CN107249522A - 眼科递送装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射装置，包括：细长主体，该细长主体具有位于远端的中空的针；储存器，其用于通过所述针递送的注射材料；柱塞，其具有构造成向所述注射材料提供注射力的第一力元件；和远端元件，其连接至所述装置的远端，从而密封针腔；其中，所述远端元件包括组织界面和远端密封件，且其中经所述装置的远端向组织表面施加压力，通过所述针的远端尖端穿透所述远端密封件；被穿透的所述远端元件能够在所述针上滑动，以使所述针进入组织；和被穿透的所述远端密封件从所述针的远端打开路径，该路径用于所述注射材料的流动或递送。

Description

眼科递送装置
相关申请
根据37CFR 1.57，与本申请一并提交的申请数据表中确定的外国或国内优先权要求的任何和所有申请在此通过参考并入本文。本发明的眼科递送装置可以用于药物组合物的递送，例如由Ronald Yamamoto，Stanley Conston和Tien Nguyen同时提交的题为“Ophthalmic Drug Compositions”的专利申请中所述的药物组合物。在允许的情况下，本文引用的这些和所有专利和专利申请通过参考并入本文。
背景技术
由于眼睛的独特的解剖学和生理学，存在多种障碍，其阻止将药物大量递送至眼组织。眼睛的血管由于调节眼内液的血眼屏障而限制了渗透性。由于这些血眼屏障，系统给药的药物在眼组织中不能达到显着的浓度。施用于角膜表面的局部滴剂中的药物大多被泪液冲洗到鼻泪管内。在泪膜中，药物具有受限的时间穿透角膜到达眼内空间。一些药物可以通过滴剂递送至眼前部，眼部前部，但在眼后部达到显着的治疗浓度，并且视网膜一般不能通过局部施用方法实现。
导致视力丧失的许多疾病涉及产生色觉和阅读的后视网膜。为了治疗眼后部和后视网膜，通常将药物注射到眼睛中。使用亚结膜注射将药物贮库放置在眼的外表面之下，然而结膜中非常高的淋巴流导致药物远离眼睛的快速递送。亚结膜注射通常对于在眼后部获得高药物水平无效。
Sub-Tenon的注射有时用于将药物放置在眼睛的外壳和后部位置以将药物递送至眼睛的后部区域。已经证明Sub-Tenon的注射对于施用类固醇是有用的，然而注射针的尖端需要被深入眼眶以用于后部递送，其中医师不能直接观察到针的尖端。该技术需要经验和仔细的技术，以避免对眼睛的物理伤害或药物的错位。
玻璃体内注射为直接将药物放置在玻璃体腔中，与sub-Tenon’s注射相比通常需要较少量的药物。由于玻璃体中的流体向前房连续向前移动，药物的半衰期受到限制。这种玻璃体流动随着时间的推移洗掉药物，并使药物与流动路径中的眼睛的其他组织接触。玻璃体内给药的药物如类固醇与由于药物暴露于晶状体而引起的白内障进展的并发症以及在玻璃体腔前部流动过程中药物暴露于小梁网的青光眼有关。此外，将典型的50至100微升流体药物注射入玻璃体腔室可引起体积效应引起的眼压急剧升高，引起不适，并且在某些情况下需要治疗。
脉络膜与巩膜之间的脉络膜上腔与睫状体与巩膜之间的睫状体上腔较难定位，但是也可用于注射药物。与玻璃体内注射不同，脉络膜上腔和睫状体上腔的流体向后流动。这种流动可以帮助注射到脉络膜上腔或睫状体上腔中的药物到达后组织和后视网膜。
各种注射方法和位置用于治疗眼后部。所选择的方法可涉及待注射的药物和药物的靶组织的特定性质。优选的注射位置和方法可以取决于特定患者的病理学，例如视网膜的瘢痕或视网膜脱离的存在。
本发明涉及便于将药物或其它材料注入眼睛的装置。本发明特别适用于注射难以定位的空间，例如脉络膜上腔或睫状体上腔。
发明内容
根据上述讨论，本发明提供一种眼科递送装置，其用于将注射材料注入或植入患者眼睛内的组织或眼内空间。通常，该装置构造有细长主体，该细长主体具有位于远端的中空的针。储存器保持待通过针递送的注射材料。所述装置的细长主体内的柱塞由第一力元件作用，例如压缩弹簧，该第一力元件构造为向注射材料提供注射力。该装置还包括具有远端密封件的远端元件，该远端元件提供组织界面。具有封闭的远端密封件的组织界面连接至装置的远端，在施加注射力期间，密封针腔。当装置的远端抵压眼睛的组织表面，远端元件压缩在眼睛和装置之间。在这样做时，细长主体向远端元件推进，针的远端尖端推向眼睛。针穿透远端元件的远端密封件。然后被穿透的远端元件可以在针上滑动，以使针进入组织。被穿透的远端密封件打开流动路径，以使材料经针的远端从储存器注入眼睛内。组织界面可进一步提供注射部位对针管的密封。因此，当针穿透远端密封件和眼组织时，该眼科递送装置自动排出注射材料。这允许简单地单手操作该眼科递送装置。可以选择针的长度、取向和斜面设计以将注射材料递送到眼组织内的特定深度或眼组织内的特定空间，例如结膜下腔、Tenon下腔(sub-Tenon space)、脉络膜上腔、睫状体上腔、玻璃体腔或视网膜下腔。
与该装置一起使用的注射材料可以是固体、半固体或液体。在本发明的第一实施例中，眼科递送装置构造为用于递送固体或半固体注射材料。针腔构造为用作注射材料的储存器。推轴滑动地容纳在针腔内，以向注射材料施加注射力。在本发明的第二实施例，眼科递送装置构造为用于递送液体注射材料。用于注射材料的储存器位于装置的细长主体内，柱塞的远端具有柱塞密封件，以向注射材料施加注射力。可选地，鲁尔接头或其他连接件设置为用注射材料填充储存器。单向阀防止注射材料通过连接器的回流。
一些实施例提供注射装置，其包括细长主体，该细长主体具有位于远端的中空的针；储存器，其用于通过所述针递送的注射材料；柱塞，其具有构造成向注射材料提供注射力的力元件或偏置构件(例如弹簧或压缩气体)；以及远端元件，包括具有连接至装置的远端的远端密封件的组织界面，从而在施加注射力期间，密封针腔，其中，远端元件固定至针的远端，其中经装置的远端向组织表面施加压力，通过针的远端尖端可穿透远端密封件，其中被穿透的远端元件可以在所述针上滑动，以使针进入组织，其中被穿透的远端密封件从所述针的远端打开路径，该路径用于注射材料的流动或递送。
一些实施例提供一种注射装置，包括细长主体，该细长主体具有位于远端的中空的针；储存器，其用于通过针递送的注射材料；柱塞，其具有向注射材料提供注射力的力元件；和远端元件，其包括具有远端密封件的组织界面，远端密封件连接至装置的远端，从而在施加注射力期间密封针腔，其中远端元件固定至针的远端。该装置还包括设置于远端元件和装置的主体之间的第二力元件或偏置构件(例如弹簧)，其中经装置的远端向组织表面施加压力，通过针的远端尖端可穿透远端密封件；其中被穿透的远端元件可在针上滑动，以使针进入组织；其中被穿透的远端密封件打开路径，以使注射材料从储存器经针的远端流动或递送至眼睛。一些实施例提供一种注射装置，包括细长主体，该细长主体具有位于远端的中空的针；储存器，其用于通过针递送的注射材料；柱塞，其具有向注射材料提供注射力的力元件或偏置构件；和远端元件，其包括具有远端密封件的组织界面，远端密封件连接至装置的远端，从而在施加注射力期间密封针腔，其中远端元件固定至针的远端。该装置还包括设置于远端元件和装置的主体之间的可折叠元件，其中经装置的远端向组织表面施加压力，通过针的远端尖端可穿透远端密封件；其中被穿透的远端元件可在针上滑动，以使针进入组织；其中被穿透的远端密封件打开路径，以从针的远端打开路径，该路径用于注射材料的流动或递送。通过结合附图考虑以下详细描述，本发明的这些和其它方面将变得显而易见。
附图说明
图1描绘了固体材料递送装置的一个实施例；
图2描绘了固体材料递送装置的远端尖端的一个实施例；
图3描绘了处于未压缩状态的递送装置的远端尖端的一个实施例；
图4描绘处于压缩状态的递送装置的远端尖端的一个实施例；
图5描绘了流体递送装置的一个实施例；
图6描绘了流体递送装置的远端尖端的一个实施例；
图7描绘了具有可折叠元件的递送装置的远端尖端的一个实施例；
图8描绘了具有可折叠元件的递送装置的远端尖端的一个实施例的放大细节；
图9描绘处于未折叠状态的递送装置的远端尖端的一个实施例；
图10描绘处于折叠状态的递送装置的一个实施例；
图11描绘了具有可折叠元件的远端元件的力与位移之间的关系曲线。
具体实施方式
本发明是用于将材料注入或置于眼睛中的装置。该装置包括在远端具有中空的针的细长主体，在近端具有可滑动的柱塞，以及用于待注射的材料的储存器，该储存器位于针和柱塞之间。当要注射小体积的材料时，针腔也可以用作储存器或储存器的一部分。或者，可以存在与针腔分离但仍然与针腔流体连通的储存器。储存器构造成接收待通过针递送的注射材料。
柱塞用于将注射材料从储存器(如果与针腔分开)推入针内并通过针推动到期望的组织位置。具有力元件的柱塞构造成向注射材料提供注射力。力元件可以包括机械地连接至柱塞的弹簧。力元件可以至少部分地在装置的细长主体内。柱塞机械地连接至诸如弹簧或加压气体储存器的力源，以使在将注射材料放置在储存器中之后并且在插入眼组织之前以及在注入眼睛内之前，将注射力施加到装置内的注射材料。固定至针的远端的是包括远端密封件的远端元件，该远端元件也用作组织界面。远端元件可移动地固定至针的远端尖端，其中其用于关闭针的远端，以从针尖端关闭的注射材料的路径。在一些实施例中，远端元件具有适合于针的外径的腔。在一些实施例中，远端元件通过其它构件固定到针的远端尖端。远端元件的远端密封件远离针的尖端，并且构造为当该装置放置在眼睛表面上并被用户压缩时被针穿透。针穿透远端密封件并插入眼组织中，从而打开注射材料从储存器通过针并注入眼睛内的流动路径或递送路径。所产生的自动激活注射机构确保当针被放置在组织中时立即打开用于注射材料的递送路径，而与针插入的取向和速度无关。
在一个实施例中，远端元件包括组织界面和安装在管状远端壳体上的远端密封件。管状远端壳体安装于针的外部，并且可以在其长度的某个点处密封到针的表面。在一个实施例中，可以通过压缩于壳体和针之间的弹性体元件密封壳体。因此，该弹性体元件可以是环形的。在一个实施例中，弹性体元件可以压缩于壳体与装置的主体之间。弹性体元件可以位于壳体的近端处或近端附近。在一个实施例中，弹性体元件用作壳体与针之间的密封件。在一个实施例中，弹性体元件用作限制壳体在近端方向移动的摩擦元件或部件，从而当针穿透组织时，通过组织界面对组织表面施加力。在一些实施例中，远端元件包括组织界面和远端密封件，该远端元件可滑动地连接至没有远端壳体的针的外部。
远端元件包括具有远端密封件的组织界面，或者具有远端密封件和连接壳体的组织界面，该远端元件连接至针的远端尖端，但是由于封闭的远端密封件，不能从针的端部向近端侧自由移动或滑动。在将注射材料载入装置中之后，材料处于来自力源的压力作用下，但是不能移动通过远端密封件。将组织界面置于眼睛表面，手动向前推动装置，从而迫使针穿过远端密封件，然后穿过眼睛的外表面，进入下面的组合。在穿透远端密封件之后，远端元件可从针的端部向近端侧滑动，以使在针推入组织期间，组织界面保持在眼睛表面上。当针的远端尖端穿透远端密封件时，力源立即允许注射材料从针尖端表达，并进入组织。
装置机构的操作打开注射材料在穿透远端密封件之后立即从针的尖端移出的路径，这恰好发生在针进入靶组织之前。由于在远端密封件被针尖穿透之前，注射材料处于压力之下，所以仅通过放置针以及随后推进针穿过组织界面来触发注射。这允许精确和自动地控制注射动作的时间，该注射动作仅由于针尖进入靶组织引起。所产生的自动激活机构避免需要单独的控制机构，例如在注射装置的主体上的阀或触发器，因此使注射材料的给药不需要手指的特殊定位或使用第二只手。因此，该装置能够用单手进行注射，从而允许医师的另一只手稳定眼睛或执行其他动作以便于注射。自动激活注射机构还消除了用户确定何时开始注射的需要，当由于目标尺寸小，可视化和解剖变异性不足而难以定位目标组织空间时尤其有用。
本发明的装置允许用户在使用期间精确地控制针的位置。针固定至装置的主体，以便当装置被主体保持时，直接控制针的远端尖端。由于注射力由力元件提供，装置的柱塞不必由握住装置的手来保持，触发或激活，从而允许装置被保持和使用在自然的，高度可控的位置，例如用书写工具或手术刀。通常，针平行于装置的细长主体或筒体设置。
一旦通过远端密封件的穿透和插入眼睛来启动装置，直到针的远端达到接受注射材料的空间，注射材料才能流动或移动到眼睛中。特别是巩膜组织是非常有弹性的，并且有效地在针尖穿过脉络膜上腔或睫状体上腔时密封针尖，因此巩膜的独特性质不允许注射材料进入巩膜。一旦针到达诸如脉络膜上腔或睫状体上腔的底层空间，注射材料能够流出或移出待递送针。通过该机构将注射材料引导到可以在针的远端尖端接受注射材料的位置。注射材料的递送可以进一步由组织界面引导。组织界面可以可选地向眼睛表面施加力以辅助眼睛表面处的针管密封。通过使用适当的针长度和取向，该装置可以用于注射到结膜下腔、Tenon下腔(sub-Tenon space)、脉络膜上腔、睫状体上腔、玻璃体腔或前房。
注射材料可以是流体、固体或半固体材料。如果注射材料是固体或半固体，则可以将材料装载到针腔中，其中固体或半固体的远端与远端密封件接触，该远端密封件设置在位于针的远端的远端元件上。针可以在装置的主体中向近端侧延伸以提供延长的注射材料的长度。将柱塞插入针的近端，柱塞的远端与注射材料的近端接触。柱塞的放置预加载作用在柱塞上的力元件，例如压缩弹簧，以在材料上提供注射力。在一个实施例中，力元件在装置中是独立的或者集成在装置的主体上。在注射材料为流体的情况下，将注射材料以类似于注射器的方式通过与储存器流体流通的连接器、阀或隔膜放置在主体的储存器部分中。将注射材料放置在装置中预先加载作用在柱塞上的压力弹簧的力元件，从而为储存器中的注射材料提供注射力。可以提供用于激活注射力的其它机构。例如，注射力可以通过从装置的外部压迫力元件的机构来激活。在另一种选择中，可以通过在使用之前机械地释放受约束的力元件或气体来激活注射力。
储存器、针和柱塞的尺寸可以适当地适于待递送的注射材料的体积。对于液体或可流动的注射材料，储存器、针和柱塞的尺寸可以为5微升至200微升的递送体积。对于固体或半固体注射材料，针和潜在的延伸到装置的主体中的针的延伸部可以用作储存器。针和柱塞的尺寸可以为0.1微升至8微升的固体或半固体递送体积。
针包括刚性材料，该刚性材料的直径使注射材料通过针腔，通常在20gauge至40gauge(例如小于0.91mm外径/0.6mm内径)的范围内。针固定到装置的主体或筒体上，并且不会相对于主体滑动或移动，以在组织的穿透期间提供针深度的精确控制。针的远端可以被斜切或削尖以辅助穿透。斜角可以设计成便于进入特定目标。例如，可以使用18度斜角的短斜面来注入较窄的空间，例如结膜下腔或Tenon下腔。可以使用15度斜角的中等斜面针注射到诸如脉络膜上腔或睫状体上腔的空间中。较长的斜角，例如12度斜角可用于注射到前房或后房。
在一个实施例中，远端元件设计为在远端元件的腔中具有互补的斜面，以提供远端密封件与针尖的紧密连接。针的斜面与远端元件的腔中的斜面对准。远端元件的最远端部分可以是平坦的或斜面的，以帮助组织穿透期间针的取向以帮助达到某些注射目标。例如，远端元件的斜面组织接触表面可以有助于以更小的注射深度注射到组织目标中，例如结膜下腔、Tenon下腔、和脉络膜上腔的一些区域。远端元件的组织接触表面的角度可以与用于垂直插入的远端元件的轴线成90度，距轴线15度。
针可以由金属、陶瓷、高模量聚合物或玻璃构成。选择组织中的针的长度以匹配用于注射的目标位置和由于解剖学变异性而导致的目标位置的变化。有效全针长度是当远端元件达到全近端行程时，针远端尖端到组织界面的远端表面的长度。远端元件在注射期间可滑动地在针上移动，使在推入组织期间，逐渐增加突出远端元件的针的长度。一旦针到达可能小于有效全针长度的适当位置，注射材料便自动注入。取决于注射材料的性质和来自柱塞力元件的力的大小，释放力和用于注射的时间快速发生，大约0.1至2秒。也可以通过连接到柱塞前进的阻尼或摩擦机构控制注射时间，以限制柱塞的速度。来自力元件的力的释放与医师的不需要针进一步推入的视觉和触觉反馈关联。快速注射事件给医师足够的时间来停止针前进，从而产生有效的可变针长度，以适应患者与患者组织厚度的差异。注射的可变针长度和自动激活特别适用于注射到通常不是开放空间的空间，例如结膜下腔、Tenon下腔、脉络膜上腔和睫状体上腔。对于结膜下腔和Tenon下腔，根据针插入的角度，有效全针长度在0.35mm至2mm的范围内。针对脉络膜上腔和睫状体上腔，根据插入角度，有效全针长度在1mm至4mm的范围内。对于玻璃体腔，有效全针长度在10至15mm的范围内。有效全针长度例如可以是0.3mm～3mm，0.35～2mm，1mm～4mm，10～15mm。
在一个实施例中，远端元件对组织表面施加远端定向的密封力，以保持眼睛表面上的密封。在一个实施例中，远端元件保持与组织表面的接触，但是不对组织表面施加远端定向的密封力以保持眼睛表面上的密封。在一个实施例中，在针的远端尖端穿透远端元件的远端密封件期间，远端元件与眼睛表面接触，但是在针穿透远端密封件并进入眼组织之后不会保持与眼睛表面的接触。组织界面和远端密封件可以包括软质聚合物，橡胶或允许针穿透而不使材料取芯的其它材料。选择组织界面和远端密封件材料以在将针插入眼组织期间提供对眼睛表面的密封的顺应性，以及直至针通过远端密封件期间的针与注射路径的密封的顺应性。一旦针穿过远端密封件，针就通过外眼组织前进到达所需的注射部位。组织界面和远端密封保留在眼睛表面上。远端密封件具有足够的弹性，以防止在针穿过远端密封件前，注射材料在压力下破裂。远端密封件在针的路径中的部分也足够薄以允许针穿透而不施加过大的力。在由针被穿透的区域中，远端密封件的厚度通常在250至1500微米的范围内。
在一个实施例中，密封力由装置的主体与远端元件或远端壳体的近端之间的压缩弹簧提供。在一个实施例中，组织界面通过压缩远端元件中的组织界面或弹性可压缩元件来提供密封力。在一个实施例中，远端元件构造成允许在针推进期间的长度弹性减小以施加密封力。在一个实施例中，设置在远端元件中或周围的摩擦元件增加了向近端移动远端元件所需的力，从而促进组织界面与眼睛表面的接触并且在针推进期间保持与眼睛表面的密封。可以根据在针推进过程中远端元件的近端移动，调整远端元件对针的摩擦。可以通过增加远端元件和针的外表面之间的接触或表面纹理来获得摩擦的增加，从而在界面沿着针长度的近端移动期间调整由组织界面施加的力的大小。沿着远端元件沿针的移动路径可以改变摩擦力。可以在远端元件的初始移动路径期间提供高摩擦力，以在针初始插入眼组织期间促进组织界面与眼睛表面的接触，在与针斜面的长度对应的针的长度插入眼组织之后，可以减小摩擦力。在高摩擦区域的影响下，远端元件的移动长度在0.3mm至2mm的范围内。
在一个实施例中，远端元件通过一个或多个可折叠元件连接至装置的主体。可折叠元件构造成不允许长度增加，以防止远端密封件由于在远端密封件穿透之前施加到注射材料上的注射力而从针尖端移位。可折叠元件允许长度减小，从而允许在针进入组织期间，远端元件的近端移动。在一个实施例中，可折叠元件包括一个或多个细长支柱，其可以在远端元件的近端移动期间，远离针变形、弯曲或折叠。在一个实施例中，可折叠元件包括与针同心的一段管，其已被切割以沿着管的轴向长度形成开口，以形成可折叠的支柱。可以调整可折叠支柱的形状和构造，以提供可折叠元件的期望的力-位移特性。在一个实施例中，可折叠元件提供密封力，该力从每单位位移逐渐增加的弹簧类力转变为不受位移影响的恒定力，以保持组织界面和远端密封件与眼睛表面密封接触，而不用进一步将针推入眼睛中而施加不适当的力。恒定力的转变设计为发生在针斜面的长度插入眼组织之后，对应于0.3mm至2mm的可折叠元件的压缩或折叠。在一个实施例中，可折叠元件在针初始插入眼组织中时提供组织界面与眼睛表面的接触，但是在针的斜面完全插入组织中之后，该可折叠元件折叠，以对远端元件沿着针的近端运动的提供很小的或没有阻力。可折叠元件可以以管状构造的部件组装，或者从管的一段切割而成，例如激光加工的镍钛合金(镍钛诺)管。可折叠元件可以设置在细长主体和远端元件之间，例如在筒体与远端元件的壳体之间(如果存在)之间。
用于组织界面和远端密封件的合适材料包括但不限于天然橡胶，硅橡胶和热塑性弹性体如聚氨酯。可以选择橡胶或弹性体的刚度，以提供与组织表面的一致性和针远端的腔的密封的适当组合。橡胶或弹性体还必须能够被针的远端尖端穿透，以触发注射材料的释放。具有25至90的肖氏A硬度的橡胶或弹性体适合用作密封元件。用于远端壳体的合适材料包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚醚醚酮、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚苯乙烯、聚酰胺和聚氨酯。用于远端可折叠元件的合适材料包括但不限于不锈钢、弹簧回火钢、超弹性镍钛合金、钴铬合金、回火铬硅胶和聚醚酰亚胺。在一个实施例中，装置的筒体包含储存器并且在使用期间提供用于保持装置的外表面。储存器可以包括连接到针的近端的远端的管状圆柱体，具有可滑动地设置在管状体的腔中的柱塞。储存器还可以提供包含注射材料的盒的插入，其中装置的柱塞移动在盒的近端中的可滑动密封件以递送注射材料。主体可以由适用于医疗用途的各种热塑性材料制成，例如聚丙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚乙烯、环状聚烯烃、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯。主体可以包含外部特征，例如纹理或手指压痕，以允许用户更符合人体工程学地抓握和使用该装置。主体可以包含索引或测量标记，以提供待递送的材料的量的指示。主体可以包含透明材料或透明材料的一部分，以允许储存器中的注射材料的可视化或柱塞的运动以可视地指示注射事件。柱塞可以具有标记以帮助储存器装载和注入材料释放的可视化。
在本发明的实施例中，该装置包括用于提供注射力的构件。如本文所述的所述构件可以是例如具有可压缩储存器的注射器，其可以由用户(直接或间接地)“挤压”或压缩以实现材料的注射。或者，在优选实施例中，该装置是具有偏置构件或力元件(例如压缩弹簧或加压气体)的柱塞。
该装置可以是一次性的和/或用于单次使用。或者，该设备可以是可重用的。
当装置预处理时(通过将注入材料注入储存器)，远端密封件用于在用户激活之前防止注射材料从针或储存器中逸出。这可以通过针腔和装置外部之间的气密密封来实现。这种气密密封可以通过密封件与针尖端直接接触来实现，或者可以通过使用远端元件壳体来实现，所述远端元件壳体适当地设置成当放置在针尖端上时围绕针轴提供液密密封。例如，针的外径可以与壳体的内径互补以提供密封。
本领域技术人员将理解可流动的、半固体和固体注射材料之间的区别。如果例如任何材料的运动粘度在20℃下小于约0.002m2/s，那么可以将该注射材料描述为可流动的。如果例如任何材料的运动粘度在20℃下大于约0.002m2/s，则可以将该注射材料描述为半固体。
一般来说，如上所述，由于压力或力置于注射材料上，使一旦远端密封件被针穿透并且针到达眼睛中的预期递送位置(例如，脉络膜上腔或睫状体上腔)，注射材料自动释放，所以要预处理该装置。以这种方式，可以用一只手操作该装置。用户需要施加的唯一的力是穿透力，以允许针穿透远端密封件然后穿透眼组织。针长度可以适当地设计成针对眼睛中相应深度的特定注射部位。在一些实施例中，该装置可以包括保持构件，一旦该装置准备好该保持机构就使该远端元件保持在针上。
在注射材料之前，远端元件通常不会与细长主体或筒体直接物理接触。事实上，远端元件的近端与细长主体或筒体的远端之间的距离(以及可能存在的任何可压缩元件的设计)可设计为确定最大注射深度。例如，在装置的操作期间，当远端密封件被压靠在眼睛上时，远端元件和细长主体或筒体将朝向彼此移动。正是这种运动使针尖端推进并穿过远端密封件/组织界面并进入患者的眼睛内。一旦远端元件的近端抵靠细长主体或筒体的远端(或者一旦可压缩元件不允许进一步压缩)，则防止针的继续前进。因此，远端元件的近端与细长主体或筒体的远端之间的距离可以等于最大注射深度。可能需要注意针尖端和远端密封/组织界面之间的任何距离和/或使用任何可压缩元件。特别地，可以由远端元件的近端和细长主体或筒体的远端之间的距离减去针尖端和远端密封件/组织界面之间的距离确定最大注射深度。因此，远端元件的位置和尺寸，针以及针尖端和远端密封件/组织界面之间的距离(如果有的话)可构造为确定最大注射深度。本领域技术人员可以根据本公开相应地设计该装置。
以这种方式，装置可以包括用于确定最大注射深度的构件，以控制针(以及注射材料)注入眼睛的深度。所述构件可以是远端元件的近端和细长主体或筒体的远端之间的设定距离(由远端元件的相对尺寸，针，针尖端距离远端密封件/组织界面的距离，以及存在的任何可压缩元件的形状和结构确定)。或者，针可以包括单独的元件，其在操作期间(例如存在于设置在远端元件和细长主体或筒体之间的针上的元件，例如环形脊或夹具)阻止远端元件沿着针前进。在一些实施例中，用于在操作期间防止远端元件沿着针的进一步前进的该元件可以是可移动的，以使注射深度可由用户确定。在这样的实施例中，针可以包括标记以允许用户来选择适当的注射深度。在另一个实施例中，注射深度可以由可压缩元件确定，例如所述可压缩元件仅通过在元件被压缩时增加刚度或者通过其它机械方式允许期望的注射深度，例如截留位于远端元件的近端和细长主体或筒体的远端之间的可压缩元件。因此，本发明提供了具有适合于靶向感兴趣的组织的固定的最大注射深度的装置。基于本公开内容，本领域技术人员将能够理解实现固定的最大注射深度的合适设计。当然，注射深度可以在一定的公差之内。注射深度在本文中也称为有效针长度。
在一个实施例中，该装置构造成将细长的固体或半固体材料或植入物递送到针腔内。参考图1所示的装置和图2所示的远端尖端细节。如图2所示，该装置包括具有近端筒体端盖2的中空筒体1。柱塞3可滑动地穿过端盖。柱塞具有密封的近端4。推轴导管6可滑动地设置在柱塞3的腔中，推动导管6为推轴7提供支撑，以防止推轴在注射期间弯曲。柱塞压缩弹簧5在柱塞3和推轴7上提供向远端导向力。具有斜面的针8连接并固定到筒体1的远端，以使针8不相对于筒体1移动，从而在操作筒体1的位置时，直接控制针8尖端的位置。推轴7的远端位于针8的腔中，并且当组织界面和远端密封件11由针8的远端尖端打开时，推轴7向远端移动。用于针8的远端元件包括围绕针8的远端的管状远端壳体10。组织界面和远端密封件11连接至远端壳体10的远端。远端壳体弹簧9置于筒体的远端和远端壳体10的近端之间，以在远端壳体上提供远端导向力，从而将组织界面和远端密封件11压在组织表面上。当针8前进以穿透组织界面和远端密封件11时，远端壳体10朝针筒体1向近端移动，同时针8进入组织。当针8进入组织时，远端壳体弹簧9用于保持组织界面和远端密封件11的压力。当针8的尖端穿过眼睛的外部组织时，在针8腔内的固体或半固体注射材料或植入物12处于压缩弹簧5的压力下，并且路径从针8的远端尖端已经打开，但是没有用于待从针尖端递送的注射材料12的组织空间。一旦针的针的远端尖端到达期望的空间，例如脉络膜上腔，睫状体上腔或玻璃体腔，注射材料12可以从针排出并被排出到空间中。图3展示了处于未压缩状态的装置的远端段。组织界面和远端密封件11和远端壳体10设置在未压缩的远端弹簧9的端部。远端弹簧9锚固到筒体1。图4展示了处于压缩状态的装置的远端段。将装置推入组织的力导致远端弹簧9压缩，使远端壳体11和远端密封件和界面11沿着针8向近端滑动。针8的远端尖端已经穿透组织界面和远端密封件11。
在一个实施例中，该装置构造成递送流体或可流动材料。参考如图5所示的装置，和如图6所示的远端尖端的细节，该装置包括具有近端筒体端盖14的中空筒体13。柱塞15可滑动地穿过端盖并且具有位于筒体13内的柱塞密封件19。柱塞密封件19防止柱塞15与筒体13内壁之间的泄漏。柱塞15的远端形成储存器24的近端。柱塞轴15具有从远端通过柱塞密封件19进入储存器24的流动路径。流动路径的近端连接到阴性鲁尔配件17。单向止回阀16放置在阴性鲁尔配件17和柱塞轴15中的流动路径的近端之间。斜面的针21连接并固定到筒体13的远端，以使针21不相对于筒体13移动，以便在操纵筒体13的位置时直接控制针21的位置。当针21的远端尖端打开组织界面和远端密封件23时，柱塞15向远端移动。该装置的远端元件包括围绕针21的远端的管状壳体22。组织界面和远端密封件23连接至远端壳体22的远端。管形状的摩擦元件20设置在壳体22的近端，以接触针21的外部，并且提供用于组织界面和远端密封件的构件，以在注射部位处提供密封。为了使用该装置，将要递送的流体或可流动的材料通过阴性鲁尔接头17注入到储存器24中。当流体或可流动的材料置于储存器24中时，柱塞向近端移动，压缩压缩弹簧18。柱塞压缩弹簧18向流体或可流动材料提供远端导向力，对储存器24加压。止回阀16向柱塞轴15中的流动路径提供近端密封，以防止流出阴性鲁尔接头17。当针21前进以穿透组织界面和远端密封件23时，远端壳体22向近侧朝向筒体13移动。组织界面和远端密封件23放置在眼睛的表面上，并且该装置朝向眼睛推进。组织界面和远端密封件23被压缩在眼睛的表面上，并且针21的远端通过远端密封件前进。当针21的尖端穿过眼睛的外部组织时，储存器24中的加压注射材料没有组织空间以离开针尖。一旦针的远端到达允许材料流入组织空间的目标，例如脉络膜上腔、睫状体上腔或玻璃体腔中，则材料可以从针21的尖端排出并从储存器24排出进入空间或空腔。
在一个实施例中，装置的远端由可折叠元件构成。参考图7所示的装置和图8所示的放大的装置的远端尖端，远侧尖端包括远端段、中央可折叠段和近端段。组织界面和远端密封件23围绕远端管状轴26设置。远端管状轴26的内腔包含密封管状远端轴25和倾斜的针8之间的空间的内部密封件25。中央段包括一个或多个作为可折叠元件的段27，其可在使用期间向组织表面施加力。可折叠元件27与远端管状轴26和近端管状轴28连接或与之一体形成。近端管状轴28连连接至装置的筒体13，为可折叠元件提供锚定点，并防止组织界面和远端密封件23的远端移动。图9示出了处于未收缩状态的装置的远端段。组织界面和远端密封件23和远端管状轴26设置在可折叠元件27的端部处。近端管状轴28锚定至筒体13。图10展示了处于折叠状态的装置的远端段。将装置推进到组织中的力导致可折叠元件27变形，使远端管状轴26和组织界面和远端密封件23沿着针8向近侧滑动。针8的远端末端已经穿透组织界面和远端密封件23。
所述装置的所述实施例可以组合使用，用以递送固体、半固体或液体。该装置的远端部分的结构包括远端元件，其包括组织界面和针的远端上的远端密封件。使用远端压缩弹簧、摩擦元件、可折叠元件或这些元件与远端元件的组合可用于递送固体、半固体或液体。
对于用于递送固体或半固体的装置，可以使用润滑剂来辅助注射。润滑剂可用于涂覆固体或半固体注射材料或针腔。润滑剂也可以置于远端元件的腔中，以在注射材料的尖端和针的外表面穿过组织时，对其进行涂覆。合适的润滑剂包括但不限于油、蜡、脂质、脂肪酸和低分子量聚合物。低分子量聚合物包括但不限于聚乙二醇和聚硅氧烷。
本发明可将各种药物递送至眼睛，用于治疗眼部疾病和病症，包括炎症、感染、黄斑变性、视网膜变性、新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼和水肿。有用的药物包括但不限于类固醇、非甾体抗炎药、抗生素、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、抗TNFα试剂、mTOR抑制剂、细胞治疗剂、神经保护剂、抗高血压药、抗组胺药、氨基甾醇和基于核酸的治疗剂。药物可以是可溶性溶液、悬浮液、凝胶、半固体、微球或植入物的形式。在一个实施例中，在制造时间期间，药物在使用前预先装载在装置中。向注射材料提供注射力的力源可以在使用之前被激活。在一个实施例中，通过机构来实现激活，例如通过连接至柱塞的可移动的近端手柄来从装置的外部预先施加力元件(例如压缩弹簧)。在一个实施例中，当将药物放置在装置中并且通过停止机构稳定预加载力时，在制造期间预先加载力源。在使用之前，释放停止机构，从而在接触或穿透眼睛之前将力施加到注射材料上，并且如本发明的前述实施例，通过使针穿过组织界面和远端密封件来引发注射。
在本发明的一个实施例中，提供了一种用于流体、固体或半固体注射材料的注射装置，其包括在其远端具有中空的针的细长主体。针的远端容纳在具有远端密封件的远端元件中，该远端密封件密封针腔，防止任何注射材料被释放。该装置还包括储存器，其由针腔形成或设置在装置的细长主体中，但是与针腔流体连通。该装置通过将注入材料引入储存器来进行预处理。该装置具有容纳在远端元件和细长主体之间的可折叠元件，其用于将远端元件保持在针上，同时当激活该装置时，允许远端元件沿着针的长度朝向细长主体压缩。在使用中，远端元件被放置在眼睛的表面上并由用户施加压力。这使得针尖端朝向远端密封件前进并且穿透远端密封件，从而允许从针的远端分配注射材料。然而，仅当针尖端到达眼睛的目标组织中的空隙时，才分配材料。当装置预处理时，施加在注射材料上的压力使得仅用一只手可将注射材料自动注入目标部位。针长度和/或可折叠元件的长度(以及因此远端元件的近端与细长主体之间的距离)可以适当地构造为瞄准眼睛内不同深度处的不同空间。
现在将通过具体实施例来描述本发明，这些实施例旨在是说明性的而不是对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1：固体材料递送装置
制造根据本发明的一个实施例的装置，以将固体材料注入眼睛的脉络膜上腔或睫状体上腔中。通过将具有mm长27号一体化皮下注射用针的0.5ml胰岛素注射器的近端切割成30mm长的筒体来制造主体和附接的针。注射器筒体的近端开口端敲击有8-32个螺纹。筒体端盖由具有通孔的塑料制成，通孔尺寸适于配合柱塞轴和8-32个外螺纹。柱塞由外径为1.52mm，内径为0.25mm的金属管制成。柱塞的远端包括焊接至该端的两个凸缘，该两个凸缘之间的间隙为1mm。在凸缘之间放置有O形硅密封件。将弹簧力为0.20N/mm，外径为2.6mm，线直径为0.25mm的压缩弹簧放置在柱塞的轴上，然后使筒体端盖在靠近弹簧的柱塞轴上滑动。直径为0.18mm的实心推轴固定在向远端延伸的柱塞轴的腔中，使得当装置完全组装时，推轴的尖端刚刚从针的远端尖端突出，并且柱塞处于最远行进位置。
由聚碳酸酯管制造长9.5mm，外径1.5mm，内径为0.35mm的壳体，密封元件设置在壳体的近端。壳体长度使得组装时，壳体远端尖端在针尖端上延伸2mm。使用硬度为50肖氏A的硅橡胶制造外径为1.9mm，内径为0.9mm的3.5mm长的模制组织界面和远端密封件。将组织界面和远端密封件放置在壳体远端上。将弹簧力为0.08N/mm、外径为1.5mm、线直径为0.1mm的壳体压缩弹簧放置在针上，以提供对组织的密封力。壳体压缩弹簧的自由长度为4.8mm且压缩长度为0.8mm。将弹簧放置在针上，然后将壳体和密封件放置在针上。
实施例2：固体材料递送装置的用途
使用根据实施例1的装置经由眼睛的外部组织的模型递送固体聚合物材料，从而使注射可视化。使用由硬度为50肖氏A且厚度为1mm的硅弹性体制成的中空球形物品来模拟眼睛的结膜和巩膜。
临时从针上移除外壳、组织界面和远端密封件。柱塞和推轴在近端缩回，将长度为5-0的聚丙烯缝合线以9.6mm长度作为固体注射材料插入针的远端。聚丙烯缝合线用作含固体药物的材料的模型。放置缝合线后，将壳体、组织界面和远端密封件放回针尖端上。
将装置的组织界面和远端密封件放置在模型眼睛的表面上，并通过推动筒体来手动推进针。当针刺穿远端密封件并穿过模型表面组织时，缝合线的长度立即从针排入模型表面组织下方的上腔中，而无需进一步操纵注射装置。
实施例3：固体材料递送装置
制造根据本发明的实施例的装置，以将固体或半固体材料注射到眼睛的脉络膜上腔或睫状体上腔中。通过将0.5ml胰岛素注射器的近端切割成30mm的筒体长度来制造筒体元件。将一体化的针从筒体中移除，以附接标准的鲁尔轮毂针(Luer hub needle)。切割筒体的远端，留下剩余的能够牢固地保持鲁尔轮毂针的鲁尔锥体部分。筒体端盖由螺纹长度为4.5mm的尼龙10-32内六角螺钉制成。通过端盖钻出直径为1.86mm的通孔，以允许柱塞自由地滑过端盖。柱塞由外径为1.8mm，内径为0.8mm，长度为43mm的管状不锈钢杆制成。将杆的远端下调至直径为1.74mm，将外径为4.1mm，内径为1.70mm，厚度为0.5mm的不锈钢垫圈挤压配合至杆上，从而为柱塞弹簧提供远端止动件。将杆的近端钻出至1.55mm直径。
使用直径为0.25mm且长度为80mm的拉直的不锈钢线作为推轴从该装置排出递送材料。使用一段外径为1.57mm，内径为0.25mm，长度为2.25mm的聚醚醚酮(PEEK)毛细管作为线推轴的固定元件。PEEK固定元件的腔在线推轴上足够紧密，从而能够在正常使用时将其牢固地保持在适当的位置，但是能够使用适当的力通过针头钳可滑动地调节推轴。推轴线插入PEEK固定元件，然后将固定元件挤压配合到柱塞杆的钻出的近端中，线推轴延伸穿过柱塞杆的腔。将外径为3.1mm，线直径为0.18mm，长度为31.8mm的压缩弹簧放置在柱塞的轴上，然后筒体端盖在靠近弹簧的柱塞轴上滑动。将柱塞和推轴组件放置在筒体壳体中，并且推轴延伸穿过筒体的远端尖端。将端盖挤压配合至筒体近端，将柱塞组件固定在筒体内。将规格为27*13的皮下注射用针(Nipro Corporation，型号AH+2713)放置在线推轴的远端上并压在筒体远端鲁尔锥体上。27号针的腔能够与线推轴紧密地滑动配合。一旦组装，手动调节推轴的长度，使得推轴的尖端处于与27号针的远端相同的高度。
在该装置中并入安全机构以防止柱塞弹簧作用力过早地启动柱塞。在柱塞中，与远端距离19mm处制造两个浅槽，该浅槽与柱塞隔开180度并且与柱塞的轴线垂直。槽面之间的距离为1.5mm。固定夹由宽度为6.3mm，长度为18mm的黄铜片制成。在固定夹中加工宽度为1.6mm，长度为8.8mm的插槽。插槽在固定夹的短边的中心切开，并横跨长轴线方向。
为了使用，柱塞收缩，从而压缩柱塞弹簧，直到柱塞槽近端暴露于端盖。固定夹放置在柱塞上，使得固定夹上的插槽与柱塞轴上的凹槽接合。然后，通过弹簧作用力将固定夹保持在端盖的近端表面上，防止柱塞移动。
实施例4：固体材料递送装置
制作根据实施例3的装置。模制的圆柱形组织界面和远端密封元件由硬度为70肖氏A的硅橡胶制成。远端元件的长度为3.7mm，直径为1.75mm。远端元件具有长度为2.7mm，直径为0.38mm的腔。远端元件的腔的远端被配置成与27号针的远端上的斜面相符的斜面形状。远端元件附着至针的远端，使得针斜面与腔斜面接触，以便密封针的远端。腔的非倾斜部分作为针的轴上的可滑动密封件，并且在针经由厚度为1mm的远端密封件推进期间，针对针轴提供足够的摩擦力，以使远端尖端保持抵住眼睛表面。
实施例5：
制造根据本发明的实施例的装置，以将固体或半固体材料注入眼结膜下腔。通过将0.5ml胰岛素注射器的近端切割成30mm长的筒体来制造筒体元件。将一体化的针从筒体中移除，以附接用于结膜注射的修改的针。切割筒体的远端，留下剩余的能够牢固地保持针的鲁尔轮毂的鲁尔锥体部分。筒体端盖由螺纹长度为4.5mm的尼龙10-32内六角螺钉制成。通过端盖钻出直径为1.86mm的通孔，以允许柱塞自由地滑过端盖。柱塞由外径为1.8mm，内径为0.8mm，长度为43mm的管状不锈钢杆制成。将杆的远端下调至直径为1.74mm，将外径为4.1mm，内径为1.70mm，厚度为0.5mm的不锈钢垫圈挤压配合至杆上，从而为柱塞弹簧提供远端止动件。将杆的近端钻出至1.55mm直径。
使用直径为0.20mm且长度为80mm的不锈钢线作为推轴从该装置排出递送材料。使用一段外径为1.57mm，内径为0.25mm，长度为2.25mm的聚醚醚酮(PEEK)毛细管作为线推轴的固定元件。推轴线插入PEEK固定元件，然后将固定元件挤压配合到柱塞杆的钻出的近端中，线推轴延伸穿过柱塞杆的腔。将外径为3.1mm，线直径为0.18mm，长度为31.8mm的压缩弹簧放置在柱塞的轴上，然后筒体端盖在靠近弹簧的柱塞轴上滑动。将柱塞和推轴组件放置在筒体壳体中，并且推轴延伸穿过筒体的远端尖端。将端盖挤压配合至筒体近端，将柱塞组件固定在筒体内。将由斜角为18度的短斜针制成的规格为27*13的皮下注射用针(NiproCorporation，型号AH+2713)放置在线推轴的远端上并压在筒体远端鲁尔锥体上。27号针的腔能够与线推轴紧密地滑动配合。一旦组装好，手动调节推轴的长度，使得推轴的尖端处于与27号针的远端相同的高度且将推轴胶着地粘合至固定元件的适当位置。
在该装置中并入安全机构以防止柱塞弹簧作用力过早地启动柱塞。在柱塞中，与远端距离19mm处制造两个浅槽，该浅槽与柱塞隔开180度并且与柱塞的轴线垂直。槽面之间的距离为1.5mm。固定夹由宽度为6.3mm，长度为18mm的黄铜片制成。在固定夹中加工宽度为1.6mm，长度为8.8mm的插槽。插槽在固定夹的短边的中心切开，并横跨长轴线方向。
为了使用，柱塞收缩，从而压缩柱塞弹簧，直到柱塞槽近端暴露于端盖。固定夹放置在柱塞上，使得固定夹上的插槽与柱塞轴上的凹槽接合。然后，通过弹簧作用力将固定夹保持在端盖的近端表面上，防止柱塞移动。
模制的圆柱形组织界面和远端密封元件由硬度为70肖氏A的硅橡胶制成。远端元件的长度为3.7mm，直径为1.75mm。远端元件具有长度为2.7mm，直径为0.38mm的腔。远端元件的腔的远端被配置成与27号针的远端上的斜面相符的斜面形状。远端元件附着至针的远端，使得针斜面与腔斜面接触，以便密封针的远端。腔的非倾斜部分作为针的轴上的可滑动密封件，并且在针经由远端密封件推进期间，针对针轴提供足够的的摩擦力，以使远端尖端保持抵住眼睛表面。
实施例6：固体材料递送装置
制造根据实施例4的装置。通过挤出由载体材料中的负载药物的微球组成的浆料来制造用于递送的固体元件。负载药物的微球包含直径范围为10至20微米内的聚乳酸-乙醇酸共聚物球形颗粒。微球载有25wt％的氟轻松(fluocinolone acetonide，皮质类固醇)。使用85wt％的微球和15wt％的粘合剂配制用于挤出的浆料。粘合剂由92wt％的高分子量K90聚乙烯吡咯烷酮和8wt％的低分子量K12聚乙烯吡咯烷酮配制而成，粘合剂在去离子水溶液中的浓度为25wt％。使用具有内径为0.25mm的远端针的0.3ml注射器，使用注射泵以50微升/分钟泵速分配浆液，以挤出直径与分配针的内径相同的细丝。在进一步处理之前，使细丝在环境条件下干燥。为了有助于固体元件在目标上腔中的局部递送，将含微球的细丝切成片段并加载至递送装置中。片段切割成各种减小的长度，以便使细丝片段的长度在脉络膜上腔中能够弯曲或横向移动。对于12mm总长度，从远端到近端的片段长度如下：1mm、2mm、2mm、3mm和4mm。
通过将后房充气至压力为约20mmHg来制备死猪的眼睛。选择眼睛角膜缘后5.5mm的目标注射位置进行注射。从柱塞轴上取下固定夹。抵住巩膜表面放置组织界面和远端密封件，然后将针尖经由远端密封推入组织中。一旦针腔到达脉络膜上腔，分段固体元件自由离开针头，并在柱塞弹簧作用力下由推轴排出。通过在巩膜中手动切除皮瓣以暴露脉络膜上腔来确认固体元件的递送。取上述脉络膜上腔的液体样品并置于显微镜载片上。在显微镜下以100倍放大率检查载片显示已经从注射到脉络膜上腔中的细丝释放的若干微球。
实施例7：固体材料递送装置的用途
制造根据实施例4的装置。通过将聚乳酸聚合物溶解在浓度为16.7wt％的氯仿中来制备用于递送的固体元件。将聚合物分散在溶液中后，将将皮质类固醇，地塞米松按照60wt％固体含量的浓度加入到分散体中。然后使用该分散体挤出用于该装置的细丝。使用具有内径为0.25mm的远端针的0.3ml注射器，使用注射泵以50微升/分钟泵速分配分散体。细丝的直径与分配针的内径相同。使细丝干燥，然后切成长度为12mm的片段，相当于体积为约0.59微升。
制备该装置以通过使柱塞抵住弹簧作用力收缩并用固定夹使其保持至合适位置来使用。将细丝固体元件放置在27号针的腔中。制造与实施例5类似的组织界面和远端密封元件，不同之处在于远端以平行于腔斜角的60度角切割，以能够成角度地接近眼睛表面。将远端元件放置在针的远端尖端上方以密封针腔并防止固体元件的过早释放。
通过将后房充气至压力为约20mmHg来制备死猪眼。选择眼睛角膜缘后6mm的目标注射位置进行注射。从柱塞轴上取下固定夹。将远端元件的末端放置在眼睛上并且推进。针穿透远端密封件并进入眼组织。一旦针腔到达脉络膜上腔，固体元件自由离开针，并在柱塞弹簧作用力下由推轴排出。通过切除巩膜中的皮瓣以暴露脉络膜上腔来证实固体元件的递送，显示脉络膜上腔中的固体细丝。
制备活猪主体以用使用装有固体细丝的装置。将受试者置于全身麻醉下，用牵引缝合线稳定眼睛。通过在扁平部用30号针头注射少量空气，来验证脉络膜上腔的位置。将该装置定位成将远端尖端放置在眼睛的表面上，并将固定夹移除。针经由远端密封元件推入眼睛中。一旦针尖到达脉络膜上腔上方，将含药物的细丝注入该上腔中。
实施例8：固体材料递送装置
制造根据实施例4的装置。通过挤出由载体材料中的负载药物的微球组成的浆料来制造用于递送的固体元件。负载药物的微球包含直径范围为10至20微米内的聚乳酸-乙醇酸共聚物球形颗粒。微球载有28wt％的依维莫司(Everolimus，蛋白激酶抑制剂)。使用85wt％的微球和15wt％的粘合剂材料配制用于挤出的浆料。粘合剂材料由89wt％的高分子量K90聚乙烯吡咯烷酮，7wt％的低分子量K12聚乙烯吡咯烷酮和4wt％的d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸琥珀酸酯(维生素E-TPGS)组成，粘合剂在去离子水溶液中的浓度为25wt％。使用具有内径为0.25mm的远端针的0.3ml注射器，使用注射泵以15微升/分钟泵速分配浆液，以挤出直径与分配针的内径相同的细丝。使细丝在环境条件下干燥，然后切成12mm长的片段，相当于体积为约0.59微升。
制备该装置以通过使柱塞抵住弹簧作用力收缩并用固定夹使其保持至合适位置来使用。将细丝固体元件放置在27号针的腔中。制造与实施例5类似的组织界面和远端密封元件，不同之处在于远端以平行于腔斜角的60度角切割，以能够成角度地接近眼睛表面。将组织界面和远端密封件放置在针的远端尖端上方，防止固体元件的过早释放。
通过将后房充气至压力为约15mmHg来制备死人眼睛。在颞上象限角膜缘后2.5mm的位置标有手术卡尺，该位置处于睫状体表面的睫状冠区域。将装置的组织界面放置在巩膜表面上，并且移除安全夹。针尖经由远端密封件推进至组织中，直到针尖到达睫状体上腔，此时柱塞在柱塞弹簧的作用力下将固体元件推进该上腔中，而不需要操作人员操纵器来触发注射。
将磷酸盐缓冲盐水(PBS)的灌注瓶置于一定的高度以将压力为15mm Hg的流体递送至30号皮下注射针。使针穿过尸眼睛的角膜插入前房，PBS能够灌注眼睛20小时。灌注后，检查眼睛以评估微球从注射部位向后的流动。将巩膜从睫状体和脉络膜小心地切开并彻底移除。注射的位置可以轻易地看作是稍微弥漫的较大浓度的微球存在于脉络膜表面上并在一条线上向后方延伸。使用玻璃毛细管，在脉络膜表面，植入部位下方的后部区域，视神经前方约8-10mm处取出的流体样品。将拭子转移至玻璃显微镜载片上，并以100倍放大率检查微球的存在。在来自眼后部的液体样品中观察到微球。
实施例9：流体递送装置
制造根据本发明的一个实施例的装置，以将流体注入眼睛的脉络膜上腔或睫状体上腔中。通过将具有12.7mm长27号一体化针的1.0ml胰岛素注射器的近端切割成32mm长的筒体来制造主体和附接的针。注射器筒体的近端开口端敲击有10-32个螺纹。筒体端盖由具有通孔的塑料制成，通孔尺寸适于配合柱塞轴和10-32个外螺纹。柱塞由外径为2.4mm，内径为0.4mm的金属管制成。柱塞的远端包括焊接至该端的两个凸缘，该两个凸缘之间的间隙为1.3mm。在凸缘之间放置有O形硅密封件。将弹簧力为0.33N/mm，外径为4.6mm，线直径为0.4mm的压缩弹簧放置在柱塞的轴上，然后使筒体端盖在靠近弹簧的柱塞轴上滑动。柱塞的近端包括一个直径较大的管，其尺寸适于允许在组装柱塞弹簧和端盖之后焊接至柱塞轴的鸭嘴式止回阀的插入。将阀插入较大的管中，并在管和阀上方附接母鲁尔锁定配件。
由聚碳酸酯管制造长9.5mm，外径1.5mm，内径为0.35mm的壳体，密封元件设置在壳体的近端。壳体长度使得组装时，壳体远端尖端在针尖端上延伸2mm。使用硬度为50肖氏A的硅制造外径为1.9mm，内径为0.9mm的3.5mm长的模制组织界面和远端密封件。将组织界面和远端密封件放置在壳体远端上。将弹簧力为0.08N/mm、外径为1.5mm、线直径为0.1mm的壳体压缩弹簧放置在针上，以提供对组织的密封力。壳体压缩弹簧的自由长度为4.8mm且压缩长度为0.8mm。将弹簧放置在针上，然后将壳体和组织界面以及密封件放置在针上，并且弹簧的一端胶着地粘合至壳体近端，另一端粘合至注射器筒体。
实施例10：流体递送装置
制造根据实施例9的具有筒体和柱塞的装置。具有可折叠元件的远端壳体由不锈钢和镍钛(镍钛诺)超弹性金属合金制成。外壳和可折叠元件由近端和远端的不锈钢管状轴组成，并且镍钛诺的两条扁平延伸段将管状轴连接在一起。扁平元件在远端和近端管状轴之间形成可折叠元件。近端轴长3.5mm，远端轴长2.5mm。管状轴由两段不锈钢管制成，内段的内径为0.48mm且外径为0.68mm，外段内径为0.78mm且外径为1.06mm。将镍钛诺的两条扁平段分开180度放置，通过将两个管状轴段挤压配合在一起，将扁平镍钛诺段夹在它们之间进行组装。扁平段宽0.6mm，厚0.2mm，组装后长7.5mm。通过将少量硬度为50肖氏A的硅橡胶注射到腔中然后在150℃下固化10分钟来密封远端管状轴的内腔的近端。根据实施例7制造组织界面和远端密封件，并且将其放置在远端管状轴的外侧。将壳体组件放置在装置的针上并且推动针尖穿过内腔铸造密封件，从而将可折叠元件放置在组织界面与远端密封件和装置主体之间。两个密封元件有效地密封远端管状轴内的远端针尖。可折叠元件防止远端元件的向远端行进，但允许通过镍钛诺的扁平段的折叠而在针推进期间向近侧行进。
使用机械测试机来确定具有可折叠元件的远端壳体的力分布。将具有可折叠元件的组装的远端壳体放置在长25mm的27号针上。针安装在机械测试仪的下夹具中。上夹具被配置为允许针在夹具中自由滑动，并且夹具的夹爪接合组织密封件的远端尖端。机械测试机十字头的压缩速度设定为25mm/min。可折叠远端壳体压缩距离为2.0mm。进行5次样品运行，计算结果的平均值。图11呈现了壳体的作用力测试的平均结果。在第一个0.5mm行程中，作用力以1.07N/mm的平均弹簧速率线性增加。在0.5mm行程之后，作用力保持恒定，平均为0.49N。
实施例11：流体递送装置
制造根据一个实施例的装置已将流体注入眼睛的脉络膜上腔或睫状体上腔中。通过将具有9.5mm长30号一体化针的1.0ml胰岛素注射器的近端切割成32mm长的筒体来制造主体和附接的针。注射器筒体的近端开口端敲击有8-32个螺纹。筒体端盖由具有通孔的塑料帽螺钉制成，通孔尺寸适于配合柱塞轴和10-32个外螺纹。柱塞由外径为2.4mm，内径为0.4mm的金属管制成。柱塞的远端包括焊接至该端的两个凸缘，该两个凸缘之间的间隙为1.3mm。在凸缘之间放置有O形硅密封件。将弹簧力为0.33N/mm，外径为4.6mm，线直径为0.4mm的压缩弹簧放置在柱塞的轴上，然后使筒体端盖在靠近弹簧的柱塞轴上滑动。柱塞的近端挤压配合至鸭嘴式止回阀(Qosina,Inc,零件编号80088)中。该阀由塑料聚碳酸酯壳体组成，其中在近端具有母鲁尔锁定配件，并且远端管出口经修改以接收柱塞直径。该壳体包含由硅弹性体制成的鸭嘴式止回阀。
由聚碳酸酯管制造长为7mm，外径为1.5mm，内径为0.35mm的壳体，密封元件设置在壳体的近端。壳体长度使得组装时，壳体远端尖端在针尖端上延伸1.5mm。使用硬度为50肖氏A的硅制造外径为1.9mm，内径为0.9mm的3.5mm长的模制组织界面和远端密封件。将组织界面和远端密封件放置在壳体远端上。将弹簧力为0.08N/mm、外径为1.5mm、线直径为0.1mm的壳体压缩弹簧放置在针上，以提供对组织的密封力。壳体压缩弹簧的自由长度为4.8mm且压缩长度为0.8mm。将弹簧放置在针上，然后将壳体和组织界面以及密封件放置在针上，并且弹簧的一端胶着地粘合至壳体近端，另一端粘合至注射器筒体。
实施例12：流体递送装置的用途
使用根据实施例9的装置将流体递送至眼睛的脉络膜上腔。通过将死人眼放置在保持杯中来制备死人眼睛。通过在磷酸缓冲盐水中制备0.01％荧光素溶液制备注射液。用1ml注射器吸取荧光素溶液。将注射器附接至该装置的近端鲁尔配件上，将0.1ml流体推入装置的储存器中，将柱塞向近侧推动，压缩柱塞弹簧。
该装置与尸眼的扁平部区域对齐，并且将组织界面和远端密封件放置在眼睛表面上。使该装置沿轴线手动推进，针穿过远端密封件并进入眼睛组织中。当远端针尖进入眼睛的脉络膜上腔时，流体在柱塞压缩弹簧的作用力下经由针腔快速地排出，而不需要进一步操纵注射装置。当递送了所有流体时，将装置从眼睛中移除。在眼睛中注射部位上制造巩膜瓣。打开巩膜瓣时，在脉络膜和脉络膜上腔的巩膜之间观察到发荧光的流体。
实施例13：流体递送装置的用途
使用根据实施例11的装置将递送递送至眼睛的脉络膜上腔。通过将死猪眼放置在保持杯中制备死猪眼。通过在磷酸缓冲盐水中制备0.01％荧光素溶液来制备注射液。用1ml注射器吸取荧光素溶液。将注射器附接至该装置的近端鲁尔配件上，将0.1ml流体推入装置的储存器中，将柱塞向近侧推动，压缩柱塞弹簧。
该装置与尸眼的扁平部区域对齐，并且将组织界面和远端密封件放置在眼睛表面上。使该装置沿轴线手动推进，针穿过远端密封件并进入眼睛组织中。当远端针尖进入眼睛的脉络膜上腔时，流体在柱塞压缩弹簧的作用力下经由针腔快速地排出，而不需要进一步操纵注射装置。当递送了所有流体时，将装置从眼睛中移除。在眼睛中注射部位后制造巩膜切口。当切口深度达到脉络膜上腔时，观察到发荧光的流体离开该上腔。

Claims (44)

1.注射装置，包括：
细长主体，该细长主体具有位于远端的中空的针；
储存器，其用于通过所述针递送的注射材料；
柱塞，其具有构造成向所述注射材料提供注射力的第一力元件；和
远端元件，其连接至所述装置的远端，从而密封针腔；
其中，所述远端元件包括组织界面和远端密封件，且其中经所述装置的远端向组织表面施加压力，通过所述针的远端尖端能够穿透所述远端密封件；
被穿透的所述远端元件能够在所述针上滑动，以使所述针进入组织；和
被穿透的所述远端密封件从所述针的远端打开路径，该路径用于所述注射材料的流动或递送。
2.根据权利要求1所述的注射装置，其特征在于，还包括注射材料，其中所述注射材料为可流动的材料，且所述组织界面提供注射部位对针管的密封。
3.根据权利要求1或2所述的注射装置，其特征在于，所述储存器位于所述针腔内，以及所述装置的主体内。
4.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，用于填充所述储存器的流动路径设置为从所述储存器经所述柱塞至连接器、阀和/或隔膜。
5.根据权利要求4所述的注射装置，其特征在于，所述流动路径包括单向阀，以防止从所述储存器经所述连接器、阀和/或隔膜流出。
6.根据权利要去4或5所述的注射装置，其特征在于，流动路径设置在所述储存器和近端连接器之间，其中所述流动路径包括止回阀，该止回阀配置为允许用注射材料填充所述注射器，以对所述储存器加压。
7.根据前述任意一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，进一步包括注射材料，其中所述注射材料为固体或半固体。
8.根据权利要求1、2或7中任一项所述的注射装置，其特征在于，所述储存器位于所述针腔内。
9.根据权利要求1、2或7所述的注射装置，其特征在于，所述储存器位于所述针腔内，并且所述针延伸至所述装置的主体内。
10.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，还包括位于所述装置的主体与所述远端元件之间的第二力元件，该第二力元件构造为在所述针的远端尖端穿透所述远端密封件期间，在所述远端元件上提供向前的定向力。
11.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，还包括位于所述装置的主体与所述远端元件之间的可折叠元件，该可折叠元件构造为防止由于所述注射力引起的所述远端元件的远端移动。
12.根据权利要求11所述的注射装置，其特征在于，所述可折叠元件包括细长的支柱。
13.根据权利要求11或12所述的注射装置，其特征在于，所述可折叠元件包括镍钛诺。
14.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，还包括位于所述装置的主体与所述远端元件之间的可折叠元件，该可折叠元件构造为在所述针的远端尖端穿透所述远端密封件期间，在所述远端元件上提供向前的定向力。
15.根据权利要求14所述的注射装置，其特征在于，所述可折叠元件构造为在初始力之后提供恒定力，其中，所述初始力在所述远端元件沿所述针向近端侧进行的第一个0.5mm行程期间施加。
16.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，所述远端元件进一步包括摩擦元件，该摩擦元件构造为促进所述组织界面与眼睛表面的接触。
17.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，所述组织界面与远端密封件安装在管状远端壳体上。
18.根据权利要求17所述的注射装置，其特征在于，还包括弹性体元件，该弹性体元件压缩于所述壳体与所述针之间，以密封所述壳体。
19.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，所述第一和/或第二力元件为弹簧。
20.根据权利要求19所述的注射装置，其特征在于，所述第一力元件为弹簧，该弹簧机械连接至所述柱塞。
21.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，所述第一和/或第二力元件为加压气体。
22.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，所述远端元件包括橡胶或弹性体远端元件。
23.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，所述远端元件为弹性可压缩的。
24.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，用于注射入所述装置中的材料的插入激活所述力元件，以向用于注射的所述材料施加所述注射力。
25.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，通过机构激活所述注射力，以从所述装置的外部压缩所述力元件。
26.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，在使用前，所述力元件被约束，并通过机械地释放约束的所述力元件来激活所述注射力。
27.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，用于通过1至4mm的有效全针长度将材料注射到脉络膜上腔或睫状体上腔。
28.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，用于通过10至15mm的有效全针长度将材料注射到玻璃体腔内。
29.根据前述任一项权利要求所述的注射装置，其特征在于，用于通过0.35至2的有效全针长度将材料注射到结膜下腔。
30.一种通过将材料注射入脉络膜上腔来治疗眼部疾病或病症的方法，包括：用所述材料填充根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置的储存器，凭此该填充压缩所述注射装置的所述力元件，以在所述材料上提供注射力，将所述注射装置的所述组织界面放置于眼睛表面，推动所述装置的针穿过所述远端密封件，以从所述针的远端尖端打开流动路径，并将所述针推入组织，直至注入所述材料。
31.一种通过将材料注入脉络膜上腔来治疗眼部疾病或病症的方法，包括：用所述材料填充根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置的储存器，凭此该填充压缩所述注射装置的所述力元件，以在所述材料上提供注射力，将所述注射装置的所述组织界面放置于眼睛表面，推动所述装置的针穿过所述远端密封件，以从所述针的远端尖端打开用于递送注射材料的路径，并将所述针推入组织，直至注入所述材料。
32.一种通过将材料注入睫状体上腔来治疗眼部疾病或病症的方法，包括：用所述材料填充根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置的储存器，凭此该填充压缩所述注射装置的所述力元件，以在所述材料上提供注射力，将所述注射装置的所述组织界面放置于眼睛表面，推动所述装置的针穿过所述远端密封件，以从所述针的远端尖端打开流动路径，并将所述针推入组织，直至注入所述材料。
33.一种通过将材料注入睫状体上腔来治疗眼部疾病或病症的方法，包括：用所述材料填充根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置的储存器，凭此该填充压缩所述注射装置的所述力元件，以在所述材料上提供注射力，将所述注射装置的所述组织界面放置于眼睛表面，推动所述装置的针穿过所述远端密封件，以从所述针的远端尖端打开用于递送注射材料的路径，并将所述针推入组织，直至注入所述材料。
34.一种通过将液体或可流动的材料注入脉络膜上腔来治疗眼部疾病或病症的方法，包括：用所述材料填充根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置，激活所述注射装置的所述力元件，以在所述材料上提供注射力，将所述注射装置的所述组织界面放置于眼睛表面，推动所述装置的针穿过所述远端密封件，以从所述针的远端尖端打开流动路径，并将所述针推入组织，直至注入所述材料。
35.一种通过将固体或半固体的材料注入脉络膜上腔来治疗眼部疾病或病症的方法，包括：用所述材料填充根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置，激活所述注射装置的所述力元件，以在所述材料上提供注射力，将所述注射装置的所述组织界面放置于眼睛表面，推动所述装置的针穿过所述远端密封件，以从所述针的远端尖端打开用于递送注射材料的路径，并将所述针推入组织，直至注入所述材料。
36.一种通过将液体或可流动的材料注入睫状体上腔来治疗眼部疾病或病症的方法，包括：用所述材料填充根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置，激活所述注射装置的所述力元件，以在所述材料上提供注射力，将所述注射装置的所述组织界面放置于眼睛表面，推动所述装置的针穿过所述远端密封件，以从所述针的远端尖端打开流动路径，并将所述针推入组织，直至注入所述材料。
37.一种通过将固体或半固体的材料注入睫状体上腔来治疗眼部疾病或病症的方法，包括：用所述材料填充根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置，激活所述注射装置的所述力元件，以在所述材料上提供注射力，将所述注射装置的所述组织界面放置于眼睛表面，推动所述装置的针穿过所述远端密封件，以从所述针的远端尖端打开用于递送注射材料的路径，并将所述针推入组织，直至注入所述材料。
38.一种利用根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置将材料注入脉络膜上腔的方法，其中在通过所述装置的远端尖端将注射材料引入组织中前，注射材料经受所述力元件的注射力，其中，推动所述针穿过所述远端密封件，从所述远端尖端打开注射材料的流动路径，从而使得能够单手使用该装置，而不会通过所述注射装置的主体上的阀或触发器激活注射。
39.一种利用根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置将材料注入脉络膜上腔的方法，其中在通过所述装置的远端尖端将注射材料引入组织中前，注射材料经受所述力元件的注射力，其中，推动所述针穿过所述远端密封件，从所述远端尖端打开用于递送注射材料的路径，从而使得能够单手使用该装置，而不会通过所述注射装置的主体上的阀或触发器激活注射。
40.一种利用根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置将材料注入睫状体上腔的方法，其中在通过所述装置的远端尖端将注射材料引入组织中前，注射材料经受所述力元件的注射力，其中，推动所述针穿过所述远端密封件，从所述远端尖端打开注射材料的流动路径，从而使得能够单手使用该装置，而不会通过所述注射装置的主体上的阀或触发器激活注射。
41.一种利用根据权利要求1至29中任意一项所述的注射装置将材料注入睫状体上腔的方法，其中在通过所述装置的远端尖端将注射材料引入组织中前，注射材料经受所述力元件的注射力，其中，推动所述针穿过所述远端密封件，从所述远端尖端打开用于递送注射材料的路径，从而使得能够单手使用该装置，而不会通过所述注射装置的主体上的阀或触发器激活注射。
42.根据权利要求30至41所述的方法，其中所述注射材料包括类固醇、非甾体抗炎剂、抗生素、VEGF抑制剂、抗TNFα剂、mTOR抑制剂、细胞治疗剂、抗高血压药、抗组胺药、氨基甾醇或神经保护剂。
43.根据权利要求30至37中任一项所述的方法，其特征在于，所述眼部疾病或病症包括炎症、感染、黄斑变性、视网膜变性、新生血管形成、增殖性玻璃体视网膜病变、青光眼或水肿。
44.参考此前实施例和附图所描述的装置。
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