氢化。
21.根据权利要求20的方法，其中
f)用具有400至800ppm的一氧化碳含量的氢进行所述不对称氢化。
22.根据权利要求8的方法，其具有至少一个或所有下列特征a-g：
a)在5至200巴的氢压下进行所述不对称氢化；
b)连续实施所述方法；
c)在氢化之前或过程中通过非手性铑化合物和手性二齿双膦配体的反应原位生成所述催化剂；
d)在氢化前用包含一氧化碳和氢的气体混合物预处理所述催化剂；
e)在另外添加到反应混合物中的一氧化碳存在下进行所述不对称氢化；
f)用具有50至3000ppm的一氧化碳含量的氢进行所述不对称氢化；
g)在气体循环反应器中进行所述不对称氢化；
h)在气体循环反应器中进行所述不对称氢化，其中使用双组分喷嘴将要反应的α,β-不饱和羰基化合物和氢引入所述气体循环反应器中。
23.根据权利要求14的方法，其具有至少一个或所有下列特征a-g：
a)在5至200巴的氢压下进行所述不对称氢化；
b)连续实施所述方法；
c)在氢化之前或过程中通过非手性铑化合物和手性二齿双膦配体的反应原位生成所述催化剂；
d)在氢化前用包含一氧化碳和氢的气体混合物预处理所述催化剂；
e)在另外添加到反应混合物中的一氧化碳存在下进行所述不对称氢化；
f)用具有50至3000ppm的一氧化碳含量的氢进行所述不对称氢化；
g)在气体循环反应器中进行所述不对称氢化；
h)在气体循环反应器中进行所述不对称氢化，其中使用双组分喷嘴将要反应的α,β-不饱和羰基化合物和氢引入所述气体循环反应器中。
24.一种制备光学活性薄荷醇的方法，其包含步骤
i)由式(IIa-1)的香叶醛或式(IIb-1)的橙花醛通过根据权利要求10的不对称氢化制备光学活性香茅醛，
ii)由此制成的光学活性香茅醛在路易斯酸存在下环化以产生光学活性异胡薄荷醇和
iii)由此制成的光学活性异胡薄荷醇氢化以产生光学活性薄荷醇。
25.一种组合物，用于在作为催化活性过渡金属的铑的存在下用氢将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化以制备光学活性羰基化合物，包含通式(IX)的二齿双膦配体和通式(I)的化合物的组合：
Figure FDA0002859753060000101
其中
R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有一个或多个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基的C6-至C10-芳基；
Z是基团CHR3R4，其中
R3是C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基-C1-至C4-烷基、C3-至C6-环烷基或C6-至C10-芳基，其中C3-至C6-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被氧原子替换；
R4是未取代或带有基团P(＝O)R4aR4b的C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基、C1-至C4-烷氧基-C1-至C4-烷基、C3-至C6-环烷基或C6-至C10-芳基，其中C3-至C6-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被氧原子替换，并且其中C3-至C6-环烷基和C6-至C10-芳基未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基和氨基的取代基；
或
R3、R4：与它们键合至的碳原子一起构成C4-至C8-环烷基，其中C4-至C8-环烷基中的一个或两个非相邻CH2基团也可被氧原子替换并且其中C4-至C8-环烷基未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基、C1-至C4-烷氧基和A-P(＝O)R4aR4b的取代基，
其中A是化学键或C1-至C4-亚烷基；
且
R4a、R4b：相同或不同并且是未取代或带有一个或多个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基的苯基；
Figure FDA0002859753060000111
其中
R11、R12：在每种情况下互相独立地为具有1至20个碳原子的非支化、支化或环状烃基，其是饱和的或可具有一个或多个非共轭烯属双键并且未取代或带有一个或多个选自OR19、NR20R21、卤素、C6-C10-芳基和C3-C9-杂芳基的相同或不同取代基，或者
R11和R12一起是2至10-元亚烷基或3-至10-元亚环烷基，其中1、2、3或4个非相邻CH2基团可被O或N-R9c替换，其中所述亚烷基和亚环烷基是饱和的或具有一个或两个非共轭烯属双键，并且其中所述亚烷基和亚环烷基未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基的相同或不同取代基；
R9c：是氢、C1-至C6-烷基、C6-至C10-芳基、C7-至C12-芳烷基或C7-至C12-烷基芳基；
R15、R16、R17、R18：相同或不同并且是C6-至C10-芳基，其未取代或带有一个或多个选自C1-至C6-烷基、C3-至C6-环烷基、C6-至C10-芳基、C1-至C6-烷氧基和氨基的取代基；
R19、R20、R21：在每种情况下互相独立地为氢、C1-C4-烷基、C6-C10-芳基、C7-C12-芳烷基或C7-C12-烷基芳基，其中
R20、R21：一起也可以是具有2至5个碳原子的亚烷基链，其可插入N或O。
26.根据权利要求25的组合物，其中R11、R12的烃基具有1至4个非共轭烯属双键；和/或带有1至4个选自OR19、NR20R21、卤素、C6-C10-芳基和C3-C9-杂芳基的相同或不同取代基。
27.根据权利要求25的组合物，其中式(I)中的变量R1、R2、Z具有下列含义：
R1、R2：相同或不同并且是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基；
Z是基团CHR3R4，其中
R3是C1-至C4-烷基；
R4是未取代或带有基团P(＝O)R4aR4b的C1-至C4-烷基；
或
R3、R4：与它们键合至的碳原子一起构成C4-至C8-环烷基，其中一个或两个CH2基团可被一个或两个氧原子替换并且其中C4-至C8-环烷基未取代或带有基团A-P(＝O)R4aR4b和/或具有1、2、3或4个甲基作为取代基；
其中A是化学键、CH2或CH(CH3)；且
R4a、R4b：相同或不同并且是未取代或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基。
28.根据权利要求27的组合物，其中
R1、R2：是未取代的苯基；
R3是甲基；
R4是基团CH(CH3)-P(＝O)R4aR4b，其中R4a和R4b在每种情况下是未取代的苯基。
29.根据权利要求28的组合物，其中式(I)的化合物选自R,R-2-(二苯基磷酰基)-1-甲基丙基))二苯基磷烷和S,S-(2-(二苯基磷酰基)-1-甲基丙基))二苯基磷烷。
30.根据权利要求25-29之一的组合物，其中，在通式(IX)的化合物中，
R11、R12：在每种情况下互相独立地为非支化、支化的C1-至C4-烷基，或者
R11和R12一起或是C3-至C7-链烷二基、C3-至C7-链烯二基、C5-至C7-环烷二基或C5-至C7-环烯二基，其中四个上述基团未取代或带有一个或多个选自C1-至C4-烷基的相同或不同取代基；
R15、R16、R17、R18：是苯基。
31.根据权利要求29的组合物，其中所述手性二齿双膦配体是式(IXa)或式(IXb)的化合物：
Figure FDA0002859753060000131
其中Ph是苯基。
32.根据权利要求29的组合物，其中所述手性二齿双膦配体是式(IXc)或式(IXd)的化合物：
Figure FDA0002859753060000132
其中Ph是苯基。
33.根据权利要求25-29之一的组合物，其进一步包含包含铑作为过渡金属的过渡金属化合物。
34.根据权利要求30的组合物，其进一步包含包含铑作为过渡金属的过渡金属化合物。
35.根据权利要求29的组合物，其进一步包含包含铑作为过渡金属的过渡金属化合物。
36.根据权利要求31的组合物，其进一步包含包含铑作为过渡金属的过渡金属化合物。
37.根据权利要求33的组合物，其中式(I)的化合物以0.001摩尔至1摩尔/摩尔铑的量使用。
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