CN110167493B - 用于泪道植入物的静止销插入工具 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于与泪道植入物一起使用的插入工具、系统和方法。公开了一种插入工具，其包括：插入器末端，所述插入器末端在远端处具有静止销，所述静止销构造成放置在泪道植入物的孔中；和机械联接器，用于在所述插入器末端的近端处接收手柄；插入工具还包括手柄，所述手柄在手柄的远端处联接插入器末端而在手柄的近端处联接柱塞，其中柱塞构造成从手柄释放插入器末端。插入器末端的静止销在泪道植入物放置在泪小管中之后、在无来自插入工具的机械力的作用下从泪道植入物脱离。

Description

用于泪道植入物的静止销插入工具

相关申请的交叉引用

本申请要求在2016年7月13日提交的美国临时专利申请No.62/362,004的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请整体涉及用于放置泪道植入物和/或泪点塞的插入工具及其在治疗眼部疾病和病症的方法中的用途。

背景技术

泪道植入物是插入眼睛中的泪点和相关泪小管中的装置，以为了阻止泪液引流(以防止诸如干眼症的病症)或含有一定量的药物以用于局部释放到眼睛中，所述药物通过泪小管的引流给药到眼的周围组织或全身给药。

图1﹣2示出了与眼100相关的解剖组织结构的示例视图。所示的某些解剖组织结构可适合于使用本文所讨论的各种泪道植入物和方法进行治疗。眼睛100是球形结构，其包括具有三个层的壁：外巩膜102、中间脉络膜层104、和内部视网膜106。巩膜102包括保护内层的坚韧的纤维涂层。除了前部的透明区域(通常称为角膜108)之外，巩膜102大部分是白色的，这允许光进入眼睛100。

位于巩膜102内部的脉络膜层104包含许多血管并且在眼睛100的前部被修改为有色虹膜110。双凸透镜112位于瞳孔的正后方。透镜112后面的腔室114填充有玻璃体液、凝胶状物质。眼前房和眼后房116分别位于角膜108和虹膜110之间并且充满房水。在眼睛100的后部是光检测视网膜106。

角膜108是光学透明的组织，其将图像传送到眼睛100的后部。角膜108包括血管组织，通过用泪液和房水以及从角膜108和巩膜102之间的连接处排列的血管向该血管组织供给养分和氧气。角膜108包括用于药物渗透到眼睛100中的通路。

转到图2，示出了与眼睛100相关的其他解剖组织结构，其包括泪道引流系统，所述泪道引流系统包括分泌系统230、分配系统和排泄系统。分泌系统230包括由眨眼以及受泪液蒸发引起的温度变化刺激的分泌腺和具有传出副交感神经供应并且响应于身体或情绪刺激而分泌泪液的反射分泌腺。分配系统包括眼睑202和睁开的眼睛的眼睑边缘周围的泪液弯月面，其通过眨眼在视角面上散布眼泪，从而减少干燥区域的发展。

泪道引流系统的排泄系统按流动顺序包括引流、泪点、泪小管、泪囊204和泪管206。从泪管206，泪液和其他可流动的物质进入鼻泪系统的通道。泪小管包括上(上部)泪小管208和下(下部)泪小管210，它们分别终止于上泪点212和下泪点214。在结膜囊218附近的睫状体部分和泪腺部分的连接部216处的眼睑边缘的内侧端部处，上泪点212和下泪点214略微升高。上泪点212和下泪点214为是由结缔组织环包围的大体圆形或略微卵形的开口。上泪点212和下泪点214中的每一个均通向它们各自的泪小管的竖直部分220、222，然后在泪小管弯曲部250处转动成更加水平，以在泪囊204的入口处彼此连接之前。泪小管208、210通常是管状的并且由弹性组织包围的复层鳞状上皮作为内衬，所述复层鳞状上皮允许它们扩张。如图所示，泪小管壶腹252存在于每个泪小管弯曲部250的外边缘附近。

在眼部药物递送领域，患者和医生面临各种挑战。特别地，治疗的重复性质(多次注入，每天灌注多次滴眼方案)、相关成本、和患者顺应性的缺乏可能显著影响可用疗法的疗效，从而导致视力下降和多次失明。

患者使用药物(例如滴注滴眼剂)的顺应性可能不稳定，并且在一些情况下，患者可能不遵循定向治疗方案。缺乏顺应性可包括未能滴注滴剂、无效技术(滴注低于要求)、过量使用滴剂(导致全身副作用)、使用非处方滴剂或未能遵循需要多类型滴剂的治疗方案。许多药物可能需要患者每天最多滴注4次。

眼科药物递送的一种有希望的方法是使用放置在眼睛上或眼睛附近的组织中的非侵入性(例如非手术)植入物，其将药物局部地释放到眼睛中。这些植入物可以放置在泪小管(其竖直部分和/或水平部分)中或眼睛的视角面上(例如，眼睑下或角膜上的结膜组织)。虽然这种方法可以提供一些改善滴眼液的方法，但使用泪点塞植入物的这种方法存在的一些潜在问题可能包括将植入物放置在所需的组织位置以及将植入物保持在所需的组织位置以及长期将药物的释放维持在所需的治疗水平。

特别地，泪点塞泪道植入物面临的一个问题(尤其是从与泪液接触的表面(例如暴露的近端)洗脱药物所面临的问题)是难以将它们插入泪点中。泪点塞构造成至少部分地装配在泪小管内，并且由于它们的小尺寸而难以在没有工具辅助的情况下操纵。泪点塞也可能难以定向，泪点塞的定向无法使用镊子或钳子进行管理。泪小管的尺寸和形状不均匀，为了增加植入物的保持，已经基于泪小管的独特形状设计了一些植入物，并且必须将这些植入物置于特定方向或构造中。这些泪点塞的放置需要插入工具，该插入工具易于由终端使用者操作并且便于泪点塞的正确放置和定向。

鉴于上述情况，期望提供一种用于泪道植入物的改进的插入和/或拔出工具，其克服了至少一些上述缺点。

发明内容

在一个示例性实施例中，本发明提供了插入工具、用于治疗眼病的系统和使用所述插入工具放置泪道植入物的方法。在实施例中，插入工具包括插入器末端，该插入器末端包括：位于远端处的静止销，所述静止销构造成放置在泪道植入物的孔中；和机械联接器，其用于在所述插入器末端的近端处接收手柄；所述插入工具还包括手柄，手柄在手柄的远端处联接插入器末端并且在手柄的近端处联接柱塞，其中柱塞构造成从手柄释放插入器末端。在实施例中，手柄包括位于手柄内腔中的螺钉和弹簧，并且插入器末端的近端构造成通过过盈或摩擦配合放置并固定在手柄远端的内腔中，其中螺钉的头部提供对柱塞的阻力。柱塞构造成在手柄的内腔中滑动、接合弹簧并从手柄释放插入器末端。

在实施例中，插入工具还包括联接到插入器末端的静止销的泪道植入物。在实施例中，泪道植入物包括：第一构件，该第一构件限定第一轴线并且具有沿第一轴线的第一端，其中第一构件构造成延伸到小管中；第二构件，该第二构件限定第二轴线并且具有沿第二轴线的第二端，其中，第二构件构造成位于小管的竖直部分中并且延伸至相关泪点的开口或开口之外；腔，其构造成容纳治疗剂芯，其中腔沿第二轴线延伸到第二构件中；第三构件，所述第三构件以第一角度连接第一构件的第一端和第二构件的第二端，以形成成角度的交叉部；第三构件包括限定第三轴线和第二角度并具有上表面的孔；其中，孔被构造成可被插入器末端的静止销接近以便于插入植入物，并且孔从上表面延伸到第三构件中；进一步地，其中第一角度由第一轴线相对于第二轴线限定，第二角度由第一轴线相对于第三轴线限定；其中第一角度介于30度至150度之间；其中第二角度介于15度至90度之间。

在实施例中，插入器末端联接至泪道植入物，从而提供用于治疗眼病或病症的系统。在实施例中，该系统还包括无菌包装。在实施例中，所述系统包括：插入器末端，所述插入器末端包括：位于远端处的静止销，所述静止销构造成放置在泪道植入物的孔中；和机械联接器，其用于在所述插入器末端的近端处接收手柄；和泪道植入物，其联接到插入器末端的静止销。在实施例中，该系统还包括手柄，所述手柄在手柄的远端处联接插入器末端并且在手柄的近端处联接柱塞，其中柱塞构造成从手柄释放插入器末端。手柄包括位于手柄内腔中的螺钉和弹簧，并且插入器末端的近端构造成围绕螺钉的头部放置，以提供针对柱塞和手柄的阻力。在实施例中，柱塞构造成在手柄的内腔中滑动、接合弹簧并从手柄释放插入器末端。

在实施例中，插入工具用于将泪道植入物放置在受试者的泪点和泪小管中，其包括将包含泪道植入物和插入器末端的系统联接到手柄，其中手柄在手柄的远端处联接插入器末端，手柄包括位于手柄近端的柱塞，其中柱塞构造成从手柄释放或丢弃插入器末端(在插入工具和泪道植入物移除或分离之后)；将泪道植入物置于泪点中；使得插入器末端与泪道植入物分离，其中在没有来自插入工具的机械力的作用下释放静止销。在实施例中，联接到泪道植入物的销是静止的，其中通过使用者施加力，以通过轻轻地将手柄从泪道植入物上拉回来以从泪道植入物的孔中的销的摩擦配合释放销。在实施例中，泪道植入物是图3至6中所示的泪点塞。这些泪道植入物由于其独特的设计而很好地保持在泪点中，并且轻轻地拉回插入工具的手柄不会从泪点驱除泪点塞。本插入工具被设计成与那些包括位于泪小管的竖直部分和水平部分中的至少L形(例如，第一和第二构件)和装配到泪小管的壶腹中的愈合件(例如，第三构件)的塞一起使用。参见图2。这些塞的设计在4周的时间段内提供至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的在泪点中的保持率。参见图12中的美国专利No.9,610,271，其通过引用并入本文。

在各种实施例中，本发明包括具有本发明的植入物和用于将植入物插入泪点的插入工具的套件。

还提供了使用一种或多种泪点植入物治疗眼部疾病的方法。

本文公开的方法的这些和其他实施例、优点和方面在以下详细描述中部分地阐述。

附图说明

在附图中，类似的附图标记在几个视图中描述类似的部件。具有不同字母后缀的类似附图标记表示不同示例的类似部件。附图通过示例而非通过限制的方式大体示出了本文公开的各种实施例。

图1示出了与眼睛相关的解剖组织结构的示例，这些组织结构中的某些提供了可以使用泪道植入物的合适环境；

图2示出了与眼睛相关的解剖组织结构的另一个示例，这些组织结构中的某些提供了可以使用泪道植入物的合适环境；

图3A提供了根据本发明的一个实施例的植入物的透视图；

图3B是根据本发明的一个实施例的植入物的侧视图；

图3C是示出了根据本发明的一个实施例的植入物的第二构件和第三构件的侧视图；

图3D是根据本发明的一个实施例的植入物的后视图；

图3E是关于图3D的线III(E)﹣III(E)的横截面图，其描绘了根据本发明的一个实施例的具有孔的植入物；

图3F是围绕圆III(F)获取的图3E的局部放大图，其描绘了根据本发明的一个实施例的第二构件、第三构件和形成在植入物的第三构件中的孔；

图4A提供了根据本发明的一个实施例的植入物的透视图；

图4B是描绘了根据本发明的一个实施例的植入物的横截面图，其示出了具有形成在第二构件中的腔的植入物；

图4C是围绕图4B的圆IV(C)获取的局部放大图，其描绘了根据本发明的一个实施例的植入物的第二构件中的腔和第三构件中的孔；

图5提供了根据本发明的一个实施例的植入物的局部剖视图；

图6提供了根据本发明的另一个实施例的植入物的局部剖视图；

图7提供了根据本发明的一个实施例的静止插入工具和与植入物接合的示例；

图8提供了插入器末端的静止销的视图；

图9提供了联接到泪道植入物的静止销和插入器末端的视图；

图10提供了联接到插入工具的手柄的插入器末端的视图；

图11提供了插入工具的视图，其中插入器末端联接到手柄；

图12提供了联接到插入器末端的静止销的泪道植入物、手柄和插入器末端和手柄的联接的视图；

图13提供了包装中的系统(联接到泪道植入物的插入器末端)、手柄、插入器末端和手柄联接而同时插入器末端在包装中的视图；

图14提供了联接到泪道植入物的静止销和插入器末端的视图；

图15提供了联接到放置在包装中的泪道植入物的静止销和插入器末端的视图；

图16提供了联接到泪道植入物的静止销和插入器末端的视图；

图17提供了插入器末端的近端的放大视图；

图18提供了插入器末端和静止销的远端的放大视图。

具体实施方式

在本发明的示例性实施例中，提供了组合物、使用该组合物的套件和方法。本文提供了用于将泪点塞泪道植入物放置到受试者的泪点和泪小管中的插入工具。下文更详细描述的泪道植入物被开发用于克服商业上可获得的泪点塞的许多限制，例如保持率和足够大以容纳药芯的腔和/或存储器。用于本发明的泪道植入物的提高的保持率是由于泪点塞上的许多突出特征部而引起的，所述突出特征部包括：将塞引导到小管中的长腿部(305)；用于放置在泪小管的壶腹的大跟部(380)，其阻止塞从泪点滑出；以及大帽(闭塞元件；340)，其防止塞滑入泪管。见图3﹣6。尽管这些特征部改善了泪道植入物的保持，但它们也使得泪点塞更难以放置在泪点中，从而需要在放置期间使用插入工具来辅助临床医生。由于大多数商业泪点塞插入器被设计成使用容纳目前的药物芯的孔(例如，458)，因此这进一步变得复杂。因此，将泪点塞附接到插入工具的替代放置被结合到该泪点塞的设计中。参见图6，385限定了用于本插入工具的静止销的孔。本发明的泪道植入物包括在塞的跟部中的孔，该孔设计成容纳插入器的销。参见图9、12和14。

本发明的静止泪点塞插入器包括位于插入器末端的远端处的静止销并且被构造为在插入受试者的泪点期间改善使用者保持和操纵泪点塞的能力。在实施例中，插入器是两件式设计，其具有一次性末端和手柄。参见图12和13。在某些实施例中手柄可重复使用，而在其他实施例中手柄是一次性的。在某些实施例中，插入器末端包括位于远端的静止销和位于近端的装配到插入工具的手柄的远端中的部件。参见图8。静止销构造成用于放置并装配到泪道植入物的孔中。见图6的385。

在实施例中，泪道植入物可以联接到插入器末端的静止销并且被包装到刚性托盘中并用铝制层压板或特卫强(Tyvek)盖进行热密封。参见图15。然后为产品进行最终灭菌，例如用电子束或γ辐射、环氧乙烷或蒸汽进行灭菌。在实施例中，手柄设置在单独的包装中。

在实施例中，使用方法包括打开包含联接到插入器末端的泪点塞的包装，然后将手柄附接到插入器末端。参见图12、13和16。在实施例中，插入器末端可以附接到手柄，而不需要首先从其包装中移除泪点塞。一旦插入器末端和手柄联接，使用者就可以将植入物放置在受试者的泪点中。在替代实施例中，静止插入器提供为单个部件，并且以无菌包装单独提供泪点塞。在那种情况下，静止插入器可以是可重复使用的或为一次性的。在其他实施例中，提供了包括泪道植入物的包装，该泪道植入物联接到插入器末端，该插入器末端联接到手柄。

在实施例中，提供了一种插入工具，其包括插入器末端，插入器末端包括：位于远端处的静止销，该静止销构造成放置在泪道植入物的孔中；和机械联接器，其用于在插入器末端的近端处接收手柄；插入工具还包括手柄，所述手柄在手柄的远端处联接插入器末端并且在手柄的近端处联接柱塞，其中柱塞构造成从手柄释放插入器末端。参见图7和11。在实施例中，手柄包括位于手柄内腔中的螺钉和弹簧。参见图7。在实施例中，柱塞构造成在手柄的内腔中滑动、接合弹簧并从手柄释放插入器末端。在实施例中，插入器末端和手柄通过过盈配合或摩擦配合联接。

在实施例中，插入器末端具有锥形的第一部分和在远端处的小的静止销。参见图10。在实施例中，插入器末端是没有可移动部件的单一本体。泪道植入物可以联接到销上并通过摩擦配合固定。锥形特征部可以充当从销到手柄的直径过渡部。在实施例中，插入器末端的近端包括保持特征部，用于将插入器末端可移除地附接到手柄的远端。在实施例中，保持特征部构造成装配到手柄的内腔中的螺钉或销上且联接至所述螺钉或销。在替代实施例中，插入器末端通过过盈配合联接到手柄，其中螺钉/弹簧/柱塞的构造用于从手柄移除末端。

在实施例中，插入器末端是一次性的，并且一旦将泪道植入物放置在受试者的泪点中，末端就可以从手柄中弹出或移除。在实施例中，插入工具包括弹簧加载的按钮或柱塞，用于从手柄弹出插入器末端。参见图7。在替代实施例中，插入器末端可永久地或临时地附接到手柄，其中末端可重复使用并且在一次使用后不被丢弃。在实施例中，一旦插入工具被完全组装好，就不存在插入器末端的移动或可移动部件。在实施例中，插入器末端的销是静止的并且不是插入工具的可移动部件。由于当前的泪道植入物的设计，一旦将泪点塞放置在受试者的泪点中，使用者便可以在没有机械力的情况下移除静止插入器，同时植入物牢固地保持放置在受试者的泪小管中。泪点塞的独特设计通过过盈配合牢固地保持放置在泪点中，从而允许使用者拉回插入工具以将其与泪点塞分开。

图7显示静止插入工具的实施例，静止插入工具可用于将泪道植入物穿过泪点放置到受试者的泪小管中。在实施例中，插入工具包括具有静止销的可移除的插入器末端，其中销被构造成装配到泪道植入物的孔中。在实施例中，插入工具包括弹簧加载的按钮或机构，用于从手柄移除插入器末端。

本文还公开了用于治疗各种眼部疾病和障碍的本发明方法中的泪道植入物的示例性结构。示例性结构包括用于至少部分地插入通过泪点并进入其相关的小管的泪道植入物。各种实施例还提供了用于将泪道植入物置于泪点中的插入工具。本文还公开了示例性植入物，其包括整合在整个装置内、在装置的一个或多个区段内、或在治疗剂芯(例如局部治疗剂芯)中的治疗剂。本发明的装置可用于治疗各种疾病。

在本发明的方法的各种实施例中，在各种实施例中通过将本发明的泪道植入物穿过泪点放入其相关的小管中来抑制或阻止泪液流过。在各种实施例中，抑制或阻止泪液流动的装置用于治疗干眼症。在示例性实施例中，泪道植入物的插入允许递送治疗剂。在各种实施例中，递送是持续递送。包含在本发明的植入物中的示例性治疗剂用于治疗眼睛，或者它们可以更广泛地用作全身治疗。例如，通过使用本发明的装置，治疗剂可以被递送至鼻道、内耳系统、或其他通道或系统，用于治疗各种疾病，包括但不限于眼部感染、眼部炎症、青光眼、其他眼部疾病、其他眼部障碍、鼻窦或过敏障碍、头晕或偏头痛。本发明的装置用于以具有治疗功效的量全身递送一种或多种治疗剂。在实施例中，本发明的泪道植入物用于以对眼睛具有治疗功效的量局部递送一种或多种治疗剂。

本领域普通技术人员将理解的是，本发明的以下详细描述仅为说明性的并不旨在以任何方式进行限制。对于受益于本公开内容的技术人员来说，本发明的其他实施例将很容易得出。现在将详细参考如附图中所示的本发明的实施方式。在整个附图和以下详细描述中将使用相同的附图标记来指代相同或相似的部分。

定义

如本文所用，在专利文献中常见的术语“一”或“一个”用于包括一个或多于一个，其独立于“至少一个”或“一个或多个”的任何其他示例或用法。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“或”用于表示非排他性的，或者使得“A或B”包括“A但不是B”，“B但不是A”和“A和B”。

如本文所用，术语“约”用于表示大约、接近、几乎、或约等于规定量的量或等于规定量，例如，规定量加/减约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。

如本文所用，“轴线”是指构件沿其延伸的总方向。根据该定义，构件不需要相对于该轴线完全或部分对称或者沿轴线方向是直的。因此，在该定义的上下文中，本申请中公开的以轴线为特征的任何构件不限于对称或直线结构。

在该文献中，当与泪点塞或泪道植入物结合使用时，术语“近端”指的是相对更靠近眼角膜的位置，术语“远端”指的是相对更远离眼角膜并插入泪小管更深处的位置。相反，当与插入工具结合使用时，术语“近端”指的是相对更靠近使用者的位置，例如，手柄的离插入器末端最远的一端，术语“远端”指的是相对更远离使用者的位置，例如，插入器末端。

在所附权利要求中，术语“包括”和“在其中”用作相应术语“包含”和“其中”的普通英语等效物。此外，在以下权利要求中，术语“包括”和“包含”是开放式的，即，包括除了在权利要求中的该术语之后列出的元件之外的元件的系统、组件、装置、物品、或方法仍被视为属于权利要求的范围内。此外，在以下权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅用作标记，并不旨在对其对象施加数字要求。

如本文所用，短语“基本上由......组成”将组合物限制为指定材料或步骤以及那些不会实质上影响组合物的基本的和新颖的特征的那些另外的未定义的组分。

如本文所用，术语“连续的”或“连续地”意指基本上不间断或不中断。例如，连续地施用的活性剂是在一段时间内基本上不间断地施用的。

如本文所用，术语“直径”包含广义的意思。例如，对于具有圆形横截面的构件，术语“直径”具有传统的意思并且指通过圆心连接圆周上的两点的直线。当横截面不是圆形时，本公开中的术语“直径”是指横截面的特征直径。“特征直径”是指与元件的横截面具有相同的表面积的圆的直径。在本申请中，“直径”可与“特征直径”互换。

如本文所用，术语“眼睛”是指与眼睛相关的任何和所有解剖组织和结构。眼睛是球形结构，其具有拥有三个层的壁：外巩膜、中间脉络膜层和内部视网膜。巩膜包括保护内层的坚韧的纤维涂层。除了前面的透明区域(即，角膜)之外，它主要是白色的，这允许光线进入眼睛。位于巩膜内部的脉络膜层含有许多血管并在眼前部作为有色虹膜进行修改。双凸透镜位于瞳孔的正后方。透镜后面的腔室充满了玻璃体液，其为一种凝胶状物质。前房和后房分别位于角膜和虹膜之间并充满房水。在眼睛的后部是光检测视网膜。角膜是光学透明的组织，所述角膜将图像传递到眼睛后部。角膜包括血管组织，通过泪液和房水浸没以及从角膜和巩膜之间的连接处排列的血管向其提供营养和氧气。角膜包括药物渗透到眼睛中的一条通路。与眼睛相关的其他解剖组织结构包括泪道引流系统，所述泪道引流系统包括分泌系统、分配系统和排泄系统。分泌系统包括由由眨眼以及受泪液蒸发引起的温度变化刺激的分泌腺和具有传出副交感神经供应并且响应于身体或情绪刺激而分泌泪液的反射分泌物。分配系统包括眼睑和睁开的眼睛的眼睑边缘周围的泪液弯月面，其通过眨眼在视角面上散布眼泪，从而减少干燥区域的发展。

如本文所用，术语“植入物”是指可以构造成例如通过药物芯或药物基质包含或浸渍药物的结构，例如本专利文献中公开的那些和在美国专利公报No.2013/0053794；美国专利No.8,333,726和美国专利公报No.2010/0274204中所述的结构，其全部内容通过引用并入本文。术语“植入物”、“塞”、“泪点塞”和“泪点植入物”在本文中是指类似的结构。同样，术语“植入物本体”和“塞本体”在这里指的是类似的结构。本文所述的植入物可以插入受试者的泪点中或者通过泪点插入小管中。植入物还可以包括药物芯或药物基质本身，其被构造成用于插入泪点而不被容纳在诸如泪点植入物封堵器的载体中，例如具有聚合物组分和具有治疗剂组分的载体并且没有围绕聚合物组分和拉坦前列素或其他眼内降压治疗剂组分的额外结构。

如本文所用，术语“泪点”是指泪小管末端的孔口，在泪湖的外侧末端的眼睑边缘处可见所述孔口。泪点(多个泪点)的功能是重新吸收泪腺产生的泪液。泪道引流系统的排泄部分按照引流的顺序包括泪点、泪小管、泪囊和泪道。从泪道开始，泪液和其他可流动的物质流入鼻腔系统的通道。泪小管包括上(上部)泪小管和下(下部)泪小管，其分别终止于上泪点和下泪点。上泪点和下泪点在结膜囊附近的睫状体和泪腺部分的交界处的眼睑边缘的内侧端处略微升高。上泪点和下泪点是由结缔组织环包围的大体圆形或略微卵形的开口。泪点中的每一个均通向它们各自的泪小管的竖直部分，然后在泪小管弯曲部处转动成更加水平，以在泪囊的入口处彼此连接。泪小管通常是管状的，并且由弹性组织包围的复层鳞状上皮作为内衬，这允许它们扩张。

术语“受试者”和“患者”是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)，牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在许多实施例中，受试者或患者是人。

插入工具

图7﹣13示出了本发明的泪点塞静止销插入工具的示例性实施例。转到图7，示出了示例性插入工具700，其通过销702的会和而与本发明的植入物760接合并将泪道植入物插入泪点。泪道植入物包括下文公开的示例性实施例、其变体、或任何类似的结构。

图7示出了插入工具700，其包括插入器末端701、螺钉703、弹簧704和手柄705。插入器末端包括位于远端的静止销702，其构造成用于放置在泪点塞760的孔385中。在实施例中，插入工具不包括用于移动销702的机构。插入器末端701还包括近端，该近端卡扣或锁定到手柄705的远端。在实施例中，卡扣或锁定机构是手柄705和末端701之间的摩擦配合。在实施例中，插入器末端701的长度介于约0.75英寸至1.5英寸之间，并且在与手柄705附接之后插入器末端的长度为约0.5英寸至1.25英寸。在实施例中，插入器末端701的直径变化并且从其约0.5英寸至0.1英寸的最大直径逐渐变细到远端处的销702。

手柄705包括位于远端处的手柄内部的螺钉703和弹簧704和位于近端处的柱塞706。柱塞和弹簧构造成在压下柱塞时释放或弹出插入器末端。手柄的长度可以变化，并且构造成舒适地贴合在使用者的手中。在实施例中，手柄705的长度为3.75英寸至5.5英寸，该长度包括手柄的近端处的柱塞706。

在实施例中，图13﹣18示出了插入器末端、手柄和泪道植入物的各种视图，所述泪道植入物可以联接到插入器末端的静止销。在实施例中，插入器末端由生物相容性聚合物制造并包含生物相容性聚合物。在实施例中，插入器末端是模制的而没有可移动部件，其可以是实心的或基本上实心的。用于制造插入器末端的材料的密度可以变化，并且可以被选择以增强插入器末端与手柄的过盈或摩擦配合。在实施例中，手柄由与插入器末端相同或不同的材料制成。在示例性实施例中，插入器末端和手柄由不同材料或聚合物制成并包括不同材料或聚合物。

泪道植入物

图3﹣6示出了用于本发明的方法的泪道植入物的示例性实施例。示例性植入物可通过泪点212、214插入到其相关的泪小管208、210中。用于本发明的示例性泪道植入物包括第一构件、第二构件和跟部，例如图3A中示出的第一构件305、第二构件310和第三构件或跟部330。示例性泪道植入物还包括形成在跟部中的孔，例如，形成在图3A中的第三构件或跟部330中的孔385。在一些实施例中，示例性泪道植入物还包括腔458(例如，图4A中所示的泪道植入物)。

参照图3A，其中描绘了用于本方法的示例性泪道植入物300的透视图，第一构件305的特征在于第一轴线A，第二构件310的特征在于第二轴线B。

第三构件或跟部330构造成以第一角度θ₁连接第一构件305和第二构件310，其中θ₁由第一轴线A相对于第二轴线B限定。例如，在图3A中，第一角度θ₁指的是始于第一轴线A并且从第一轴线A逆时针转动到第二轴线B的角度。在一些实施例中，第一轴线A和第二轴线B处于同一平面中并且相互交叉。在一些实施例中，第一轴线A所处的平面不同于第二轴线B的平面，并且第一轴线A和第二轴线B不相交。在这样的实施例中，第一角度θ₁指的是由第一轴线A的平行线相对于第二轴线B限定的角度。第一轴线A的该平行线位于与第二轴线相同的平面中并且与第二轴线相交。

在一些实施例中，第一角度θ₁为约30度至约150度、约45度至约135度、或约75度至约105度。例如，在一些实施例中，第一角度θ₁约为90度。

在一些实施例中，植入物沿第一轴线的总尺寸介于约4mm至约8mm之间。在示例性实施例中，沿着第一轴线的总尺寸介于约5mm至约7mm之间。在各种实施例中，沿着第一轴线的总尺寸为约6.3mm。

在各种实施例中，沿第二轴线B的总尺寸为约1mm至约3mm，例如为约1.2mm至约1.9mm。

在一些实施例中，沿第一轴线的总尺寸约为6.3mm，沿第二轴线的总尺寸约为1.2mm。在各种实施例中，沿第一轴线的总尺寸约为6.3mm并且沿第二轴线的总尺寸约为1.9mm。在一些实施例中，沿第一轴线的总尺寸约为4.8mm，沿第二轴线的总尺寸约为1.9mm。

第一构件305

在一些实施例中，第一构件305构造成延伸到小管中，而第二构件310构造成驻留在小管的竖直部分220、222中并且延伸到相关的泪点的开口或开口之外。当将这种构造的泪道植入物300插入小管中时，第一轴线A和第二轴线B的交叉部通常位于小管的弯曲部处，例如图2中的小管弯曲部250。在一些实施例中，第一构件305和第二构件310以第一角度连接，并且该角度至少为约45度，从而在第一构件和第二构件之间形成成角度的交叉部。在各种实施例中，当泪道植入物300定位在泪小管中时，成角度的交叉部的至少一部分偏压在泪小管的小管弯曲部上。在该实施例中，泪道植入物300使用解剖结构来促进植入的泪道植入物300的保持。

图3B描绘了本发明的示例性泪道植入物300的侧视图。在一些实施例中，第一构件305包括中间区段315、末端区段或末端325、以及位于前区段和末端区段之间的前区段320。虽然中间区段315构造成通过第三构件或跟部330连接到第二构件310，但是末端区段或末端325构造成在第一构件305的其它两个区段之前并且在泪道植入物300的其它构件之前插入穿过泪点。

在一些实施例中，通常可以通过它们的形状区分中间区段315、前区段320和末端区段或末端325。例如，在一些实施例中，中间区段315具有大致柱形的形状，其直径大于末端区段或末端325的直径。在各种实施例中，前区段320呈锥形并且具有圆锥形状，使得前区段320在一端处连接中间区段315，而在另一端处连接末端区段或末端325。在一些实施例中，从中间区段315到前区段320的过渡或从前区段320到末端区段或末端325的过渡是渐变和平滑的，使得在过渡处不存在可区分的边缘。

在一些实施例中，中间区段315具有柱形形状。在各种实施例中，中间区段具有圆形横截面、椭圆形横截面、或多边形横截面。中间区段315具有长度和直径的任何有用组合。

在一些实施例中，中间区段315的直径介于约0.4mm至约0.8mm之间。例如，在一些实施例中，中间区段315的直径介于约0.53mm至约0.63mm之间。在一些实施例中，中间区段315沿第一轴线A的长度介于约0.5mm至约3.5mm之间。例如，在一些实施例中，中间区段315的长度介于约1mm至约2.8mm之间。

在一些实施例中，末端区段或末端325基本上是半球形或半球形的一部分。在示例性实施例中，半球或治疗部分的半径介于约0.05mm至约0.3mm之间。例如，在一些实施例中，末端区段或末端325的半径约为0.20mm。

在一些实施例中，前区段320具有锥形构造，所述锥形构造随着其接近末端区段或末端325而从中间区段315的直径逐渐变细。在一些实施例中，前区段320是短的并且陡峭地逐渐变细，从而形成更宽的锥角。前区段320也可以更长并且逐渐变细，从而形成更窄的锥角。在图3E中示出了锥角θ₃。在一些实施例中，锥角θ₃介于约2°至约10°之间。例如，在一些实施例中，锥角θ₃介于约3.8°至约7.8°之间。在一些实施例中，θ₃约为7.8°。在一些实施例中，前区段320沿第一轴线A的长度介于约1mm至约5mm之间。例如，在一些实施例中，前区段320的长度介于约1.7mm至约3.5mm之间。

第二构件310

参照图3B，在本方法中使用的植入物的一些实施例中，第二构件310包括从第三构件延伸的直立区段335或大体沿着第二轴线B的方向的跟部330。在各种实施例中，第二构件310还包括头部区段340，该头部区段340在与第三构件或跟部330相对的端部处附接到直立区段335。在一些实施例中，第二构件310构造成使得当泪道植入物300定位在泪小管中时，直立区段335位于小管的竖直部分中，而头部区段340接触泪点的外部周围的组织。在示例性实施例中，如图3A﹣3F所示，直立区段335具有柱形形状，并且头部区段340具有卵形或椭圆形构造。然而，应当理解的是，可以使用任何其他适当的形状或构造，并且这些形状或构造也处于本发明的范围内。例如，在各种实施例中，直立区段335构造成圆锥形；头部区段340构造成具有圆形、椭圆形或多边形的横截面。

在一些实施例中，直立区段335的特征直径介于约0.7mm至约0.9mm之间。例如，在一些实施例中，直立区段335的特征直径为约0.8mm。

在一些实施例中，直立区段335在第二轴线B的方向上的长度介于约0.7mm至约1.5mm之间。例如，在一些实施例中，直立区段335沿第二轴线B的方向的长度约为0.9mm。

通常，头部区段340具有以短轴和长轴为特征的横截面。短轴和长轴分别是指横截面的最短特征直径和最长特征直径。因此，短轴等于或小于长轴。例如，在头部区段340具有圆形横截面的一些实施例中，短轴和长轴具有相等的长度。在各种实施例中，头部区段340具有卵形或椭圆形横截面，并且短轴比长轴短。在一些实施例中，头部区段340在平行于第一轴线A的方向上伸长。长轴指示第一构件305的延伸并且有助于将泪道植入物300定位在泪点和小管中。在一些实施例中，长轴介于约1.5mm至约2.5mm之间。在各种实施例中，短轴介于约1mm至约1.5mm之间。例如，在一些实施例中，头部区段340的长轴和短轴分别为大约1.9mm和1.3mm。在一些实施例中，头部区段340沿第二轴线的方向的厚度介于约0.2mm至约0.4mm之间。例如，在一些实施例中，头部区段340在第二轴线方向上的厚度约为0.3mm。

仍然参照图3B，示例性头部区段340包括面向第三构件或跟部330的下表面350和背离第三构件或跟部330的外表面355。示例性头部区段340还包括联接下表面350和外表面355的边缘表面345。可以容易地改变下表面350和外表面355之间的距离。在一些实施例中，该距离介于约0.2mm至约0.4mm之间。

在一些实施例中，外表面355小于下表面350并且基本上是平坦的。在各种实施例中，边缘表面345是锥形的、弯曲的、有角的或多面的。在一些实施例中，边缘表面345的弯曲部的半径介于约0.2mm至约0.7mm之间。在一些实施例中，下表面350通常是平坦的并且被构造成当泪道植入物300定位在泪小管中时接触泪点周围的外部组织。

第三构件或跟部330

在一些实施例中，第三构件或跟部330包括上表面360、下表面365和侧表面370。在所示实施例中，孔385从上表面360延伸到第三构件或跟部330中。在一些实施例中，上表面360和下表面365基本上是平坦的并且彼此分开一段距离。该距离是容易变化的并且通常介于约0.3mm至约0.7mm之间。例如，在一些实施例中，上表面360和下表面365分开的距离介于约0.4mm至0.6mm之间(例如，约0.53mm)。在一些实施例中，上表面360延伸超过与第二构件310相交的交叉部。在一些实施例中，上表面360延伸超过与第二构件310相交的交叉部的距离介于约0.3至约0.6mm之间。上表面360也可以与侧表面370连接。在各种实施例中，上表面360和侧表面370通过弯曲的交叉部380连接。在一些实施例中，弯曲的交叉部380具有大约0.04mm至约0.08mm的曲率半径。

现在参照图3D和3F，在一些实施例中，第三构件或跟部330包括跟部连接区段375，该跟部连接区段375构造成将第三构件或跟部330联接到第一构件305或联接到第一构件305的中间区段315。跟部连接区段375具有容易变化的形状，其包括平坦或弯曲的结构。在图3F中，跟部连接区段375在第二轴线B的方向上的宽度沿第一轴线A的方向变化。例如，跟部连接区段375在侧表面370处或附近具有比第一构件305的中间区段315的直径更小的宽度。在一些实施例中，在与中间区段315的交叉部处或附近，跟部连接区段375增加宽度并因此形成如图3F所示的凹口。应当理解的是，在凹口与第一构件305或第二构件310相遇之前，凹口可以沿着第一轴线A和第二轴线B两者更深或更浅。

凹口不是本发明的植入物中的必需特征。在一些实施例中，跟部连接区段375具有与中间区段315的直径相同的尺寸。例如，第三部件或跟部330沿第二轴线B的厚度等于第一构件305的中间区段315的直径。例如，在一些实施例中，第三构件或跟部330在第二轴线B的方向上的厚度和中间区段315的直径均介于约0.53mm至约0.63mm之间。在这样的构造中，第三构件或跟部330与中间区段315联接而不形成凹口，如图6中的替代根部连接区段675所示。

作为说明，图3A至图3F中描绘的第三构件或跟部330基本平行于第一构件305的第一轴线A。可以理解的是，这是不必要的。在一些实施例中，第三构件或跟部330可相对于第一轴线A形成角度。

孔385

在图3E和3F中示出了孔385的示例性结构，其中提供了泪道植入物300的横截面图和局部放大的横截面图。孔385构造成接收外部插入工具的末端或其他突起，以便于将泪道植入物300插入泪点。包括跟部中孔的尺寸、形状、角度(θ₂)和位置的构造可以容易地调节，以有助于插入工具与孔的配合、跟部的柔韧性或泪道植入物的保持性。取决于植入物的目的或用途以及用于制造跟部的材料，上述孔的特征易于改变。这里公开的孔385的构造是说明性的，并且任何其他合适的构造皆处于本发明的范围内。

在图3F中，示例性孔385的特征在于第三轴线C和第二角度θ₂，所述第二角度θ₂以与第一角度θ₁类似的方式由第一轴线相对于第三轴线A限定。在一些实施例中，第二角度θ₂介于约15°至约90°之间。例如，在一些实施例中，第二角度θ₂约为45°。

在一些实施例中，孔385沿第三轴线C的方向具有约0.3mm至约0.7mm的深度。例如，在一些实施例中，孔385的深度约为0.4mm，并且在一些实施例中约为0.6mm。孔385可包括孔轴390，该孔轴390通常为柱形，其具有圆形、椭圆形、卵形或多边形的横截面。孔385还可包括孔末端395，孔轴390终止于该孔末端395。示例性的孔末端395通常具有半球形构造。在一些实施例中，孔轴390具有约0.1mm至约0.3mm的特征直径。在一些实施例中，孔的特征直径约为0.17mm。如将理解的那样，本申请中公开的形状、尺寸、取向是说明性的，并且任何其他合适的形状、尺寸或取向都处于本申请的范围内。另外，应当理解的是，孔的开口可以定位成更靠近第二构件或更靠近跟部的边缘。

腔458

图4A﹣4C示出了示例性泪道植入物400，其能够通过泪点212、214插入到其相关的小管208、210中。在图4A中，泪道植入物400包括腔458，该腔458被构造成容纳治疗剂芯或其他材料以释放到眼睛或周围组织中以治疗各种眼、窦或其他疾病。

在所示的示例性实施例中，腔458形成在头部区段340中并且具有穿过外表面355的开口。腔458可以是浅的，使得它保持在头部区段340内。腔458也可以更深并延伸超过头部区段340并进入直立区段335中。图示的示例性腔458通常基本上是具有圆形横截面的柱形。任何其他合适的构造都在本申请的范围内。例如，在一些实施例中，腔458具有截头球形构造或者具有呈椭圆形或多边形横截面的柱形构造。

在一些实施例中，腔458在第二轴线B的方向上具有约0.2mm至约1.4mm的深度。例如，在一些实施例中，腔458的深度约为1.2mm。在一些实施例中，腔458的直径为约0.3mm至约0.7mm。例如，在一些实施例中，腔458的直径为约0.42mm至约0.55mm。在示例性实施例中，腔458延伸到直立区段335中，并且腔458的直径小于直立区段335的直径。

参见图4C，腔458包括底部482。在各种实施例中，底部482是圆形的。在各种实施例中，圆形底部的曲率半径介于约0.03mm至约0.07mm之间。

图5描绘了腔458的示例性构造。在图5中，腔458包括位于腔458的开口处的唇缘584或其他保持结构。唇缘584或所述其它保持结构可选地构造成部分地包围腔458，例如，防止治疗剂芯或其他材料从腔458中移动出来。在一些实施例中，唇缘584是正方形横截面环，其从外表面355向下延伸到腔458中并朝向腔458的开口的中心向内延伸。在一些实施例中，唇缘584具有突片构造并且包括多个间隔开的唇缘，所述唇缘向内延伸到腔458的开口中。唇缘584可以向下延伸约0.02mm至约0.1mm并且向内延伸约0.02mm至约0.1mm。例如，在一些实施例中，唇缘584向下或向内延伸约0.05mm。

泪道植入物的形成

用于本发明的方法的示例性泪道植入物由各种材料制成，所述材料包括塑料、橡胶、聚合物或复合材料。本发明的示例性泪道植入物由一种或多种材料形成，所述材料包括塑料、橡胶、聚合物、复合材料或其他合适的材料。在一些实施例中，泪道植入物由液体硅橡胶形成。例如，在示例性实施例中，泪道植入物由商标为NuSil 4840、NuSil 4870的液体硅橡胶或包含这种液体硅橡胶的混合物的材料形成。这种混合物的示例包括商标为6﹣4800的材料，其包含具有约1％至约5％的NuSil 4840，例如约2％至约4％的6﹣4800。

在一些实施例中，泪道植入物由可生物降解的材料形成，例如，可生物降解的弹性材料，其包括交联聚合物，例如聚(乙烯醇)。在一些实施例中，泪道植入物可包含共聚物，例如硅酮/聚氨酯共聚物、硅酮/氨基甲酸酯、硅酮/聚(乙二醇)(PEG)和硅酮/甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)。如在Utkhede等人共同拥有的、2008年9月5日提交的题为“用于持续释放治疗剂的药物芯”的美国专利申请序列号12/231,986中讨论的那样，其全部内容通过引用并入本文，基于氨基甲酸酯的聚合物和共聚物材料允许各种加工方法以及彼此很好地结合在一起。

选择材料的硬度以促进或改变泪道植入物在泪点及其相关小管内的保持。因此，在一些实施例中，硬度计等级为约20D至约80D(例如约30D至约70D，例如约40D至约60D)的材料用于调节参数，例如患者舒适度和保持性。例如，在一些实施例中，用于形成泪道植入物的材料的硬度计等级约为40D。除上述示例之外的材料也是有用的，所述材料提供在所述范围内的泪道植入物的硬度计等级，特别是约40D。在一些实施例中，更硬的材料或更软的材料用于整个泪道植入物或其部分。在这种情况下，泪道植入物由提供约70D的硬度计等级的材料形成。

在一些实施例中，在本发明的方法中使用的泪道植入物由多种材料形成，其中泪道植入物的某些构件或部分由具有不同性质的材料形成。例如，在一些实施例中，第一个构件305由更硬的硬度计等级材料形成，而第二构件310由更软的硬度计等级材料形成。在一些实施例中，第一构件305由更软的硬度计等级材料形成，而第二构件310由更硬的硬度计等级材料形成。在一些实施例中，第三构件或跟部330由比第二构件310的其余部分的一个或多个部分更硬的硬度计等级材料形成。在各种实施例中，第三构件或跟部330由比第二构件310的其余部分更软的硬度计等级材料形成。

本发明中使用的示例性植入物可以通过本领域已知的方法形成，包括但不限于将坯料加工成所需的形状和尺寸并模制形成植入物的材料。

植入物可以是任何数量的不同设计中的一种，其在一段持续的时间内释放拉坦前列素或其他眼内降压治疗剂。以下专利文献的公开内容描述了用于本发明实施例的方法的示例性植入物结构或处理实施例以及制造那些植入物的方法，其全部内容通过引用并入本文：美国申请序列号60/871,864(2006年12月26日提交，题目为用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物)；美国申请序列号11/695,537(2007年4月2日提交，题目为用于鼻泪系统的药物递送方法、结构和组合物)；美国申请序列号12/332,219(2008年12月10日提交，题目为用于鼻泪系统的药物递送方法、结构和组合物)；美国申请序列号60/787,775(2006年3月31日提交，题目为用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物)；美国申请序列号11/695,545(2007年4月2日提交，题目为用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物)；美国申请序列号60/585,287(2004年7月2日提交，题目为治疗介质输送装置和使用这种输送装置将治疗介质输送到眼睛的方法)；美国申请序列号11/571,147(2006年12月21日提交，题目为治疗介质输送装置和使用这种输送装置将治疗介质输送到眼睛的方法)；美国申请序列号60/970,696(2007年9月7日提交，题目为可膨胀鼻泪引流系统植入物)；美国申请序列号60/974,367(2007年9月21日提交，题目为可膨胀鼻泪引流系统植入物)；美国申请序列号60/970,699(2007年9月7日提交，题目为用于持续释放治疗剂的药物芯的制造)；美国申请系列号60/970,709(2007年9月7日提交，题目为用于药物递送的鼻泪引流系统植入物)；美国申请序列号60/970,720(2007年9月7日提交，题目为可膨胀的鼻泪管引流系统植入物的制造)；美国申请序列号60/970,755(2007年9月7日提交，题目为用于植入物装置和方法的前列腺素类似物)；美国申请序列号60/970,820(2007年9月7日提交，题目为多种药物递送系统和药物与泪点植入物的组合)；美国申请序列号61/066,223(2008年2月18日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/049,347(2008年4月30日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/033,211(2008年3月3日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/049,360(2008年4月30日提交，名称为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/052,595(2008年5月12日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请系列号61/075,309(2008年6月24日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/154,693(2009年2月23日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/209,036(2009年3月2日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/209,630(2009年3月9日提交，名称为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/036,816(2008年3月14日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/271,862(2009年7月27日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/252,057(2009年10月15日提交，名称为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号12/710,855(2010年2月23日提交，名称为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号60/871,867(2006年12月26日提交，题目为用于抑制光学缺陷的药物递送植入物)；美国申请序列号12/521,543(2009年12月31日提交，题目为用于抑制光学缺陷的药物递送植入物)；美国申请序列号61/052,068(2008年5月9日提交，题目为持续释放递送拉坦前列素用于治疗青光眼)；美国申请序列号61/052,113(2008年5月9日提交，题目为持续释放递送拉坦前列素用于治疗青光眼)；美国申请序列号61/108,777(2008年10月27日提交，题目为持续释放递送拉坦前列素用于治疗青光眼)；美国申请序列号12/463,279(2009年5月8日提交，题目为持续释放递送活性剂以治疗青光眼和高眼压)；美国申请序列号61/049,337(2008年4月30日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号12/432,553(2009年4月29日提交，名称为复合泪道插入物和相关方法)；美国申请序列号61/049,317(2008年4月30日提交，题目为药物释放聚氨酯泪道插入物)；美国申请序列号12/378,710(2009年2月17日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/075,284(2008年6月24日提交，题目为青光眼的联合治疗)；美国申请序列号12/490,923(2009年6月24日提交，题目为青光眼的联合治疗)；美国申请序列号61/134,271(2008年7月8日提交，题目为包含安慰剂的泪道植入物本体)；美国申请序列号12/499,605(2009年7月8日提交，题目为包含安慰剂的泪道植入物本体)；美国申请序列号61/057,246(2008年5月30日提交，题目为“植入物的表面处理和相关方法)；美国申请序列号61/132,927(2008年6月24日提交，题目为表面处理的可植入物品和相关方法)；美国申请序列号12/283,002(2008年9月5日提交，题目为表面处理的可植入物品和相关方法)；美国申请序列号12/231,989(2008年9月5日提交，题目为泪道植入物和相关方法)；美国申请序列号61/049,317(2008年4月30日提交，题目为药物释放聚氨酯泪道插入物)；美国申请序列号12/231,986(2008年9月5日提交，题目为用于持续释放治疗剂的药物芯)；美国申请序列号61/050,901(2008年5月6日提交，题目为泪点塞检测)；美国申请序列号12/231,987(2008年9月5日提交，题目为泪道植入物检测)；美国申请序列号61/146,860(2009年1月23日提交，题目为一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送)；美国申请序列号61/152,909(2009年2月16日提交，题目为一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送)；美国申请序列号61/228,894(2009年7月27日提交，题为一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送)；美国申请序列号61/277,000(2009年9月18日提交，题目为用于持续眼部释放治疗剂的药物芯)；美国申请序列号12/692,452(2010年1月22日提交，题目为一种或多种药剂的持续释放递送)；美国申请序列号61/283,100(2009年11月27日提交，名称为包括裂缝和可插入药物芯的泪道植入物)；国际申请序列号PCT/US2010/058129(2010年11月26日提交，公开为WO 2011/066479，题目为包括裂缝和可插入药物芯的泪道植入物)；美国申请序列号61/139,456(2008年12月19日提交，题目为持续输送泪点植入物和方法)；美国申请序列号12/643,502(2009年12月21日提交，题目为持续输送泪点植入物和方法)；美国申请序列号10/825,047(2004年4月15日提交，题目为经由泪点塞递送药物)；美国申请序列号12/604,202(2009年10月22日提交，题目为经由眼部植入物递送药物)；国际申请序列号PCT/US2005/023848(2005年7月1日提交，公开为WO 2006/014434，题目为处理介质输送装置和输送方法)；国际申请序列号PCT/US2007/065792(2007年4月2日提交，公开为WO 2007/115261，题目为用于鼻泪系统的药物递送方法、结构和组合物)；和国际申请序列号PCT/US2007/065789(2007年4月2日提交，公开为WO 2007/115259，题目为用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物)。

保持

在本发明的方法的各种实施例中，采用包括保持结构的植入物将植入物保持在泪点或小管中。保持结构附接到植入物本体或与植入物本体成一体。保持结构包括适当的材料，其尺寸和形状设计成使得植入物可以容易地定位在期望的组织位置，例如泪点或小管。在一些实施例中，药芯可以至少部分地通过护套附接到保持结构。在一些实施例中，保持结构包括水凝胶，所述水凝胶构造成当保持结构放置在泪点中时膨胀。保持结构可包括具有轴向定向表面的附接构件。在一些实施例中，水凝胶的膨胀可以促使轴向取向的表面在水凝胶水合时保持该水凝胶。在一些实施例中，附接构件可包括突出部、凸缘、边沿或穿过保持结构的一部分的开口中的至少一个。在一些实施例中，保持结构包括植入物本体部分的尺寸和形状，以基本上匹配泪点和小管的解剖结构。

保持结构可具有适于至少部分地装配在小管腔内的尺寸。保持结构可以在适于插入的小轮廓构造和大轮廓构造之间扩张，以将保持结构锚固在内腔中，并且保持结构可以附接在药芯的远端附近。在特定实施例中，当保持结构从小轮廓构造扩张到大轮廓构造时，保持结构可沿近端附近的药芯滑动。沿着药芯的保持结构的长度在大型轮廓构造中可以比小型轮廓构造中短。

在一些实施例中，保持结构可弹性膨胀。小轮廓可具有不大于约0.2mm的横截面，并且大轮廓可具有不大于约2.0mm的横截面。保持结构可包括管状体，该管状体具有由狭槽分开的臂。保持结构可以至少部分地设置在药芯上方。

在一些实施例中，保持结构可机械地展开并且通常膨胀成期望的横截面形状，例如，保持结构包括超弹性形状记忆合金，例如Nitinol^TM。可以使用除Nitinol^TM之外的其他材料，例如弹性金属或聚合物、可塑性变形的金属或聚合物、形状记忆聚合物等，以提供所需的膨胀。在一些实施例中，可以使用购自加州圣地亚哥的Biogeneral股份有限公司的聚合物和涂覆的纤维。可以使用许多金属，例如不锈钢和非形状记忆合金，并提供所需的膨胀。这种膨胀能力允许植入物装配在不同尺寸的中空组织结构，例如0.3mm至1.2mm(即，一种尺寸适合所有)的小管。尽管可以制造单个保持结构以适合0.3至1.2mm的小管，但是如果需要，则可以使用多个替代地可选择的保持结构来适合该范围，例如用于从0.3mm至约0.9mm的小管的第一保持结构和用于从约0.9mm至1.2mm的小管的第二保持结构。保持结构具有适合于保持结构所附接的解剖结构的长度，例如对于位于小管的泪点附近的保持结构的约3mm的长度。对于不同的解剖结构，长度可以适当地提供足够的保持力，例如，视情况而定，长度为1mm至15mm。

尽管植入物本体可以如上所述附接到保持结构的一端，但是在许多实施例中，保持结构的另一端未附接到植入物本体，使得保持结构可以在包括护套体的植入物本体和药物芯上滑动而同时保持结构膨胀。在一端上的这种滑动能力是所希望的，这是因为当保持结构在宽度上膨胀以保持所需的横截面宽度时保持结构的长度可以缩小。然而，应该注意的是，许多实施例可以采用不相对于芯滑动的护套体。

在许多实施例中，可以从组织取回保持结构。突出物，例如钩、圈或环可以从植入物本体的一部分延伸，以便于移除保持结构。

在一些实施例中，护套和保持结构可包括两个部分。

本发明的泪道植入物具有优异的保持特性并且基于植入了植入物的眼睛的百分比，相对于市售栓塞(图9)在泪点和小管中保持一段时间，从而在选定的时间段内保持植入物。

在示例性实施例中，本发明的方法使用泪道植入物，其构造成保持植入在泪点中至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少约12周或更长时间。在一示例性实施例中，泪道植入物被构造成在治疗剂的预期持续释放期间被泪点保持。在各种实施例中，治疗剂的预期持续释放的持续时间为至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少约12周或更长时间。在各种实施例中，在治疗剂的预期受控释放的持续期间，保持植入的植入物的至少约95％、至少约90％、至少约85％或至少约80％。在示例性实施例中，植入物被泪点保持一段时间以显示治疗功效。

在各种实施例中，本发明提供了具有结构特征的植入物的使用，所述结构特征增强了植入物在泪点中的保持。在其他特征中，本植入物(例如，330)的跟部被构造成停留在泪小管壶腹(例如，252)中，从而有效地将植入物锁定就位。然而，发明人已经认识到，为了防止植入装置的旋转和相对运动(其在装置的位移中起作用)，需要第一构件来保持壶腹中的跟部。因此，第一构件，例如305，构造成稳定泪小管内的泪点塞，防止旋转并在周围组织移动时保持塞的定位。

闭塞元件

在示例性实施例中，本发明的方法使用具有闭塞元件的植入物。闭塞元件可以安装到保持结构并且可以与保持结构一起膨胀，以抑制泪液流动。闭塞元件可以抑制泪液流过内腔，并且闭塞元件可以覆盖保持结构的至少一部分以保护内腔免受保持结构的影响。闭塞元件包括合适的材料，其尺寸和形状设计成使得植入物可以至少部分地抑制、甚至阻止流体流过中空组织结构，例如泪液通过泪小管。闭塞性材料可以是生物相容性材料的薄壁膜，例如硅酮，其可以与保持结构一起膨胀和收缩。闭塞元件形成为单独的细管材料，所述单独的细管材料在保持结构的端部上滑动并且如上所述锚固到保持结构的一端。替代地，可以通过将保持结构在生物相容性聚合物(例如硅酮聚合物)中进行浸渍涂覆来形成闭塞元件。闭塞元件的厚度可以介于约0.01mm至约0.15mm的范围内，并且通常介于约0.05mm至0.1mm之间。

治疗剂和治疗剂芯

在许多情况下，涉及频繁定期给药的常规药物递送不理想或不实用。例如，对于毒性更大的药物，常规定期给药可导致在给药时存在不利的高初始药物水平，然后剂量间隔间的低药物水平通常低于治疗值水平。同样地，常规定期给药在某些情况下可能不实用或治疗无效，例如在需要治疗比如视网膜的情况下针对内眼或大脑区域的药物治疗目标区域。因此，在一些实施例中，泪道植入物还包含其结构内的一种或多种治疗剂。在各种实施例中，药剂分散在整个装置中。在一些实施例中，药剂位于装置的一个或多个不同位置或区域处。在示例性实施例中，治疗剂位于装置的腔中，并且保持药剂的部件称为芯。

在药剂分散在整个装置中的各种实施例中，通过用药物不可渗透的材料涂覆装置的至少一个部件来控制药剂释放的速率和位置。在示例性实施例中，基本上整个装置涂覆有材料，除了材料中的一个或多个间隙，药剂可以通过该间隙洗脱到眼睛或周围组织中。示例性涂层是聚对二甲苯涂层(参见2008/0181930，通过引用并入本文)。

在示例性实施例中，本发明的泪道植入物被构造为持续释放装置，从而以治疗有效的方式释放掺入的治疗剂，例如以提供治疗有效剂量至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少约12周或更长时间的速率释放掺入的治疗剂。在示例性实施例中，泪道植入物被构造成在治疗剂的预期受控释放期间被泪点保持。在各种实施例中，治疗剂的预期控制释放的持续时间为至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少约12周或更长时间。在各种实施例中，在治疗剂的预期受控释放期间保持至少95％的植入的植入物。在示例性实施例中，植入物被泪点保持一段时间以显示治疗功效。

治疗剂芯

在实施例中，本发明的方法利用如下植入物，所述植入物包括设置在植入物本体的第一构件305或第二构件310中的至少一个中的不同治疗剂芯或集成的药物或其他试剂，以提供治疗剂的持续释放。例如，所布置的药物芯或集成的药物或其他药剂可以布置在泪道植入物400的腔458中，以提供持续的药物或其他治疗剂释放。

用于本发明的方法的示例性植入物构造成将治疗剂递送至眼、鼻通道或内耳系统中的一个或多个。在各种实施例中，药物通过眼睛被全身递送至受试者。治疗剂芯可包含一种或多种治疗剂，并且在一些示例中，一种或多种基质材料可提供药物或其他药剂的持续释放。

在各种实施例中，将治疗剂芯插入腔458中。

在各种示例中，不同的药物芯或集成的药物或其他药剂包括至少约20微克，至少约40微克，至少约45微克，至少80微克或至少95微克的药物(例如，拉坦前列素)，例如在Butuner等人共同拥有的、2009年5月8日提交的名称为“持续释放递送活性剂以治疗青光眼和高眼压”的序列号为12/463,279的美国专利申请；Utkhede共同拥有的、2009年9月18日提交的题为“用于治疗剂的持续眼释放的改进药剂芯”的申请号为61/277,000的美国专利中所述描述的那些，两者均通过引用整体并入本文，包括其对药物或其他药剂浓度的描述。

药物芯可包含一种或多种能够提供一种或多种药物或药剂的持续释放的生物相容性材料。药物芯可包含基质，所述基质包括基本上不可生物降解的硅酮基质，其中药物或药剂的可溶性内含物位于其中。药物芯可包括提供药物或药剂的持续释放的其他结构，例如可生物降解的基质、多孔药物芯、液体药物芯或固体药物芯。包含药物或药剂的基质可由可生物降解或不可生物降解的聚合物形成。在一些示例中，不可生物降解的药物芯可包括硅酮、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝胶、聚酯(例如，来自特拉华州威尔明顿市的杜邦公司的DACRON^TM)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龙、挤压胶原蛋白、聚合物泡沫、硅橡胶、聚对苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯聚氨酯、聚氨酯、聚酰亚胺、不锈钢、镍钛合金(例如、镍钛诺)、钛、不锈钢、钴铬合金(例如，来自Elgin Specialty Metals，Elgin，III的ELGILOY^TM；来自Wyomissing，Pa的Carpenter Metals公司的CONICHROME^TM)。在一些示例中，可生物降解的药物芯可包含一种或多种可生物降解的聚合物，例如蛋白质、水凝胶、聚环氧乙烷、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L﹣乳酸)(PLLA)、聚(L﹣乙醇酸)(PLGA)、聚乙交酯、聚L﹣丙交酯、聚D﹣丙交酯、聚(氨基酸)、聚二恶烷酮、聚己内酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸﹣聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原蛋白、聚原酸酯、聚羟基丁酸酯、聚酸酐、多磷酸酯、聚(α﹣羟基酸)及其组合。在一些示例中，药物芯可包含水凝胶聚合物。

护套体

在示例性实施例中，用于本发明的方法的植入物包括包裹在护套体中的治疗剂芯。护套体可包含适当的形状和材料以控制拉坦前列素或其他抗青光眼剂从药物芯的迁移。在一些实施例中，护套体容纳药物芯并且可紧贴地贴合芯。护套体由拉坦前列素或其他抗青光眼剂基本上不可渗透的材料制成，使得药剂的迁移速率可以在很大程度上由药物芯的未被护套体覆盖的暴露表面区域控制。在许多实施例中，拉坦前列素或其他抗青光眼剂通过护套体的迁移可以是拉坦前列素或其他抗青光眼剂通过药物芯的暴露表面的迁移的约十分之一或更少，通常为百分之一或更少。换句话说，拉坦前列素或其他抗青光眼剂通过护套体的迁移比拉坦前列素或其它抗青光眼剂通过药物芯的暴露表面的迁移小至少约一个数量级。合适的护套体材料包括聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(下文中称为“PET”)。护套体具有从邻近芯的护套表面到远离芯的相对护套表面限定的厚度，该厚度介于约0.00025″至约0.0015″。在芯上延伸的护套的总直径介于约0.2mm至约1.2mm的范围内。可以通过在护套材料中浸渍涂覆芯来形成芯。作为替代方案或组合地，护套体可包括管和引入护套中的芯，例如作为液体或固体，所述液体或固体可滑动、注射或挤出到护套体管中。护套体也可以浸涂在芯周围，例如浸涂在预成形的芯周围。

护套体可以具有附加特征，以便于临床医生使用植入物。例如，护套可以接收可更换的药芯，同时植入物本体、保持结构和护套体保持植入在受试者体内。如上所述，护套体通常刚性地附接到保持结构，并且芯可更换，而保持结构保持护套体。在特定实施例中，护套体可设置有外部突起，当挤压时该外部突起向护套体施加力并从护套体中弹出芯。然后可以将另一种药物芯定位在护套体中。在许多实施例中，护套体或保持结构可以具有区别特征(例如区别颜色)以显示放置，使得受试者可以容易地检测到护套体或保持结构在小管或其他身体组织结构中的放置。保持元件或护套体可以包括至少一个标记，以指示在小管中的放置深度，使得保持元件或护套体可以基于至少一个标记定位在小管中的期望深度。

治疗剂

通常，可用于本发明的方法的药物活性剂或药物可以是任何化合物，物质组合物或其混合物，其可以从植入物(例如本文所述的那些)递送，以产生对于例如眼睛有益和有用的结果，尤其是获得所需局部或全身生理学或药理学作用的药剂有效性。

这种药剂的示例包括但不限于麻醉剂和止痛剂，例如利多卡因和相关化合物、苯二氮平和相关化合物等；抗癌剂，如5﹣氟尿嘧啶、阿霉素和相关化合物等；抗真菌剂，如氟康唑和相关化合物等；抗病毒剂，如磷甲酸三钠、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、DDI、AZT等；细胞输送/迁移紧急药剂，如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B和相关化合物等；抗青光眼药物(例如肾上腺素能激动药、肾上腺素能拮抗剂(β受体阻滞剂)、碳酸酐酶抑制剂(CAIs、全身和局部)、副交感神经药、前列腺素和降血压脂质及其组合)、抗微生物剂(例如抗生素、抗病毒药、抗疟药、抗真菌药，等)、皮质类固醇或其他抗炎药(如，NSAID或其他止痛药和疼痛管理化合物)、减充血剂(如，血管收缩剂)、预防过敏反应的药物(如抗组胺药、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂)，肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹剂、散瞳剂等。

可以包含到本发明中使用的装置中的其他试剂包括：抗高血压药；减充血剂，如去氧肾上腺素、萘甲唑啉、四氢吡唑等；免疫反应调节剂，如胞壁酰二肽和相关化合物等；肽和蛋白质，如环孢菌素、胰岛素、生长激素、胰岛素相关生长因子、热休克蛋白和相关化合物等；甾体化合物，如地塞米松、泼尼松龙和相关化合物等；低溶解性类固醇，如氟轻松和相关化合物等；碳酸酐酶抑制剂；诊断剂；抗凋亡剂；基因治疗剂；隔离剂；还原剂，如谷胱甘肽等；抗渗透剂；反义化合物；抗增殖剂；抗体偶联物；抗抑郁药；血流增强剂；抗哮喘药；抗寄生虫药；非甾体抗炎药，如布洛芬等；营养素和维生素：酶抑制剂：抗氧化剂；抗白内障药物；醛糖还原酶抑制剂；细胞保护剂；细胞因子、细胞因子抑制剂和细胞因子保护剂；紫外线阻滞剂；肥大细胞稳定剂；抗新生血管剂，如抗血管生成剂，例如基质金属蛋白酶抑制剂等。

在本文中使用的另外的药物活性剂的代表性示例包括但不限于：神经保护剂，例如尼莫地平和相关化合物等；抗生素，如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素、红霉素等；抗感染药物；抗菌药，如磺胺类、磺胺醋酰胺、磺胺甲基咪唑、磺胺异恶唑、呋喃西林、丙酸钠等；抗过敏药，如安唑啉、甲基吡啶、氯苯那敏、吡拉明、丙胺吡啶等；抗炎药，如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松磷酸钠、氟轻松、甲羟孕酮、甲基强的松龙、泼尼松龙磷酸钠、醋酸泼尼松龙、氟米酞酮、倍他米松、三嗪酮等；缩瞳剂；抗胆碱酯酶，如毛果芸香碱、水杨酸依那碱、卡巴胆碱、二异丙基氟磷酸、依可碘酯、地美溴铵等；缩瞳剂；瞳孔放大剂，如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、依卡托品、羟基苯丙胺等；肾上腺素等的拟交感神经药；和前体药物，例如，由在由HansBundgaard编辑的《Design of Prodrugs》(Elsevier Scientific Publishing Co.,Amsterdam,1985)中描述的那些。除上述药剂外，适用于治疗、管理或诊断哺乳动物生物体的病症的其他药剂可以包埋在共聚物中并使用本发明的药物递送系统给药。再次，可以参考任何标准药学教科书，例如Remington的《Pharmaceutical Sciences forpharmaceutically active agents》。

前述治疗活性剂的任何药学上可接受的形式可用于本发明的实践中，例如，游离碱；游离酸；药学上可接受的盐，其酯或酰胺，例如酸加成盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基硫酸盐等；碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钙盐、钾盐和镁盐等；水合物；对映异构体；异构体；立体异构体；非对映异构体；互变异构体；多晶型物，其混合物，其前体药物或外消旋物或其外消旋混合物。

可以与利用泪道植入物的本方法一起使用的其他试剂包括但不限于：已经根据美国联邦食品、药品和化妆品法案的第505章或公共卫生服务法案批准的药物，其中一些可以在美国食品和药品管理局(FDA)的下述网站上找到：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index。目前的泪道植入物也可以与橙皮书(Orange Book)中列出的药物一起使用，所述橙皮书可以是纸质或电子形式，其可以在FDA的橙皮书网站(http://www.fda.gov/cder/ob/))上找到，并且具有或记录的日期与本专利文件的提交日期相同、更早或更晚。例如，这些药物除了其他药物之外还可包括多佐胺、奥洛他定、曲伏前列素、比马前列素、环孢菌素、溴莫西林、莫西沙星、妥布霉素、布林佐胺、马来酸阿昔洛韦、酮咯酸氨丁三醇、醋酸泼尼松龙、透明质酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、Suprofenac、Binoxan、Patanol、地塞米松/妥布霉素组合、莫西沙星或阿昔洛韦。

可以在共同拥有的美国专利申请公报号2009/0104248、美国专利申请公报号2010/0274204和美国专利申请公报号2009/0105749中找到药物或其他药剂的进一步讨论，它们通过引用整体并入本文。

在本发明中使用的药物递送系统的药物活性剂(多种药物活性剂)的实际剂量水平可以变化，以获得有效获得针对特定系统和给药方法的理想治疗反应的药物活性剂量。因此，所选择的剂量水平取决于这些因素，例如，所需的治疗效果、给药途径、所需的治疗持续时间和其他因素。以单剂量或分剂量给予宿主的药物活性剂的总的日剂量可根据多种因素而广泛变化，所述因素包括例如体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、吸收和排泄的速率、与其它药物的组合、所治疗的特定病症的严重程度等。通常，存在于本发明的药物递送系统中的药物活性剂的量可以为约0.1％w/w至约60％w/w，优选为约1％w/w至约50％w/w。

可以根据本发明的方法用上文列出的药剂治疗的疾病或病症的示例包括但不限于：青光眼、术前和术后眼部治疗、干眼症、抗眼睛过敏、抗感染、手术后炎症或疼痛、与呼吸相关疾病(例如过敏)、内耳疾病(例如头晕或偏头痛)、或其他全身性疾病(例如高血压、胆固醇管理、肺病或免疫疾病)。在一些示例中，治疗剂可包括润滑剂或表面活性剂，例如用于治疗干眼症的润滑剂。在其他实例中，治疗剂可包括能够吸收眼睛撕裂的吸收剂。

通过包括本发明的基质控制的扩散药物递送系统的本发明的方法治疗的其他疾病可用于广泛的治疗应用中。本发明的基质控制的扩散药物递送系统特别适用于治疗眼科疾病、病症和/或损伤。该眼科疾病、病症或损伤的代表性示例包括但不限于：糖尿病性视网膜病、青光眼、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜撕裂或穿孔、视网膜脱离、视网膜缺血、与创伤相关的急性视网膜病、炎性介导的变性、手术后并发症、与激光治疗(包括光动力疗法(PDT))相关的损伤、手术光诱导的医源性视网膜病变、药物诱导的视网膜病、常染色体显性视神经萎缩、毒性/营养性弱视；雷柏氏的遗传性视神经病变(LHOP)、伴有眼部表现或并发症的其他线粒体疾病、血管生成；非典型RP；巴德-毕德综合征；蓝锥单色；白内障；中央乳晕脉络膜营养不良；无脉络膜；锥体营养不良；杆状营养不良；锥杆营养不良；棒锥营养不良；先天性静止性夜盲症；巨细胞病毒性视网膜炎；糖尿病性黄斑水肿；显性玻璃膜疣；巨细胞动脉炎(GCA)；Goldmann-favre营养不良；Graves眼病；旋转萎缩；羟氯喹；虹膜炎；青少年视网膜劈裂；卡恩斯﹣塞尔综合征；劳﹣蒙﹣毕(Lawrence-moon bardet-biedl syndrome)综合征；莱伯先天性黑朦；狼疮引起的棉毛斑；干性黄斑变性；湿性黄斑变性；黄斑玻璃膜疣；黄斑营养不良；视盘玻璃膜疣；眼组织胞浆菌病综合征；小口氏病；氧化损伤；增生性玻璃体视网膜病变；雷夫叙姆病；白点状视网膜炎；早产儿视网膜病变；棒单色；RP(视网膜色素变性)和尤塞氏综合症；巩膜炎；扇形RP；Sjogren-Larsson综合征；索斯比眼底萎缩症；斯特格病变和其他视网膜疾病。

本发明的方法可以通过各种途径给予需要治疗的哺乳动物。例如，药物递送系统可以通过植入需要局部药物递送的身体部分(例如眼睛的内部)来使用。然而，示例性基质控制的扩散药物递送系统同样可以根据眼科领域的技术人员已知的其他外科手术使用。例如，可以使用本领域已知的器械将药物递送系统施用于需要治疗的眼睛区域，所述已知的器械例如为美国专利申请公报No.2002/0002362公开的柔性微导管系统或套管、或美国专利No.5,273,530和5,409,457中公开的视网膜内递送和取出系统，其内容通过引用结合到本文中。药物活性剂可以在持续和延长的时间段内从药物递送装置释放。任选地，还可以通过例如药物递送装置的表面处理附接惰性扩散屏障来控制药物释放速率。可以通过本领域已知的各种表面处理技术施加表面处理，例如氧化等离子体、蒸发沉积、浸涂或挤出技术。

治疗剂可以以具有药学上可接受的载体的制剂存在于装置中，例如赋形剂、悬浮剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、溶剂、分散介质、包衣、等渗剂、和本领域已知的其他材料。药物制剂任选地包括增效剂、络合剂、靶向剂、稳定剂、助溶剂、加压气体、或增溶缀合物。

示例性赋形剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。优选的赋形剂包括乳糖、明胶、羧甲基纤维素钠和低分子量淀粉产品。

可以在加压包装吸入器系统中用作阀润滑剂的示例性悬浮剂是期望的。这些试剂包括油酸、简单羧酸衍生物、和脱水山梨糖醇三油酸酯。

示例性稀释剂包括水、盐水、磷酸盐缓冲柠檬酸盐或盐水溶液、以及粘液溶解制剂。可以考虑的其他稀释剂包括醇、丙二醇、和乙醇；这些溶剂或稀释剂在口服气溶胶制剂中更常见。需要具有与肺泡设备相容的张力和pH值的生理学上可接受的稀释剂。优选的稀释剂包括等渗盐水、磷酸盐缓冲的等渗溶液，其张力已经用氯化钠或蔗糖或右旋糖或甘露糖醇进行调节。

示例性填充剂包括呈液体或流体制剂的甘油、丙二醇、乙醇。适用于干粉吸入系统的填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、合适的氨基酸和乳糖衍生物。优选的填充剂包括甘油、丙二醇、乳糖和某些氨基酸。

示例性盐包括生理上相容并提供所需的张力调节的盐。期望的是强酸或弱酸的一价和二价盐。优选的盐包括氯化钠、柠檬酸钠、抗坏血酸盐、磷酸钠。

示例性缓冲液包括磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液或低缓冲容量的混合缓冲液系统。优选的缓冲剂包括磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。

提供了摘要以符合37 C.F.R.§1.72(b)，以允许读者快速确定技术公开的性质。应当理解，提交的摘要不会用于解释或限制权利要求的范围或含义。

Claims (22)

1.一种泪道植入物插入工具，其包括：

插入器末端，所述插入器末端包括：位于远端的静止销，所述静止销构造成放置在泪道植入物的孔中；和机械联接器，用于在所述插入器末端的近端处接收手柄；和

手柄，所述手柄在所述手柄的远端处联接所述插入器末端并且在所述手柄的近端处联接柱塞，其中，所述柱塞构造成从所述手柄释放所述插入器末端；

其中，所述插入器末端的静止销不是所述插入工具的可移动部件；并且其中，所述插入工具不包括用于移动所述静止销的机构。

2.根据权利要求1所述的插入工具，其中，所述手柄包括位于所述手柄的内腔中的螺钉和弹簧，并且所述插入器末端的近端构造成联接到所述手柄。

3.根据权利要求2所述的插入工具，其中，所述柱塞构造成在所述手柄的所述内腔内滑动并从所述手柄释放所述插入器末端。

4.根据权利要求1所述的插入工具，其中，所述插入器末端和手柄通过摩擦配合联接。

5.根据权利要求1所述的插入工具，其中，所述插入器末端包括生物相容性聚合物。

6.根据权利要求1所述的插入工具，其中，所述插入器末端的长度为0.75英寸至1.5英寸。

7.根据权利要求1所述的插入工具，其中，当所述插入器末端和所述手柄联接时，所述插入器末端的长度为0.5英寸至1.25英寸。

8.根据权利要求1所述的插入工具，其中，所述手柄的长度为3.75英寸至5.5英寸。

9.根据权利要求1所述的插入工具，其中，所述插入器末端是一次性的。

10.一种用于治疗眼睛的系统，其包括：

插入器末端，所述插入器末端包括：位于远端的静止销，所述静止销构造成放置在泪道植入物的孔中；和机械联接器，用于在所述插入器末端的近端处接收手柄；和

泪道植入物，所述泪道植入物联接到所述插入器末端的所述静止销；

其中，所述插入器末端的静止销不是所述系统的可移动部件；并且其中，所述系统不包括用于移动所述静止销的机构。

11.根据权利要求10所述的系统，还包括手柄，所述手柄在所述手柄的远端处联接所述插入器末端并且在所述手柄的近端处联接柱塞，其中，所述柱塞构造成从所述手柄释放所述插入器末端。

12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述手柄包括位于所述手柄的内腔中的螺钉和弹簧，所述插入器末端的近端构造成联接到所述手柄。

13.根据权利要求11所述的系统，其中，所述柱塞构造成在所述手柄的内腔内滑动并从所述手柄释放所述插入器末端。

14.根据权利要求11所述的系统，其中，所述插入器末端和所述手柄通过摩擦配合联接。

15.根据权利要求10所述的系统，其中，所述插入器末端包括生物相容性聚合物。

16.根据权利要求10所述的系统，其中，所述插入器末端的长度为0.75英寸至1.5英寸。

17.根据权利要求16所述的系统，还包括包装件。

18.根据权利要求11所述的系统，其中，当所述插入器末端和所述手柄联接时，所述插入器末端的长度为0.5英寸至1.25英寸。

19.根据权利要求11所述的系统，其中，所述手柄的长度为3.75英寸至5.5英寸。

20.根据权利要求10所述的系统，其中，所述插入器末端是一次性的。

21.根据权利要求10所述的系统，其中，所述泪道植入物包括：

第一构件，所述第一构件限定第一轴线并具有沿所述第一轴线的第一端，其中，所述第一构件构造成延伸到小管中；

第二构件，所述第二构件限定第二轴线并具有沿所述第二轴线的第二端，其中，所述第二构件构造成位于所述小管的竖直部分中并且延伸至相关泪点的开口或延伸到所述开口外；

第三构件，所述第三构件以第一角度连接所述第一构件的第一端和所述第二构件的第二端，以形成成角度的交叉部；所述第三构件包括限定第三轴线和第二角度并具有上表面的孔；

其中，所述孔被构造成能够被所述插入器末端的静止销接近以便于插入所述泪道植入物，并且所述孔从所述上表面延伸到所述第三构件中；并且其中，所述第一角度由所述第一轴线相对于所述第二轴线限定，所述第二角度由所述第一轴线相对于所述第三轴线限定；

其中，所述第一角度为30度至150度；

其中，所述第二角度为15度至90度。

22.根据权利要求10所述的系统，其中，所述泪道植入物包括：

第一构件，所述第一构件限定第一轴线并具有沿所述第一轴线的第一端，其中，所述第一构件构造成延伸到小管中；

第二构件，所述第二构件限定第二轴线并具有沿所述第二轴线的第二端，其中，所述第二构件构造成位于所述小管的竖直部分中并且延伸至相关泪点的开口或延伸到所述开口外；

腔，所述腔构造成容纳治疗剂芯，其中，所述腔沿所述第二轴线延伸到所述第二构件中；

第三构件，所述第三构件以第一角度连接所述第一构件的第一端和所述第二构件的第二端，以形成成角度的交叉部；所述第三构件包括限定第三轴线和第二角度并具有上表面的孔；

其中，所述孔被构造成能够被所述插入器末端的静止销接近以便于插入所述泪道植入物，并且所述孔从所述上表面延伸到所述第三构件中；并且其中，所述第一角度由所述第一轴线相对于所述第二轴线限定，所述第二角度由所述第一轴线相对于所述第三轴线限定；

其中，所述第一角度为30度至150度；

其中，所述第二角度为15度至90度。

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